PL178036B1

PL178036B1 - Postać izotopowa substancji aktywnej zawierającej grupy-OH i/lub-NH-

Info

Publication number: PL178036B1
Application number: PL94315127A
Authority: PL
Inventors: Hans-Rainer Hoffmann; Thomas Hille; Andreas Koch; Rudolf Matusch
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1993-12-22
Filing date: 1994-12-06
Publication date: 2000-02-29
Also published as: SK82596A3; HUT75700A; DE59410275D1; ZA9410211B; EP0737069B1; ES2197187T3; KR100371810B1; FI962550A; MY111718A; ATE237331T1; JP4451494B2; FI962550A0; CA2179778A1; NO962655D0; AU706814B2; US5895660A; JPH09506874A; PL315127A1; DE4343838A1; CA2179778C

Abstract

1. Postac izotopowa substancji aktywnej, zawierajacej grupy -OH i/lub -NH-, w srodkach do przezskórnego podawania substancji aktywnej, znamienna tym, ze ilosc deuteru zawarta w grupach -OH i/lub -NH-jest wieksza od udzialu deuteru wynikajacego z naturalnego skladu izo- topowego wodoru w tych grupach. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest postać izotopowa substancji aktywnej zawierającej grupy -OH i/lub -NH-, stosowanej w środkach leczniczych do przezskórnego podawania substancji aktywnej.

Przezskórne podawanie leków wykazuje wiele zalet, lecz jest ograniczone do stosowania tylko tych środków leczniczych, które mogąbyć wchłaniane przez skórę. Dlatego też równocześnie z rozpoczęciem leczenia przez podawanie naskórne poszukiwano sposobów pozwalających na zwiększenie zdolności przenikania leków przez skórę. Jeden z dotychczasowych sposobów polega na dodawaniu do leków środków polepszających przenikanie. Substancje te zmieniają głębiej położone struktury skóry, co nawet w przypadku krótkiego czasu trwania tych zmian może prowadzić do niepożądanych skutków ubocznych. Inne sposoby polepszające wchłanianie substancji biologicznie czynnych polegają na usuwaniu warstwy rogowej przez działanie promieniami laserowymi lub przez wielokrotne nalepianie i odrywanie taśmy przylepnej, czyli tzw. „obdzieranie”. Takie postępowanie ułatwia przenikanie do ciała ludzkiego nie tylko pożądanych substancji czynnych, ale .również wszystkich innych substancji, jak np. mikroorganizmów, takich jak bakterie i zarodniki grzybów, co stanowi poważną wadę. Dalszy sposób polepszania wchłaniania skórnego leków polega na stosowaniu prądu elektrycznego. Sposobu tego, znanego pod nazwą ,jontoforezy”, nie można stosować bezboleśnie, co wiedzą specjaliści w dziedzinie medycyny. Nie można również stosować bezboleśnie tzw. „plastrów kolczastych” umocowywanych na ciele kaniulami, przechodzącymi przez warstwę rogową skóry, przy czym podawanie substancji biologicznej odbywa się przez kaniule, które jednocześnie służąjako pomoc w umocowaniu plastra na skórze. Ponadto, znany jest również sposób polegający na naskórnym podawaniu tzw. „leków zastępczych”. Sposób ten jest związany z tworzeniem takich pochodnych środków leczniczych, które uchodzą za szczególnie nieodpowiednie do wchłaniania przez skórę. Przykładowo, fenolowe grupy wodorotlenowe są przekształcane przez estryfikację. Charakterystyczną cechą chemicznej modyfikacji leków zastępczych jest to, że tworzenie pochodnych jest nadzwyczaj nietrwałe, dzięki czemu in vitro szybko i ilościowo powstaje lek, służący za podstawę leku zastępczego. Wiadomo jednak, że ten sposób rzadko można urzeczywistnić w praktyce, ponieważ in vivo, taka pożądana, szybka i całkowita przemiana materii nie następuje. Wiadomo też, że stosowanie leków zastępczych wymaga szerokich badań farmakologicznych z uwagi na wiele problemów związanych z toksycznością tych leków.

W badaniach związanych z oznaczaniem bardzo niskiej zawartości substancji czynnych we krwi (co często występuje po przezskórnym podawaniu leku) jest znane stosowanie przezskómych środków znakowanych radioizotopami, przy czym w warunkach in vivo nie zachodzi wymiana tego składnika promieniotwórczego.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest ustanowienie nowej postaci substancji czynnych stosowanych przezskórnie, które podczas przezskórnego podawania zapewniają podwyższoną

178 036 prędkość wchłaniania tych substancji czynnych, oraz pozwalają na uniknięcie wad, występujących w znanych sposobach zwiększania zdolności przenikania przez skórę.

Według wynalazku postać izotopowa substancji aktywnej, mającej w swej strukturze grupy -OH i/lub -NH-, zawartej w środkach do przezskórnego, podawania charakteryzuje się tym, że ilość deuteru zawarta w grupach -OH i/lub -NH-jest większa od udziału deuteru wynikającego z naturalnego składu izotopowego wodoru w tych grupach.

Naturalny skład izotopowy wodoru w grupach -OH i/lub -NH- wynosi 0,015% molowych, zaś zgodnie z wynalazkiem korzystna, zawartość deuteru wynosi co najmniej 10% molowych.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki zawierające grupy -OH i/lub -NH-, w postaci izotopowej według wynalazku, zawierają deuter zdolny do wymiany, w odróżnieniu od trwałych związków znakowanych izotopami (stosowanymi w badaniach biosyntezy i rozkładu biologicznego surowców naturalnych, w pracach nad metabolizmem leków i innych chemikaliów w organizmach roślinnych i zwierzęcych). Te zdolne do wymiany atomy deuteru, w reakcji odwrotnej wymiany zachodzącej w ciele pacjenta, wymieniają się znów na atomy wodoru.

Rozwiązanie według wynalazku jest tym bardziej zaskakujące, że związki deuterowane z uwagi na ich powiększoną masę cząsteczkową, w porównaniu z odpowiednimi substancjami niedeuterowanymi (tj. substancjami, w których wodór tworzy mieszaninę izotopów złożoną z *H, ²D oraz ³T, występujących jako mieszaniny związków deuterowanych i niedeuterowanych o naturalnym udziale ²D wynoszącym 0,015% molowych), powinny wykazywać gorsze, lub w korzystnych przypadkach co najwyżej takie samo powstrzymywanie dyfuzji.

Związki w postaci izotopowej według wynalazku nadają się zatem do wytwarzania środków leczniczych, będących mieszaninami deuterowanych i niedeuterowanych substancji biologicznie czynnych, przy czym korzystnie udział związków deuterowanych w środku leczniczym wynosi co najmniej 10% molowych.

Środki lecznicze mogą być stosowane na skórę lub na błony śluzowe (np. nosa, oka) w postaci maści, żelu podatnego na plastyczne formowanie, a także w postaci pasty, które można określić jako maści o wysokiej zawartości ciał stałych. Te postacie leków nie powinny zawierać rozpuszczalników protonowych, jak np. wody lub etanolu.

Związki w postaci izotopowej według wynalazku nadają się również do stosowania w postaci przezskórnego układu terapeutycznego (TTS). Według Zaffaroniego układem TTS jest „urządzenie zawierające środki lecznicze lub taką postać leku, która wydziela środek leczniczy lub więcej takich środków w sposób ciągły, z prędkością z góry określoną i przez ustalony okres czasu, na określoną okolicę podawania” (cytat według Heilmanna, Therapeutische Systeme Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung, 4 wydanie, wydawca Ferdinand Enke, Stuttgart 1984, strona 26), przy czym w danym przypadku „okolicą podawania” leku jest skóra.

W przypadku podawania substancji czynnych według wynalazku na skórę pacjenta, za pomocą przezskórnych układów terapeutycznych (których budowa jest znana przykładowo z opisów DE 33 15 272, DE 38 43 239, US 3,598,122), środek leczniczy powinien wydzielać się w taki sposób, aby działać na pacjenta miejscowo lub systemowo. W tym celu stosuje się przeważnie układy zbudowane warstwowo, zawierające w najprostszym przypadku warstwę tylną, samoprzylepny zasobnik substancji biologicznie czynnej oraz usuwalną warstwę ochronną, którąusuwa się przed zastosowaniem układu.

Przezskórnie podawanymi substancjami biologicznie czynnymi, zawierającymi grupy -OH i/lub -NH-, są takie substancje, które po podaniu na skórę, z filtrem wchłaniania lub bez takiego filtra, wywołują działanie miejscowe lub systemowe.

Substancjami o działaniu miejscowym są np. środki przeciwpotne, grzybobójcze, bakteriobójcze i bakteriostatyczne.

Substancjami o działaniu systemowym są np. antybiotyki, hormony, leki przeciwgorączkowe, leki przeciwcukrzycowe, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, nasercowe glikozydy, środki rozkurczowe, leki przeciw nadciśnieniu tętniczemu, leki psychotropowe, środki przeciw migrenie, kortykoidy, leki przeciwbólowe, środki antykoncepcyjne, leki przeciwreumatyczne, leki

178 036 przeciwcholinergiczne, środki sympatykolityczne, środki sympatykomimetyczne, środki rozszerzające naczynia, środki przeciwzakrzepowe i leki przeciw arytmii.

Postać izotopowąwyżej wymienionej substancji aktywnej wytwarza się w wyniku, wymiany atomów wodoru zawartych w grupie -OH i/lub -NH- tych substancji, tj. atomów wodoru zdolnych do wymiany na atomy deuteru pod działaniem tlenku deuteru (przykładowo na drodze przekrystalizowania, wytrząsania, itd.).

Następujące przykłady ilustrująrozwiązanie według wynalazku, przy czym przykład 1 dotyczy wytwarzania związków deuterowanych, natomiast przykład 2 ilustruje zdolność związków deuterowanych do przenikania in vitro.

Przykład 1

1.1. Otrzymywanie deuterowanej zasady morfinowej

100 mg jednowodnej zasady morfinowej rozpuszcza się na wrzącej łaźni w 90 cm³ najczystszego tlenku deuteru, a następnie pozwala się ostygnąć do temperatury pokojowej. Powstają powoli białe kryształy w kształcie igieł, które po oddzieleniu suszy się w eksykatorze do stałej masy. Wydajność produktu wynosi 64 mg, co odpowiada 64% wydajności teoretycznej.

Zakres temperatur topnienia produktu: od235°C (dla zasady morfinowej: od235°C). Widma w podczerwieni substancji wyjściowej oraz produktu przedstawiają fig. 1 i fig. 2. Na podstawie drgań rozciągających pasm O-H lub O-D rozpoznaje się, że stopień deuterowania wprowadzanego na miejsce wymienialnych atomów wodoru wynosi około 95%.

1.2. Otrzymywanie deuterowanego kwasu oleinowego g kwasu oleinowego, odpowiadającego NF XVII według USP XXII, dodaje się do 40 g tlenku deuteru i miesza starannie w pokojowej temperaturze przez szereg godzin. Roztwór dekantuje się i fazę kwasu oleinowego suszy się w próżni.

1.3. Otrzymywanie deuterowanego salbutamolu

0,5 g salbutamolu rozpuszcza się w 20 g tlenku deuteru podczas ogrzewania. Substancja ta nie wykrystalizowuje, toteż roztwór odparowuje się pod próżniąw pokojowej temperaturze. Wydajność produktu wynosi 0,5 g. Temperatura zamarzania produktu wynosi 149,8°C (temperatura zamarzania salbutamolu - 153,4°C). Widmo w podczerwieni wyjściowej substancji oraz produktu przedstawiają fig. 3 i fig. 4. Na podstawie widm w podczerwieni obserwuje się, że stopień deuterowania wprowadzonego na miejsce wymienialnych atomów wodoru wynosi blisko 100%.

1.4. Otrzymywanie deuterowanego kwasu benzoesowego

2,0 g kwasu benzoesowego przekrystalizowuje się z 45 cm³ wrzącego tlenku deuteru. Wydajność produktu wynosi 1,86 g. Temperatura zamarzania produktu wynosi 120,3°C (temperatura zamarzania kwasu benzoesowego - 122,8°C). Widma w podczerwieni substancji wyjściowej oraz produktu przedstawiają fig. 5 i fig. 6. Obserwuje się, że stopień deuterowania wynosi blisko 100%.

1.5. Otrzymywanie deuterowanego fenolu

5,0 g fenolu miesza się z 5,0 g tlenku deuteru i ogrzewa. Następnie tlenek deuteru w mieszaninie z wodą odsysa się pod próżnią. Widma w podczerwieni substancji wyjściowej oraz produktu przedstawiają fig. 7 i fig. 8. Obserwuje się, że stopień deuterowania wynosi blisko 100%.

Z następnych wykonanych widm rozpoznaje się dokładnie, że pasma, wywołane rozciągającymi drganiami obydwu grup wodorotlenowych, przesuwają się w kierunku niższych liczb falowych, czego też należało oczekiwać z powodu wyższej masy atomowej ²D w porównaniu z 'H. Dowód zaistnienia wymiany można więc przeprowadzać z pomocą spektroskopii w podczerwieni. Na rysunkach przedstawiono widma w podczerwieni, a mianowicie:

Figura 1 przedstawia widmo w podczerwieni jednowodnej zasady morfinowej,

Figura 2 - widmo w podczerwieni deuterowanej zasady morfinowej,

Figura 3 - widmo w podczerwieni salbutamolu,

Figura 4 - widmo w podczerwieni deuterowanego salbutamolu,

Figura 5 - widmo w podczerwieni kwasu benzoesowego,

Figura 6 - widmo w podczerwieni deuterowanego kwasu benzoesowego,

178 036

Figura 7 - widmo w podczerwieni fenolu, oraz

Figura 8 - widmo w podczerwieni deuterowanego fenolu.

Przykład 2.

Przenikanie in vitro

2.1.1. Rozpuszczanie zasady morfinowej

400 mg deuterowanej zasady morfinowej (porównaj przykład 1.1) rozpuszcza się w 1600 g deuterowanego kwasu oleinowego (porównaj przykład 1.2) i 1 g deuterowanego metanolu (D3C-OD) (porównaj przykład 1.2). Po rozpuszczeniu usuwa się deuterowany metanol w próżni. Analogicznie otrzymuje się roztwór morfiny i kwasu oleinowego ze związków niedeuterowanych.

2.1.2. Rozpuszczanie salbutamolu

200 mg deuterowanego salbutamolu (porównaj przykład 1.3) rozpuszcza się w 800 mg deuterowanego kwasu oleinowego (porównaj przykład 1.2) i 2 g 2-butanonu. Po rozpuszczeniu usuwa się 2-butanon w próżni (porównaj 1.2). Analogicznie otrzymuje się roztwór salbutamolu i kwasu oleinowego ze związków niedeuterowanych.

2.1.3. Rozpuszczanie kwasu benzoesowego

0,5 g deuterowanego kwasu benzoesowego (porównaj przykład 1.4) rozpuszcza się w 4,5 g dwumetyloizosorbitu. Analogicznie otrzymuje się roztwór niedeuterowanego kwasu benzoesowego.

2.1.4. Rozpuszczanie fenolu

0,5 g deuterowanego fenolu (porównaj przykład 1.5) rozpuszcza się w 4,5 g dwumetyloizosorbitu. Analogicznie otrzymuje się roztwór niedeuterowanego fenolu.

2.2. Doświadczenia nad przenikaniem

Doświadczenia przeprowadza się na wycinkach skóry świnek morskich, rozpinanych w komorze dyfuzyjnej Franza. Jako środowisko przyjmujące służy fizjologiczny roztwór soli kuchennej, a zawartość oznacza się metodą HPLC. Wyniki podaje tabela 1.

Wyniki doświadczeń nad przenikaniem

2.2.1. Salbutamol

Tabela 1

Wyniki przenikania salbutamolu i deuterowanego salbutamolu przez wycinki skóry świnek morskich

	3 h	5 h [pg/cm^_]	7 h [pg/cm²]	24 h [pg/cm2]
Salbutamol		14	19	467
Dwueterowany salbutamol		23,0	49,0	1067

2.2.2. Morfina

Tabela 2

Wyniki przenikania morfiny i deuterowanej morfiny przez wycinki skóry świnek morskich

	6 h [pg/cm2]	18 h [pg/cm²]	22 h [pg/cm2]	26 h [pg/cm2]
Morfina	2,6	84	153	256
Deuterowana morfina	5,3	103	187	299

Należy zauważyć, że wszystkie wartości dla postaci deuterowanych wykazują podwyższony przepływ.

178 036

2.2.3. Kwas benzoesowy

Tabela 3

Wyniki przenikania kwasu benzoesowego i deuterowanego kwasu benzoesowego przez wycinki skóry świnek morskich

	2 h [pg/cm²]	4 h [pg/cm²]	8 h [pg/cm²]	24 h [pg/cm2]
Kwas benzoesowy	54	252	1022	1700
Deuterowany kwas benzoesowy	73	320	1249	2483

2.2.4. Fenol

Tabela 4

Wyniki przenikania fenolu i deuterowanego fenolu przez wycinki skóry mikroświnek z gatunku Yucatan (Yucatan-micro-pigs).

	2 h [pg/cm2]	4 h [pg/cm2]	8 h [pg/cm²]	24 h [pg/cm2]
Fenol	2	7,9	46,4	487
Deuterowany fenol	2	13	74	701

To nanoszenie na skórę mikroświnek z gatunku Yucatan było niezbędne, gdyż fenol działa martwiczo i keratolitycznie. Na skutek tego niwelującego efektu nie można byłoby ewentualnie zauważyć różnicy między fenolem deuterowanym i niedeuterowanym.

Na podstawie uzyskanego przepływu nie tylko obserwuje się, że przez zastąpienie wodoru deuterem można osiągnąć wyższą prędkość przenikania, ale również to, że skutek ten jest tym większy, im więcej wymienia się atomów wodoru (porównaj kwas benzoesowy i salbutamol).

178 036

i3soNivzozsnd3zad %

82.1

178 036

i3SONivzozsnd3zad %

53.5

178 036

iosoNivzozsnd3zad %

63.4

fsacj

178 036

6Θ.6

IOSONlVZOZSnd3ZBd %

178 036

9·τι

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

LICZBA FALOWA 600.0

178 036

67.5

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

LICZBA FALOWA ⁶⁰⁰·⁰

178 036

61.3

IOSONlVZOZSnd3Zdd %

178 036

54.9

IOSON~lVZOZSnd3Zdd %

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Postać izotopowa substancji aktywnej, zawierającej grupy -OH i/lub -NH-, w środkach do przezskórnego podawania substancji aktywnej, znamienna tym, że ilość deuteru zawarta w grupach -OH i/lub -NH- jest większa od udziału deuteru wynikającego z naturalnego składu izotopowego wodoru w tych grupach.
2. Postać izotopowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość deuteru, wynosi co najmniej 10% molowych.