JP2547726C

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Publication number: JP2547726C
Authority: JP
Original assignee: アルザ・コーポレーシヨン
Publication date: 1999-06-28

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、鎮痛を目的としたフェンタニールの投与に関し、更に詳しくは患者
に対して健全な皮膚からフェンタニールを実質上一定速度で長時間にわたって投
与するための方法および装置に関する。サフェンタニール、カルフェンタニール、ロフェンタニールおよびアルフェン
タニールのようなフェンタニールおよびその効鎮痛誘導剤（この後“誘導剤”と
記す）は従来、非常に強力かつ効能のある麻酔薬および鎮痛剤として知られてい
る。フェンタニールは、アメリカ特許No３，１６４，６００に記載され、その使
用はアメリカのＦＤＡにより認可されPhysician's Desk Reference（１９８４）
の１０２７〜１０２９頁に記載されている。これは、McNeil Lab for Janssen フェンタニールは麻酔あるいは鎮痛する目的で使用する場合、一般にクエン酸塩
としてボラス注射あるいは注入あるいは連続注射により投与されている。広範囲の薬の投薬に対する皮膚投薬技術の応用はこれまで多く提案され、かつこれを達成するための数多くのシステムが、多くの技術雑誌および特許に開示さ
れている。ここに記載したアメリカ特許No.３，５９８，１２２、No.４，１４４
，３１７、４，２０１，２１１、４，２６２，００３および４，３７９，４５４
のすべてには、従来技術のいろいろな皮膚投薬システムの代表的なものが記され
ている。このシステムは、患者に対しコントロールされた量の薬を数時間から数
日間の長時間、継続して投与する能力を有している。しかし前述の特許の誰れも
があるいは本発明者が知っているいかなる技術の誰れもがフェンタニールあるい
はその誘導剤を投与する目的の皮膚投与システムについて記述していないか、あ
るいは、誰れもそのシステムをデザインするために充分な皮膚浸透性あるいは皮
膚投与治療評価に関するデータについて未知である。更にフェンタニールおよび
その誘導剤は、他のシステムではこれまでぶつからなかった皮膚投与システムの
制限を受ける特別な性格を有している。フェンタニールおよびその誘導剤は、非常に強力で速代謝性の薬であり、飲み
すぎによる非常に望ましくはない副作用があり相当にひどい呼吸機能低下をもた
らす比較的狭い治療インデックスのものであり、検査しない場合には死亡するこ
ともある。これらはまた比較的高価であり乱用される可能性がある。我々はこれ
らの性質が実際の皮膚投与装置について数多くの、時には相反するデザインの制
限をもたらすことを知っている。例えば装置を用いて最低約２４時間実質的に一
定速度で投与する一方同時に未使用および消耗したシステムへ薬量を最低に保つ
ことは望ましいことである。更に相反する制限の例としては、患者の皮膚が傷つ
いたりあるいは異常に浸透性が大きい場合に過剰の薬量が投与されないようにす
るために、システムが放出速度をコントロールする程度がかなり重要であること
である。しかしシステムの単位面積あたりの速度を、鎮痛開始が５時間以上遅れ
たりあるいは相当に大きなシステムにより充分な投与がおこなわれないような低
レベルに選定することはできない。これらの一般的なデザインの基準に加えて、
我々はその他の相反するデザイン制限を課する皮膚浸透性および薬品の皮膚結合
性のような、フェンタニールおよびその誘導剤の性質を見出したのである。本発明は、患者の負担軽減のために無傷の皮膚への連続的なフェンタニールあ
るいはその誘導剤投与に適したフェンタニールあるいはその誘導剤の皮膚投与方法およびそれを達成するための皮膚投与システムを提供するものである。従って、本発明の目的は、連続的なフェンタニールあるいはその誘導剤の皮膚
投与方法を提供することである。更に本発明の他の目的は、鎮痛させるために長時間実質上一定速度でフェンタ
ニールあるいはその誘導剤を投与するために有用な皮膚治療システムを提供する
ことである。更に本発明の目的は、フェンタニールあるいはその誘導剤の系循環投与のため
に速度制限された連続皮膚治療システムを提供することである。更に本発明の目的は残薬量が最低であるフェンタニールあるいはその誘導剤投
与のための皮膚治療システムを提供することである。更に本発明の目的は、比較的短時間で鎮痛が開始されるフェンタニールあるい
はその誘導剤の皮膚投与方法および装置を提供することである。本発明のこれらおよび他の目的と特徴については以下の添付図によるつぎの説
明から容易に明らかであろう。第１図は、皮膚へ応用する前の本発明の皮膚治療システムのある態様の概略透
視図による断面図である。第２図は、本発明の他の態様による断面図である。第３図は、本発明の更に他の態様による断面図である。第４図は、本発明のある態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示す。第５図は、本発明の他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示す。第６図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示
す。第７図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示
し、かつ第８図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示
す。本発明によって、われわれは、フェンタニールあるいはその誘導剤が無傷の皮
膚約５〜１００cm²好適には１０〜５０cm²を通じて約０.５〜１０μｇ／cm²／Ｈ
ｒ、好適には、約１〜５μｇ／cm²／Ｈｒの速度で投与されれば、鎮痛の目的で
皮膚を通じて人体へ投与され得ることを見出した。このようにして投与した場合、投薬
装置の表面積を充分に選択することにより、個々の患者の要望のための充分な滴
与速度を提供する一方、安全かつ有効な投与を保持する全投薬速度を得ることが
できる。本発明により得られる一定投与速度は、約１０〜３００μｇ／Ｈｒ、好
適には、約２５〜１５０μｇ／Ｈｒである。投与は最低１２時間から７日間おこ
なわれ、好適とされるのは１〜３日間に規制することである。更にわれわれは、フェンタニールに対する通常の人体皮膚の浸透性は比較的広
範囲のものであり、この浸透性は個人によりかつその場所により違いがあるだけ
でなく薬の化学的なタイプによって多いに影響を受けることを見出した。即ちわ
れわれは、フェンタニールが現在投与されているタイプのフェンタニールクエン
酸塩が浸透促進剤の使用によってさえも皮膚投与にほとんど適していないような
小さい皮膚浸透性であることを見出した。そしてその代わり前述の投与速度を得
るために薬を塩基性タイブで皮膚治療システムに添加すべきであることを見出し
たのである。われわれのデーターによればフェンタニール塩基の通常の人体皮膚
への浸透性は、約４±１.８（Ｓ．Ｄ．）μｇ／cm²／Ｈｒであり、測定された範
囲は１.２および５.７μｇ／cm²／Ｈｒである。前述の他のフェンタニール誘導剤についてわれわれは以下の相対浸透性と実際
の効力との関係があると思っている。この関係は、ここに記述したパラメーターにおけるこれらのフェンタニール誘導剤の治療皮膚投与によるものである。本発明は、投薬速度のコントロールを皮膚浸透性に主として依存しているマト
リックスタイプ皮膚システムによる連続的な治療量のフェンタニール投与を目的
とする一方、好適な態様は、システム自体が薬を皮膚を通じて投与する最大速度
をコントロールする速度コントロール皮膚システムにより投薬するものである。速度コントロール皮膚治療システムによる皮膚からの投薬流量、Ｊネットはつ
ぎの式により示される：従って、速度コントロールの少なくとも５０％（好適にはそれ以上の量）がシ
ステムから広い患部への流量、Ｊシステムによって供与される皮膚治療システム
を提供するためには、皮膚浸透促進剤の使用により皮膚を通じての流量、Ｊ皮膚
を実質上増加することが必要である。適当な浸透促進剤は、特に限定するもので
はないが、例えば、エタノールおよびその他の高級アルコール；Ｎ−デシルメチ
ルスルホキシド（ｎＤＭＳ）；ポリエチレングリコールモノラウレート、ジラウ
レートおよび関連エステル；グリセロールモノオレエートおよび関連モノ、ジお ch corp の商品）；Ｎ，Ｎ−ジメチルラウラミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルラウラミン
オキシド、等である。フェンタニール塩基に対する通常の皮膚浸透性が約１〜１０μｇ／cm²／Ｈｒ
であり、殆んどの皮膚で約２〜５μｇ／cm²／Ｈｒであることを実際のデータか
らの従来分析が示しているのでＪシステムより小さくない値まで最低浸透皮膚の
Ｊ皮膚を増加するため速度コントロールシステムへ充分な浸透促進剤を供与する
ことが好ましい。（Ｉ）式によると、Ｊシステムを一定にしてＪ皮膚を増加して
いった場合、Ｊネットは、Ｊシステムに近づくことは明らかである。従って最も
不浸透性の皮膚の浸透圧をＪシステムへ少なくとも同等の値まで増加させるため
に、充分な量の浸透促進剤を投与するのが好適である。このことにより、Ｊネッ
トの少なくとも５０％がシステムによりコントロールされるシステムがつくられ
るであろう。システムが少なくとも７０％コントロールされていることが好適で
あり、かつ皮膚の浸透性が定常状態のＪシステムの少なくとも２.４倍まで増加する場
合に目的が達成される。本発明による皮膚システムが皮膚へ応用される場合、薬がシステムから皮膚に
移行されそこで血流に吸収され組織の鎮痛効果を発揮する。われわれは、血液へ
の吸収があるより前に皮膚が飽和する必要があるフェンタニール結合位置を含有
していることを見出した。個人差および位置差による変動は、塩基性フェンタニ
ールあるいはその誘導体で約２５〜７５μｇ／cm²であり、このため急速な鎮痛
開始のためにこれらの場所での最初の飽和が急激に進行する。ほとんどの皮膚治
療システムでは薬を最初一時的に多く放出し、後で得られる定常速度より相当に
高速度で放出するため装置の皮膚接触面において、薬の追加量は全く必要とされ
ない。ここに述べたシステムは薬を使用後２〜４時間以内で鎮痛を開始させるよ
うな開始速度で投与することができるが所望ならば、薬を急速に結合位置に飽和
させるため接着層あるいはその他の接触層へ添加することも可能である。皮膚の結合位置は皮膚治療システムの大きさの上限を決めるためにも更にその
逆に使用供給速度の下限を決めるためにも重要である。結合位置に含まれる全薬
品は、投与システムの表面積に直接に比例するが、投薬速度には無関係である。
本発明により最大１００cm²のシステムが用いられる場合結合位置内の全薬量は
少なくとも２.５〜７.５mgである。そのシステムを取り除く際には薬の作用が中
止される前に全結合薬量が身体により吸収される必要がある。フェンタニールお
よびその誘導剤の大きい効果からみると、皮膚に溶解した薬量は急速に終了させ
るため３.７５mg以下に保つことが好ましい。連続鎮痛が望まれる場合、消耗したシステムを除去し、新しいシステムを新し
い場所に使用する。皮膚結合の飽和は、通常、結合した薬の吸収と実質上同じ速
度で行われるので、血液のレベルは実質上一定である。これまでフェンタニールおよびその誘導剤の塩基タイプを投与するための皮膚
治療システムの要件およびそれらの皮膚投与方法について一般的に説明してきた
が以下に本発明のいろいろな態様について説明する。第１図は、はくり性保護用バッキング(5)によりカバーされた、不浸透性バッ
キングでつくられたポーチ(2)、速度コントロール膜(3)および耐アミン性接触接着層(4)から成る、本発明による好適な態様の皮膚治療システム(1)を示す。不
浸透性バッキング(2)はその中に溶解および懸濁させた薬のゲルを含んだ薬貯槽(
6)を含む中央空間を提供するように設けられている。本発明の好適な態様では第
１図に示すような耐アミン性のライン状の接着層が利用されているが、皮膚上に
システムを維持する他の装置も使用することができる。そのような装置は、シス
テムから皮膚への薬の径路の外側に外周リングのある接着層であり、この場合接
着層は耐アミン性である必要はない。バックル、ベルトおよび塑性アームバンド
のような他の締結工具あるいは接着上層の使用もまた可能である。前述の特許には本発明による皮膚フェンタニール投与システムの数多くの層を
構成するために使用できる広範囲の材料について述べられている。従って本発明
は、必要な機能を果すことができるとしてこの後公知とされるものを含めてここ
で開示されているその他の材料の使用をも含めていることを意図している。いろいろな薬貯槽組成物を本発明に使用することができ、水性あるいは非水溶
性のシステムの両者を含むものである。好適な水性ゲルシステムの一般的な処方
を第２表に示す。ゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースあるいはその他の公知のゲ
ル化剤である。第２表に示した水−エタノールシステムは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）
、エチレン−ビニルアセテート（ＥＶＡ）コーポリマー、（０〜４０％、好まし
くは５〜１８％ＶＡ）ヒートシール性ポリエステルおよび Dupont 製でアメリカ
特ルブロックコーポリマーのような速度コントロール膜との併用の場合ある独特の性質を示す。これらはエタノールの放出速度に実質上影響せずにフェンタニール
の放出速度を実質上コントロールする。このことは、システムが使用された場合
に貯槽中のエタノールの相対濃度が水および薬の相対濃度と共に変化すると云う
力学的状況をつくりだす。フェンタニールおよびその誘導剤が水よりエタノール
に実質上多く溶解するため、貯槽中の薬の熱力学的活性は、薬がそのシステムか
ら投与されると同じように一般に期待されるほど低下しない。薬を速度コントロ
ール膜を通じて移動させる推進力は絶対濃度よりむしろ溶剤中の薬の熱力学的活
性度である。従ってエタノールの急速な消耗により水性貯槽中の薬の飽和濃度が
低下する。そしてシステムからのエタノールおよび薬の投与速度を適当に調整す
ることにより、薬の活性をシステムの寿命の間一定に保つこともできるし増加さ
せることもできる。速度コントロール膜の厚さは、約０.５〜５mil（０.０１２７〜０.１２７mm）
好適には約１〜３mil（０.０２５〜０.０７６mm）である。ゲルの充填量は、充
分なシステムライフを提供するためには、約１０〜５０mg／cm²であり、ドライ
充填量は約０.０１〜５mg／cm²である。第２図は、本発明によるマルチラミネートタイブの皮膚治療システムを示す。
この皮膚治療システム（11）は、単一構造に結合した多数の薄層板から成る。最
上部の薄層板（12）はバッキング部、薄層板（16）はポリマー製薬貯槽、薄層板
（13）は速度コントロール膜そして薄層板（14）は、耐アミン性接触接着層から
成る。層（15）は、使用前に除去されるようにしたはくり性バッキング部である
。エレメント（12）、（13）、（14）および（15）は、第１図の相当するエレメ
ントに使用されたものと同様の材料からつくられるものであるが、層（16）はポ
リマー材料であるのが好ましく、可塑性で浸透促進剤を含有しその中に薬を溶解
および分散させるものである。ラミネート皮膚システムのための代表的な処方を
第３表に示す。速度コントロール膜は上述の材料および多孔質の材料から選択さ
れるのが好適である。更に本発明の他の態様を第３図に示す。この皮膚治療システム（21）は、簡単
なモノリスである。システム（21）は、フェンタニールに対不浸透性のバッキン
グ部（22）、同様に不浸透性であり、かつ薬貯槽／接触接着層（23）から容易に
除去できるようにした放出ライナー（25）から成る。（23）はその中に溶解した
、所望ならば分解した薬を含有する接触接着層から成る。このシステムは、簡単
につくることができる利点を有しているが、速度コントロール膜がない場合、個
人の使用個所における皮膚の浸透性により主として決定される速度で投薬される
。従ってこのシステムでは、ここに記載した範囲内での投薬速度を提供するため
に使用することはできるが、実際の投与速度を第１図および第２図で一般的に述
べたシステムでのように正確にコントロールすることはできない。接触接着層／
貯槽層をつくるために適応した材料は、約０〜１８％の酢酸ビニル量を有するＥ
ＶＡポリマーと、１５〜２５％の高分子量ポリイソブチレン（平均分子量１，２
００，０００）、２０〜３０％の低分子量ポリイソブチレン（平均分子量３５，
０００）および残部の３８℃の粘度が約１０cpである軽鉱物油を含有するポリイ
ソブチレン／鉱物油から成る。薬貯槽−接触接着層は、薬の他に更に、添加剤、
浸透促進剤および一般に文献に公知の他の物質を含有することも可能である。フェンタニールを所望の速度で長時間投与することができる本発明による数多
くの皮膚治療システムの実施例を以下に説明する。しかし更にわれわれは、消耗
したシステムでの残薬量を最低するためにマトリックス材中の最初のフェンタニール濃度を０.５mg／cm²より少ないように選定すべきであることを見出した。こ
の理由から単位活性度をこの低濃度で達成させうる水性−エタノール貯槽システ
ムは、本発明により現在より好ましいものと考えられる。以下の実施例において
特にことわりがなければすべてのパーセントは、重量によるものである。（実施例１）水性エタノールゲル貯槽を利用した第１図による皮膚治療システムを１０，２
０，３０cm²の大きさでつくった。先ずフェンタニール塩基を９５％のエタノー
ルへ添加し、攪拌して薬を溶解させた。ついでエタノール−フェンタニール溶液
へ充分な量の純水を加えて３０％エタノール−水溶媒中に１４.７mg／ｇのフェ
ンタニールを含有する混合物をつくった。ついでこの溶液へヒドロキシエチルセ
ルロースゲル化剤２％を攪拌しながらゆっくり添加混合して均一なゲルを得た（
約１時間）。システム用の放出ライナーから成るフッ化炭素−ジアクリレート処
理ポリエステルフィルム上に０.０５mm厚さの接触接着層を、トリクロロトリフ
ルオロエタン中の溶液からのポリエステルフィルム上に耐アミン性シリコーン医
薬用接着層を溶液キャスティングすることによりつくった。ついでその露出され
た接着層上にＥＶＡ（９％ＶＡ）から成る０.０５mm厚の速度コントロール膜を
加圧ラミネートした。更にポリエチレン、アルミニウム、ポリエステルおよびＥ
ＶＡのマルチラミネートから成るバッキング部をつくり、ついでロータリーヒー
トシールマシンによりバッキング部と放出ライナー接着層／速度コントロール膜
との間に水溶性ゲルをゲル充填量１５mg／ｃm²となるように袋状に入れた。封入
ポーチを１０，２０，および４０cm²の大きさにダイにより切断した後、直ちに
エタノールのロスを防止するために再び袋状にした。ついでこの袋状にしたシス
テムは、速度コントロール膜および接着層中で薬およびエタノールの濃度が平衡
に達するようにするため少なくとも２週間平衡にさせた。この後、薬貯槽には過
剰の薬は含まれてなくその貯槽中の薬濃度は、３０％エタノール中のフェンタニ
ールの飽和濃度、８.８mgに低下していた。３２℃における死んだ皮膚を通して
の広い水溶性患部への生体内フェンタニール流量を測定した結果を第４図に示す
。図からわかるように、フェンタニル流量は、４時間を若干過ぎると約１.３５
μｇ／cm²／Ｈｒと急激に大きくなり、その後実質上平行となった。薬流量が一
定値に到達した時に薬が皮膚内に飽和された。約２４時間の操作後に実質上すへてのエタノール投与
されてしまい、皮膚を通じてのフェンタニールの投与速度はエタノールがない場
合に得られたレベルまで低下した。このシステムはこの時に使用を中止すること
が望ましい。このシステムには最初約２００μｇ／cm²のフェンタニルを含有し
ていたが２４時間の使用で約５０μｇ／cm²を投与した。これは、最初の薬充填
量の約２５％を投与したことになる。（実施例２）薬貯槽が水に４７重量％エタノールを含有しかつフェンタニール塩基が３.２m
g／ｇであることを除いて実施例１記載と同じシステムをつくった。最初の薬ゲ
ル充填量は２６mg／cm²でありコントロール膜は、０.０３８mmＥＶＡフィルム（
１２％ＶＡ）であった。皮膚を通じての生体内の投与速度を第５図に示す。図か
らわかるようにこのシステムは、フェンタニールの最初の低活性度（４６％）に
より一定状態に達するのに長時間かかったが、システムからのエタノールの投与
によって薬の活性度が増加したため実質上約４.５μｇ／cm²／Ｈｒの一定状態で
７０時間投与された。（実施例３）最初のゲル濃度がフェンタニール濃度８.２mg／ｇの２０重量％エタノールを
含有しかつゲル充填量２５mg／cm²を有するシステムとしたことを除いて実施例
１記載と同じシステムをつくった。貯槽中の薬濃度は平衡時間後には約４.２mg
／ｇに低下し、その残りのものは接着層および速度コントロール膜の中で平衡と
なった。約２４時間皮膚へ付着させた後のフェンタニール含有量は、約５０μｇ
／cm²に低下した。システムからアルコールおよびフェンタニールの両者が投与
される結果、約７２時間後のシステム中のフェンタニール濃度は、約５％エタノ
ールを含有する残りの水溶液中で飽和となった。この時点でシステムは除去され
たが、その残りの薬含有量は２５μｇ／cm²より少なかった。この結果は、前述
のシステムより薬投与量％が大きいことを示す。（実施例４）低分子ポリイソブチレンＰＩＢ（平均分子量３５，０００）と高分子ＰＩＢ（
平均分子量１，２００，０００）とを１.２５：１の割合で攪拌しながら容器へ添加することにより第２図に示すタイプのマルチラミネート皮膚治療システムを
つくった。ついでその容器へ軽鉱物油（ＭＯ）をＰＩＢに対し約１.１２５：１
（部）の割合で添加した。更にヘプタンを加えて混合物を攪拌しポリマーを溶解
させた。つぎにＰＩＢ／ＭＯ中に２０％フェンタニールの混合物となるように充
分な量のフェンタニール塩基をその溶液へ添加した。ポリマー−薬混合物を実施
例１に記載のような咬合バッキング部に溶剤キャスティングし、薬貯槽の厚さが
約０.０５mmになるように蒸発させた。ついで貯槽層へ鉱油で飽和させた多孔性
ポリプロピレンフィルムを加圧ラミネートした。不溶解固体として２％充填量の
フェンタニールを提供するために充分な量のフェンタニールを含有した前述のよ
うなＰＩＢ／ＭＯ混合物をシリコーンポリエステル放出ライナーフィルム上に厚
さ約０.０５mmの層にキャスティングした。このようにしてつくった複合ラミネ
ートを一緒にラミネートして、第３図に示すような装置をつくった。このラミネ
ートフィルムから大きさが２.５，５，１０，および２０cm²の各システムを切り
とり包装した。３２℃における死んだ皮膚を通じて広い患部への本発明によりつ
くったシステムによる生体内フェンタニル流量を第６図に示す。更に固体の薬充
填量が３.２％であることだけが前述のものと異なるサンプルをつくった。第６
図からわかるように、２％固体薬は、最初の不必要に大きい薬放出速度もなく適
当な放出開始速度を充分に示した。また両システム共に、最初の一時的な時間後
においては７０時間までほぼ１.８μｇ／cm²／Ｈｒの一定放出速度であった。（実施例５）実施例４記載のＰＩＢ／ＭＯフェンタニール塩基混合物を用い、咬合バッキン
グ部に溶剤キャスティングした後溶剤を蒸発させシリコーン放出ライナーにラミ
ネートすることにより第３図によるモノリスシステムをつくった。ＰＩＢマトリ
ックスは１０，２０，および３０％のフェンタニール充填量につくり、３２℃に
おける死んだ皮膚を通して広い患部へのこのシステムからの薬投与速度を測定し
た。その結果を第７図に示す。このシステムは、典型的な時間に依存したモノリ
スシステムからの薬放出速度を示したが、本発明により要望される８０時間以内
では、皮膚から投与速度は比較的に連続して一定であった。（実施例６） Don Corning 社の耐アミン性シリコーン接着層および２０cst の医療用シリコ
ーンを用いその中に１０および２０％のフェンタニール塩基を分散させた、実施
例５記載と同じモノリスシステムをつくった。このシステムによる死んだ皮膚を
通して広い患部への薬浸透速度を第８図に示す。（実施例７）それぞれ異なった濃度のエタノールゲルを含有するシステムを用い死んだ皮膚
を通して広い患部への生体内薬浸透速度を測定することにより、死んだ皮膚への
フェンタニール塩基浸透度に関するエタノール濃度の影響を検討した。その結果
を第４表に示す。このデータによれば、皮膚浸透性を相当に向上させるためには約４０％のエタ
ノールが必要であり、かつ薬のシステム的な循環を充分にコントロールするため
には、その速度コントロール水性エタノールシステム中に少なくとも約２０％の
エタノールを使用すべきことが明らかである。これまで本発明について一般的に述べ、かつ本発明を実施する上での応用が最
良の形である態様を含めて個々の態様について述べてきたが、本発明についての
いろいろな改良が、関連技術者にとって本特許請求の範囲によってのみ限定され
る本発明の範囲から離脱することなくおこなわれるであろうことは容易に明らか
なことである。実施例８１．第９表に記載されている臨床研究の一部は、フェンタニールの経皮投与と言
うよりはむしろその静脈注入に関するものである。これらの研究が必要とされた
のは、或る意味では経皮投与と同様に見なすことができるフェンタニールの静脈
内投与に関し、従来の医学文献にはいかなる動的薬理学的、或いは薬理的研究も報告されておらず、しかもそれらがあれば、その臨床研究が経皮注入の研究と同
時に始められたであろうと思われるからである。２．この様な研究をすることなしに、直接経皮的研究を行うのは慎重であるとは
言えなかったのである。何故ならば、フェンタニールの様に効能のある薬剤を経
皮投与することは、それを静脈内注入するよりも高い危険性を孕んでいるからで
ある。静脈内投与の場合、少しでも苦痛の兆候が見られれば、直ちにフェンタニ
ールの液流を中断することができる。しかしながら経皮投与の場合、薬剤は投与
デバイス下の皮膚内部に蓄積し、その経皮投与デバイスを取り去った後にも吸収
は続くのである。３．４５人の患者に対して行った、フェンタニール静脈内投与に関する２４時間
の公開研究（the open ２４−hour Supporticue Study）から得た動的薬理学的
データを解析し、その結果を参考ＰＡＳ″中に示した。それを異なる外科の群に
ついて、下記の様にまとめた。４．４８人の患者に対し、経皮フェンタニールを用いて行った５例の臨床研究か
ら得た動的薬理学的データを解析し、総体的な見掛けの血清フェンタニール消失
速度定数及び半減期の値を計算した。結果は次の通りである。この経皮投与による消失速度定数の平均値は、経皮投与以外の方法で行う投与
に関する文献中で報告されているその対応値、及び３項に記述されている静脈内
研究から得られた対応値よりも実質的に低く、さらにその経皮投与による半減期
の平均値はそれらの対応値よりも実質的に長い。半減期が４−５２.４時間と広
範囲に及んでいるのは、患者の個性及び外科的処置の違いに一部起因している可
能性がある。それでも、この様な広範囲に及ぶばらつきが観測されることは予想
していなかった。５．８人の患者に２４時間公開の生体内効率研究を行うことによって交差研究を
行い、その中で、同８人に対する静脈内投与及び経皮投与の血清フェンタニール
消失速度定数及び半減期を測定した。その結果は次の通りである。この経皮投与による消失速度定数の平均値は、同患者に静脈内投与した時の対応値及び３及び４項に記載されている対応値よりも実質的に低く、さらにその経
皮投与による半減期の平均値はそれらの対応値よりも実質的に長い。６．上記のデータは、明らかに経皮投与以外の方法で得られたフェンタニールの
動的薬理学的データを基に、経皮投与におけるフェンタニールの動的薬理学的特
性を予測することは不可能であることを証明している。７．経皮フェンタニールの局所安全性は、その系を取去った後、１時間、６時間
及び２４時間経た時点で投与部位を観察することによる臨床研究において評価を
行った。その皮膚の部位を、紅斑、浮腫、丘疹、膿疱及び痒みを含めた局所炎症
状況から評価した。系を取去った後の局所炎症発生率は低く、観察された効果も
極めて弱いものだった。その系を取去って２４時間後、明らかな紅斑及びビート
レッド紅斑の発生率はそれぞれ１％及び＜１％であった。浮腫は全く認められな
かった。その系を取去った２４時間後、丘疹、膿疱及び痒みは、それぞれ患者の
３％、＜１％及び２％に認められた。３日間塗布してその系を取去った後には、
局所効果は全く認められなかった。二重盲条件下に皮膚の部位を評価することで、系をプラシーボと比較すること
ができた。系を取去って２４時間後、明らかな紅斑が現われる割合は各群におい
て２％であった。どの群にも浮腫は認められなかった。２４時間観察した時点で
、系の群に、より頻繁に丘疹が現われた（プラシーボが２％であるのに比べ、活
性剤では５％）。各群毎１人の恵者に丘疹が現れた。痒みの緩和は、初めプラシ
ーボ群と比較してフェンタニール群によりしばしば認められたが（１０％対＜１
％）、系を取去って２４時間たつと、その比は４％と２％となった。このデータ
は第１０表の中に要約してある。私の意見では、観察された局所効果の発生率及
び激しさは予想外に低かった。８．経皮フェンタニールを用いて６例の二重盲研究を行い、そのデータを解析し
た。これらの研究で、活性剤系対プラシーボ系の効率比は、患者に必要なモルヒ
ネ注射の追加分を基に評価した。追加モルヒネの必要量を解析した結果を、第９
図〜第１４図に示した。さらに患者に彼らの痛みを評価してもらい、特定の質問
に答えてもらった。これらの研究に登録した２８０人の患者の内、２４０人がこ
の研究を完了し、２０９人が外部面接（exit interview）に臨んだ。次に示す九つの質問を、活性剤系の患者にもプラシーボ系の患者にも行った：ａ．パッチを付けている間の貴方の痛みの抑制について記載して下さい。ｂ．パッチをはずしてからの貴方の痛みの抑制について記載して下さい。ｃ．貴方の痛みの抑制について、最も好ましかったのは何ですか。ｄ．貴方の痛みの抑制について、最も好ましくなかったのは何ですか。ｅ．パッチを付けることを望みますか。もしそうならばどの位の期間ですか。ｆ．パッチを付けることが貴方にとって何らかの問題を引き起こしましたか。も
しそうであるならば記載して下さい。ｇ．既往の主な外科的処置（最近の外科的処置を２つまで例挙して下さい）。ｈ．今後の外科的処置にパッチの処方を望みますか（もし望まないのであればそ
れは何故ですか）。ｉ．我々と共用したいと思うコメントを何か他にお持ちですか）。質間の（ａ）及び（ｈ）の回答は、次の様に活性剤系及びプラシーボ系その両
方に関して表にした（全ての質問に全ての患者が回答したわけではない）：９．全ての研究者と共に経皮研究の結果について論じてきた。経皮フェンタニー
ルを、医者仲間が入手できる様にしなければならないということで彼らの意見は
一致しており、そして彼らは経皮フェンタニールと痛みの処置における大きな進
歩であると考えていることを多くの人が述べている。経皮フェンタニールについ
て発表した報告書は、参考文献ＰＡＴ″、ＰＡＲ′′′、ＰＡＴ′′′、ＰＡＲ
^iv、ＰＡＳ^iv、ＰＡＴ^iv及びＰＡＲ^vに収められている。研究者のコメントの代表的
なものには、参考文献ＰＡＴ^ivに示されている「その系の全てが痛みの（perio-
penative）処置において大きな進歩であることは明らかである」がある。

【図面の簡単な説明】第１図は、皮膚へ応用する前の本発明の皮膚治療システムのある態様の概略透
視図による断面図である。第２図は、本発明の他の態様による断面図である。第３図は、本発明の更に他の態様による断面図である。第４図は、本発明のある態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示す。第５図は、本発明の他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示す。第６図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示
す。第７図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示
し、かつ第８図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示
す。第９〜１４図は、平均的漸加補足硫酸モルヒネ使用（完了した人のみ）につい
てのグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) 少なくとも４時間の鎮痛を持続するための充分な速度でフェンタニー
ルおよびそれの効鎮痛性誘導体からなる群から選ばれた物質を投与するための充
分な量のその物質又はそれの塩基形の該物質を含有し、かつ所定の面積の皮膚近
接面を有する貯槽、該所定面積が約５〜１００cm²であり、かつ該物質の投与速
度が約０.５〜１０μｇ／cm²／Ｈｒである、 (b) 該皮膚近接面を無傷人体皮膚に対する薬移送関係に保持するための装置；
の組合せを含み、実質上該経過時間の間、約１０〜３００μｇ／Ｈｒの速度で投
与することを特徴とする、フェンタニール、およびその効鎮痛性誘導体から成る
群から選ばれた物質の投与のための投与デバイス。２該デバイスが、無傷の皮膚を通してその物質又は塩基形のその物質を実質
上該経過時間の間、約１０〜３００μｇ／Ｈｒの速度で投与する請求の範囲第１
項記載の投与デバイス。３該貯槽が該物質用皮膚浸透促進剤を含有する特許請求の範囲第１項記截の
投与デバイス。４該面積が約１０〜５０cm²であり、かつ該投与速度が約１〜５μｇ／cm²／
Ｈｒである、特許請求の範囲第１項記載の投与デバイス。５該物質が、フェンタニール塩基である特許請求の範囲第１項記載の投与デ
バイス。６該貯槽が約５〜１００cm²の皮膚放出表面部を有し、かつ該貯槽が、無傷
の人体皮膚に該物質を少なくとも約１２時間、０.５〜１０μｇ／cm²／Ｈｒの速
度で投与させるための十分な量および濃度の該塩基性物質０.１〜５０重量％を
含有する、特許請求の範囲第１項記載の投与デバイス。７該貯槽を皮膚に対して物質移送関係に保持するための該装置が、貯槽から
皮膚への物質の流路に配置された耐アミン性接着層である、特許請求の範囲第６
項記載の投与デバイス。８更に皮膚への該物質の流路に配置され、該デバイスからの物質の流量を応
用される皮膚を通じての物質の流量より少ないレベルまでに制限する放出速度コ
ントロール手段を含む、特許請求の範囲第６項記載の投与デバイス。９更に、該デバイスが該物質へ使用される、皮膚浸透性を向上させるための
浸透促進剤手段を含む、特許請求の範囲第８項記載の投与デバイス。 10 該浸透促進剤手段が、該貯槽中に更に設置されている、特許請求の範囲第
９項記載の投与デバイス。 11 該放出速度コントロール装置が、該デバイスからの該物質の流量を該シス
テムからの該浸透促進剤流量より実質上多いように制限する、特許請求の範囲第
１０項記載の投与デバイス。 12 該貯槽が、およそ０〜４７％の９５％エタノール、１〜１０％ゲル化剤、
０.１〜１０％の該物質から成る水溶性ゲルである、特許請求の範囲第８項記載
の投与デバイス。 13 該水溶性ゲルがおよそ２０〜３５％の該エタノール、１〜５％のゲル化剤
および０.１〜２％の該物質から成る、特許請求の範囲第１２項記載の投与デバ
イス。 14 該放出速度コントロール装置が、該物質に対するより実質上エタノールに
対する浸透性が大きい、特許請求の範囲第１３項記載の投与デバイス。 15 該物質が、最初０.５mg／cm²より多くない平衡レベルで該貯槽中に含まれ
る、特許請求の範囲第１４項記載の投与デバイス。 16 該システムを皮膚上に保持するための該装置が、該放出速度コントロール
装置上に配置された耐アミン性接着層であり、かつ該物質がフェンタニールであ
る、特許請求の範囲第１５項記載の投与デバイス。 17 表面積が、約１０〜５０cm²である、特許請求の範囲第１６項記載の投
与デバイス。 18 該貯槽が、その中に約５〜５０重量％を含む該物質を有するポリマーマト
リックスである、特許請求の範囲第１７項記載の投与デバイス。 19 該デバイスを皮膚に対して、物質移送関係に保持するための該装置が、貯
槽から皮膚への物質の流路に配置された耐アミン性接着層から成る、特許請求の範囲第１８項記載の投与デバイス。 20 該マトリックスが、ポリイソブチレンおよびシリコーンポリマーから成る
群から選ばれる、特許請求の範囲第１８項記載の投与デバイス。 21 該デバイスが、更に皮膚への該物質の流路に設置され、該デバイスからの
該物質の流量を、応用される皮膚を通しての物質の流量より少ないレベルまでに
制限する放出速度コントロール装置から成る、特許請求の範囲第２０項記載の投
与デバイス。 22 該デバイスを、皮膚に対する物質移送関係に保持するための該装置が、該
放出速度コントロール装置上に設置された耐アミン性接着層である、特許請求の
範囲第２１項記載の投与デバイス。 23 該物質が、フェンタニールである、特許請求の範囲第２２項記載の投与デ
バイス。 24 該放出速度が、約１〜５μｇ／cm²／Ｈｒで、かつ該物質がフェンタニー
ルである、特許請求の範囲第６、８、１０〜１３、１８〜２０及び２２項のいず
れかに記載の投与デバイス。