JPS63230635A - コルチコステロイドと感作性薬物との同時投与による接触アレルギーの予防 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物の経皮投与に関する。さらに詳しくは、本
発明は接触感作の予防に間する。なお詳しくは、コルチ
コステロイドと感作性薬物の同範囲への同時投与に関す
る。

薬物の非経口投与の中の経皮経路は多くの利点を有して
おり、広範囲の薬物またはその他の有効剤の経皮投与系
は例えば米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９
８，１２３号、第４，２８６，５９２号、第４，３１４
，５５７号、第４，３７９，４５４号、第４．５５９．
２２２号、および第４，５７３，９９５号に述べられて
おり、これらの特許の全てはここに参考文献として関係
する。

これらの経皮薬物投与系は周知である。多くの場合に、
経皮投与の理想的な候補者であるように思われる薬物は
患者を感作し、皮膚反応すなわち接触感作または接触ア
レルギーとして知られている症状を招来しがちである。

従って、技術の発達にも拘らず、感作問題を克服する方
法の改良改善として常に望まれている。

感作は２段階プロセスを含む、全体的に明白な生物学的
機構である。第１段階は誘導期であり、皮膚は初めて感
作性薬物に暴露される。この段階中は一般に皮膚反応は
認められない。誘導期では感作性薬物すなわち抗原は表
皮のランゲルハンス細胞によってその場でまたはドレイ
ニングリンパ節（ｄｒａｉｎｉｎｇ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏ
ｄｅ）においてＴ−リンパ細胞な移される。この結果、
抗原を識別する細胞は増殖し、ある程度まで分化する。

接触アレルギーが生成した後の次の第２段階は発現期で
あり、感作性薬物の２次暴露が皮膚反応を発現させる。

この症状は接触皮膚炎として知られている０発現中に抗
原は再びランゲルハンス細胞上に移される。以前の暴露
時に増殖したＴ細胞が今度は処置部位に現れ、有害な作
用を開始し、局所炎症を招来する。

接触感作は刺激とは全く異なる過程である。刺激は感作
の機構とは異なる機構によって開始し、除去される。刺
激はｐＨ変化および細菌過剰増殖を含めた（これに限定
するわけではない）種々な要素に存在する。結局、刺激
は有害作用剤すなわち刺激源に対する細胞反応によ葛細
胞損傷の結果である。これに反して、感作は必らずしも
本質的に有害であるとはかぎらない作用剤に対するアレ
ルギー性細胞反応の結果である。

コルチコステロイドは一般に接触感作および刺激の発現
の残効を軽減するために一般に用いられており、それら
の抗炎症性作用のために単独でまたは他の薬物と組合せ
て投与される。コルチコステロイドは次の症状の軽減に
有効に作用する：（１）　アレルギー反応、すなわち感
作が生じた後のアレルギー反応〔ジェイ・フォーセレオ
−（Ｊ、Ｆｏｕｓｓｅｒｅａｕ）　、シー・ベネズラ（
Ｃ。

Ｂ　ｅｎｅｚｒａ）　、エッチ・アイ・メイバッハ（Ｈ
，Ｉ。

Ｍａｉｂａｃｈ）およびエヌ・イヨルト（Ｎ　、　Ｈｊ
ｏｒｔｈ）、「職業的接触皮膚炎−臨床的観点と化学的
観点（Ｏｃ’ｃｕｐａｔｉｏｎａｌ　　Ｃｏｎｔａｃｔ
　Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ　−Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｓｐｅｃｔｓ）４　（ダブリュ・
ビー・サンダース・カンパニー（Ｗ、Ｂ。

５ａｕｎｄｅｓｓ　　Ｃｏ＋＊ｐａｎｙ）　、１９８２
）　）　；（２）　刺激〔日本公開公報間８０−２３，
３１２号、日東電気工業（Ｎｉｔｔｏ　　Ｅｌｅｃｔｒ
ｉｃ　　Ｉｎｄ、　Ｃｏ、）（１９８５））　。

しかし、皮膚がひと度感作された場合には、反応を有意
に減することは一般に困難である。この理由から、本発
明は痛みまたは不快が生じた後の問題の処理よりもむし
ろ予防（ｒｂｅｆｏｒｅ−ｔｈｅ（ａｃＪ）効果すなわ
ち重大な反応が起る前の感作ま誘導期の軽減または除去
を目的とする。

コルチコステロイドが刺激によって生ずる炎症を軽減す
ることは周知である１例えば、日本公開公報昭８０−２
３，３１２号ではコルチコステロイドを用いて保留水分
による炎症を防止している。上記のような発現したアレ
ルギー反応の軽減に関しては、コルチコステロイドは炎
症をわずかに減するように作用し、感作性薬物の大部分
が感作部位から除去されるまでは、その完全な抗炎症効
果を示さない。

従って、本発明の前は、単独のまたは他の薬物と組合せ
たコルチコステロイドの局所投与が感作の誘導期中に有
効な効果を示すことは知られていす、発現期を遮へいす
る傾向があるという理由から禁忌でさえあった。ドラッ
グインフォーメーＥ／　且７　　（Ｄ　ｒｕｇ　　Ｉ　
　ｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）　　８　６　巻、　８４　：
０６、「抗炎症剤：局所コルチコステロイドの概要（Ａ
ｎｔｉ　　ｉｎｆｌａｍＩＩｌａｔｏｒｙ　Ａ４ｅｎｔ
ｓ；ＪｏｐｉｃａｌＣｏｒＬｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ　
Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ）　Ｊ　１７８１
頁（１７８０−１７８２頁）、アメリカン　ホスピタル
フオーミュラリー　サービス（Ａ　ａ　ｅ　ｒ　ｉ　ｃ
　ａ　ｎＨｏ５ｐｉｔａｌ　Ｆｏｒｗ＋ｕｌａｒｙ　５
ｅｒｖｉｃｅ）　　（１９８Ｂ）参照。

上記の理由から、本発明によって感作性薬物と同時投与
するコルチコステロイドが実際に感作の誘導を予防する
という本発明は本質的に容易に推察される発明ではない
。

本発明によると、コルチコステロイドと長時間暴露によ
って皮膚を感作させる傾向のある薬物との同範囲同時投
与が感作の誘導期を予防する、または感作を顕著に軽減
しうろことが発見された。

これは刺激を減するよう°に作用する薬剤とは明らかに
区別される。

本発明の目的は、多くの薬物の経皮投与に固有の接触感
作を予防することである。

本発明の他の目的は、感作の誘導期を除くことである。

上記その他の目的は、感作性薬物とコルチコステロイド
とを経皮投与系のマトリックスの形状または軟膏、ゲル
もしくはクリームとして皮膚に塗布する製剤の形状をと
りうる組成物として経皮的に同時投与する本発明によっ
て実現された。

本発明によると、コルチコステロイドを薬物その他の有
効剤と共に連続的に同時投与すると感作の誘導期の発生
が予防されることが判明した。先行技術によって得ちり
ない効果を本発明によって得るためには、 （１）　コルチコステロイドを治療有効速度で、すなわ
ち感作誘導防止速度でまたは治療有効量で投与しなけれ
ばならない；また （２）　コルチコステロイドは薬物が皮膚内に存在する
期間を通してこのような速度で投与されなければならな
い。

これらの２つの特徴は本発明を、充分なコルチコステロ
イドが存在しない、コルチコステロイドが必要速度で経
皮投与可能な形態で存在しないまたはこの両方である先
行技術とは異なるものにしている。

本発明の１実施態様では、薬物とコルチコステロイドと
を全投与期間にわたって同時投与する。

すなわち同範囲に同時投与する１本発明の他の実施態様
では、同範囲同時投与の前に、コルチコステロイドのみ
を特定の期間投与する０本発明のさらに他の実施態様で
は、薬物を投与する期間の一部に対してコルチコステロ
イドを投与する。

ここで用いるかぎり「薬物」なる用語は何らかの有効な
効果または治療効果を与える目的で投与する生物学的に
有効な作用剤、化合物または組成物を意味する。ここで
用いるかぎり「経皮」投与なる用語は局所使用による皮
膚または粘膜を通しての薬剤投与を意味する。

本発明によると、投与すべきコルチコステロイドと感作
性薬物とを好ましくはキャリヤに含めて適当な身体部位
に薬物／コルチコステロイド伝達関係におき、好ましい
期間その場に維持する。薬物とコルチコステロイドは例
えば軟膏、ゲル、クリーム、座薬、舌下錠またはバッカ
ル錠として身体に直接投与できる、生理的に適合できる
マトリックスまたはキャリヤ中に典型的に分散させるが
、下記にさらに詳しく述べるような経皮治療系から投与
するのがさらに好ましい。

本発明はマレイン酸クロルフェニラミンの投与に関連し
て実証された用途を有する０本発明によってコルチコス
テロイドを例えばクロニジン、テトラカイン、ナロキソ
ン、ナルトレキソンおよびナルブフィンのような公知の
感作性薬物と共に、例えばププレノルフィン、ヒドロモ
ルホンおよびレボルファノールのような麻薬性鎮痛薬に
加えると感作が予防されることが予想される０本発明が
皮膚を含めた身体の表面または膜を通して通常投与され
る広範囲な薬物の投与に関連した用途を有することも予
想される。−最に、本発明はあらゆる主要治療分野の下
記のような治療剤（これに限定するわけではない）を含
む：抗生物質と抗ウィルス剤のような感染防止薬、鎮痛
薬と複合鎮痛薬、食欲抑制薬、抗関節炎剤、抗喘息薬、
鎮痛薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミ
ン薬、抗炎症剤、抗片頭痛薬、乗物酔治療薬、制吐薬、
抗ｍ瘍薬、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め、抗マ１′
ｇ神病薬、解熱薬、尿道および胃腸管を含めた抗痙撃薬
；抗コリン作用薬、交悪神経作用薬、キサンチン誘導体
、カルシウムチャンネル遮断薬を含めた心血管系製剤、
β−遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身血
管、冠状血管、末梢血管および脳血管を含めた血管拡張
薬、中枢神経系刺激薬、せき止め、風邪薬、うっ血除去
薬、診断薬、ホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋肉弛緩
薬、副交感神経遮断薬、副文感神経作用薬、神経剰激薬
、鎮静薬およびトランキライザー。

本発明は下記の関係を考慮するならば最も良く理解され
る。特定の薬物投与系に関して、ある一定のパラメータ
を予め決定する。このようなパラメータの１つは治療的
に有効な薬物投与速度、Ｊｄ（μｇ７ｃｍ’・時）であ
る。投与期間ｔ（時間数）を設定するならば、単位面積
あたりに投与する薬物量Ｘｄ（μｇ／ｃｓ”）を算出す
ることができる。このような系では、所定時間（１（時
間数）〕に対して前記速度を維持するための駆動力とし
て作用する必要な濃度勾配を維持するために充分な量の
薬物が溜め（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）中に存在する。一定
の安定した薬物供給速度が望ましい場合に、通常飽和よ
り過剰な薬物が用いられる。この過剰量は飽和系を形成
するために薬物量を算出し、この値に投与すべき必要な
薬物量（Ｘｄ）と必要速度で連続投与を維持するための
「安全要素」として作用する過剰量とを加えることによ
って算出する。

投与量は式Ｘｄ／Ｊｄ＝ｔすなわちＸｄ＝　（Ｊｄ）　
　゛（１）によって算出される。

本発明では、コルチコステロイドを連続的に同時投与す
るのが好ましい、すなわち感作性薬物が投与されるかぎ
りまたは皮膚内に存在するかぎり、コルチコステロイド
も投与されるのが好ましい。

重要なパラメータは本質的にはコルチコステロイド投与
速度である誘導防止速度Ｊｃ（μｇ／３２・時）である
、Ｊｃ値はこの速度の達成に役立つ透過促進剤の使用を
考慮した、正味の投与速度である。

時間ｔは系の治療要件によってすでに決定されているの
で、基本的式はＸｄ／Ｊｄ＝ｔ＝Ｘｃ／Ｊｃ（式中、Ｘ
ｃは皮膚に対する単位面積あたりのコルチコステロイド
投与量である）である、薬物と全く同様に、コルチコス
テロイドが薬物と共に連続的に投与され、薬物が表皮中
に存在するかぎりコルチコステロイドも存在し続けるよ
うにするために、コルチコステロイドは過剰に存在しな
ければならない、従って、Ｊｄ、Ｘｄ、ｄおよびＪｃが
既知である系に対しては系に加えるべきコルチコステロ
イド量は系を飽和するために必要な量プラス投与すべき
量（Ｘｃ＝　（Ｊｃ）（ｔ））プラス「安全要素」とし
ての過剰量を計算することによって算出することができ
る。

コルチコステロイドとしてヒドロコルチゾンを用いるこ
とによって、特に良好な結果が得られている。酢酸ヒド
ロコルチゾンのようなヒドロコルチゾンエステルも適し
ている。ヒドロコルチゾンおよび酢酸ヒドロコルチゾン
よりも強力なコルチコステロイドは透過促進剤を必要と
しない、しかし、ヒドロコルチゾンまたは酢酸ヒドロコ
ルチゾンのようなヒドロコルチゾンエステルの利点は長
期間暴露しても皮膚を損傷しないことであり、これは売
薬用として実証されている。本発明はヒドロコルチゾン
以外のコルチゾンの使用も意図しており、このようなコ
ルチコステロイドは例えばベタメタシン、ベタメタシン
、ベンゾイド、ジプロピオン酸ベタメタシン、吉草酸ベ
タメタシン、ピロピオン酸クロベタゾール、醋酸クロベ
タゾール、デソニド、デキサメタシン、フルオシオニド
、プレドニゾロンおよびトリアムシノロンを含むが、こ
れらに限定するわけではない。

表皮中のコルチコステロイドの必要濃度は流動促進剤の
添加とステロイドの放出制御によって得られる。コルチ
コステロイドの好ましい流速度はコルチコステロイドの
種類によって異なるが、典型的には約０．０１〜５μｇ
７ｃｍ”・時の範囲である。あるコルチコステロイドで
は透過促進剤の添加なしに、この流速度に達する。しか
し、ヒドロコルチコステロイドおよびヒドロコルチコス
テロイドエステルのようなコルチコステロイドでは、好
ましい流速度に達するために透過促進剤が通常必要であ
る。コルチコステロイドに適した透過促進剤は技術上周
知であり、このような透過促進剤にはスクロースモノラ
ウレートおよびグリセロールモノオレートのような油性
界面活性剤、アルコールおよびケラチン溶解剤である。

本発明の１実施態様は非性または非水性ベースの製剤を
皮膚表面に投与することによる感作性薬物とコルチコス
テロイドとの経皮投与である。このような製剤は感作性
薬物およびコルチコステロイドを所望なフラックスで投
与するために設計されており、そして限定なしに軟膏、
ゲルおよびクリームを含む各種の形状であっても良い。

水性製剤、特にゲルは、典型的には水およびヒドロキシ
エチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースの
ようなゲル化剤約１〜２重量％を含む、典型的な非水性
ゲルトレシリコーン流体又は鉱物油からなり、鉱物油は
コロイド状二酸化ケイ素のようなゲル化剤１〜２！！［
量％有していても良い、特定なゲルの適合性は、もし存
在するならば、透過促進剤と共に感作性薬物とコルチコ
ステロイドの両方に適合するか否かに依存する。

涯−ユ ヒドロコルチゾンの使用による感作予防の試験を成人女
性の２群（各４０人の被検者）に対して実施した。第１
群には次の成分（重量％）を含有するゲルを与えた：デ
キシークロルフェニラミンマレイン酸（ＤＣＰＭ）８％
；　ヒドロコルチゾン２％；　スクロースモノオレイン
酸５％；　ヒドロキシエチルセルロース４％および水８
１％。

第■群には次の成分（重量％）を含有するゲルを与えた
：　ＤＣＰＭ８％、ヒドロキシエチルセルロース４％お
よび水８８％、これらのゲル投与量にはＤＣＰＭ２５■
までを含み、約１０〜１５μｇ／Ｃ１１２・時のＤＣＰ
Ｍ経皮透過速度を与えた。ヒトの皮膚を用いたインビト
ロ実験の結果から算出して、ＤＣＰＭの経皮透過速度が
０．７２＋ａｇ／日以下になるような薬物濃度でわっな
、ヒドロコルチゾンを含むゲルでは、コルチコステロイ
ドの流速度が約０．５〜１．０μｇ／ｃｍ２・時または
２　ｃｍ　２系につき０．０５＋ａｇ／日までであった
。

ゲルを標準の２ｃｍ２バツチテストデバイスに入れ、大
体１日おきに交換しながら同個所に３週間貼付した。９
回目のゲルを除去した２週間後に、以前ｌ＃露させた同
じゲルを被検者の新しい皮膚部位に貼付した。４８時間
後に、このゲルを除去して、新たな同じゲルを同じ部位
に貼付した。４８時間留置した後に、２回目のゲルを除
去した。

最後の除去から４８時間後と９６時間後に、反応を観察
した。結果は次の通りであった：第■群では、１６人の
被検者が感作を生じたが、ヒドロコルチゾンを含むゲル
を用いた第１群では、何らかの感作を生じたのはわずか
２人であった。このように、ヒドロコルチゾンの同時投
与はＤＣＰＭに対する局所感作を予防する。

匠−１ 例１に述べた実験に挑戦した。上述したように、第１群
（薬物＋ヒドロコルチゾン）の４０人の被検者の中、２
人が感作を生じたが、残りの３８人は感作されなかった
。第■群（薬物のみ）の４０人の被検者の中、１６人が
感作を生じ、２４人は感作されなかった。

例１の実験が終了した約１か月後に、感作されなかった
被検者に対して依然と同じ条件の試験を再び実棒したが
、この場合には両群に対し両試験方法（すなわちＤＣＰ
ＭゲルのみとＤＣＰＭ＋ヒドロコルチゾン）を実施した
。第１群の３８人の被検者では１人が反応したが、第■
群の２４人の被検者では２人が反応した。これらの３人
の全てが両試験方法に対して反応したので、このことは
感作がひと度生じたならばヒドロコルチゾンの存在がア
レルギー性対象における皮膚反応を予防しないことを示
している。

最初の実験と挑戦的実験との長期間評価結果を組合せる
と、デキシークロルフエニラミンとヒドロコルチゾンと
を含むゲルを投与した４０人では何らかの感作を生じた
のは３人にすぎないことがわかる。デキシークロルフェ
ニラミンのみを含むゲルを投与した４０人では、１８人
が感作を生じた。特にヒドロコルチゾンは、一般的には
コルチコステロイドは感作の誘導期を抑制するが、発現
期を抑制しないことを実証するために、例１の結果に対
する挑戦を実施した。

第１図では、本発明による経皮投与系を示す。

系１０は不透過性バッキング層１４で被覆した感作性薬
物溜め１２と速度制御膜１６とを含む。系１０はインラ
イン接触接着剤１８によった皮膚表面２０に接着する。

この接着剤Ｊｌ］１８は所定量のコルチコステロイドを
含む、貼付前に除去するように取付けた剥離可能な剥離
ライナー（図示しない）が包装された製品中に通常含ま
れる。

これに代り得る実施態様では、系を第２図に示すように
接着性オーバーレイによって貼付する。

系２２は感作性薬物／コルチコステロイド溜め２４を含
む、これは薬物とコルチコステロイドが全体に分散した
マトリックスまたはキャリヤの形状である。溜め２４を
不透過性バッキング２６によって被覆する、不透過性バ
ッキング２６の周辺は溜め２４よりも大きいことが好ま
しい、系を皮膚上に維持する手段２８は系の他の要素と
一緒に製造することも別々に製造することもできる。第
２図に示すように手段２８は接着性オーバーレイの形状
である。ある場合いには、接着性オーバーレイ２８を第
１図に示すように、インライン接触接着剤１８上に設け
るのが好ましい、このことは、大部分の薬剤学的に受容
できる接触接着性の接着性に不利な影響を与えるような
要素がマトリックス中に存在する場合にも該等する。こ
の理由から、不透過性バッキング層２６を溜め２４より
もやや大きい形状にして、溜め２４の底部から浸出して
オーバーレイ２８中の接着剤と不利に相互作用をする物
質を含まない周辺部分を溜め２４の周囲に設けることが
好ましい、剥離可能な剥離ライナー３０も系２２に備え
て、使用前に除去する。

種々な層の製造に適した種々な材料は上記特許に開示さ
れている。マトリックスの組成物は投与すべき薬物に依
存して水性ベースまたは非水性ベースである。適当なマ
トリックスまたはキャリヤは上記特許に開示されている
が、下記の物質を含む（これらに限定するわけではない
）：例えばポリブチレン、ポリイソブチレン、ポリブタ
ジェン、ポリエチレン、スチレンブタジェンコポリマー
、ポリイソプレン、ポリウレタン、エチレン／プロピレ
ンコポリマー、ポリアルキルアクリレートポリマー、コ
ポリエステル、エチレン／アクリル酸ポリマー、シリコ
ーンおよびブタジェン／アクリロニトリルコポリマーの
ような天然ゴムおよび合成ゴム、ならびに米国特許第４
，１４４，３１７号（ここに参考文献として関係する）
に記載されているエチレン／酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリ
マーのような他のポリマー、他の適当な物質にはゲル化
すなわち濃縮した鉱油、石油シェリー、種々な水性ゲル
および親水性ポリマーがある。典型的には薬物を飽和よ
りも過剰な濃度でマトリックスまたはキャリヤ中に分散
する。過剰量は系の予定の有効寿命の関数である。しか
し、本発明から逸脱することなく、薬物が飽和より低い
初期レベルで存在することも可能である。

マトリックスは、本発明に本質的である感作性薬物とコ
ルチコステロイドの他に、染料、色素、不活性光てん剤
、透過促進剤、賦形剤および技術上周知の薬剤学的製品
または経皮治療系の慣習的成分を含みうる。

本発明はコルチコステロイドによる皮膚部位の前処置を
必要としない。コルチコステロイドは経皮投与系の薬剤
溜めおよび／または他の薬物放出区画に含めることがで
きる。ある場合には、薬物流速度とコルチコステロイド
流速度とが非常に異なる。このような場合には、第２図
におけるように、コルチコステロイドを接着剤に含める
ことが好ましい、他方では、流速度があまり異ならない
場合には、薬物とコルチコステロイドの両方を第１図に
示すように一緒に溜めに含めることができる。

経皮系に関する本発明の応用と有用性は、次の実施例を
考慮すると、良く理解されるであろう。

鮭−１ クロニジン経皮投与系はこの系を反復貼付した患者のか
なりの数に接触皮膚炎を発現させることが判明している
。

第１図に関して述べた、クロニジン投与のための経皮治
療系はクロニジンによって生じた感作を除くための使用
に特に適している。コルチコステロイドとしてヒドロコ
ルチゾンを用いて系１０を製造することができる。ヒド
ロコルチゾンは溜め１２と接着剤１８の両方の中に存在
す′る。接着剤層１８中では接着剤がヒドロコルチゾン
溜めとして作用するので、ヒドロコルチゾンが飽和によ
り過剰な量で存在する。しかし、ヒドロコルチゾンは薬
物溜め１２中にある程度まで存在しうる。ヒドロコルチ
ゾンとクロニジンの同時投与はコルニシンに対する局所
感作を抑制すると予想される。

典型的なりロニジン投与系はエンスコア（Ｅｎｓｃｏｒ
ｅ）等の米国特許第４，５５９，２２２号（ここに参考
文献として関係する）に述べられている。インビトロ、
３２℃におけるクロニジンの典型的な放出速度は１．６
μｇ　／　Ｃｍ”・時である。７日−（１６８時間）投
与系に関しては、ヒドロコルチゾンの投与速度が０．５
〜１．０μｇ／】よ・時であると仮定すると、７日問に
少なくとも８４〜１６８μｇ／ｃｍ”のヒドロコルチゾ
ンが投与にされることになる。必要な濃度勾配駆動力を
維持するために、ヒドロコルチゾンは飽和よりも過剰な
濃度で接着剤中に存在しなければならない、ヒドロコル
チゾンを速続投与することによって感作の誘導を予防す
るなめには、この過剰量は少なくとも８４〜１６８μｇ
／ｃ１１２、すなわち７日間に投与すべきヒドロコルチ
ゾン量でなければならない。

鮭−Ａ 米国特許第４，５５９，２２２号はスコポラミン投与系
も述べている０例３のクロニジン系の場合と全く同様に
、例えば７日間系は系の接着剤層中に飽和濃度プラス少
なくとも８４〜１６８μｇ／ｃｓ”のヒドロコルチゾン
を必要とする。

匠−５ テトラカインも感作を発現させることで知られている。

第２図で述べたような、テトラカイン投与の経皮治療系
は、テトラカインによって生ずる感作を除くための使用
に適している。系２２はテトラカインとヒドロコルチゾ
ンのような適当なコルチコステロイドとを含む溜め２４
を含む、コルチコステロイドとテトラカインとの同時投
与はテトラカインに対する感作を抑制すると考えられる
。

例３と４に上述したように、７日間投与系としてヒドロ
コルチゾン投与速度を０．５〜１．０μｇ／ａ１２・時
の範囲内に定めるならば、７日間に少なくとも８４〜１
６８μｇ／＞”のヒドロコルチゾンが投与されることに
なる。感作の誘導期を防止するために必要な駆動力を維
持するには、飽和濃度プラス少なくとも８４〜１６８μ
ｇ７１２のヒドロコルチゾンが必要である。

鮭−互・ ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルブフィン投与の
ための経皮投与系もこの系を反復投与される患者に感作
を発現させることが知られている。

典型的な系はチ、ング等の米国特許第４．５７３．９９
５号に開示されている。この特許はここに参考文献とし
て関係する。

これらの薬物をその塩基形で投与するための第２図に述
べたような経皮治療系は薬物によって生ずる感作を除く
ための使用に適している。系２２はナロキソン、ナルト
レキソンまたはナルブフインの塩基形と、ベクロメタゾ
ンのような適当なコルチコステロイドとを含む溜め２４
を含む。コルチコステロイドと薬物との同時投与は薬物
に対する感作を抑制すると考えられる。

前述したように、適当なコルチコステロイドの流速度は
約０．０１〜５．０μｇ／ｃ＋ｓ”時である。

ベクロメタゾンを用いる７日間投与系では、少なくとも
１．６８〜８４０μｇのベクロメタゾンが７日間に投与
される。この場合に駆動力を維持するために、ベクロメ
タゾンがその飽和濃度よりも過剰に系に存在しなければ
ならず、この過剰量は少なくとも１．６８〜８４０μｇ
／ｃｓ”である。

例えばレボルファノール、ヒドロモルホンおよびブプレ
ノルフィンのような麻酔性鎮痛薬の化学構造はナロキソ
ン、ナルトレキソンおよびナルブフィンの化学構造に類
似しているので、これらによって誘導される感作は本発
明によって述べるようにコルチコステロイドの導入によ
って同様に防止されると考えられる。

本発明による、クロニジン、スコポラミン、テトラカイ
ン、ナロキソン、ナルプフィン、レボルファノール、ヒ
ドロモルホンおよびブブレノルフィンとコルチコステロ
イドとの経皮同時投与は例１におけるようなゲルによっ
ても達成される。感作性薬物、コルチコステロイドおよ
び透過促進剤（必要ならば）を典型的水性ゲルまたは非
水性ゲルに混入することができる。ゲル組成物中に混入
する薬物量は有効な治療に必要な経皮投与速度によって
定まる。他方では、コルチコステロイド量は薬物投与期
間によって、コルチコステロイドが薬物とともに連続同
時投与されるために充分な量でゲル中に存在するように
定められる。

本発明をその好ましい実施態様に関して詳細に説明して
きたが、本発明の本質および範囲に逸脱することなく変
更および改良が行われうろことは理解されよう。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による経皮治療系の１実施ｆｆｌ様の断
面図であり、 第２図は本発明による経皮治療系の他の実施態様の断面
図である。。 １０．２２・・・・・経皮治療系、 １２．２４・・・・・薬物溜め、 １４．２６・・・・・不透過性バッキング層、１６・・
・・・・・・・・・速度制御膜、１８・・・・・・・・
・・・接着剤層、２８・・・・・・・・・・・接着性オ
ーバーレイ、３０・・・・・・・・・・・剥離ライナー
。 （外４名）

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）感作性薬物を投与すると同時に感作を予防するよ
   うに皮膚に対して薬物伝達関係に維持される、反復投与
   に適した組成物において、 前記組成物がさらにコルチコステロイドを含み前記薬物
   を治療有効速度でおよび前記コルチコステロイドを感作
   誘導防止速度で同時に投与するために充分な量で前記薬
   物とコルチコステロイドが存在するように改良した組成
   物。
2. （２）前記組成物がマトリックスの形状である特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。
3. （３）前記組成物が製剤である特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。
4. （４）前記コルチコステロイドが約０．０１〜５μｇ／
   ｃｍ＾２・時の範囲内の感作誘導防止速度での投与を保
   証するために充分な量で存在する特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。
5. （５）前記薬物を皮膚に投与する期間を通して、前記速
   度での投与を保証するために充分な量で前記コルチコス
   テロイドが存在する特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。
6. （６）前記コルチコステロイドをヒドロコルチゾン、酢
   酸ヒドロコルチゾンおよびヒドロコルチゾンエステルか
   ら成る群から選択する特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。
7. （７）さらに透過促進剤を含む特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。
8. （８）前記コルチコステロイドが約０．５〜１．０μｇ
   ／ｃｍ＾２・時の範囲内の感作誘導防止速度での投与を
   保証するために充分な量で存在する特許請求の範囲第５
   項記載の組成物。
9. （９）前記感作性薬物をクロニジン、スコポラミン、テ
   トラカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、ナロキソ
   ン、ナルトレキソン、ナルブフィン、レボルファノール
   、ヒドロモルホンおよびブプレノルフィンから成る群か
   ら選択する特許請求の範囲第１項記載の組成物。
10. （１０）次の要素： 前記マトリックスの皮膚遠位面の後ろの閉塞性バッキン
    グ層；および 前記マトリックスを皮膚に対して前記薬物については治
    療有効速度および前記コルチコステロイドについては感
    作誘導防止速度での薬物／コルチコステロイド伝達関係
    に維持する手段をさらに含む特許請求の範囲第２項記載
    の組成物。
11. （１１）前記マトリックスを皮膚に対して薬物／コルチ
    コステロイド伝達関係に維持する前記手段がインライン
    接触接着剤である特許請求の範囲第１０項記載の組成物
    。
12. （１２）前記マトリックスを皮膚に対して薬物／コルチ
    コステロイド伝達関係に維持する前記手段が接着性オー
    バーレイである特許請求の範囲第１０項記載の組成物。