PT1467706E - Sistema de aplicação dérmica para derivados de ácido aminolevulínico - Google Patents

Sistema de aplicação dérmica para derivados de ácido aminolevulínico Download PDF

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Rolf-Markus Szeimies
Geoffrey Lee
Ulrich Kosciessa
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Photonamic Gmbh & Co Kg
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Description

DESCRIÇÃO
"SISTEMA DE APLICAÇÃO DÉRMICA PARA DERIVADOS DE ÁCIDO AMINOLEVULÍNICO" A presente invenção refere-se a um sistema de aplicação dérmica para sais de ácido aminolevulinico e ésteres de ácido aminolevulinico. A utilização tópica de ácido 5-aminolevulínico (5-ALA; doravante designado por ALA ou 5-ALA) no tratamento de tumores da pele superficiais, em especial de basaliomas, foi descrita pela primeira vez em 1990 por Kennedy et al. (J. Photochem. Photobiol. B. 6 (1990) 143-148), em que, em primeiro lugar tumores reconhecíveis visualmente são postos localmente em contacto com ALA. Neste caso, o ALA é absorvido e concentrado selectivamente pelos tecidos dos tumores, através do que apenas aí provoca uma formação e concentração aumentadas de porfirina, enquanto que o tecido saudável não é essencialmente influenciado. A actividade do ALA depende da estimulação da formação de porfirina própria do corpo. Uma vez que a porfirina é fortemente fluorescente quando irradiada, é possível utilizar a concentração de ALA ou de porfirina nos tecidos dos tumores no diagnóstico de lesões pré-cancerosas e cancerosas bem como para a terapia fotodinâmica de doenças tumorais.
As formulações farmacêuticas de preparados de ALA e dos seus derivados são na prática limitadas pela instabilidade de 5-ALA e dos derivados de ALA em solução aquosa. De facto, o ALA demonstra ser suficientemente estável a valores de pH muito 1 baixos, porém com a subida do valor de pH a estabilidade diminui continuamente (cfr. Rodriguez et al., S. P. I. E. (Society of Photo-optical Instrumentation Engineers) 2371 (1995) 204-209) . Uma solução fresca de ALA já só apresenta, por exemplo, a um valor de pH de 8 próximo do fisiológico após escassas duas semanas cerca de 10% de substância activa não degradada. Por esta razão não existem no comércio preparados prontos de ALA, como soluções e pomadas, mas sim estes têm de ser preparados de fresco a partir de ALA puro, imediatamente antes da utilização e apresentam então uma estabilidade muito limitada, que de modo tipico é de menos de duas semanas.
Uma pomada de éster metilico de 5-ALA conhecida do estado da técnica (Metvix®) só se conserva após abertura igualmente durante poucos dias no frigorifico. O documento EP 0704209 Al refere-se a composições que contêm ALA, em especial sob a forma de géis, emulsões e semelhantes, com as desvantagens descritas acima.
Os documentos WO95/05813 e W096/06602 revelam composições para a aplicação dérmica de ALA, que apresentam uma velocidade de libertação relativamente reduzida para a substância activa. É, por conseguinte, objectivo da presente invenção proporcionar um preparado que contenha um derivado de ALA, que se encontre sob a forma de uma formulação pronta e que apresente uma estabilidade durante a armazenagem com decomposição minimizada do derivado de ALA. O objectivo é alcançado por meio do sistema de aplicação dérmica da presente invenção. Neste sistema trata-se de um 2 sistema de matriz autocolante, cuja matriz polimérica contém um derivado cristalino de ácido aminolevulinico com uma granulometria no intervalo inferior a cerca de 200 μπι, em que o derivado de ácido aminolevulinico é um sal ou um éster de ALA.
Os derivados referidos incluem os compostos revelados no documento WO 96/28412, em especial compostos da fórmula geral R22N-CH2COCH2COOR1, em que R1 pode representar um resíduo alquilo, que está facultativamente substituído com grupos hidroxilo, alcoxilo, alquiloxilo, alcoxicarboniloxilo, amino, arilo, oxo ou fluoro e está facultativamente interrompido por átomos de oxigénio, azoto, enxofre ou fósforo, e R2 representa em cada caso, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo como R1, incluindo sais dos mesmos. De acordo com uma forma de realização preferida, o grupo arilo é um resíduo fenilo ou um resíduo monocíclico com 5 a 7 membros no anel. R1 pode ser um grupo alquilo não substituído linear ou ramificado (fórmula geral -CnH2n+i; n é um número natural de 1 a 10) . De acordo com a invenção são especialmente preferidos o éster metílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster etílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster propílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster butílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster pentílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster hexílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster heptílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster octílico do ácido 5-aminolevulínico ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. A preparação destes compostos é, por exemplo, descrita no documento WO 96/28412.
De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o sistema de aplicação pode conter um ou vários derivados de ALA, eventualmente em combinação com ácido aminolevulinico (ALA) cristalino. Sempre que em seguida se 3 mencione ALA ou derivado de ALA, podem entender-se por estas designações também as combinações citadas.
No âmbito da presente invenção verificou-se surpreendentemente que uma libertação rápida do derivado de ALA (eventualmente em combinação com ALA) não é negativamente influenciada pela escolha da matriz polimérica autocolante. Com base no intervalo de dimensão cristalina seleccionado, impede-se a sedimentação dos cristais do derivado de ALA (ou dos cristais de ALA utilizados em combinação) e é preponderante uma distribuição homogénea da substância activa na matriz.
Como sistemas de aplicação dérmica consideram-se em especial os sistemas de matrizes até agora conhecidos do tipo PSA (PSA: Pressure-Sensitive Adhesive), como são descritas p. ex. em Sugibayashi et al., J. Control. Rei. 29 (1994) 177-185 (cfr. em especial Figuras la e le) ou na monografia "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen" (capitulo "Transdermale Therapeutische Systeme", M. Dittgen ; editores: R. Muller, G. Hildebrand, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997). 0 sistema de aplicação de acordo com a invenção contém de um modo preferido uma matriz polimérica permeável à água, que de modo especialmente preferido apenas é permeável à água de modo condicionado. A matriz polimérica autocolante é, de um modo preferido, formada por polímeros do grupo constituído por a) acrilatos, b) polímeros de silicone e 4 c) poli-isobutileno que eventualmente contém plastificantes adicionais, como p. ex. ésteres de ácido cítrico (p. ex. citrato de acetiltributilo, ATBC) .
Na escolha das matrizes são preferidos polímeros que apresentam apenas uma reduzida capacidade de dissolução em relação ao ALA, como p. ex. o copolímero acrilato de etilo--metacrilato de metilo (Eudragit NE). É além disso vantajosa uma capacidade de colagem suficiente, que possibilite a preparação de sistemas de matrizes autocolantes, o que pode ser conseguido por meio da adição de plastificantes (como p. ex. ATBC).
Como matriz polimérica autocolante é especialmente preferido o Eudragit NE (NE) com citrato de acetiltributilo (ATBC) como plastificante, em especial na proporção em massa NE/ATBC de 1:0,5 até 1:2,5.
No âmbito da presente invenção verificou-se que os cristais do derivado de ALA (ou os cristais de ALA utilizados em combinação com aquele) com um diâmetro (médio) inferior a 200 pm, de um modo preferido de 20 a 200 pm, de modo especialmente preferido de 30 a 190 pm, são especialmente vantajosos. Os cristais com um diâmetro de 90 até 160 pm são os mais preferidos.
No sistema de aplicação dérmica de acordo com a invenção, o derivado de ALA é utilizado, eventualmente em combinação com ALA, de um modo preferido numa concentração de até 50% em peso, em especial de pelo menos 1% em peso relativamente à matriz 5 polimérica pronta. É especialmente preferida uma concentração de ALA ou de ALA de cerca de 20% em peso.
Uma forma de realização da invenção especialmente preferida de acordo com a invenção refere-se a um sistema de aplicação, no qual os cristais apresentam um diâmetro de 90 até 160 pm e a matriz polimérica é constituída por Eudragit NE (NE) e citrato de acetiltributilo (ATBC) na proporção em peso NE/ATBC de 1:0,5 até 1:2,5, em que o derivado de ALA ou o ALA está presente numa concentração de até 50% em peso relativamente à matriz polimérica pronta. A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação deste sistema de aplicação, no qual se dissolve Eudragit NE (NE) liofilizado com citrato de acetiltributilo (ATBC) em acetona na proporção em massa NE/ATBC de 1:0,5 até 1:2,5, se dispersa em seguida o derivado de ácido aminolevulínico moído com uma granulometria no intervalo de 90 até 160 pm na solução de acetona e se estende a dispersão assim obtida para formar uma película fina sobre um suporte (uma folha de cobertura) e se seca durante 45 minutos a 60 °C.
De acordo com uma forma de realização especial da invenção, pode-se, no lugar de um derivado de ALA, utilizar também uma mistura de diferentes derivados de ALA ou uma mistura de um ou vários derivados de ALA e ALA. O sistema de aplicação com isto proporcionado caracteriza--se em especial por o ALA ou o seu derivado se libertar muito rapidamente, ao contrário de substâncias activas dos sistemas de pensos comuns ou de sistemas de aplicação transdérmica, e poder penetrar na pele. A elevada velocidade de libertação era, na 6 base dos dados e conhecimentos disponíveis, até agora, do domínio dos sistemas terapêuticos transdérmicos, tão pouco previsível como a estabilidade à armazenagem extremamente elevada e o longo prazo de validade deste modo proporcionado (isto é, a capacidade de armazenagem com decomposição mínima do ALA ou do seu derivado).
De acordo com uma forma de realização especial da invenção, são libertados por meio do sistema de aplicação no decurso de 30 minutos pelo menos 30% do ALA ou do derivado de ALA disperso ou suspenso na matriz polimérica. Por meio desta libertação rápida da substância activa, é possível encurtar o tempo de acção do sistema de aplicação em comparação com aplicações habituais por meio de pomadas ou cremes, isto é, o tempo de permanência do sistema de aplicação dérmica é nitidamente mais reduzido do que a duração de utilização das pomadas ou cremes contendo ALA até agora utilizados para aplicação da mesma quantidade de substância activa. Em comparação com as pomadas ou cremes mencionados, o sistema de aplicação apresenta ainda a vantagem de que o ALA ou o derivado de ALA pode ser aplicado de modo dirigido sobre uma área de pele rigorosamente limitada, enquanto que com as formas de aplicação utilizadas até agora do estado da técnica isto não é possível e, por conseguinte, se verifica também a penetração das regiões da pele circunvizinhas.
Com o sistema de aplicação dérmica da presente invenção, é assim disponibilizada pela primeira vez uma composição estável pronta de ALA ou de um derivado de ALA que também não apresenta, depois de armazenamento no decurso de um período de várias semanas a vários meses, qualquer decomposição substancial de ALA ou do derivado. Como se verificou surpreendentemente, não existem com o sistema de acordo com a invenção imediatamente 7 após preparação bem como depois de armazenamento de seis meses a 25 °C quaisquer diferenças substanciais no que se refere à libertação da substância activa e à permeação através da pele in vitro ou in vivo. 0 sistema de aplicação de acordo com a invenção é nitidamente mais praticável em comparação com uma pomada, uma vez que não necessita, durante o decurso da aplicação de qualquer cobertura adicional, a fim de proteger o vestuário do doente. Para além disso, não é necessária qualquer camada de protecção da luz adicional, a fim de proteger a substância activa de radiação prematura. 0 sistema de aplicação referido é especialmente apropriado para a utilização na terapia fotodinâmica e/ou no diagnóstico de lesões da pele pré-cancerigenas ou cancerígenas, em especial de tumores da pele (basaliomas). A presente invenção é subsequentemente descrita com base em exemplos, em que no lugar de ALA são utilizados os derivados de ALA anteriormente citados, em especial éster metílico do ácido 5-aminolevulínico, éster etílico do ácido 5-aminolevulínico, éster propílico do ácido 5-aminolevulínico, éster butílico do ácido 5-aminolevulínico, éster pentílico do ácido 5-aminolevulínico, éster hexílico do ácido 5-aminolevulínico, éster heptílico do ácido 5-aminolevulínico e éster octílico do ácido 5-aminolevulínico.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparação de um sistema de aplicação dérmica de acordo com a invenção: A preparação de um penso pode ser efectuada por meio de "Solvent Evaporation", "Hot Melt" ou outros processos adequados (cfr., p. ex., T. Peterson et al., "Design, Development,
Manufacturing and testing of Transdermal Drug Delivery Systems" em "Transdermal and Topical Drug Delivery Systems"; T. Ghosh e W. Pfister, Ed.; Interpharm Press 1997, Buffalo Grove, IL/EUA). Isto deverá ser ilustrado no exemplo do processo "Solvent Evaporation".
De acordo com uma forma de realização da invenção, o ALA (exemplo de comparação), um derivado de ALA ou uma mistura destes é em primeiro lugar moido e classificado, utilizando-se o intervalo de granulometria de 90 até 160 pm. Dissolve-se Eudragit NE (NE: polímero de suporte) liofilizado em conjunto com citrato de acetiltributilo (ATBC; plastificante) em acetona na proporção NE/ATBC entre 1:0,5 e 1:2,5. Em seguida efectua-se a adição e dispersão de ALA e/ou do derivado de ALA (ver acima) em concentrações nas películas prontas de até 50% em peso (% p/p) . A composição é em seguida estendida à forma de uma película fina sobre uma folha de cobertura e seca durante 45 min a 60 °C. Como folha de cobertura (ou folha de descolagem para a face da película que entra em contacto com a pele) é especialmente apropriado Melinex 813 ou uma folha de cobertura siliconizada. 9 A aderência da película pode variar por meio do teor em ALA e/ou em derivado de ALA (ver acima), por meio do polímero utilizado e da fracção de plastificante (neste caso ATBC). A libertação de substância activa bem como a sua permeação através da pele intacta é influenciada por meio do ATBC (efeito de plastificante ou efeito de favorecimento da permeação).
Ao contrário dos sistemas terapêuticos transdérmicos correntes (STT) , o ALA e/ou o derivado de ALA (ver acima) está presente em todas as cargas numa quantidade A a cerca de 1% em peso (% p/p) na sua maior parte em suspensão na matriz lipófila de NE/ATBC.
Exemplo 2 - (exemplo de comparação)
As partículas de ALA têm uma dimensão entre cerca de 90 e 160 pm e estão distribuídas homogeneamente no penso.
Uma distribuição homogénea das partículas de ALA no penso pronto requer uma minimização da sedimentação das partículas na composição polímero/plastificante/ALA liquida durante a preparação do penso. Isto é realizado por meio da optimização da viscosidade da composição mediante o ajustamento da concentração de polímero. O comportamento da sedimentação das partículas de ALA é reduzido por meio de um aumento da viscosidade. 10
Concentração de NE [% p/p] em solução Viscosidade da solução [mPas] Velocidade de sedimentação das partículas de ALA* em solução [pm/10 s] 12 446 396 18 2180 119 24 3510 3 * Fracção de tamisagem de 60 a 90 μιη
Uma concentração de NE aplicada de > 25% p/p garante uma velocidade de sedimentação mínima das partículas de ALA.
Para outras matrizes poliméricas, isto é outros polímeros, podem-se mostrar vantajosas outras granulometrias de ALA, que podem ser averiguadas facilmente pelo especialista de acordo com as presentes informações e exemplos.
Exemplo 3 - (exemplo de comparação) O ALA no penso é estável por longos períodos. A libertação ou a permeação através da pele do ALA a partir do penso directamente após preparação bem como depois de armazenagem de 6 meses a 25 °C não apresenta quaisquer diferenças substanciais (Fig. 1).
Para a determinação do perfil de libertação, o penso é fixo numa célula de difusão de acordo com Franz (cfr. p. ex. K. Tojo, "Designated Calibration of in vitro Permeation Apparatus" em "Transdermal Controlled Systemic Medication”; Y. Chien, Ed., 11
Mareei Dekker, 1987) a 33 °C. Colhem-se amostras da solução aquosa do aceitador depois de diferentes tempos e determina-se o respectivo teor em ALA por meio do método de fluorescência/derivatização-HPLC.
Exemplo 4 - (exemplo de comparação)
Por meio da utilização de um penso, é possível aplicar o ALA de modo homogéneo sobre lesões da pele. 0 manuseamento extremamente fácil dos sistemas de penso
representa um melhoramento substancial para o médico e o doente em comparação com as bases de pomadas. Um penso contendo ALA correspondente pode ser cortado bastante precisamente de acordo com a área da pele a tratar. Deste modo reduz-se o tratamento simultâneo da superfície de pele envolvente que não está coberta com penso.
Por meio da aplicação por penso consegue-se uma aplicação rigorosamente limitada, sem penetrar nas regiões da pele circundantes.
Após uma aplicação de 3 h de um penso carregado com 20% de ALA (Eudragit NE/citrato de acetiltributilo 1:1) sobre o antebraço, mede-se a fluorescência das áreas de pele. A Fig. 2 mostra que a fluorescência está rigorosamente limitada à dimensão do penso e tem uma aparência homogénea. 12
Exemplo 5 - (exemplo de comparação)
Surpreendentemente é libertada no decurso de pouco tempo uma elevada fracção da carga de substância activa, ao contrário dos STT comuns.
Os STT convencionais estão carregados com uma dose múltipla da realmente necessária da substância activa (Dittgen, M. "Transdermale Therapeutische Systeme" em "Pharmazeutische Technologie; Moderne Arzneiformen"; Muller, R. & Hildebrand, G., Ed.; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997). Esta carga mais elevada é necessária para que a substância activa seja libertada no decurso de um período de 1 a 7 dias aproximadamente com velocidade constante por meio de difusão passiva. Durante este tempo de aplicação apenas se liberta uma fracção < 50% da carga total de substância activa.
Exemplo de comparação 1: O SST de escopolamina (Ciba) é um penso controlado por membrana e contém no total 1,5 mg de escopolamina. Fornece 170 pg de escopolamina/dia e é usado durante 3 dias. No fim do terceiro dia libertam-se, por conseguinte, cerca de 30% da carga total da substância activa.
Exemplo de comparação 2: O STT Estraderm 25 (Geigy) é um penso controlado por uma membrana de material adesivo e contém no total 2 mg de estradiol. Liberta 25 pg de estradiol/dia e é usado durante 3 a 4 dias. Durante este período de aplicação libertam-se, por conseguinte, cerca de 5% da carga total da substância activa. 13
Ao contrário dos STT convencionais, verificou-se de modo surpreendente uma libertação extremamente rápida do ALA a partir do penso da suspensão de NE/ATBC. A Fig. 3 mostra o perfil de libertação medido in vitro para ALA a partir do penso com uma espessura de 250 pm de NE/ATBC (1:2,5) com 20% p/p de carga de ALA (fracção de tamisagem de 90-160 pm) . O penso continha no total cerca de 4 mg de ALA/cm2 e tinha libertado logo depois de 1 minuto mais de 500 pg de ALA (correspondente a 12,5% da carga total de substância activa). Após 30 min. tinham sido libertados mais de 1,3 mg de ALA (correspondente a 32% da carga total de substância activa). O perfil de libertação foi efectuado como descrito no Exemplo 3. A base para esta libertação extremamente rápida é de atribuir à formação especial ou à morfologia do sistema de aplicação dérmica (penso de suspensão). Devido à presença de ALA suspenso na matriz de NE/ATBC, as partículas de ALA de dimensão de 90 até 160 pm estão salientes parcialmente através da superfície da matriz de cerca de 250 pm de espessura (cfr. Fig. 4) .
Após um curto contacto com o meio de libertação aquoso, já não são reconhecíveis as partículas de ALA salientes através da superfície (Fig. 5)
Esta "dissolução superficial", inesperadamente rápida, das partículas de ALA é uma consequência directa da sua elevada hidrofilia e provoca a libertação extremamente rápida observada do ALA a partir do penso (cfr. Fig. 3) . 14
Exemplo 6 - (exemplo de comparação) 0 tempo de acção do sistema de penso para a terapia fotodinâmica (TFD) é encurtado em cerca de 30% em comparação com outras aplicações com pomadas ou cremes. A determinação da permeação de substâncias activas através de membranas a partir do estrato córneo/epiderme humano obtido por excisão pode ser efectuada por meio de células de Franz e representa um modelo apropriado para a absorção in vivo através da pele humana. A Fig. 6 mostra o perfil de libertação/permeação para ALA a partir do penso de NE/ATBC (1: 2,0) com uma espessura de pelicula de 250 pm e carregado com 20% de ALA da fracção de tamisagem de 90 até 160 pm.
Após 24 h, cerca de 300 pg de ALA já atravessaram a membrana da pele humana. Em comparação com aqueles valores, as Figs. 7 e 8 mostram o perfil de libertação/permeação nitidamente reduzido do ALA a partir das bases de pomada de Psoralon-Fettcreme® (contém 10% em peso de ALA) e de gel de hidroxietilcelulose (contém 10% em peso de ALA). A partir de ambas as bases de pomada, atravessaram a membrana da pele humana após 24 h menos de 10 pg de ALA. Evidentemente, o ALA é absorvido a partir do sistema de penso mais rapidamente e em quantidades substancialmente superiores através da membrana da pele humana. Uma comparação das taxas de permeação torna este efeito nitido de modo quantitativo: 15
Sistema/base Taxa de permeação [pg/cm2.h] Penso de NE/ATBC (1:2) 12 Psoralon-Fettcreme® 0,3 Gel de hidroxietilcelulose 0,18
Por conseguinte, é de esperar durante a TFD in vivo um efeito mais rápido ou mais forte do penso em comparação com a base de pomada. A Fig. 9 mostra a intensidade de fluorescência medida em voluntários saudáveis (antebraço) em função do tempo. A intensidade do penso de NE/ATBC (1:2) carregado com ALA a 20% era após 2 h de cerca de 80% e após 3 h de cerca de 140% de uma composição de fluorescência normal. Uma carga de ALA a 50% do penso não dá, em comparação com uma carga de 20% do penso, qualquer aumento da intensidade da fluorescência. A intensidade de fluorescência medida com a Psoralon-Fettcreme® (carga de 20% de ALA) após um tempo de incubação de 3 h é nitidamente inferior (em cerca de 60% do que a do penso de NE/ATBC (1:2) (carga de 20% de ALA) com um tempo de aplicação igual (3 h). Com o sistema de aplicação de acordo com a invenção, podem-se conseguir, por conseguinte, tempos de incubação/aplicação nitidamente mais curtos do que com formas de aplicação como pomadas ou cremes.
Lisboa, 20 de Março de 2007 16

Claims (25)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de aplicação dérmica que é um sistema de matriz autocolante, caracterizado por a matriz polimérica conter um sal cristalino de ácido aminolevulinico ou um éster cristalino de ácido aminolevulinico (derivado de ALA), em que os cristais do derivado de ALA apresentam uma dimensão inferior a cerca de 200 pm.
  2. 2. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o éster de ácido aminolevulinico apresentar a fórmula geral R22NCH2COCH2CH2COOR1 ou ser um sal do mesmo, em que R1 é um resíduo alquilo e R2 representa em cada caso independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo como R1.
  3. 3. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o resíduo alquilo estar substituído com grupos hidroxilo, alcoxilo, alquiloxilo, alcoxicarboniloxilo, amino, arilo, oxo ou fluoro.
  4. 4. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por o resíduo alquilo estar interrompido por átomos de oxigénio, azoto, enxofre ou fósforo.
  5. 5. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o grupo arilo ser um resíduo fenilo ou um resíduo heteroaromático monocíclico de 5 a 7 membros no anel. 1
  6. 6. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1 ser um grupo alquilo não substituído.
  7. 7. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado por o grupo alquilo apresentar 1 a 10 átomos de carbono.
  8. 8. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado por o éster do ácido aminolevulinico ser o éster metilico do ácido 5-aminolevulínico, o éster etílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster propílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster butílico do ácido 5-amino-levulínico, o éster pentílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster hexílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster heptílico do ácido 5-aminolevulínico, o éster octílico do ácido 5-aminolevulínico ou um sal do mesmo.
  9. 9. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado por o derivado de ALA ser uma mistura de diferentes derivados de ALA.
  10. 10. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizado por a matriz polimérica ser permeável à água.
  11. 11. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizado por a matriz polimérica ser seleccionada de entre polímeros do grupo constituído por a) acrilatos b) polímeros de silicone e c) poli-isobutileno. 2
  12. 12. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 11, caracterizado por os cristais do derivado de ALA terem um diâmetro médio de 30 até 190 pm.
  13. 13. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por os cristais do derivado de ALA terem um diâmetro médio de 90 até 160 pm.
  14. 14. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizado por o derivado do ácido aminolevulinico estar presente numa concentração de 1 até 50% em peso relativamente à matriz polimérica pronta.
  15. 15. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizado por os cristais do derivado de ALA apresentarem um diâmetro de 30 a 190 pm e a matriz polimérica ser constituída por Eudragit NE (NE) e citrato de acetiltributilo (ATBC) na proporção em peso NE/ATBC de 1:0,5 até 1:2,5, em que o derivado de ALA se encontra numa concentração de 1 até 50% em peso relativamente à matriz polimérica pronta.
  16. 16. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por os cristais do derivado de ALA apresentarem um diâmetro de 90 até 160 pm.
  17. 17. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 16, caracterizado por libertar, no decurso de 30 minutos, pelo menos 30% do derivado de ALA. 3
  18. 18. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 17, caracterizado por conter adicionalmente ácido aminolevulinico (ALA) cristalino.
  19. 19. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por os cristais de ALA terem um diâmetro médio de 30 até 190 pm.
  20. 20. Sistema de aplicação de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por os cristais de ALA terem um diâmetro médio de 90 até 160 pm.
  21. 21. Processo para a preparação do sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 17, caracterizado por se dissolver Eudragit NE (NE) liofilizado com citrato de acetiltributilo (ATBC) em acetona na proporção NE/ATBC de 1:0,5 até 1:2,5, se dispersar em seguida o derivado de ALA moído, com uma granulometria no intervalo de menos de aproximadamente 200 pm na solução de acetona, se estender a dispersão assim obtida para formar uma película fina sobre uma folha de cobertura e se secar durante 45 minutos a 60 °C.
  22. 22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por se utilizar, no lugar de um derivado de ALA, uma mistura de diferentes derivados de ALA.
  23. 23. Processo para a preparação do sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 18 a 20, caracterizado por se realizar o processo de acordo com a reivindicação 20, em que no lugar de um derivado de ALA se utiliza uma mistura de um ou vários derivados de ALA com ALA. 4
  24. 24. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 20 para a utilização na terapia fotodinâmica e/ou no diagnóstico de lesões da pele pré-cancerígenas e cancerígenas.
  25. 25. Sistema de aplicação de acordo com as reivindicações 1 a 20 para a utilização na terapia fotodinâmica e/ou no diagnóstico de basaliomas. Lisboa, 20 de Março de 2007 5
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