NO333423B1 - Dermalt paforingssystem som er et selvklebende matrikssystem og fremgangsmate for fremstilling derav. - Google Patents
Dermalt paforingssystem som er et selvklebende matrikssystem og fremgangsmate for fremstilling derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO333423B1 NO333423B1 NO20034214A NO20034214A NO333423B1 NO 333423 B1 NO333423 B1 NO 333423B1 NO 20034214 A NO20034214 A NO 20034214A NO 20034214 A NO20034214 A NO 20034214A NO 333423 B1 NO333423 B1 NO 333423B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ala
- application system
- aminolevulinic acid
- derivative
- ester
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 title 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 116
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 83
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 claims abstract description 12
- QUCHWTCTBHQQDU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxopentanoic acid Chemical class CC(=O)CC([NH3+])C([O-])=O QUCHWTCTBHQQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 7
- -1 aminolevulinic acid ester Chemical class 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYELCRMQMAPVJB-UHFFFAOYSA-N propyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(=O)CN KYELCRMQMAPVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 4
- RYQOILLJDKPETL-UHFFFAOYSA-N 5-aminolevulinic acid hexyl ester Chemical compound CCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN RYQOILLJDKPETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000258 5-aminolevulinic acid hexyl ester Drugs 0.000 claims description 3
- XTLFWLBUAMNLGH-UHFFFAOYSA-N butyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(=O)CN XTLFWLBUAMNLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- CWULDSIGYRKXFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)CN CWULDSIGYRKXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 3
- IQAUDAWJSWAYED-UHFFFAOYSA-N octyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN IQAUDAWJSWAYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- XVNIJEYEHHBPPR-UHFFFAOYSA-N pentyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CCCCCOC(=O)CCC(=O)CN XVNIJEYEHHBPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 claims 1
- APAZHFNMSZDPOQ-UHFFFAOYSA-N heptyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CCCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN APAZHFNMSZDPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960005033 methyl aminolevulinate Drugs 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 4
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0061—5-aminolevulinic acid-based PDT: 5-ALA-PDT involving porphyrins or precursors of protoporphyrins generated in vivo from 5-ALA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Det er beskrevet et dermalt påføringssystem for aminolevulinsyre, det vil si et trykkfølsomt matrikssystem inneholdende et krystallinsk aminolevulinsyrederivat.
Description
Foreliggende oppfinnelsen vedrører et dermalt påføringssystem, som er et selvklebende matrikssystem, for aminolevulinsyrederivater. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av dette påføringssystemet.
Den topiske anvendelsen av 5-aminolevulinsyre (5-ALA, i det følgende betegnet ALA eller 5-ALA) ved behandlingen av overflatiske hudtumorer, spesielt av basaliomer, ble første gang beskrevet i 1990 av Kennedy et al. (J. Photochem. Photobiol. B. 6 (1990) 143-148), hvorved i første rekke visuelt synlige tumorer lokalt ble brakt i kontakt med ALA. Derved opptas og anrikes ALA selektivt av tumorvev, hvorved det bare der frembringes en forøket porfyrin-dannelse og -konsentrering, mens det friske vevet i vesentlig grad forblir upåvirket. Virkningen av ALA beror på stimuleringen av den kroppsegne porfyrindannelsen. Idet porfyrinet fluorescerer sterkt ved stråling kan ALA-henholdsvis porfyrinanrikningen i tumorvev utnyttes for diagnose av precanserøse og canserøse lesjoner samt for fotodynamisk terapi av tumorsykdommen.
Den farmasøytiske formuleringen av preparater av ALA og dets derivater er underlagt praktiske grenser ved instabiliteten av 5-ALA og ALA-derivater i vandig oppløsning. Følgelig viser ALA seg ved lav pH-verdi som tilstrekkelig stabil, med økene pH-verdi synker imidlertid stabiliteten stadig (kfr. Rodriguez et al., S.P.I.E. (Society of Photo-optical Instrumentation Engineers) 2371 (1995) 204-209). En frisk ALA-oppløsning oppviser eksempelvis, ved en tilnærmet fysiologisk pH-verdi på 8, etter knapt to uker fremdeles ca. 10% udekomponert virkestoff. Av denne grunn er ALA-ferdigpreparater som oppløsninger og salver ikke kommersielt tilgjengelige, de må derimot, med utgangspunkt fra rent ALA, tilberedes friskt umiddelbart før anvendelsen og oppviser derfor en meget begrenset holdbarhet, som typisk utgjør mindre enn to uker.
En 5-ALA metylestersalve (Metvix®) kjent innen teknikken er også bare holdbar i kjøleskap i få dager etter åpning.
EP 0 704 209 Al vedrører ALA-holdige sammensetninger, spesielt i form av geler, emulsjoner og lignende, med de ovenfor omtalte ulempene.
WO95/05813 og WO96/06602 beskriver sammensetning for dermal påføring av ALA som oppviser en forholdsvis lav frigivelseshastighet for virkestoffet.
Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe et preparat inneholdende ALA eller et derivat derav som foreligger i form av en ferdig formulering og oppviser en lagringsstabilitet ved minimalisert dekomponering av ALA eller ALA-derivatet.
Oppgaven løses ved det dermale påføringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et dermalt påføringssystem som er et selvklebende matrikssystem, som er kjennetegnet ved at polymermatriksen inneholder et krystallinsk aminolevulinsyresalt eller en krystallinsk aminolevulinsyreester (ALA derivat), hvor krystallene av ALA derivatet har en størrelse på mindre enn circa 200 um.
De nevnte derivatene omfatter forbindelsen beskrevet i W092/28412, spesielt forbindelser av generell formel R<2>2N-CH2COCH2COOR<1>, hvor R<1> er en alkylrest, og hver av R<2> betyr uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en gruppe som R<1>, omfattende salter derav. Ifølge en foretrykket utførelsesform er alkylresten substituert med hydroksy-, alkoksy-, alkyloksy-, alkoksykarbonyloksy-, amin-, aryl-, okso- eller fluorgrupper.
Ifølge en ytterligere utførelsesform er alkylresten også avbrutt ved oksygen-, nitrogen-, svovel- eller fosforatomer.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er arylgruppene en fenylrest eller en monosyklisk 5-7-leddet heteroaromatisk rest. R<1> er fortrinnsvis en usubstituert alkylgruppe, og er fortrinnvis en lineær eller forgrenet usubstituert alkylgruppe (generell formel-CnH2n+i; n er et naturlig tall fra 1 til 10). Spesielt foretrukket ifølge oppfinnelsen er 5-aminolevulinsyremetylesteren, 5-aminolevulinsyreetylesteren, 5-aminolevulinsyrepropylesteren, 5-aminolevulinsyrebutylesteren, 5-aminolevulinsyrepentylesteren, 5-aminolevulinsyreheksylesteren, 5-aminolevulinsyrepeptylesteren, 5-aminolevulinsyreoktylesteren, eller farmasøytisk akseptable salter derav. Fremstillingen av disse forbindelsene er for eksempel beskrevet i W096/28412.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan påføringssystemet inneholde ett eller flere ALA-derivater, eventuelt i kombinasjon med krystallinsk aminolevulinsyre (ALA). Når ALA eller ALA-derivat nevnes nedenfor forstås også de nevnte kombinasjonene.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse ble det overraskende fastslått at en rask frigivelse av ALA eller ALA-derivatet ikke påvirkes uheldig ved valget av selvklebene polymermatriks. På grunn av det utvalgte krystallstørrelsesområdet forhindres sedimentasjonen av ALA-krystallene (eller henholdsvis krystaller av ALA-derivatet) og det hersker en homogen fordeling av det aktive stoffet i matriksen.
Som dermale påføringssystemer kommer spesielt de hittil kjente matrikssystemene av PSA-typen i betrakning (PSA: Pressure-Sensitive Adhesive), som f.eks. er beskrevet i Sugibayashi et al., J. Control. Rel. 29 (1994) 177-185 (kfr. spesielt figurene la og le), eller i boken "Pharmazeutische Techologie: Moderne Arzneiformen" (kapittel " Transdermale Therapeutische Systems", M. Dittgen; utgiver: R. Muller, G. Hildebrand, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997).
Påføringssystemet ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis en vanngjennomtrengelig polymermatriks som spesielt foretrukket bare er betinget vanngjennomtrengelig.
Den selvklebende polymermatriksen dannes foretrukket av polymerer valgt fra gruppen bestående av
a) akrylater,
b) silikonpolymerer og
c) polyisobutylen
som eventuelt i tillegg inneholder mykner, som f.eks. sitronsyreestere (f.eks. acetyltributylsitrat, ATCB).
Ved valget av matriksen er polymerer foretrukket som overfor ALA bare viser en lav oppløsningsevne, som f.eks. etylakrylat-metylmetakrylat-kopolymerisat (Eudragit NE). Fordelaktig er videre en tilstrekkelig klebrighet, som muliggjør fremstillingen av selvklebende matrikssystemer, hvilket kan oppnås ved tilsats av myknere (som f.eks.
ATBC).
Som selvklebende polymermatriks er Eudragit NE (NE) med acetyltributylsitrat (ATBC) som mykner spesielt foretrukket, spesielt i masseforhold NE/ATBC på 1:0,5 til 1:2,5.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse har det vist seg at ALA-krystaller eller henholdsvis krystaller av ALA-derivatet med en (midlere) diameter på mindre enn 200 nm, fortrinnsvis 20 til 200 um, spesielt foretrukket 30 til 190 um, er spesielt fordelaktige. Mest foretrukket er krystaller med en diameter på 90 til 160 um.
I det dermale påføringssystemet ifølge oppfinnelsen anvendes ALA fortrinnsvis i en konsentrasjon på inntil 5 vekt%, spesielt på minst 1 vekt%, relativt til den ferdige polymermatriksen. Spesielt foretrukket er en ALA-konsentrasjon på ca. 20 vekt%.
En utførelsesform av oppfinnelsen som er spesielt foretrukket vedrører et påførings-system hvorved krystallene har en diameter på 30 til 190 um og polymermatriksen består av Eudragit NE (NE) og acetyltributylsitrat (ATBC) i vektforhold NE/ATBC på 1:0,5 til 1:2,5, hvor ved aminolevulinsyrederivatet er til stede i en konsentrasjon på 1 til 50 vekt%, relativt til den ferdige polymermatriksen.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av dette påførings-systemet, kjennetegnet ved at frysetørket Eudragit NE (NE) med acetyltributylsitrat (ATBC) oppløses i aceton, i NE/ATBC forhold på 1:0,5 til 1:2,5, hvoretter malt ALA derivat i partikkelstørrelsesområdet på mindre enn cirka 200 um dispergeres i aceton-oppløsningen, og den derved oppnådde dispersjonen trekkes for å fremstille en tynn film på en dekkfolie, og tørkes i 45 minutter ved 60°C.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan en blanding av forskjellige ALA-derivater, eller blanding av ett eller flere ALA-derivater og ALA anvendes i stedet for ett ALA-derivat.
Påføringssystemet som dermed tilveiebringes utmerker seg spesielt ved at ALA eller dets derivat i motsetning til virkestoffene ved vanlige plastersystemer, henholdsvis transdermale påføringssystemer, frigis meget raskt og kan trenge inn i huden. Den høye frigivelseshastigheten kunne, på grunnlag av de hittil foreliggende data og kunnskaper på området transdermale terapeutiske systemer, like lite forutses som den ekstremt høye lagringsstabiliteten og den derved muliggjorte lange oppbevaringsholdbarheten (dvs. lagringsevnen ved minimal dekomponering av ALA eller av dets derivat).
Ifølge en foretrukket form av oppfinnelsen frigis ved hjelp av påføringssystemet i løpet av 30 minutter minst 30% av det i polymermatriksen dispergerte, henholdsvis suspenderte, ALA-saltet eller ALA-derivatet. Ved denne raske virkestoff-frigivelsen kan innvirkningstiden av påføringssystemet forkortes sammenlignet med vanlige påføringer ved hjelp av salver eller kremer, dvs. oppholdstiden av det dermale påføringssystemet er betydelig lavere enn anvendelsesvarigheten av hittil anvendte ALA-holdige salver eller kremer for påføring av den samme virkestoffmengden. Sammenlignet med de nevnte salvene eller kremene oppviser påføringssystemet videre den fordelen at ALA målrettet kan påføres i et sterkt begrenset hudareal, mens påføringsformene anvendt i den nåværende teknikkens stand ikke muliggjør dette og det kommer følgelig også til penetrering av omkringliggende hudområder.
Med det dermale påføringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig for første gang et stabilt, ferdig preparat av ALA-salt eller av et ALA-derivat som heller ikke etter lagring over et tidsrom fra noen uker til flere måneder oppviser vesentlig dekomponering av ALA-saltet eller ALA-derivatet. Som det overraskende kunne fastslås består ved systemet ifølge oppfinnelsen umiddelbart etter fremstillingen, og også etter seks måneders lagring ved 25°C, ingen vesentlig forskjeller med hensyn til virkestoff-frigivelsen og hudgjennomtregningen in vitro eller in vivo.
Sammenlignet med en salve er påføringssystemet ifølge oppfinnelsen klart mer praktisk, siden det ikke krever et ytterligere dekklag under påføringstiden, for å beskytte pasientens klær. Videre er ingen ytterligere lysbeskyttelse påkrevet for å beskytte det aktive stoffet mot for tidlig bestråling.
Det nevnte påføringssystemet er spesielt egnet for anvendelse ved fotodynamisk terapi og/eller diagnose av precanserogene eller canserogene lesjoner i huden, spesielt hudtumorer (basaliomer).
Foreliggende oppfinnelse beskrives i det følgende ved hjelp av eksempler, hvori, i stedet for ALA, også de tidligere nevnte ALA-derivatene, spesielt 5-aminolevulinsyre-metylesteren, 5-aminolevulinsyreetylesteren, 5-aminolevulinsyrepropylesteren, 5-aminolevulinsyrebutylesteren, 5-aminolevulinsyrepropylesteren, 5-aminolevulinsyreheksylesteren, 5-aminolevulinsyrepeptylesteren, og 5-aminolevulinsyreoktylesteren kan anvendes.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av et dermalt påføringssystem ifølge oppfinnelsen:
Plasterfremstillingen kan foregå ved hjelp av "Solvent Evaporation", "Hot Melt" eller andre egnede fremgangsmåter (kfr. f.eks. T. Peterson et al, " Design, Development, Manufacturing and testing of Transdermal Drug Delivery Systems " i " Transdermal and Topical Drug Delivery Systems" ; T. Ghosh og W. Pfister, red.; Interpharm Press 1997, Buffalo Grove, IL/USA). Dette skal anskueliggjøres ved "Solvent Evaporation"-fremgangsmåten som eksempel.
Ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen ble ALA-bestanddelen først malt og klassifisert, hvorved partikkelstørrelsesområdet 90 til 160 um ble anvendt. Frysetørket Eudragit NE (NE: bærerpolymer) ble oppløst sammen med acetyltributylsitrat (ATBC; mykner) i aceton i forhold NE/ATBC mellom 1:0,5 og 1:2,5. Deretter foregikk tilsats av dispersjon av ALA i konsentrasjoner i de ferdige filmene inntil 50 vekt% (% g/g). Preparatet ble deretter trukket til tynnfilm på en dekkfolie og tørket ved 60°C i 45 minutter. Som dekkfolie (henholdsvis avtrekkbar folie på siden av filmen som kommer i kontakt med huden) egner seg spesielt Melinex 813, henholdsvis en silikonisert dekkfolie.
Filmklebrigheten kan varieres ved innholdet av ALA, ved den anvendte polymeren og andelen av mykner (her ATBC). ALA-frigivelsen samt permeeringen gjennom intakt hud påvirkes av ATBC (myknereffekt henholdsvis permeasjonsfremmene effekt).
I motsetning til de vanlige transdermale terapeutiske systemene (TTS) foreligger ALA-bestanddelen, på grunn av dens høye hydrofili, ved alle belegninger > ca. 1 vekt% (% g/g) for største delen suspendert i den lipofile NE/ATBC-matriksen.
Eksempel 2 - ( sammenligningseksempel)
ALA-partikkelen har en størrelse mellom ca. 90 og 160 um og er homogent fordelt i plaster.
En homogen fordeling av ALA-partikkelen i ferdigplaster krever en minimalisering av sedementasjonen av partikkelen i flytende polymer/mykner/ALA-preparat under plaster-fremstillingen. Dette foregår ved hjelp av optimering av viskositeten av preparatet ved innstilling av polymerkonsentrasjonen. Sedimentasjonsoppførselen av ALA-partikler reduseres ved en forhøyelse av viskositeten.
En fastsatt NE-konsentrasjon på > 25% g/g sikrer en minimal sedimentasjonshastighet for ALA-partiklene.
For andre polymermatrikser, dvs. andre polymerer, kan andre ALA-partikkelstørrelser vise seg som fordelaktige, hvilket kan bestemmes på enkel måte av fagmannen på bakgrunn av den foreliggende informasjonen og eksemplene.
Eksempel 3 ( SammenligningseksempeD
ALA i plaster er langtidsstabil.
ALA-frigivelsen, henholdsvis hudgjennomtrengningen, fra plastere direkte etter fremstilling, samt etter 6 måneders lagring ved 25°C, viser ingen vesentlige forskjeller (figur 1): For bestemmelse av frigivelsesprofilen spennes plasteret inn i en diffusjonscelle ifølge Franz (kfr. f.eks. K. Tojo, " Designated Calibration of in vitro Permeation Apparatus" i " Transdermal Controlled Systemic Medication", Y. Chien, red., Marcel Dekker, 1987) ved 33°C. Prøver av den vandige akseptoroppløsningen tas etter forskjellige tider og ALA-innholdet bestemmes ved hjelp av fluorescens/derivatiserings-HPLC-metoder.
Eksempel 4 ( SammenligningseksempeD
Ved anvendelse av et plaster kan ALA påføres homogent på hudlesjoner.
Den ekstremt lette håndteringen av plastersystemet utgjør, sammenlignet med salve-grunnlag, en vesentlig forbedring for lege og pasient. Et tilsvarende ALA-holdig plaster kan skjæres nøyaktig til det hudarealet som skal behandles. Dette reduserer med-behandlingen av den omgivende hudflaten som ikke dekkes med plaster.
Ved påføringen ved hjelp av plaster kommer det til en skarpt begrenset påføring, uten at omkringliggende hudregioner også penetreres.
Etter 3 timers påføring fra et med 20% ALA belagt plaster (Eudragit NE/acetyltributylsitrat 1:1) på underarmen måles fluorescensen av hudarealet. Figur 2 viser at fluorescensen er skarpt begrenset til plasterstørrelsen og har et homogent utseende.
Eksempel 5 ( SammenligningseksempeD
Overraskende settes i motsetning til vanlig TTS en høyere andel av virkestoffinnholdet fri i løpet av meget kort tid.
Konvensjonelle TTS er belagt med mange ganger den egentlig påkrevde dosen av virkestoffet (Dittgen, M. " Transdermale Therapeutische Systems" i " Pharmazeutische Technologie; Moderne Arzneiformen", Muller, R. & Hildebrand, G., red.; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997). Denne meget høye beleggingen er nødvendig for at virkestoffet skal settes fri i løpet av et tidsrom på 1-7 dager med tilnærmet konstant hastighet ved passiv diffusjon. Under denne påføringstiden settes bare en andel < 50% av den samlede virkestoffmengden fri.
Sammenligningseksempel 1: Scopolamin TTS (Ciba) er et membranstyrt plaster og inneholder totalt 1,5 mg Scopolamin. Det avgir 170 ug Scopolamin/dag og bæres i 3 dager. På slutten av den tredje dagen settes følgelig ca. 30% av den samlede virkestoff-belegging fri.
Sammenligningseksempel 2: Estraderm TTS 25 (Geigy) er et klebestoffmembranstyrt plaster og inneholder totalt 2 mg Estradiol. Det setter fri 25 ug Estradiol/dag og bæres i 3-4 dager. Under denne påføringstiden settes det følgelig fri ca. 5% av den samlede virkestoffbeleggingen.
I motsetning til konvensjonelle TTS'er ble det overraskende funnet en ekstrem rask frigivelse av ALA fra NE/ATBC-suspensjonsplasteret. Figur 3 viser den in vitro målte frigivelsesprofilen for ALA fra det 250 um tykke plasteret av NE/ATBC (1:2,5) med 20% g/g ALA-belegging (siktefraksjon 90-160 um). Plasteret inneholdt totalt ca. 4 mg ALA/cm<2> og hadde allerede etter 1 minutt mer enn 500 ug ALA (tilsvarende 12,5% av den samlede virkestoffbeleggingen) frigitt. Etter 30 minutter var mer enn 1,3 mg ALA
(tilsvarer 32% av den samlede virkestoffbeleggingen) satt fri. Frigivelsesprofilen ble gjennomført som beskrevet i eksempel 3.
Årsaken til denne ekstremt raske frigivelsen kan tilbakeføres til den spesielle opp-bygningen, henholdsvis morfologien, av det dermale påføringssystemet (suspensjons-plaster). Betinget av nærværet av suspendert ALA i NE/ATBC-matriksen rager de 90 til 160 (im store ALA-partiklene delvis gjennom overflaten av den ca. 250 um tykke matriksen (kfr. figur 4).
Etter kort kontakt med det vandige frigivelsesmedium kan de gjennom overflaten utragende ALA-partiklene ikke lenger erkjennes (figur 5).
Denne uventet raske "overflateoppløsningen" av ALA-partiklene er en direkte følge av deres høye profil og fører til den observerte, ekstremt raske frigivelsen av ALA fra plasteret (kfr. figur 3).
Eksempel 6 ( Sammenli<g>nin<g>seksem<p>eD
Innvirkningstiden av plastersystemet for den fotodynamiske behandlingen (PDT) er, sammenlignet med andre påføringer med salver eller kremer, forkortet med ca. 30%.
Bestemmelse av gjennomtregningen av virksomme stoffer gjennom membraner av utskåret humant Stratum Corneum/Epidermis kan gjennomføres ved hjelp av Franzceller og utgjør en egnet modell for in vivo opptaket gjennom menneskelig hud. Figur 6 viser frigivelses/gjennomtrengningsprofilen for ALA fra NE/ATBC (1:2,0)-plaster med filmtykkelse 250 um og belagt med 20% ALA av siktefraksjon 90 til 160 um.
Etter 24 timer har allerede ca. 300 ug ALA passert den humane hudmembranen. Sammenlignet med dette viser figur 7 og 8 den tydelig lavere frigivelse/gjennom-tregningsprofilen for ALA fra salvegrunnlagene Psoralon-fettkrem (inneholder 10 vekt% ALA) og hydroksyetylcellulosegel (inneholder 10 vekt% ALA).
Fra begge salvegrunnlagene har, etter 24 timer, mindre enn 10 ug ALA passert humanhudmembranen. Åpenbart resorberes ALA fra plastersystemet raskere, og i vesentlig større mengder, gjennom humanhudmembranen. En sammenligning av gjennom-trengningshastighetene gjør dette kvantitativt tydelig:
En raskere, henholdsvis sterkere, virkning av plasteret sammenlignet med salvegrunnlaget under in vivo PDT er derfor å vente.
Figur 9 viser den målte fluorescensintensiteten på friske forsøkspersoner (underarm) som funksjon av tiden. Intensiteten av det med 20% ALA-belagte NE/ATBC (1:2) plasteret utgjorde etter 2 timer ca. 80% og etter 3 timer ca. 140% av et standard fluorescens-preparat. En 50% ALA-belegging av plasteret gir, sammenlignet med 20% belegging av plasteret, ingen ytterligere økning i fluorescensintensiteten. Den målte fluorescensintensiteten med Psoralon fettkrem (20% ALA-belegging) etter en inkubasjonstid på 3 timer er tydelig lavere (med ca. 60% enn den fra NE/ATBC (1:2)-plasteret (20% ALA-belegging)) ved samme bærertid (3 timer). Med påføringssystemet ifølge oppfinnelsen lar det seg følgelig oppnå tydelig kortere inkubasjons-/påføringstid enn med påføringsformer som salver eller kremer.
Claims (25)
1.
Dermalt påføringssystem som er et selvklebende matrikssystem, karakterisert ved at polymermatriksen inneholder et krystallinsk aminolevulinsyresalt eller en krystallinsk aminolevulinsyreester (ALA derivat), hvor krystallene av ALA derivatet har en størrelse på mindre enn cirka 200 um.
2.
Påføringssystem ifølge krav 1, karakterisert ved at aminolevulinsyreesteren har den generelle formelen R^N-C^COCttCt^COOR<1> eller er et salt derav, hvori R1 er en alkylrest og hver av R2 uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom eller en gruppe som R<1>.
3.
Påføringssystemet ifølge krav 2, karakterisert ved at alkylresten er substituert med hydroksy-, alkoksy-, alkyloksy-, alkoksykarbonyloksy-, amin-, aryl-, okso- eller fluorgrupper.
4.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at alkylresten er avbrutt ved oksygen-, nitrogen-, svovel- eller fosforatomer.
5.
Påføringssystem ifølge krav 3, karakterisert ved at arylgruppen er en fenylrest eller en monosyklisk 5- til 7-leddet heteroaromatisk rest.
6.
Påføringssystem ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1 >er en usubstituert alkylgruppe.
7.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 6, karakterisert ved at alkylgruppen har 1 til 10 karbonatomer.
8.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 7, karakterisert ved at aminolevulinsyreesteren er 5-aminolevulinsyremetylester, 5-aminolevulinsyreetyl-ester, 5-aminolevulinsyrepropylester, 5-aminolevulinsyrebutylester, 5-aminolevulin-syrepentylester, 5-aminolevulinsyreheksylester, 5-aminolevulinsyreheptylester, 5-aminolevulinsyreoktylester eller et salt derav.
9.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 18, karakterisert ved at ALA derivatet er en blanding av forskjellige ALA derivater.
10.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 9, karakterisert ved at polymersystemet er vann-gjennomtrengelig.
11.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 10, karakterisert ved at polymermatriksen er valgt fra polymerer fra gruppen bestående av a) akrylater, b) silikonpolymerer og c) polyisobutylen.
12.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 11, karakterisert ved at krystallene av ALA derivatet har en midlere diameter på 30 til 190 um.
13.
Påføringssystem ifølge krav 12, karakterisert ved at krystallene av ALA derivatet har en midlere diameter på 90 um til 160 um.
14.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 13, karakterisert ved at aminolevulinsyrederivatet er til stede i en konsentrasjon på 1 til 50 vekt-% relativt til den ferdige polymermatriksen.
15.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 14, karakterisert ved at krystallene av ALA derivatet har en diameter på 30 um til 190 um, og polymermatriksen består av Eudragit NE (NE) og acetyltributylsitrat (ATBC) i vektforhold NE/ATBC på 1:0,5 til 1:2,5, hvor aminolevulinsyrederivatet er til stede i en konsentrasjon på 1 til 50 vekt-% relativt til den ferdige polymermatriksen.
16.
Påføringssystem ifølge krav 15, karakterisert ved at krystallene av ALA derivatet har en diameter på 90 til 160 um.
17.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 16, karakterisert ved at det frigir minst 30% av ALA derivatet innen 30 minutter.
18.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 17, karakterisert ved at det videre inneholder krystallinsk aminolevulinsyre (ALA).
19.
Påføringssystem ifølge krav 18, karakterisert ved at ALA krystallene har en midlere diameter på 30 til 190 um.
20.
Påføringssystem ifølge krav 19, karakterisert ved at ALA krystallene har en midlere diameter på 90 um til 160 um.
21.
Fremgangsmåte for fremstilling av påføringssystem ifølge krav 1 til 17, karakterisert ved at frysetørket Eudragit NE (NE) med acetyltributylsitrat (ATBC) oppløses i aceton, i NE/ATBC forhold på 1:0,5 til 1:2,5, hvoretter malt ALA derivat i partikkelstørrelsesområdet på mindre enn cirka 200 um dispergeres i acetonoppløsningen, og den derved oppnådde dispersjonen trekkes for å fremstille en tynn film på en dekkfolie, og tørkes i 45 minutter ved 60°C.
22.
Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved aten blanding av forskjellige ALA derivater anvendes istedenfor ett ALA derivat.
23.
Fremgangsmåte for fremstilling av påføringssystem ifølge krav 18 til 20, karakterisert ved at fremgangsmåten ifølge 20 utføres, hvori en blanding av ett eller flere ALA derivater med ALA anvendes istedenfor ett ALA derivat.
24.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 20, for anvendelse innenfor fotodynamisk terapi og/eller diagnose av pre-canserogene eller karsinogene lesjoner i huden.
25.
Påføringssystem ifølge krav 1 til 20, for anvendelse innenfor fotodynamisk terapi og/eller diagnose av basaliomer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10202487A DE10202487A1 (de) | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-Derivate |
| PCT/EP2003/000406 WO2003061621A2 (de) | 2002-01-23 | 2003-01-16 | Dermales applikationssystem für aminolävulinsäure-derivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20034214D0 NO20034214D0 (no) | 2003-09-22 |
| NO20034214L NO20034214L (no) | 2003-11-24 |
| NO333423B1 true NO333423B1 (no) | 2013-06-03 |
Family
ID=7712859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20034214A NO333423B1 (no) | 2002-01-23 | 2003-09-22 | Dermalt paforingssystem som er et selvklebende matrikssystem og fremgangsmate for fremstilling derav. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8465762B2 (no) |
| EP (1) | EP1467706B1 (no) |
| JP (1) | JP2005521654A (no) |
| AT (1) | ATE356610T1 (no) |
| AU (1) | AU2003206734B2 (no) |
| CY (1) | CY1106577T1 (no) |
| DE (2) | DE10202487A1 (no) |
| DK (1) | DK1467706T3 (no) |
| ES (1) | ES2281621T3 (no) |
| NO (1) | NO333423B1 (no) |
| PT (1) | PT1467706E (no) |
| SI (1) | SI1467706T1 (no) |
| WO (1) | WO2003061621A2 (no) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10034673C1 (de) * | 2000-07-17 | 2002-04-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung |
| EP1877509B1 (en) | 2005-03-17 | 2011-10-12 | Pharmafilm S.R.L. | An aqueous polymeric system for pressure sensitive adhesive matrix preparation |
| JP5081121B2 (ja) * | 2008-10-17 | 2012-11-21 | 株式会社ミルボン | 育毛剤組成物 |
| US20130178787A1 (en) * | 2010-07-09 | 2013-07-11 | Photocure Asa | Dry Compositions and Devices Containing Such Dry Compostions for Use in Photodynamic Therapy or Photodynamic Diagnosis |
| DE102011111865A1 (de) | 2011-08-31 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System für 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid |
| US9179844B2 (en) | 2011-11-28 | 2015-11-10 | Aranz Healthcare Limited | Handheld skin measuring or monitoring device |
| US11144630B2 (en) | 2011-12-30 | 2021-10-12 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Image capture devices for a secure industrial control system |
| US8868813B2 (en) | 2011-12-30 | 2014-10-21 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Communications control system with a serial communications interface and a parallel communications interface |
| US12061685B2 (en) | 2011-12-30 | 2024-08-13 | Analog Devices, Inc. | Image capture devices for a secure industrial control system |
| US9191203B2 (en) | 2013-08-06 | 2015-11-17 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Secure industrial control system |
| US8971072B2 (en) | 2011-12-30 | 2015-03-03 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Electromagnetic connector for an industrial control system |
| US11314854B2 (en) | 2011-12-30 | 2022-04-26 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Image capture devices for a secure industrial control system |
| US10834820B2 (en) | 2013-08-06 | 2020-11-10 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Industrial control system cable |
| US8862802B2 (en) | 2011-12-30 | 2014-10-14 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Switch fabric having a serial communications interface and a parallel communications interface |
| US9600434B1 (en) | 2011-12-30 | 2017-03-21 | Bedrock Automation Platforms, Inc. | Switch fabric having a serial communications interface and a parallel communications interface |
| US11967839B2 (en) | 2011-12-30 | 2024-04-23 | Analog Devices, Inc. | Electromagnetic connector for an industrial control system |
| US10834094B2 (en) | 2013-08-06 | 2020-11-10 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Operator action authentication in an industrial control system |
| US9467297B2 (en) | 2013-08-06 | 2016-10-11 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Industrial control system redundant communications/control modules authentication |
| US9437967B2 (en) | 2011-12-30 | 2016-09-06 | Bedrock Automation Platforms, Inc. | Electromagnetic connector for an industrial control system |
| US9727511B2 (en) | 2011-12-30 | 2017-08-08 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Input/output module with multi-channel switching capability |
| KR102180174B1 (ko) | 2012-08-03 | 2020-11-19 | 포토큐어 에이에스에이 | 화합물 |
| US10613567B2 (en) | 2013-08-06 | 2020-04-07 | Bedrock Automation Platforms Inc. | Secure power supply for an industrial control system |
| CN105281061A (zh) | 2014-07-07 | 2016-01-27 | 基岩自动化平台公司 | 工业控制系统电缆 |
| CZ307444B6 (cs) * | 2015-04-22 | 2018-08-29 | Jakub Rak | Mukoadhezivní polymerní film pro fotosenzitivní terapii v ústní dutině s obsahem fotosenzitizérů |
| US10013527B2 (en) | 2016-05-02 | 2018-07-03 | Aranz Healthcare Limited | Automatically assessing an anatomical surface feature and securely managing information related to the same |
| US11116407B2 (en) | 2016-11-17 | 2021-09-14 | Aranz Healthcare Limited | Anatomical surface assessment methods, devices and systems |
| KR200483745Y1 (ko) | 2017-02-16 | 2017-06-19 | 김태완 | 자동차 매너 클락션 장치 |
| EP4183328A1 (en) | 2017-04-04 | 2023-05-24 | Aranz Healthcare Limited | Anatomical surface assessment methods, devices and systems |
| US12039726B2 (en) | 2019-05-20 | 2024-07-16 | Aranz Healthcare Limited | Automated or partially automated anatomical surface assessment methods, devices and systems |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| DE3827561C1 (no) | 1988-08-13 | 1989-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4320871C2 (de) | 1993-06-24 | 1995-05-04 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an delta-Aminolävulinsäure |
| WO1996006602A1 (en) | 1993-08-27 | 1996-03-07 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF δ-AMINOLEVULINIC ACID AND PHARMACEUTICAL EQUIVALENTS THEREOF |
| GB9318841D0 (en) | 1993-09-10 | 1993-10-27 | Res Foundation Of The Norwegia | Composition |
| EP0704209A1 (en) | 1994-09-20 | 1996-04-03 | JOHNSON & JOHNSON MEDICAL, INC. | Transdermally active pharmaceutical composition containing 5-aminolaevulinic acid |
| WO1997010811A1 (en) * | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Novartis Ag | Nanoparticles in photodynamic therapy |
| GB9700396D0 (en) | 1997-01-10 | 1997-02-26 | Photocure As | Photochemotherapeutic compositions |
| FR2761889B1 (fr) * | 1997-04-11 | 1999-12-31 | Oreal | Patch pharmaceutique, cosmetique ou dermo-pharmaceutique pour la delivrance de plusieurs composes actifs de nature differente |
| US5856566A (en) * | 1997-09-02 | 1999-01-05 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Sterilized 5-aminolevulinic acid |
| DE19852245A1 (de) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Asat Ag Applied Science & Tech | 5-Aminolävulinsäure-Nanoemulsion |
| CA2389865A1 (en) * | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Xel Herbaceuticals | Transdermal administration of huperzine |
| DE10034673C1 (de) * | 2000-07-17 | 2002-04-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung |
| IL161881A0 (en) * | 2001-11-08 | 2005-11-20 | Upjohn Co | N,N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives |
-
2002
- 2002-01-23 DE DE10202487A patent/DE10202487A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-01-16 DE DE50306796T patent/DE50306796D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-16 WO PCT/EP2003/000406 patent/WO2003061621A2/de active IP Right Grant
- 2003-01-16 AT AT03704408T patent/ATE356610T1/de active
- 2003-01-16 AU AU2003206734A patent/AU2003206734B2/en not_active Expired
- 2003-01-16 US US10/502,495 patent/US8465762B2/en active Active
- 2003-01-16 EP EP03704408A patent/EP1467706B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-16 ES ES03704408T patent/ES2281621T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-16 SI SI200330753T patent/SI1467706T1/sl unknown
- 2003-01-16 DK DK03704408T patent/DK1467706T3/da active
- 2003-01-16 PT PT03704408T patent/PT1467706E/pt unknown
- 2003-01-16 JP JP2003561566A patent/JP2005521654A/ja active Pending
- 2003-09-22 NO NO20034214A patent/NO333423B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-10 CY CY20071100632T patent/CY1106577T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1467706E (pt) | 2007-03-30 |
| WO2003061621A2 (de) | 2003-07-31 |
| EP1467706B1 (de) | 2007-03-14 |
| DE50306796D1 (de) | 2007-04-26 |
| EP1467706A2 (de) | 2004-10-20 |
| DE10202487A1 (de) | 2003-07-31 |
| US8465762B2 (en) | 2013-06-18 |
| AU2003206734B2 (en) | 2007-09-06 |
| NO20034214L (no) | 2003-11-24 |
| DK1467706T3 (da) | 2007-07-09 |
| NO20034214D0 (no) | 2003-09-22 |
| US20060018956A1 (en) | 2006-01-26 |
| WO2003061621A3 (de) | 2003-12-31 |
| JP2005521654A (ja) | 2005-07-21 |
| SI1467706T1 (sl) | 2007-06-30 |
| ES2281621T3 (es) | 2007-10-01 |
| CY1106577T1 (el) | 2012-01-25 |
| ATE356610T1 (de) | 2007-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO333423B1 (no) | Dermalt paforingssystem som er et selvklebende matrikssystem og fremgangsmate for fremstilling derav. | |
| RU2450805C2 (ru) | Трансдермальная терапевтическая система | |
| JP6203364B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸塩酸塩用の経皮治療システム | |
| KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
| WO1995005813A1 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF δ-AMINOLEVULINIC ACID | |
| US7951395B2 (en) | Dermal application system for aminolaevulinic acid | |
| DE102006019293A1 (de) | Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum | |
| PL175077B1 (pl) | Przezskórny układ terapeutyczny do leczenia jaskry oraz sposób otrzymywania przezskórnego układu terapeutycznego do leczenia jaskry | |
| JPH04217919A (ja) | エペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製剤 | |
| JPH01233213A (ja) | 貼付剤 | |
| JPS61126020A (ja) | 外用貼付剤 | |
| JPH01233212A (ja) | 貼付剤 | |
| CN109316469A (zh) | 一种稳定的高载药利多卡因透皮贴剂及其制备方法 | |
| WO2024067722A1 (zh) | 含有秋水仙碱的贴剂及其制备方法和应用 | |
| KR20030000344A (ko) | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 | |
| KR20130049353A (ko) | 펜타닐을 함유하는 경피투여용 패취시스템 | |
| CN113876740A (zh) | 一种阿戈美拉汀的透皮贴剂 | |
| CN117899056A (zh) | 含利多卡因的透皮贴剂及其制备方法和用途 | |
| KR20050019084A (ko) | 펜타닐을 함유하는 패치 | |
| KR20080067753A (ko) | 펠비낙을 함유하는 플라스터 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |