ES2281621T3 - Sistema de aplicacion dermica para derivados de acido aminolevulinico. - Google Patents

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Abstract

Sistema de aplicación dérmica, que es un sistema de matriz autoadhesivo, caracterizado porque la matriz polimérica contiene una sal cristalino del ácido aminolevulínico o un éster cristalino del ácido aminolevulínico (derivado de ALA), presentando los cristales del derivado de ALA un tamaño de menos de aproximadamente 200 µm.

Description

Sistema de aplicación dérmica para derivados de ácido aminolevulínico.
La presente invención se refiere a un sistema de aplicación dérmica para sales del ácido aminolevulínico y ésteres del ácido levulínico.
La utilización por vía tópica de ácido 5-aminolevulínico (\delta-ALA; en lo sucesivo denominado también ALA ó 5-ALA) para el tratamiento de tumores en la superficie de la piel, en particular basaliomas, fue descrita por primera vez en 1990 por Kennedy et al. (J. Photochem. Photobiol. B. 6 (1990) 143-148), en el que entra en contacto en primer lugar tumores detectables visualmente localmente con ALA. Esto da lugar a una resorción selectiva de ALA por el tejido tumoral y a una concentración del mismo, por lo cual se produce una formación y concentración aumentadas de porfirina solamente en dicho tejido, mientras que el tejido sano queda sustancialmente no afectado. El efecto de ALA radica en la estimulación de la formación de porfirina endógena. Puesto que la porfirina emite una fluorescencia pronunciada al ser irradiada, la concentración de ALA o porfirina en el tejido tumoral puede utilizarse para el diagnóstico de lesiones precancerígenas y cancerígenas así como para la terapia fotodinámica de enfermedades tumorales.
La formulación farmacéutica de preparados de ALA y de sus derivados se encuentra limitada en la práctica por la inestabilidad de 5-ALA y derivados de ALA en solución acuosa. Así, ALA resulta ser lo suficientemente estable a un valor pH muy bajo, pero a medida que aumenta el pH, disminuye la estabilidad continuamente (ver Rodríguez et al., S.P.I.E. (Society of Photooptical Instrumentation Engineers) 2371 (1995) 204-209). Por ejemplo, en una solución de ALA fresca queda, tras apenas dos semanas a un valor pH aproximadamente fisiológico de 8, sólo aproximadamente un 10% de principio activo no descompuesto. Por este motivo, no están disponibles en el mercado preparados de ALA acabados para ser utilizados, tales como soluciones y ungüentos, sino que deben ser preparados en forma fresca, a partir de ALA puro, inmediatamente antes de ser aplicados, presentando los mismos en este caso una durabilidad muy limitada, que típicamente se sitúa en menos de dos semanas.
Un ungüento del éster metílico de 5-ALA conocido en el estado de la técnica (Metvix®) se mantiene fresco también sólo pocos días en el frigorífico tras ser abierto.
El documento EP 0 704 209 A1 se refiere a composiciones que contienen ALA, en particular en forma de geles, emulsiones y similares, que adolecen de los inconvenientes descritos anteriormente.
Por los documentos WO 95/05813 y WO 96/06602, se conocen composiciones para la aplicación dermal de ALA, que presentan una velocidad de liberación relativamente baja para el principio activo.
Por tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un preparado que contiene un derivado de ALA, que está presente en forma de una formulación acabada para ser utilizada y presente una estabilidad de almacenaje con descomposición mínima del derivado de ALA.
Dicho objetivo se consigue por medio del sistema de aplicación dérmica de la presente invención. Dicho sistema es un sistema de matriz autoadhesivo cuyo matriz polimérica contiene un derivado de ácido aminolevulínico cristalino en el intervalo de tamaño de partícula por debajo de aproximadamente 200 \mum, en el que el derivado de ácido aminolevulínico es una sal o éster de ALA.
Entre los derivados citados, se incluyen los compuestos conocidos por el documento WO 96/28412, en particular compuestos de la fórmula general R^{2}_{2}N-CH_{2}COCH_{2}CH_{2}COOR^{1}, en la que R^{1} puede ser un radical alquilo que puede estar substituido opcionalmente por un grupo hidroxi, alcoxi, alquiloxi, alcoxicarboniloxi, amino, arilo, oxo o fluoro y está interrumpido opcionalmente por átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y R^{2} es, cada uno independientemente de los otros, un átomo de hidrógeno o un grupo tal como R^{1}, incluidas las sales de los mismos. Según una forma de realización preferida, el grupo arilo es un grupo fenilo o un radical heteroaromático monocíclico de 5 a 7 miembros. R^{1} puede ser un grupo alquilo lineal o ramificado, no substituido (fórmula general -C_{n}H_{2n+1}, n siendo un número natural comprendido entre 1 y 10). Según la invención, se prefieren en particular el metil éster del ácido 5-aminolevulinato, el etil éster del ácido 5-aminolevulinato, el propil éster del ácido 5-aminolevulinato, el butil éster del ácido 5-aminolevulinato, el pentil éster del ácido 5-aminolevulinato, el hexil éster del ácido 5-aminolevulinato, el heptil éster del ácido 5-aminolevulinato, el octil éster del ácido 5-aminolevulinato, o sus sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de dichos compuestos se ha descrito por ejemplo en el documento WO 96/28412.
Según una forma de realización preferida de la invención, el sistema de aplicación puede contener uno o más derivados de ALA, si se desea, en combinación con ácido de aminolevulínico (ALA) cristalino. Cuando de aquí en adelante se haga referencia a ALA o derivado de ALA, por dicho término pueden entenderse también las combinaciones citadas.
En el transcurso de la presente invención, se ha hallado sorprendentemente que una rápida liberación del derivado de ALA (si se desea, en combinación con ALA) no se ve afectada adversamente por la selección de la matriz polimérica autoadhesiva. Debido a la granulometría de cristales seleccionada, queda impedida una sedimentación de los cristales del derivado de ALA (o de los cristales de ALA en combinación con el derivado de ALA), dando lugar a una distribución de principio activo homogénea en la matriz.
Entre los sistemas de aplicación dérmica es aptos, se incluyen en particular los sistemas de matriz del tipo PSA conocidos hasta la actualidad (PSA: Pressure-Sensitive Adhesive), tales como por ejemplo los descritos en Sugibayashi et al., J. Control. Rel. 29 (1994) 177-185 (ver en particular las Figuras 1a y 1e) o en la monografía "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen" (capítulo "Transdermale Therapeutische Systeme", M. Dittgen; Editores: R. Müller, G. Hildebrand, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997).
Preferentemente, el sistema de aplicación según la invención contiene una matriz polimérica permeable al agua, que de forma particularmente preferida es permeable al agua sólo de forma limitada.
La matriz polimérica autoadhesiva está formada preferentemente por polímeros seleccionados del grupo constituido por
a) Acrilatos,
b) Polímeros de silicona y
c) Poliisobutileno
que puede contener, si se desea, plastificantes adicionales, tales como por ejemplo ésteres de ácido cítrico (por ejemplo citrato de acetiltributilo, ATBC).
Al seleccionar las matrices, se prefieren los polímeros que presentan una baja fuerza disolvente con relación al ALA, tales como por ejemplo el copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo (Eudragit NE). También es ventajosa una pegajosidad suficiente, que permita la preparación de sistemas de matriz autoadhesivos, lo cual puede conseguirse por adición de plastificantes (tal como por ejemplo ATBC).
Una matriz polimérica autoadhesiva particularmente preferida es Eudragit NE (NE) con citrato de acetiltributilo como plastificante, en particular en la relación en peso de NE/ATBC comprendida entre 1:0,5 y 1:2,5.
En el transcurso de la presente invención, se ha hallado que cristales del derivado de ALA (o los cristales de ALA utilizados en combinación de los mismos) con un diámetro (medio) de menos de 200 \mum, preferentemente comprendido entre 20 y 200 \mum, de forma particularmente preferida entre 30 y 190 \mum, son particularmente ventajosos. Los cristales más preferidos presentan un diámetro comprendido entre 90 y 160 \mum.
En el sistema de aplicación dérmica según la invención, se utiliza el derivado de ALA, si se desea, en combinación con ALA, preferentemente en una concentración de hasta un 50% en peso, en particular de por lo menos 1% en pese, relativo a la matriz polimérica acabada. Se prefiere en particular una concentración del derivado de ALA o de ALA de aproximadamente un 20% en peso.
Una forma de realización de la invención particularmente preferida según la invención se refiere a un sistema de aplicación en el que los cristales presentan un diámetro comprendido entre 90 y 160 \mum y la matriz polimérica está constituida por Eudragit NE (NE) y citrato de acetiltributilo (ATBC) en una relación en peso de NE/ATBC comprendida entre 1:0,5 y 1:2,5, estando presente el derivado de ALA o ALA en un concentración de hasta un 50% en peso, relativo a la matriz polimérica acabada.
La invención se refiere asimismo a un procedimiento para la preparación de dicho sistema de aplicación en el que Eudragit NE (NE) liofilizado se disuelve junto con citrato de acetiltributilo (ATBC) en acetona en una relación en peso de NE/ATBC comprendida entre 1:0,5 y 1:2,5, y, a continuación, se dispersa el derivado de ácido aminolevulínico molido con un intervalo de tamaño de partícula comprendido entre 90 y 160 \mum en la solución de acetona, se estira la dispersión así obtenida sobre un soporte (una hoja de recubrimiento) para dar una película, y se seca la película a 60ºC durante 45 minutos.
Según una forma de realización particular de la invención, puede utilizarse, en lugar del derivado ALA, también una mezcla de derivados de ALA distintos o una mezcla de uno o varios derivados de ALA con ALA.
El sistema de aplicación así proporcionado se distingue en particular por el hecho de que ALA o su derivado se libera, al contrario de los principios activos de los sistemas de vendaje convencionales o de sistemas aplicación transdermales, de forma muy rápida y pueda penetrar en la piel. La alta velocidad de liberación no era previsible dados los datos y conocimientos disponibles hasta la actualidad en el campo de los sistemas terapéuticos transdermales y tampoco eran previsibles su estabilidad en almacenaje extremadamente alta y su larga duración en almacenaje (es decir, su capacidad de almacenaje, con descomposición mínima de ALA o de su derivado).
Según una forma de realización particular de la invención, el sistema de aplicación libera dentro de 30 minutos por lo menos un 30% del ALA o derivado de ALA dispersado o suspendido en la matriz polimérica. Dicha rápida liberación del principio activa permite reducir el tiempo de acción del sistema de aplicación frente a las aplicaciones convencionales por medio de ungüentos o cremas, es decir, el tiempo de permanencia del sistema de aplicación dérmica es mucho menor que la duración de aplicación de los ungüentos o cremas contenientes ALA previamente utilizados para la aplicación de la misma cantidad de principio activo. En comparación con los ungüentos o cremas citados, el sistema de aplicación presenta la ventaja adicional de que ALA o el derivado de ALA puede aplicarse de forma selectiva a un área de la piel bien definida, mientras que las formas de aplicación utilizadas hasta la actualidad en el estado de la técnica no lo permiten, con lo cual las regiones de la piel circundantes también quedan penetradas.
Por tanto, el sistema de aplicación dérmica de la presente invención proporciona por primera vez una preparación estable, acabada de ALA o de un derivado de ALA, que no presenta una descomposición sustancial de ALA o del derivado de ALA incluso tras ser almacenada durante un periodo de unas semanas a varios meses. Tal como se ha hallado sorprendentemente, no existen diferencias sustanciales en el sistema según la invención directamente tras su preparación y tras seis meses de almacenaje a 25ºC con relación a su liberación de principio activo y permeación de la piel in vitro o in vivo.
El sistema de aplicación según la invención es claramente más manejable que un ungüento, puesto que no necesita ser cubierto adicionalmente durante la duración de su aplicación, con el fin de proteger la ropa del paciente. Además, no se necesita una capa protectora contra la luz adicional, para proteger el principio activo contra una irradiación prematura.
El sistema de aplicación citado es particularmente apto para la terapia fotodinámica y/o diagnóstico de lesiones precancerígenas y cancerígenas de la piel, en particular de cánceres de la piel (basaliomas).
A continuación, la presente invención se ilustrará haciendo referencia a ejemplos, en los que, en lugar de ALA, se utilizan los derivados de ALA citados anteriormente, en particular metil éster de ácido 5-aminolevulinato, etil éster de ácido 5-aminolevulinato, propil éster de ácido 5-aminolevulinato, butil éster de ácido 5-aminolevulinato, pentil éster de ácido 5-aminolevulinato, hexil éster de ácido 5-aminolevulinato, heptil éster de ácido 5-aminolevulinato, octil éster de ácido 5-aminolevulinato.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de un sistema de aplicación dérmica según la invención
La preparación del vendaje puede realizarse por medio de "Solvent Evaporation", "Hot Melt" o cualquier otro método apropiado (ver, por ejemplo, T. Peterson et al., "Design, Development, Manufacturing and Testing of Transdermal Drug Delivery Systems" en "Transdermal and Topical Drug Delivery Systems"; T. Ghosh y W. Pfister, Ed.; Interpharm Press 1997, Buffalo Grove, IL/USA). A continuación, dicha preparación se ilustrará haciendo referencia a título de ejemplo al método "Solvent Evaporation".
Según una forma de realización de la invención, ALA (ejemplo comparativo), un derivado de ALA o una mezcla de los mismos primero se muele y clasifica, utilizando el intervalo de tamaño de partícula comprendido entre 90 y 160 \mum. Eudragit NE (NE:polímero de soporte) liofilizado se disuelve junto con citrato de acetiltributilo (ATBC: plastificante) en acetona en una relación de NE/ATBC comprendida entre 1:0,5 y 1:2,5. A continuación, se realizan la adición y dispersión de ALA y/o del derivado de ALA (ver arriba) en concentraciones en la películas acabadas de hasta un 50% en peso (% en p/p). A continuación, la preparación se estira para dar una película delgada en una hoja de recubrimiento y se seca a 60ºC durante 45 min. Una hoja de recubrimiento (o hoja despegable para el lado de la película que hace contacto con la piel) que es apta es en particular Melinex 813 o una hoja de recubrimiento siliconizada.
La pegajosidad de la película puede variarse por medio del contenido en ALA y/o el derivado de ALA (véase la parte de arriba), por medio del polímero utilizado y del contenido en plastificante (aquí ATBC). La liberación del principio activo así como su permeación por la piel intacta se ve afectada por ABTC (efecto de plastificante o efecto promotor de permeación).
Al contrario de los sistemas terapéuticos transdermales convencionales (TTS), ALA y/o el derivado de ALA (ver arriba) está presente a todas cargas en \geq aproximadamente 1% en peso (% en p/p) en su mayor parte suspendido en la matriz de NE/ATBC lipófila.
Ejemplo 2
(Ejemplo comparativo)
Las partículas de ALA presentan un tamaño comprendido entre aproximadamente 90 y 160 \mum y están distribuidas en el vendaje de forma homogénea.
Una distribución homogénea de las partículas de ALA en el vendaje acabado requiere que se minimice la sedimentación de las partículas en la preparación de polímero/plastificante/ALA líquida durante la preparación del vendaje. Esto se consigue por optimización de la viscosidad de la preparación ajustando la concentración de polímero. El comportamiento de sedimentación de las partículas de ALA se ve reducida al incrementarse la viscosidad.
1
* Fracción granulométrica 60-90 \mum.
Preparando una concentración de NE de \geq 25% en p/p garantiza una velocidad de sedimentación mínima de las partículas de ALA.
Para otras matrices poliméricas, es decir, otros polímeros, otras granulometrías de las partículas de ALA pueden resultar ventajosas, las cuales pueden ser determinadas de manera sencilla por un experto en la materia a base de las informaciones y ejemplos disponibles.
Ejemplo 3
(Ejemplo comparativo)
El ALA en el vendaje es estable en almacenaje durante un periodo largo.
La liberación del ALA o su permeación por la piel a partir del vendaje inmediatamente tras su preparación así tras un almacenaje de 6 meses a 25ºC no muestra ninguna variación sustancial (Fig. 1):
Para la determinación del perfil de liberación, se introduce el vendaje en una célula de difusión según Franz (ver, por ejemplo, K. Tojo, "Designated Calibration of in vitro Permeation Apparatus" en "Transdermal Controlled Systemic Medication"; Y. Chien, Ed., Marcel Dekker, 1987) a 33ºC sujetándolo. Se toman muestras de la solución de aceptor acuosa tras varios tiempos y se determina su contenido en ALA por medio de un método de HPLC de fluorescencia/derivatización.
Ejemplo 4
(Ejemplo comparativo)
La aplicación de un vendaje permite aplicar ALA de forma homogénea a lesiones de la piel.
El manejo extremadamente fácil de los sistemas de vendaje constituye una mejora significativa para el médico y paciente en comparación con los a base de ungüentos. Un vendaje adecuado que contiene ALA puede cortarse a medida de forma muy exacta para el área de piel a tratar. Esto evita tratar también el área de la piel circundante, que no se ha cubierta con el vendaje.
La aplicación con vendaje consigue una aplicación bien definida, sin penetrar regiones de la piel circundantes.
Tras una aplicación de 3 h de un vendaje cargado con un 20% de ALA (Eudragit NE/citrato de acetiltributilo 1:1) al brazo inferior, se mide la fluorescencia de las áreas de la piel. La Fig. 2 muestra que la fluorescencia está limitada muy exactamente al tamaño del vendaje y presenta un aspecto homogéneo.
Ejemplo 5
(Ejemplo comparativo)
Sorprendentemente, al contrario de los TTS convencionales, se libera un alto contenido de la carga de principio activo dentro de muy poco tiempo.
Los TTS convencionales están cargados con una dosis de principio activo mucho mayor que la realmente necesaria (Dittgen, M. "Transdermale Therapeutische Systeme" en "Pharmazeutische Technologie; Moderne Arzneiformen"; Müller, R. & Hildebrand, G., Ed.; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997). Esta carga tan alta es necesaria para asegurar que el principio activo se libere durante un periodo de 1 a 7 días aproximadamente con una velocidad constante por difusión pasiva. Durante dicho tiempo de aplicación, se libera solamente un contenido de < un 50% de la carga de principio activo total.
Ejemplo comparativo 1
Escopolamina TTS (Ciba) es un vendaje controlado por membrana y contiene un total de 1,5 mg de escopolamina. Libera 170 \mug de escopolamina/día y se lleva durante 3 días. Por tanto, al final de los tres días, queda liberado aproximadamente un 30% de la carga de principio activo total.
Ejemplo comparativo 2
Estraderm TTS 25 (Geigy) es un vendaje controlado por membrana adhesiva y contiene un total de 2 mg de estradiol. Libera 25 \mug de estradiol/día y se lleva durante 3-4 días. Por tanto, durante dicho periodo de aplicación, queda liberado aproximadamente un 5% de la carga de principio activo total.
Al contrario de los TTS convencionales, se detectó sorprendentemente una liberación extremadamente rápida de ALA a partir del vendaje de suspensión de NE/ATBC. La Fig. 3 muestra el perfil de liberación de ALA medida in vitro, procedente del vendaje de 250 \mum de espesor constituido por NE/ATBC (1:2,5) con una carga de un 20% en p/p (fracción granulométrica 90-160 \mum). El vendaje contenía un total de aproximadamente 4 mg de ALA/cm^{2} y había liberado ya más de 500 \mug de ALA (que corresponde a un 12,5% de la carga de principio activo total) tras tan solo 1 minuto. Tras 30 minutos, quedaron liberados más de 1,3 mg de ALA (lo que corresponde a un 32% de la carga de principio activo total). Los perfiles de liberación se realizaron tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Dicha liberación extremadamente rápida se debe a la estructura especial y la morfología del sistema de aplicación dérmica (vendaje de suspensión). Debido a la presencia de ALA suspendido en la matriz de NE/ATBC, algunas de las partículas de ALA de un tamaño comprendido entre 90 y 160 \mum sobresalen de la superficie de la matriz de un espesor de aproximadamente 250 \mum (ver la Figura 4).
Tras un breve contacto con el medio de liberación acuosa, las partículas de ALA que sobresalen de la superficie ya no son visibles (Fig. 5).
Esta disolución en superficie de las partículas de ALA inesperadamente rápida es una consecuencia directa de su alta hidrofilicidad y da lugar a la liberación de ALA extremadamente rápida observada a partir del vendaje (ver la
Fig. 3).
Ejemplo 6
(Ejemplo comparativo)
El tiempo de acción del sistema de vendaje para la terapia fotodinámica (PDT) se encuentra reducida frente a otras aplicaciones con ungüentos o cremas en aproximadamente un 30%.
La determinación de la permeación de principios activos por membranas constituidas por el estrato córneo/epider-
mis humano excindido puede llevarse a cabo por medio de células Franz y representa un modelo apto para la resorción in vivo por la piel humana. La Fig. 6 muestra el perfil de liberación/permeación para ALA procedente del vendaje NE/ATBC (1:2,0) con un espesor de película de 250 \mum y cargado con un 20% de ALA de la fracción granulométrica de 90 a 160 \mum.
Tras 24 h, aproximadamente 300 \mug de ALA ya han pasado la membrana de la piel humana. En comparación con esto, las Figs. 7 y 8 muestran la liberación/los perfiles de permeación de ALA claramente reducidos a partir de las bases de ungüento crema grasa Psoralon® (que contiene un 10% en peso de ALA) y del gel de hidroxietilcelulosa (que contiene un 10% en peso de ALA).
Tras 24 h, menos de 10 \mum de ALA procedente de las dos bases de ungüento han pasado la membrana de la piel humana. Obviamente, el ALA procedente del sistema de vendaje es resorbido por la membrana de la piel humana de forma más rápida y en cantidades mucho mayores. Esto queda demostrado claramente de forma cuantitativa comparando las tasas de permeación:
2
Por tanto, puede esperarse un efecto del vendaje más rápido y más fuerte frente a la base de ungüento durante la PDT in vivo.
La Fig. 9 muestra la intensidad de fluorescencia medida en personas experimentales (brazo inferior) en función del tiempo. La intensidad del vendaje de NE/ATBC (1:2) cargado con un 20% de ALA era de un 80% tras 2 h y de aproximadamente un 140% tras 3 h de una preparación de fluorescencia estándar. Una carga del vendaje con ALA al 50% no produce ningún aumento más de la intensidad de fluorescencia en comparación con la carga del 20%. La intensidad de fluorescencia medida con crema grasa Psoralon® (carga con un 20% de ALA) es claramente más baja tras un tiempo de incubación de 3 h (en aproximadamente un 60% en comparación con la obtenida de un vendaje de NE/ATBC (1:2) (carga con un 20% de ALA) con el mismo de tiempo de llevarlo (3). Por tanto, el sistema de aplicación según la invención permite conseguir tiempos de incubación/aplicación claramente reducidas en comparación con las formas de aplicación tales como ungüentos o cremas.

Claims (25)

1. Sistema de aplicación dérmica, que es un sistema de matriz autoadhesivo, caracterizado porque la matriz polimérica contiene una sal cristalino del ácido aminolevulínico o un éster cristalino del ácido aminolevulínico (derivado de ALA), presentando los cristales del derivado de ALA un tamaño de menos de aproximadamente 200 \mum.
2. Sistema de aplicación según la reivindicación 1, caracterizado porque el éster del ácido aminolevulínico presenta la fórmula general R^{2}_{2}N-CH_{2}COCH_{2}CH_{2}COOR^{1} o es una sal del mismo, en la que R^{1} es un radical alquilo y R^{2} es, cada uno independientemente de los otros, un átomo de hidrógeno o un grupo tal como R^{1}.
3. Sistema de aplicación según la reivindicación 2, caracterizado porque el radical alquilo está substituido por un grupo hidroxi, alcoxi, alquiloxi, alcoxicarboniloxi, amino, arilo, oxo o fluoro.
4. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el radical alquilo está interrumpido por átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo.
5. Sistema de aplicación según la reivindicación 3, caracterizado porque el grupo arilo es un radical fenilo o un radical heteroaromático monocíclico de 5 a 7 miembros.
6. Sistema de aplicación según la reivindicación 2, caracterizado porque R^{1} es un grupo alquilo no substituido.
7. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el grupo alquilo comprende de 1 a 10 átomos de carbono.
8. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el éster del ácido aminolevulínico es metil éster del ácido 5-aminolevulinato, etil éster del ácido 5-aminolevulinato, propil éster del ácido 5-aminolevulinato, butil éster del ácido 5-aminolevulinato, pentil éster del ácido 5-aminolevulinato, hexil éster del ácido 5-aminolevulinato, heptil éster del ácido 5-aminolevulinato, octil éster del ácido 5-aminolevulinato o una sal del mismo.
9. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el derivado de ALA es una mezcla de distintos derivados de ALA.
10. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la matriz polimérica es permeable al agua.
11. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la matriz polimérica se selecciona de polímeros del grupo constituido por
a) Acrilatos,
b) Polímeros de silicona y
c) Poliisobutileno.
12. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque los cristales del derivado de ALA presentan un diámetro medio comprendido entre 30 y 190 \mum.
13. Sistema de aplicación según la reivindicación 12, caracterizado porque los cristales del derivado de ALA presentan un diámetro medio comprendido entre 90 y 160 \mum.
14. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el derivado del ácido aminolevulínico está presente en una concentración comprendida entre 1% y un 50% en peso, relativo a la matriz polimérica acabada.
15. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque los cristales del derivado de ALA presentan un diámetro comprendido entre 30 y 190 \mum y la matriz polimérica está constituida por Eudragit NE (NE) y citrato de acetiltributilo (ATBC) en una relación en peso de NE/ATBC comprendida entre 1:0,5 y 1:2,5, estando presente el derivado de ALA en una concentración comprendida entre 1 y un 50% en peso, relativo a la matriz polimérica acabada.
16. Sistema de aplicación según la reivindicación 15, caracterizado porque los cristales del derivado de ALA presentan un diámetro comprendido entre 90 y 160 \mum.
17. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque libera por lo menos un 30% del derivado de ALA en el espacio de 30 minutos.
\newpage
18. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque contiene asimismo ácido aminolevulínico (ALA) cristalino.
19. Sistema de aplicación según la reivindicación 18, caracterizado porque los cristales de ALA presentan un diámetro medio comprendido entre 30 y 190 \mum.
20. Sistema de aplicación según la reivindicación 19, caracterizado porque los cristales de ALA presentan un diámetro medio comprendido entre 90 y 160 \mum.
21. Procedimiento para la preparación del sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque Eudragit NE (NE) liofilizado se disuelve junto con citrato de acetiltributilo (ATBC) en acetona en una relación en peso de NE/ATBC comprendida entre 1:0,5 y 1:2,5, y, a continuación, se dispersa el derivado de ALA molido con un tamaño de partícula inferior a 200 \mum en la solución de acetona, se estira la dispersión así obtenida sobre una hoja de recubrimiento para dar una película, y se seca la película a 60ºC durante 45 minutos.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado porque, en lugar de un derivado de ALA, se utiliza una mezcla de distintos derivados de ALA.
23. Procedimiento para la preparación del sistema de aplicación según las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque se realiza el procedimiento según la reivindicación 21, utilizando, en lugar de un derivado de ALA, una mezcla de uno o más derivados de ALA.
24. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 20 para ser aplicado a la terapia fotodinámica y/o diagnóstico de lesiones precancerígenas o cancerígenas de la piel.
25. Sistema de aplicación según las reivindicaciones 1 a 20 para ser aplicado a la terapia fotodinámica y/o diagnóstico de basaliomas.
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