JPH09506874A - 経皮吸収投与における重水素化活性物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 天然同位体分布に較べて増加した重水素割合を持つ活性物質の皮膚への放出のための薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮吸収投与における重水素化活性物質 本発明は、重水素化薬剤の経皮吸収投与に関する。薬剤の経皮吸収投与は疑い もなく大きな利点を有しているけれども、皮膚を通して吸収される薬剤の量が限 られるという欠点がある。 従って、経皮吸収投与による治療が始まった当時、同時に皮膚を通して透過す る薬剤の量を増大させる方法を発見する試みがなされた。この問題の解決として まず第一に経皮吸収投与のための薬剤に加えられる透過性促進剤の開発が、考え られた。これらの物質は少なくとも短い期間皮下の構造を変化させ、好ましくな い場合には望ましくない副作用を生じる。活性物質の吸収を高める他の可能性は レーザー処理、または繰り返しくっつけて、粘着片をはがす、所謂”剥離”によ って角質層を取り除くことである。この方法の欠点は、体内への活性物質の所望 の吸収ばかりでなく、細菌およびカビ胞子のような微生物のみならずあらゆる他 の物質の吸収が促進される。 皮膚吸収を改善する他の方法は、電流を使用することである。医療の専門家に は知られているように、”イオントフォレーゼ”という名称で、公知の処置は無 痛ではなされない。同じことが、所謂”スパイクドパッチ（spiked patch）”に ついていえる。この投与形態は、皮膚の角質層を通すカニュウレによって体に固 定される。活性物質の放出は、同時に固定の助けになってもいる該カニュウ レを通して起こる。 所謂”プロドラッグ”の皮膚投与が、先ず興味ある別法と考えられる。この場 合、皮膚吸収に特に好ましくないと考えられる薬剤の構造要素、例えばフェノー ル性ヒドロキシ基は、例えばエステル化のように誘導体にされる。プロドラッグ の化学修飾の特徴は、誘導体は極めて不安定なのでプロドラッグに潜む薬剤が、 インヴィトロにおいて迅速且つ完全に生成するという事実である。しかし、意図 される迅速且つ完全な代謝分解がインヴィボでは起こらないので、実際にはこの うまい考えはまれにしか実現されないということが、当業者に知られている。従 って、さらに薬理的研究を要する、プロドラッグについての毒性の問題がおきて くる。 試験的に過去に、経皮吸収投与後しばしば起こる極めて低い血中レベルの決定 を行うために、放射能ラベル化薬剤が経皮吸収的に投与された。インヴィボの状 態で放射活性コンポーネントの交換が起こるようには意図されなかった。 従って、活性物質の経皮吸収投与ための薬剤を提供することが本発明の目的で あり、これは活性物質の吸収度を高め、当該技術による方法で公知の欠点を避け る。本発明によれば、天然同位体分布に較べて増加した重水素の割合を持つ活性 物質の皮膚への放出のための薬剤により、この目的が驚くほどに達成される。 重水素化合物が非重水素化物質に較べて増加した分子 量のため、実際悪いか、良くて同じ拡散挙動を示すので、この解決は非常に驚く べきことである。本発明の意味するところでは、重水素化合物は少なくとも一つ または数個の水素原子が重水素によって交換されている化合物を意味する。 本発明の主題は、放射能ラベル化されておらず、天然物の生合成およびバイオ 分解の研究に必要とされ、安定であるため植物や動物用薬剤や他の化学物質の代 謝に役立つ化合物である。しかし、本発明においては、導入された重水素が体内 で交換反応により水素原子と再び交換されるという再交換反応が起こる可能性が あるので、水素が、常に¹Ｈ、²Ｄおよび³Ｔの同位体混合物を表わすことは当業 者に公知である。この理由で、水素を含有する全ての化学的化合物は、常に重水 素化および非重水素化化合物の混合物として存在し、²Ｄの割合が約０.０１５モ ル％になる。本発明の好ましい態様は、重水素化化合物の割合がかなり増加した 、即ち少なくとも１０モル％まで増加した混合物である。更に、好ましくは、交 換可能な水素同位体に比較して重水素の割合が少なくとも１０モル％まで増加し ているそれらの薬剤である。 薬剤という名称は当業者には公知である。皮膚および粘膜（例えば、鼻、眼） への適用には、可塑性をもつゲル剤を代表とする軟膏が、高い固体含量を有する 軟膏であるペースト剤同様適切である。明らかな理由で、これらの投与形態は、 水またはエタノールのようなプロトン 性溶媒を含んではならない。 Ｚaffaroniによれば、経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）とは“一つまたは数個 の薬剤を、予め決められた速度で、与えられた期間、決められた適用位置に持続 的に放出する薬剤含有デバイスまたは投与形態”（Ｈeilmannの”Ｔherapeutisc he Ｓysteme−Ｋonzept und Ｒealisationprogrammierter Ａrzneiverabreichun g”、４版、Ｆerdinand Ｅnke Ｖerlag Ｓtuttgart １９８４、２６ページから 引用）であり、本願発明では皮膚がこの適用位置にあたる。 経皮吸収治療システムの構造は当業者に公知である。基本的な構造を記載する 特許としては、例えばＤＥ ３３ １５２７２、ＤＥ ３８ ４３ ２３９、Ｕ .Ｓ．３,５９８,１２２がある。 経皮吸収治療システムが患者の皮膚に適用されると、薬剤が患者に局所または 全身的な影響をおこすように放出される。この種類の投与形態は既に治療に使用 されている。それらは、通常層構造を有し、最も簡単な場合それらは、支持層、 自己粘着性活性物質貯層および適用の前に剥離されるべき剥離可能な保護層から なる。 活性化合物として使用される物質は、吸収フィルターの有無にかかわらず皮膚 に投与されると、局所または全身に影響をおよぼすものである。局所的影響をも つ物質は、例えば抗発汗剤、抗カビ剤、殺菌剤および静菌剤を含む。 全身的影響をもつ物質は、例えば抗生物質、ホルモン、 解熱薬、抗糖尿病薬、冠血管拡張薬、強心配糖体、鎮痙薬、抗高血圧薬、向精神 薬、偏頭痛鎮痛薬、コルチコイド、鎮痛薬、避妊薬、抗リューマチ剤、抗コリン 薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、血管拡張薬、抗凝血薬および抗不整脈薬 を含む。 ヒトの体で再交換反応を行わせるために、重水素酸化物による処理（再結晶、 振りながらの抽出等）によって交換されるそれらの水素原子、例えばＯ−Ｈまた はＮ−Ｈ結合の水素原子が、重水素で置換されなければならない。 本発明は以下の実施例により詳細に説明される。 １．重水素化化合物の製造 １.１ 重水素化モルフィン塩基の製造 １００ｍｇのモルフィン塩基一水和物を９０ｍｌの超純粋な重水素酸化物に沸 騰加熱しなから溶解する。混合物を室温に冷やすと、徐々に白い、針状結晶が析 出し、分離後それらは恒量になるまでデシケーターの中で乾燥される。 収率：６４ｍｇ＝理論量の６４％ 融点範囲：２３５℃から （モルフィン塩基：２３５℃から） 元の物（educt）および生成物の赤外吸収スペクトルが図１および図２に示さ れる。 Ｏ−ＨおよびＯ−Ｄ伸縮振動の吸収帯が各々、重水素化率が交換可能な水素原 子に対して約９５％に達していることを示している。 １.２ 重水素化オレイン酸の製造 米国薬局方XXXIIによるＮＦ XVIIに対応するオレイン酸１０ｇを重水４０ｇと 混合し、室温にて数時間よく撹拌する。溶液を静注し、オレイン酸相を真空で乾 燥する。 １.３ 重水素化サルブタモールの製造 サルブタモール０.５ｇを重水２０ｇに加熱しながら溶解する。物質が結晶化 しないので、室温にて真空での留去が行われる。 収率：０.５ｇ 引火点：１４９.８℃ （昇華点：サルブタモール：１５３.４℃） 元の物および生成物の赤外吸収スペクトルが図３および図４に示される。 赤外吸収スペクトルは、重水素化率が交換可能な水素原子に対して１００％に ほぼ達していることを示している。 １.４ 重水素化安息香酸の製造 安息香酸２.０ｇを沸騰する重水４５ｍｌから再結晶する。 収率：１.８６ｇ 引火点：１２０.３℃ （引火点安息香酸：１２２.８℃） 元の物および生成物の赤外吸収スペクトルが図５および図６に示される。 重水素化率が１００％にほぼ達していることが分かる。 １.５ 重水素化フェノールの製造 フェノール５.０ｇを重水５.０ｇと混合し、加熱する。次いで水混合物中の重 水を真空下に吸出する。 元の物および生成物の赤外吸収スペクトルが図７および図８に示される。 重水素化率が１００％にほぼ達していることが分かる。 以下に載せるスペクトルは、二つのヒドロキシ基の伸縮振動に基づく吸収帯が 低波数にシフトすることを明確に示している。即ち、このことは¹Ｈに対して²Ｄ のより高い原子重量によるために予想された。従って、交換の検出は赤外線分光 によってなされる。 図１ モルフィン塩基一水和物の赤外吸収スペクトル 図２ 重水素化モルフィン塩基の赤外吸収スペクトル 図３ サルブタモールの赤外吸収スペクトル 図４ 重水素化サルブタモールの赤外吸収スペクトル 図５ 安息香酸の赤外吸収スペクトル 図６ 重水素化安息香酸の赤外吸収スペクトル 図７ フェノールの赤外吸収スペクトル 図８ 重水素化フェノールの赤外吸収スペクトル ２．インヴィトロ透過 ２.１.１ モルフィン塩基の溶解 重水素化モルフィン塩基（実施例１.１参照）４００ｍｇが、重水素化オレイ ン酸（実施例１.２参照）１６００ｍｇおよび重水素化メタノール（Ｄ₃Ｃ−ＯＤ ）１ｇに溶解される（１.２参照）。 溶解後重水素化メタノールを真空下に除く。 モルフィン／オレイン酸溶液が非重水素化化合物から同じ方法で作られる。 ２.１.２ サルブタモールの溶解 重水素化サルブタモール（実施例１.３参照）２００ｍｇが重水素化オレイン 酸（実施例１.２参照）８００ｍｇおよび２−ブタノン２ｇに溶解される。溶解 後２−ブタノンを真空下に除く（１.２参照）。 サルブタモール／オレイン酸溶液が、同じく非重水素化化合物から作られる。 ２.１.３ 安息香酸の溶解 重水素化安息香酸（実施例１.４参照）０.５ｇがジメチルイソソルビット４. ５ｇに溶解される。非重水素化安息香酸の溶液は同じようにして作られる。 ２.１.４ フェノールの溶解 重水素化フェノール（実施例１.５参照）０.５ｇがジメチルイソソルビット４ .５ｇに溶解される。非重水素化フェノールの溶液は同じようにして作られる。 ２.２ 浸透実験 実験は、Ｆranzの拡散槽に固定されている切り取られたモルモット皮膚を用い て行われる。生理食塩水が受容媒体として用いられ、含量の決定はＨＰＬＣで行 われる。結果は表１に載せてある。 浸透実験の結果 ２.２.１ サルブタモール ２.２.２ モルフィン 重水素化型のすべての値は増加した流入を証明していることが分かる。 ２.２.３ 安息香酸 ２.２.４ フェノール フェノールは壊死性且つ角質溶解性効果を有するので、ユカタンミクロ豚の皮 膚での適用が必要であった。この均衡効果のため、重水素化および非重水素化フ ェノール の間の差は多分検出できないであろう。 得られた流入は、水素を重水素で置換えることによって増大した透過度が得ら れるのみならず、より多くの水素原子が交換されれば効果がより高まることを示 している（安息香酸／サルブタモール参照）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コッホ，アンドレアス ドイツ連邦共和国Ｄ−56567ノイヴィート、 イルリッヒャー シュトラーセ30 (72)発明者 マトゥシュ，ルドルフ ドイツ連邦共和国Ｄ−35041マールブルク、 アム ハーゼンキュッペル18ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．天然同位体分布に較べて増加した重水素割合を持つ活性物質の皮膚への放出 のための薬剤。 ２．治療される生物において交換可能な水素同位体に関して、天然同位体分布に 較べて増加した重水素割合を持つ、請求項１に記載の薬剤。 ３．重水素化および非重水素化活性物質の混合物からなることを特徴とする、請 求項１または２に記載の薬剤。 ４．重水素化化合物の割合が少なくとも１０モル％になることを特徴とする、請 求項３に記載の薬剤。 ５．交換可能な水素同位体に関して、重水素の割合が少なくとも１０モル％にな ることを特徴とする、請求項３に記載の薬剤。 ６．軟膏剤またはペースト剤であることを特徴とする、請求項１〜５の一つまた はいくつかに記載の薬剤。 ７．経皮吸収治療システムであることを特徴とする、請求項１〜５の一つまたは いくつかに記載の薬剤。 ８．天然同位体組成に較べて増加した重水素割合を持つ少なくとも一つの活性物 質が含められていることを特徴とする、皮膚を通しての活性物質の放出のための 薬剤の製造方法。 ９．交換可能な水素同位体の割合に関して、０.０１５モル％よりも多く、好ま しくは１０モル％よりも多くの重水素割合を持つ少なくとも一つの活性物質が含 められていることを特徴とする、皮膚を通しての活性物質の放出の ための薬剤の製造方法。 １０．粘膜への活性物質の放出のための、請求項１〜７のいずれかに定義される 薬剤、または請求項８または９に記載の製造物の使用。