KR20080067753A - 펠비낙을 함유하는 플라스터 조성물 - Google Patents

Abstract

비스테로이드성 소염진통 성분인 펠비낙(4-바이페닐아세트산)을 함유하는 플라스터의 조성물에 있어서, 난용성 약물인 펠비낙과 액성이 산성인 아크릴계 점착제가 매트릭스 형태의 약물층으로 구성되는 제제 내에서 주약물의 용해도 증진 및 조성물의 분산 안정화를 위하여 pH 조정제, 주약물의 용해제로서 인체 안전성이 뛰어난 경피흡수촉진제와 고체분산기술을 융합하여, 피부자극이 낮으며, 우수한 경피투과율 및 장기안정성, 최적의 점착력 품질을 가지는 pH 6.5 내지 pH 8.0의 펠비낙 플라스터 조성물을 제공하는데 있다.

펠비낙, 4-바이페닐아세트산, 플라스터, 소염진통제

Description

펠비낙을 함유하는 플라스터 조성물{The composition of plaster containing felbinacs}

도면 1에서 도1(a)와 도1(b)는 본 발명에 의해 제조되는 플라스터의 평면도 및 a-a' 절취선의 단면도이다.

도면 2는 본 발명의 실시예 1 , 비교예 1 및 H사 제품에 대한 경피투과율을 나타낸 것이다.

주요 부분에 대한 도면 부호의 설명

1: 지지체 2: 프라이머층

3: 약물층 4: 이형지 또는 이형필름

a-a': 절취선

본 발명은 소염 진통 효과가 있는 펠비낙(4-바이페닐아세트산)을 함유하는 플라스터 조성물에 관한 것으로, 상세히 설명하면, 난용성 약물인 펠비낙과 산성의 아크릴계 점착제가 매트릭스 형태로 조성되는 플라스터 조성물에 있어서, 기제의 pH 조정제, 인체에 안전한 경피흡수촉진제 및 수용성 고분자에 의한 고체 분산기술을 융합하여 피부에 대한 자극이 낮고, 주약물의 경피투과율이 높으며, 제제의 경시안정성 및 점착력이 우수한 pH 6.5 내지 pH 8.0의 펠비낙 플라스터 조성물에 관한 것이다.

약물이 효과적으로 경피를 통하여 흡수되도록 설계된 플라스터 제제는 도면 1과 같은 구조로 구성되는데 약물층을 유지시키고, 첩포 시 외부로부터 오염을 막아주는 지지체(1), 주약물의 배면 역확산을 억제하기 위한 프라이머층(2), 주약물, 경피투과촉진제, 부형제, 산화방지제 및 점착제로 이루어지는 약물층(3)과 약물층에 함유되어 있는 약물층을 보호하고, 제품 사용 시 약물층으로부터 쉽게 분리할 수 있도록 하기 위해 이형지나 이형필름(4)으로 구성되어 있다. 이와 같은 플라스터의 구조에 있어서 주 약물을 함유하고 있으며, 인체의 피부와 직접 접촉하는 약물층(3)은 피부에 대한 안전성, 약물의 효능을 결정하는 경피투과효율, 제품의 물리적 변화에 따른 장기안정성 확보 등에 있어서 그 품질의 중요성은 누차 강조해도 부족할 것이다.

본 발명에서 주 약물로 사용되는 펠비낙은 비스테로이드계 소염진통제로서 다음의 구조식(Ⅰ)로 나타내며, 난용성 물질로써, 화학명이 4-비페닐아세트산이다. 분자량은 212.25, 녹는점은 164℃ 내지 165 ℃로 침상결정체의 산성 약물이다.

이러한 난용성 약물을 함유하는 플라스터는 메트릭스 형태의 약물층을 구성하는 조성물의 선택에 극히 제한적이기 때문에 제제의 설계에 특히 신중해야 한다.

국제공개번호 WO 98-24423, 일본 특개평 15-286162 및 US 6,844,007 B2에서는 펠비낙의 가용화제로 크로타미톤을 사용한 일본 특개평 4-321624의 문제점인 가용화제의 표면 유출에 의한 점착력 하향에 대한 종래의 기술을 설명하면서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 로진계 수지 및 가소제를 약 110℃ 내지 200 ℃로 가열하여 기제를 용융시킨 상태로 펠비낙을 첨가하여 균일하게 혼합 용해한 후 이형지에 전연하고, 이를 지지체에 합지시킴으로써, 펠비낙을 제제내에서 반 용해 상태로 균일하게 분산시키는 핫멜트 기술을 소개하고 있는데, 핫멜트 기제와 주약물의 pH 안정성 및 초기 점착력에는 문제가 없으나, 경시에 따라서 제제내에 분산되어 있는 펠비낙의 결정이 약물층 표면에 성장되어 첩포 시 점착력이 낮아질 수 있으며, 핫멜트 기제의 온도 의존성에 의해 계절 및 지역에 따라 점착 품질이 매우 상이하게 나타나게 된다. 한편, 플라스터의 제제화 연구의 핵심기술은 최적량의 주약물을 경피에서 흡수 촉진시키기 위한 방법을 찾아내는 것이 중심이 되어 왔으며, 그 방안으로 인체에 안전한 용해제를 선택하거나 가용화 방법을 통하여 용해된 주약물이 제제 내에서 일정한 시간 경과에 따라 흡수되는 기전에 대한 제제학적 연구를 중점적으로 해오고 있다.

대한민국 공개특허 10-2005-0047194에서는 펠비낙의 용해제로서 알칸올아민, 보조용매로 N-알킬-피롤리돈을 함유하고, 경피흡수촉진제는 비이온계면활성제, 지방산, 지방산유도체를 사용하여 제제안정성 및 점착성 품질이 우수한 아크릴계 약 물층을 가지는 플라스타의 기술을 소개하고 있다. 알칸올아민류를 사용할 경우 산성 약물인 펠비낙의 용해도가 증진이 되어 안정성 및 점착력이 개선되는 것으로 보이나, 건조공정에서 보조용매인 N-알킬-피롤리돈을 휘발시키기 때문에 주약물의 용해도가 낮아지고, 아크릴계 점착제를 약물층의 기제로 사용할 경우 상용성이 나쁘기 때문에 장시간 경과하게 되면 약물의 투명 결정이 발생되어 점착력 품질이 하향된다. 투명결정은 가혹시험조건(40℃) 보다 상온에서 느리게 생성되나, 생성된 투명결정을 육안으로 관찰하는데 있어서 상온에 보관한 조성물에서 더욱 쉽게 발견할 수 있다.

이에 본 발명자들은 의료용 고분자로서 피부안전성, 점착성, 유연성, 자체의 물리화학적 안정성 등의 이점을 가진 아크릴계 점착제를 기제로 사용하여 난용성 약물인 펠비낙을 함유하는 플라스터의 조성물을 발명하는 과정에서 주약물과 아크릴계 점착제와의 상용성을 증진시키고, 주약물의 용해제로서 인체에 안전한 경피흡수촉진제를 선정함으로서, 피부자극이 낮으며, 경피투과율, 장기안정성 및 점착력 품질이 매우 우수한 pH 6.5 내지 pH 8.0의 펠비낙 플라스터 조성물을 완성하게 되었다.

본 발명은 난용성 약물인 펠비낙을 함유하는 플라스터의 조성물에 있어서 주약물과 산성의 아크릴계 점착제가 매트릭스 형태의 약물층으로 구성되는 제제 내에서 주약물의 용해도 증진 및 조성물의 분산 안정화를 위하여 pH 조정제, 주약물의 용해제로서 인체 안전성이 뛰어난 경피흡수촉진제와 수용성고분자를 이용한 고체분산 기술을 융합하여, 피부자극이 낮으며, 우수한 경피투과율 및 장기안정성, 최적의 점착력 품질을 가지는 pH 6.5 내지 pH 8.0의 펠비낙 플라스터 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명에서는 피부자극이 낮으며, 우수한 경피투과율 및 장기안정성, 최적의 점착력 품질을 가지는 pH 6.5 내지 pH 8.0의 펠비낙을 함유하는 플라스터의 조성물에 있어서 주약물을 함유하는 약물층의 조성이 경피흡수촉진제, pH 조정제, 수용성폴리머 및 아크릴계점착제로 구성되는 플라스터이다.

본 발명에서 사용되는 경피흡수촉진제는 주약물인 펠비낙의 용해제로서 뿐만 아니라, 피부를 통하여 약물이 수동확산과 분배의 반복적인 물리화학적 과정이 일어날 때, 약물이 생체 내부로 원활히 이행할 수 있도록 도와주기 때문에 분배계수나 활동도계수에 비례하는 용해도 파라미터가 매우 중요하다.

또한, 경피흡수촉진제는 무독성, 무자극성이어야 하며, 과민반응 및 약리작용이 없어야하고, 제제학적으로 또는 미용적인 측면에서 적절해야 한다. 본 발명에서는 펠비낙에 대한 용해도가 우수하고, 피부 보습효과가 있으며, 피부안전성이 우수한 경피흡수촉진제로서 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 솔비톨, 글리세린, 에틸렌글리콜, 분자량 1,000 이하의 폴리에틸렌글리콜 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택하여 혼합 사용할 수 있으며, 사용량은 5.0 중량부 내지 30.0 중량부를 첨가하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 pH 조정제는 주약물과 아크릴계점착제로 구성되는 산성의 약물층을 중화시키기 위한 목적으로 첨가하는데, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로판올아민, 아미노에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, N,N-디에틸에탄올아민과 같은 유기염기, 염화암모늄, 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산이나트륨과 같은 무기염기중에서 1종 내지 2종을 선택하여 사용할 수 있으며, 그의 사용량은 선택되는 염기와 아크릴계 점착제의 함량에 따라 결정된다. 바람직한 약물층의 액성은 pH 6.5 내지 pH 8.0이며, 더욱 바람직하게는 약물층의 액성이 pH 7.0 내지 pH 7.5이다. 본 발명의 실시예에서의 pH 조정제는 디이소프로판올아민을 사용하였다. 본 발명에서 기제의 액성이 pH 6.5 미만일 경우에는 투명결정이 생성되어, 점착력 품질이 낮아지며, pH 8.0을 초과할 경우 피부 첩포 시 가려움증을 유발할 수 있고, 약물층에 백색 결정이 발생된다.

본 발명에서의 수용성고분자는 키토산, 카르복시비닐폴리머, 카르복시메칠셀룰로오즈 또는 그의 염, 알긴산 또는 그의 염, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트 또는 그의 염, 히드록시에틸셀룰로오즈, N-비닐아세트아마이드고분자, 폴리비닐알코올, 폴리비닐메타아크릴레이트, 카라기난, 잔탄검, 젤라틴, 메틸비닐에테르무수말레인산공중합체 등에서 1종 또는 2종 이상을 혼합 사용할 수 있으며, 3.0 중량부 내지 10.0 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 상기의 수용성고분자들은 용해된 약물을 제제내 에서 균일하게 분산시켜 분자들 사이에 응집현상 및 결정 생성을 억제시키는 기능을 가지고 있어 제제의 장기안정성을 유지시켜 주는데, 3.0 중량부 미만을 사용할 경우 효과가 거의 없으며, 10.0 중량부를 초과할 경우 조성물의 점도가 높아 도포가 어렵게 된다.

본 발명에서의 점착제는 아크릴레이트 중합물로 이루어지고, 그의 액성이 산성인 아크릴계 점착제를 40 중량부 내지 70 중량부 사용하는 것이 바람직하다. 40 중량부 미만 사용할 경우에는 첩포 시 점착력이 약해 쉽게 떨어지고, 약물층 조성이 부분적으로 피부에 묻어날 수 있으며, 70 중량부를 초과할 경우에는 점착력이 강하여 피부 박리 시 통증을 유발할 수 있다.

본 발명에서는 상기의 조성물 이외에 멘톨, 캄파 등의 민트계 정유 성분, 계면활성제, 산화방지제, 보존제, 무기충진제, 점도조절제 및 가교제 등의 첨가제를 각각 0.1 중량부 내지 5.0 중량부를 사용할 수 있다.

상기의 조성물로 제조한 본 발명의 플라스터의 구조는 도면1과 같이 4개의 층으로 구성되어 있다.

본 발명에서 지지체(1)는 약물층을 유지시키고, 첩포 시 외부로부터 오염을 막아주는 것으로 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등으로 제조한 직포 또는 부직포를 사용하며, 평량이 30 g/㎡ 내지 200 g/㎡인 지지체를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 프라이머층(2)은 주약물이 지지체로 역확산되지 않고, 피부 쪽으로 약물 방출이 이행하도록 하는 것으로 천연 또는 합성고무를 사용하며, 10 ㎛ 내지 40 ㎛의 두께가 바람직하다.

본 발명에서 약물층(3)은 펠비낙, 경피흡수촉진제, 수용성고분자, 산화방지제 및 아크릴계 점착제로 이루어지며, 도포 중량은 2.0 ㎎/㎠ 내지 10.0 ㎎/㎠ 이 바람직하다.

본 발명에서 이형지 또는 이형필름(4)은 약물층을 보호하고, 제품 사용 시 약물층으로부터 쉽게 분리할 수 있도록 하기 위해 30 ㎛ 내지 250 ㎛ 두께의 실리콘 또는 불소 등으로 처리한 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등의 필름이나 종이 등을 사용하는 것이 바람직하다.

이하 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 상세히 설명한다.

본 발명에서의 실시예 및 비교예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로 본 발명의 내용이 하기의 실시예 및 비교예에 한정되지 않으며, 제조방법에 있어서 각 조성의 첨가 순서는 하나의 예를 서술한 것이므로, 본 발명의 제조방법에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1.

펠비낙 10.2 중량부와 디이소프로판올아민 9.6 중량부, 에칠 알콜 5.0 중량부를 첨가하여 50 ℃에서 균일하게 혼합하여 완전히 용해시킨 후, 디부틸하이드록시톨루엔 0.4 중량부, 엘멘톨 5.0 중량부, 히드록시프로필셀룰로오즈 4.0 중량부 및 폴록사머 4.0 중량부를 경피흡수촉진제인 프로필렌글리콜 7.8 중량부, 아크릴계 점착제 54.0 중량부(에틸아세테이트의 혼합액)에 첨가하여 완전히 용해될 때까지 서서히 교반한다. 이 후 교반 중에 발생된 기포가 없어질 때까지 정치시킨다. 이 혼합물을 주약물의 함량이 0.5 ㎎/㎠가 되도록 코팅기를 사용하여 이형지에 도포하고, 95℃에서 2분간 건조시킨다. 천연고무로 프라이머 처리를 한 지지체에 건조된 약물층을 합지시킨 후 일정한 크기로 절단하였다.

실시예 2 내지 실시예 5 및 비교예 1 내지 비교예 4

실시예 2 내지 실시예 5 및 비교예 1 내지 비교예 4의 조성은 하기 표 1의 함량이 다른 것을 제외하고 동일한 방법으로 제조하였다.

본 발명에서 펠비낙을 함유하는 플라스터를 제조하는 방법은 상기한 조성물 중 아크릴계점착제를 제외한 모든 성분을 일정 비율로 혼합하되 우선 디이소프로판올아민을 가온하여 녹인 후 펠비낙을 가해 완전히 용해시킨 뒤 나머지 다른 성분들을 투입하여 교반시켜 용해시킨다. 마지막으로 아크릴계점착제를 가해 교반하여 균일한 상태의 점착액을 얻는다. 이 후 상온에서 충분히 방치하여 기포를 제거시킨 후 이형지에 도포하고 건조하여 프라이머 처리가 된 지지체와 합지시켜 플라스터를 제조한다.

제조한 플라스터의 안정성을 확인해 본 결과 실시예 1 내지 실시예 5의 경우 제제의 점착력 및 품질이 우수한 반면 비교예 1의 경우 pH 6.4로 투명한 침상 결정이 생성되어 점착력이 감소했으며, 비교예 3의 경우 pH 8.2로 백색 반점 형태의 결정이 석출되었다. 히드록시프로필셀룰로오즈 2.9 중량부 만큼 첨가해준 비교예 2의 경우 수용성 고분자에 의한 안정화 효과가 나타나지 않아 백색 반점 형태의 결정이 생성되었으며, 10.5 중량부를 첨가해 준 비교예 4의 경우 조성물의 점도가 매우 높아져 약물의 균일성이 확보되지 않을 뿐 아니라 도포가 되지 않았다.

pH 측정

표 1과 같이 제조한 실시예 1 내지 실시예 5 및 비교예 1 내지 비교예 4 플라스터 각각 1매를 세절하여70% 에탄올 수용액 100mL에 넣은 뒤 추출하여 pH를 측정하였으며 결과는 표 2에 나타내었다.

경피투과시험

실시예 1, 비교예 1및 H사의 펠비낙 함유 플라스터의 피부투과도를 비교해보기 위하여 무모마우스의 피부와 프란츠 확산셀(Franz diffusion cell, 유효면적: 1.767㎠, 수용상의 부피 : 11.5㎖)를 사용하여 부침상태(sink condition) 하에서 피부투과시험을 실시하였다.

수용상은 PBS buffer pH 7.4을 사용하여, 수용상을 프란츠 확산 셀에 채우고 37±0.5℃로 유지시킨 다음 피부를 부착하고, 피부의 표피층에 플라스터를 부착하여 투과 실험을 실시하였다. 피부는 6주령의 털이 제거된 무모마우스로부터 피부층만을 적출한 다음, 진피층의 지방층을 제거한 후 사용하였으며 피부를 확산 장치에 장착한 후, 실험이 진행되는 동안 수용상은 자석교반기를 이용하여 600rpm으로 교반하였다. 투과된 약물을 정량하기 위하여 도포 후 일정시간 경과 한 후, 수용상 200㎕를 취하여 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였으며, 프란츠 확산 셀은 취한 양만큼 다시 수용상으로 채워 넣었다. 고성능 액체크로마토그래피는 ZORBOX XDB C18(4.6mm×250mm, Agilent technologies, 미국) 컬럼을 HPLC 컬럼 홀더에 설치하고 유속을 1.0㎖/분, 자외선 탐지기의 파장을 254nm로 설정하였으며, 용출용매로는 메탄올:인산완충용액=85:15 혼합용매를 사용하여 수행하였다. 인산완 충용액은 인산(Phosphoric acid) 0.05M가 되도록 제조하였다. 시료는 20㎕ 주입하였으며, 컬럼온도 25℃에서 HPLC 시스템을 이용하여, 투과된 약물을 정량분석하였다. 분석 결과는 도면 2와 표 3에 나타내었다.

상기의 경피투과시험결과 실시예 1이 비교예 1및 H사의 펠비낙 함유 플라스터보다 우수한 경피투과율을 나타내었다.

안정성 실험

실시예 1 내지 실시예 5 및 비교예 1 내지 비교예 4에서 제조된 펠비낙 함유 플라스터를 밀봉, 차광된 상태로 40℃, 상대습도 75%의 가속조건하에서 안정성 실험을 실시하였으며, 결과는 표 4에 나타내었다.

본 발명에 따르면, 히드록시프로필셀룰로오스와 디이소프로판올아민을 혼용하여 적용함으로써 펠비낙에 의한 소염진통효과를 장시간에 걸쳐 지속적으로 얻을 수 있고, 제제의 안정성 및 부착성도 우수하여 소염진통에 효과적인 의약품으로써 유용한 펠비낙 함유 플라스터를 제공할 수 있다.

Claims (3)

1. 난용성 약물인 펠비낙과 산성의 아크릴계 점착제가 매트릭스 형태의 약물층으로 구성되는 조성에 있어서 pH 조정제와 수용성고분자를 함유하고, pH를 6.5 내지 8.0로 조정한 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 플라스터 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, pH 조절제는 본 발명에서 펠비낙과 산성의 아크릴계 점착제로 구성된 약물의 안정성을 증진시키기 위해 사용하는 것으로서, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로판올아민, 아미노에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, N,N-디에틸에탄올아민과 같은 유기염기, 염화암모늄, 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산이나트륨과 같은 무기염기중에서 1종 내지 2종을 선택하여 사용한 펠비낙 함유 플라스터 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 수용성고분자는 본 발명에서 펠비낙을 제제 내에서 균일하게 분산시켜 분자들 사이에 응집현상 및 결정생성을 억제시키는 기능을 가지는 분산 안정화제로써, 키토산, 카르복시비닐폴리머, 카르복시메칠셀룰로오즈 또는 그의 염, 알긴산 또는 그의 염, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트 또는 그의 염, 히드록시에틸셀룰 로오즈, N-비닐아세트아마이드고분자, 폴리비닐알코올, 폴리비닐메타아크릴레이트, 카라기난, 잔탄검, 젤라틴, 메틸비닐에테르무수말레인산공중합체 등에서 1종 또는 2종 이상을 혼합 사용할 수 있으며, 3.0 중량부 내지 10.0 중량부를 사용하는 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 플라스터 조성물.

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