JP3098275B2 - トルナフテート含有液剤 - Google Patents

トルナフテート含有液剤

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JP3098275B2 JP03110953A JP11095391A JP3098275B2 JP 3098275 B2 JP3098275 B2 JP 3098275B2 JP 03110953 A JP03110953 A JP 03110953A JP 11095391 A JP11095391 A JP 11095391A JP 3098275 B2 JP3098275 B2 JP 3098275B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は,経皮透過性に優れた安
定なトルナフテート含有液剤に関する。更に詳しくは,
本発明はトルナフテートと,炭素数8乃至24個のアル
コール,ミリスチン酸エステル類,セバシン酸エステル
類,サリチル酸エステル類及びプロピレングリコールか
らなる群より選択された一種又は二種以上と,溶剤とを
含有することを特徴とするトルナフテート含有液剤に関
する。
【0002】
【従来の技術】トルナフテート[化学名:N−メチル−
N−(3−トリル)チオカルバミン酸2−ナフチルエス
テル]は,各種真菌類に対して優れた抗菌活性を有し,
汗疱状白癬,頑癬,小水疱性斑状白癬,癜風などの皮膚
疾患の治療剤として汎用されている。トルナフテートの
液剤は,トルナフテートと角質軟化剤などの必要により
添加される薬剤成分とを,メチルエチルケトンとトリア
セチンとバランスとしてのエタノールからなる基本溶剤
で溶解した製剤として市販されているが,この製剤はト
ルナフテートの経皮透過性の点で不十分であり,抗白癬
剤としての治療目的を達成する上でその改善が要望され
ていた。
【0003】従来,この改善を目的として尿素を配合す
る技術が知られている(特開昭58−150509号)
が,溶剤系にトルナフテートが全く溶解しない水を含め
なければならず,結晶析出防止の点で難点があった。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは,メチル
エチルケトン−トリアセチン−エタノールから構成され
る基本溶剤中溶解性,皮膚刺激性軽減の目的のためには
メチルエチルケトンやエタノールを省くことはできない
ので,結晶析出防止効果に優れているトリアセチンに代
えて,トルナフテートの結晶析出防止効果を損なわず
に,経皮透過性を改善する基剤につき探索したところ,
一般的に経皮吸収促進剤としてよく知られており,かつ
トルナフテートを溶解する性質においても優れているア
ジピン酸ジイソプロピルでは,トルナフテートの経皮透
過性を高めることが困難であることを知った(後記比較
例参照)。
【0005】
【課題を解決するための手段】このような情況下,本発
明者らはトルナフテートの結晶析出防止効果と経皮透過
促進効果を併用する基剤について鋭意研究した結果,セ
バシン酸ジエチル,サリチル酸エチレングリコールやプ
ロピレングリコールが上記市販液剤より約14〜18倍
の経皮透過性を示しかつ結晶析出防止効果においても優
れていることを見出した。また,更に検討した結果,ミ
リスチン酸低級アルキルエステル,殊にミリスチン酸イ
ソプロピルでは上記市販液剤と比較して約270倍の経
皮透過性を示し,また炭素数8〜24個のアルコール,
殊に高級アルコールである2−オクチルドデカノールで
は全く意外にも上記市販液剤より約350倍の経皮透過
性を示し,かつこれらはいずれも結晶析出防止効果にお
いても優れていることを見出し本発明を完成させるに至
った。
【0006】すなわち,本発明は,トルナフテートと,
炭素数が8乃至24個のアルコール,ミリスチン酸エス
テル類,セバシン酸エステル類,サリチル酸エステル類
及びプロピレングリコールからなる群より選択されたさ
れた一種又は二種以上と,溶剤とを含有することを特徴
とするトルナフテート含有液剤をその構成とし,その提
供を目的とする。特に本発明の液剤は,ケトン類,アル
コール類を溶剤とする系において有利である。
【0007】以下に,本発明トルナフテート含有液剤に
ついて詳述する。主剤であるトルナフテートの使用量
は,製剤全体に対し,0.1乃至10重量%であるが特
に0.2乃至3重量%が好ましい。なお,主剤であるト
ルナフテートの他に,本発明の目的を損なわない範囲
で,他の薬効成分殊に抗白癬菌剤に併用するのが有利な
佐薬,例えばジフェンヒドラミンやその塩類,クロルフ
ェニラミンやその塩類などの抗ヒスタミン剤,ベンジル
アルコール,フェネチルアルコール,塩酸リドカイン,
塩酸ジブカインなどの局所麻酔剤,クロタミトン,グリ
チルレチン酸,グリチルリチンやグリチルレチン酸,グ
リチルリチンの塩類などの鎮痒剤,サリチル酸などの角
質軟化剤,クロルヘキシジンやその塩類,塩化デカリニ
ウム,塩化ベンザルコニウム,塩化ベンゼトニウム,イ
ソプロピルメチルフェノールなどの抗菌剤などが挙げら
れる。また,本発明のトルナフテート液剤には他の抗白
癬菌剤を加えた合剤の液剤とすることもできる。このよ
うな抗白癬菌剤としては,クロトリマゾール,硝酸ミコ
ナゾール,チオコナゾールなどのイミダゾール系抗白癬
菌剤,ピロールニトリンなどの抗生物質系白癬菌剤,ウ
ンデシレン酸やその塩類などが挙げられる。これらの佐
薬や他の抗白癬菌剤を加えるときは,その使用量は製剤
全体に対し,約1〜20重量%が有利である。
【0008】本発明の結晶析出防止兼経皮吸収促進剤と
しての炭素数が8乃至24個のアルコールとしては,オ
クチルアルコール,ラウリルアルコール,ミリスチルア
ルコール,セチルアルコール,ステアリルアルコール,
イソステアリルアルコール,オレイルアルコール,2−
ヘキシルデカノール,2−オクチルドデカノール,2−
デシルテトラデカノールなどの飽和又は不飽和,直鎖は
分岐状のアルコールが挙げられ,特に2−オクチルドデ
カノールなどの分岐状飽和高級アルコールが好適であ
る。また,ミリスチン酸エステル類,セバシン酸エステ
ル類,サリチル酸エステル類のエステルを構成する残基
としては,メタノール,エタノール,プロパノール,イ
ソプロパノール,ブタノール,ペンタノール,ヘキサノ
ール,ヘプチルアルコール,オクチルアルコール,ウラ
リルアルコール,セチルアルコール,ステアリルアルコ
ール,イソステアリルアルコール,オレイルアルコー
ル,2−ヘキシルデカノール,2−オクチルドデカノー
ル,2−デシルテトラデカノールなどの炭素数が1〜2
4個の飽和又は不飽和,直鎖又は分岐状のアルコールの
残基やエチレングリコールなどのグリコール類の残基が
挙げられ,特にこれらのエステル類としてはセバシン酸
ジエチル,サリチル酸エチレングリコールやミリスチン
酸イソプロピルが好ましい。これらの結晶析出防止兼経
皮吸収促進剤は,使用される種類とその透過促進の度合
によっても異なるが,製剤全体に対し3乃至55重量
%,特に5乃至35重量%が適当である。
【0009】溶剤は,基本的にはメチルエチルケトン,
アセトンなどのケトン類,及びエタノール,イソプロパ
ノールなどの低沸点アルコール類であってトリアセチン
を含まない混合溶剤が用いられるが,これらの溶剤のみ
に限定されるものではなく,これらに更に他の溶剤を本
発明の目的を損なわない範囲内で添加してもよい。この
ような他の溶剤としては,前記局所麻酔剤とすることも
できるベンジルアルコール,鎮痒剤とすることもできる
クロタミトンや透過促進効果が劣るがアジピン酸ジイソ
プロピルなどの二塩基酸のメチル,エチル,プロピル,
イソプロピル,ブチル,tert−ブチル,ペンチル,
ヘキシルなどの低級アルキルジエステルが挙げられる。
溶剤は,使用される佐薬,添加溶剤の種類や使用量によ
っても異なるが,製剤全体に対し25乃至96.8重量
%,殊にバランスとして添加されるアルコールは30重
量%以上が,メチルエチルケトンなどのケトン類の皮膚
刺激性を極力抑える上で好ましく,アルコールとケトン
類とを併せた使用量としては50重量%以上が好適であ
る。
【0010】本発明のトルナフテート含有液剤には,こ
れらの薬剤,溶剤,特定の結晶析出防止兼経皮吸収促進
剤の他に,BHTなどの安定化剤,メントールなどの着
香料等の基剤を必要により更に添加することもできる。
【0011】本発明液剤の調製は,常法に従いトルナフ
テート,あるいはこれにその他の抗白癬菌剤及び/又は
佐薬,並びに特定の結晶析出防止兼経皮吸収促進剤とを
メチルエチルケトンやその他の溶剤に溶解し,これにバ
ランスとしてエタノールなどのアルコールを加えて均一
に溶解し,無菌濾過して得た溶液を所定量宛外用液剤容
器に分注して包装することにより行なわれる。
【0012】
【発明の効果】本発明は炭素数8乃至24個のアルコー
ル,ミリスチン酸エステル類,セバシン酸エステル類,
サリチル酸エステル類及びプロピレングリコールからな
る群より選択された一種又は二種以上をトリアセチンに
代る油分として添加したトルナフテート含有液剤とする
ことによりトルナフテートの結晶析出防止効果を損うこ
となく経皮透過性を顕著に高め,白癬菌による皮膚疾患
の治療に効果的な製剤の提供を可能にしたものである。
この経皮透過性の効果は以下の実験によって確認された
ものである。トルナフテートの in vitro 透過試験 実験方法 モルモット摘出皮膚をフランツ型拡散セルに装着後,比
較例及び実施例の液剤0.5mlを投与し,上部を密封
した。受容相に30%エタノール(生理食塩液)を用
い,セル温度は37℃±0.2℃とした。経時的に受容
相を採取し,液剤中のトルナフテート濃度を高速液体ク
ロマトグラフィー法(HPLC法)で測定する。なお,
モルモット摘出皮膚は,前日剪毛及びエバクレームで脱
毛処理したハートレイ(Hartley)系雄性モルモ
ットの腹部皮膚を摘出し,皮下組織を除去後直ちに用い
た。
【0013】(比較例1)トルナフテート2部にメチル
エチルケトン25部,トリアセチレン25部を添加して
混合し,これに無水エタノール48部を添加後よく混合
して溶液を得た。 (比較例2)トルナフテート2部に,メチルエチルメト
ン25部,アジピン酸ジイソプロピル25部を添加して
混合し,これに無水エタノール48部を添加後よく混合
して溶液を得た。 実験結果 実験結果を表1に示す。
【0014】
【表1】
【0015】
【実施例】以下に実施例を掲記し,本発明を更に詳細に
説明する。 実施例 1 トルナフテート2部に,メチルエチルケトン25部,2
−オクチルドデカノール25部を添加して混合し,これ
に無水エタノール48部を添加後よく混合して液剤を得
た。 実施例 2 2−オクチルドデカノールに代えてミリスチン酸イソプ
ロピルを使用した他は実施例1と同様にして液剤を得
た。実施例1と同様にして液剤を得た。 実施例 3 2−オクチルドデカノールに代えてプロピレングリコー
ルを使用した他は実施例1と同様にして液剤を得た。 実施例 4 2−オクチルドデカノールに代えてセバシン酸ジエチル
を使用した他は実施例1と同様にして液剤を得た。 実施例 5 2−オクチルドデカノールに代えてサリチル酸エチレン
グリコールを使用した他は実施例1と同様にして液剤を
得た。 実施例 6 2−オクチルドデカノールの使用量を25部より20部
とし無水エタノールをバランスとして53部とした他は
実施例1と同様にして液剤を得た。 実施例 7 2−オクチルドデカノールの使用量を25部より10部
とし無水エタノールをバランスとして63部とした他は
実施例1と同様にして液剤を得た。 実施例 8 ミリスチン酸イソプロピルの使用量を25部より20部
とし無水エタノールをバランスとして53部とした他は
実施例2と同様にして液剤を得た。 実施例 9 トルナフテート2部,クロタミトン5部,塩酸ジブカイ
ン0.05部,その他の佐薬2部及び防腐剤0.05部
に,メチルエチルケトン25部を添加混合し,これに無
水エタノール45.9部を添加後よく混合した。これを
無菌濾過した後30ml宛容器に充填後密封した。この
ものは,室温,5℃,−8℃の温度条件下により2ヶ月
間保存してもトルナフテートの結晶の析出は認められな
い。実施例 10 ミリスチン酸イソプロピルに代えてミリスチン酸オクチ
ルドデシルを使用した他は実施例8と同様にして液剤を
得た。このものの前記in vitroの皮膚透過実験
の結果は、8時間の累積透過量が4409.4(ng/
cm )であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/27,47/10 A61K 47/14,9/08

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 トルナフテートと、炭素数が8乃至24
    個のアルコール、ミリスチン酸エステル類からなる群よ
    り選択された一種または二種以上と、溶剤とを含有する
    経皮吸収性が改善されたトルナフテート含有非水性液
    剤。
  2. 【請求項2】 オクチルドデカノール及び/又はミリス
    チン酸イソプロピルを含有する請求項第1項記載の非水
    性液剤。
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