KR100315339B1 - 비스테로이드성소염진통제의외용첩부제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경피흡수성과 피부점착성이 우수하고, 피부자극이 거의 없는 비스테로이드계 소염진통제가 함유된 소염진통용 외용첩부제에 관한 것이다.
비스테로이드계 소염진통제와 알킬피롤리돈, 친수성폴리에칠렌글리콜 및 친수계비이온성계면활성제로 이루어진 비스테로이계 소염진통제조성물을 함수기제, 즉 카르복실기를 가지고 있는 수용성고분자물질, 수용성 비닐폴리머, 수불용성의 다가금속염, 다가알콜등의 보습제, 유기하이드록시산, 수분등으로 이루어진 함수기제에 분산시켜, 비스테로이드계 소염진통제가 함수기제중에 미세유화적상태로 용해분산된 경피흡수성이 우수하고 또한 피부점착성이 양호하며, 피부자극이 거의 없는 비스테로이드계 소염진통제를 함유한 외용첩부제이다.

Description

비스테로이드성 소염진통제의 외용첩부제
본 발명은 변형성관절염, 견관절주위염, 근육통, 타박, 염좌, 요통등의 진통소염에 사용하는 비스테로이드성 소염진통제가 함유된 외용첩부제에 관한 것이다.
비스테로이드성 소염진통제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drug)는 강력한 항염증작용과 진통작용을 갖고 있고, 최근 정형외과영역에서 변형성관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염등의 치료에 가장 많이 사용하고 있는 대표적인 약물이지만, 정제나 캅셀등으로 경구투여하거나 근육등에 주사할 경우, 위장관흡수에 따른 소화기장해나 간장해 혹은 전신성부작용을 야기하기 때문에, 이러한 부작용을 경감시키기 위하여 염증부위가 국소적이고, 체표면에 비교적 가까운 부위에서 발생하고 있어 전신투여할 필요가 없는 경우, 약효성분의 거의 대부분이환부주위에만 제한적으로 작용하여 국소효과를 기대할 수 있는 국소용제제, 예컨데 습포제나 플라스타제와 같은 외용첩부제나 연고제, 크림제, 겔제등 경피흡수제제들이 개발되어 사용되고 있다.
이러한 경피흡수형제제에 있어서, 연고류의 경우는 관절부위등 움직임이 많은 부위에도 쉽게 적용할 수 있는 장점이 있으나, 투여량이 부정확하고, 약효의 지속성이 떨어지고, 투여중에 옷이나 기타자극등에 의해서 약물이 손실되어 약효가 감소될 우려가 있고, 첩부제의 경우는 점착력의 조정에 문제가 있지만, 연고에 비해서 투여량이 정확하고, 약효의 지속성을 도모할 수 있고, 약물투여관리가 용이하다는 잇점을 갖고 있다. 이러한 제제특성 때문에 어깨결림, 신경통, 관절통, 요통등에 연고류보다는 첩부제가 많이 사용되고 있고, 케토프로펜을 비롯한 인도메타신, 플루비프로펜, 피록시캄, 페르비낙등 비스테로이드계의 소염진통용첩부제는 그 대표적인 예이다.
이러한 소염진통용 첩부제를 개발하는데 있어서 기본적으로 고려하여야 할점은, 먼저 기제로부터 약물방출이 지속적으로 이루어져야 하고, 그 다음에 방출된 약물이 피부투과의 강력한 저지대인 피부각질층을 빨리 투과해서 환부조직으로 흡수되어야 하며, 첩부중에 피부자극감등 부작용이 발생하지 않도록 제제 및 품질설계가 이루어져야 한다. 이러한 소염진통용첩부제를 만들기 위하여 여러가지 방법들이 고안되었고, 예컨데 일본 특개소 63-88125나 일본특개소 57-140711과 같이 기제중에서 약물의 용해도를 높여 약물의 이동을 촉진한다거나, 일본 특개평 6-247856이나 일본 특개평 4-173731과 같이 기제중에서 약물의 방출을 높인다거나, 일본 특개소 60-185713과 같이 기제로부터 피부각질층으로 약물의 방출분배를 촉진하기 위해 기제중에 약물이 포화용해도에 가까운 상태로 있게 한다거나, 일본 특개소 57-75918이나 일본 특개소 56-169623과 같이 흡수촉진제를 사용하여 약효성분의 경피흡수를 촉진하는 방법등이 있고, 이밖에도 기제의 보수성을 높여 각질층을 수화 또는 연화시킨다거나, 피부에 대한 밀착성을 높여서 경피흡수를 촉진시키는 방법등 여러방법들이 제시되었다.
그러나, 그렇게 제시된 방법에 따라 비스테로이드계 소염진통제가 함유된 첩부제를 제조할 경우, 예컨데 습포제와 같이 다량의 수분이 함유된 기제중에 배합할 경우, 대부분의 약물이 수불용성이기 때문에 경시적으로 기제중에 석출되어 약물의 이동이 억제되고 방출이 지연됨으로서 신속하게 약효를 발휘하지 못하고, 피부첩부시 제제가 피부에 완전밀착되지 않음으로서 피부측으로 충분한 양의 약물이 이행되지 않아 약효가 떨어질 우려가 있고, 밀착포와 같은 별도의 첩부보조제를 사용해서 제제를 고정해야 하는 사용상의 번거로움과 경제적 손실이 있으며, 또한 플라스타제와 같이 유용성점착기제에 배합할 경우, 기제에 대한 약물의 용해성은 높을 수 있으나 경시적으로 약물이 석출되고, 강한 피부점착력 때문에 가려움증이나 홍반등 부작용이 나타나기 쉽고, 피부에서 약제를 박리할 때 물리적자극에 의한 통증을 준다거나 혹은 각질층의 손상을 가져올 우려가 있으며, 하절기나 발한시에 땀등 피부분비물등에 의하여 약제가 피부에서 쉽게 탈락해버리는 문제가 있어 새로운 제제의 개발이 요구되었다.
본 발명은 상기와 같은 첩부제의 문제점을 해소하고, 약효성분의 기제로부터 방출성 및 경피흡수성이 우수하고, 피부점착력이 양호하고, 피부자극감이 없고, 제제적으로 안정한 비스테로이드성 소염진통제를 약효성분으로 하는 경피흡수형 첩포제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1은 생체내(in vivo) 경피흡수 실험결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 가라게닌 공기낭 염증모델(Carragennin induced Air-Pouch Inflammation Model)에 있어서 케토프로펜에 의한 F-BSA의 혈관투과성 억제실험결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위하여 오랜기간 연구한 결과, 비스테로이드성 소염진통제를 알킬피롤리돈, 친수성폴리에칠렌글리콜 및 친수계비이온성계면활성제등으로 이루어진 조성물에 용해시켜 특정혼합의 함수기제에 분산시킬 경우, 비스테로이드성 소염진통제가 함수기제중에 거의 미세유화적 상태로 안정하게 용해분산되어 약물의 방출성 및 경피흡수성이 우수하고, 피부점착력에 의한 물리적자극이 없고, 제제적으로 안정한 케토프로펜함유 외용첩부제를 얻을 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 비스테로이드성 소염진통제의 외용첩부제의 구성은,
비스테로이드성 소염진통제 유효성분 0.1∼1.0중량%, 알킬피롤리돈 0.5∼10중량%, 친수성폴리에칠렌글리콜류 1∼15중량%, 친수계비이온성계면활성제 0.01∼3중량%, 카르복실기를 가지고 있는 수용성고분자물질 2∼15중량%, 수용성 비닐폴리머 0.1∼10중량%, 수불용성 다가금속염 0.01∼10중량%, 다가알콜 4∼40중량%, 유기하이드록시산 및 수분으로 구성된 비스테로이드성 소염진통제의 첩부제이다.
보다 구체적으로는, 비스테로이드성 소염진통제, 알킬피롤리돈(Alkyl- pyrrolidone), 친수성폴리에칠펜글리콜 및 친수계비이온성 계면활성제로 이루어진비스테로이드성 소염진통제함유용액을 특정성분으로 이루어진 연속상의 함수기제, 즉 카르복실기를 가지고 있는 수용성고분자물질, 수용성비닐폴리머, 수불용성의 다가금속염, 다가알콜등의 보습제, 유기하이드록시산, 수분등으로 이루어진 함수기제에 분산시켜, 비스테로이드성 소염진통제가 함수기제중에 마이크로에멀젼 상태로 안정하게 용해분산시킨후 이를 고형화하여 부직포에 도포하여 제조하게 된다. 본 발명의 첩부제는 종래의 첩부제와 같이 카올린, 산화티탄, 아연화등 무기물충진제나 젤라틴등 열가역성 고분자를 포함하지 않아도 보형성이 양호하며, 약물의 방출성 및 경피흡수성이 우수하고, 피부점착력이 양호하고, 피부자극감이 거의 없고, 외관이 거의 투명하고, 제제적으로 안정하며 환부를 지속적으로 압박하는 물리적압박효과와 땀등 피부표면에서 배설되는 노폐물을 빨리 흡착하는 특징도 갖고 있다.
본 발명에 사용하는 비스테로이드성 소염진통제(이하 "NSAID"라 한다)로서 함유되는 유효성분은 케토푸로펜, 플루비프로펜, 피록시캄, 테녹시캄, 디크로페낙 또는 페르비낙중에서 선택되며, 이들은 거의 대부분이 물에 난용성이기 때문에 분말그대로 함수기제에 적용할 수 없다. 분말 그대로 적용할 경우, 균질한 분산이 어렵고 또한 기제중에서 약물활동도가 떨어져 충분한 약효를 얻기 어렵다. 기제중에 안정하게 약효성분을 유지시키고 약물방출 및 경피흡수를 촉진시키기 위해서는 약효성분을 기제중에 균일하게 용해시키거나 용해분산형으로 분산시켜야 하고, 이를 위해서는 별도의 가용화제나 안정화제를 첨가하여야 한다. 용제로는 폴리에칠렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리부칠렌글리콜등 친수성글리콜류와 메칠피롤리돈(Methyl- pyrrolidone), 에칠피롤리돈(Ethyl-pyrrolidone), 2-하이드록시에칠피롤리돈(2- Hydroxyethyl-pyrrolidone)등 알킬피롤리돈류가 있고, 안정화제로는 친수계계면활성제가 있다. 이러한 가용화제나 안정화제는 병용하는 것이 바람직하고, 각각 단독으로 사용할 경우 함수기제중에서 약효성분이 재결정화한다거나 경피흡수가 떨어지는 문제점이 있다. 가용화제는 친수계비이온성계면활성제가 가장 바람직하다.
본 발명의 약효성분의 배합량은 고체전체에 대하여 0.01∼2.0중량%이고, 바람직하게는 0.1∼1.0중량%이다. 배합량이 0.01중량%보다 적으면 약리효과를 발휘하기 어렵고, 역으로 2.0중량%보다 높으면 약효성분이 함수점착기제중에서 석출하기 쉽고, 또한 약물효과도 향상되지 않는다.
본 발명에 사용하는 알킬피롤리돈(Alkyl-pyrrolidone)으로, 메칠피롤리돈(Methyl-pyrrolidone), 에칠피롤리돈(Ethyl-pyrrolidone), 2-하이드록시에칠피롤리돈(2-Hydroxy-ethyl-pyrrolidone)등이 있는데, 이러한 알킬피롤리돈(Alkyl- pyrrolidone)은 물이나 오일에도 쉽게 상용하는 양친매성물질로, NSAID를 아주 잘 용해시키지만 물과 접촉할 경우 NSAID를 쉽게 결정으로 석출시켜 버린다. 따라서, 알킬피롤리돈(Alkyl-pyrrolidone)만의 배합으로 NSAID를 함수기제중에 안정하게 유지시키는 것은 어렵기 때문에 별도의 첨가제를 병행해서 사용하여야 하고, 이때 첨가제로는 친수성폴리에칠렌글리콜이나 친수계비이온성계면활성제등이 적당하다. 알킬피롤리돈(Alkyl-pyrrolidone)은 NSAID의 용해제로서 뿐만아니라 흡수촉진제로서도 역할을 한다. 배합은 메칠피롤리돈(Methyl-pyrrolidone), 에칠피롤리돈(Ethyl- pyrrolidone), 2-하이드록시에칠피롤리돈(2-Hydroxyethyl-pyrrolidone)중에서 1종 또는 2종이상을 사용하고, 배합량은 고체전체에 대하여 0.5∼10중량%이다. 알킬피롤리돈(Alkyl-pyrrolidone)의 사용량이 너무 많으면 제제의 사용감이 나빠진다.
본 발명에 사용하는 친수성폴리에칠렌글리콜은 분자량에 따라 여러종류가 있지만, 그중에서도 실온에서 액상을 보이는 폴리에칠렌글리콜 400이 가장 적당하다. 친수성폴리에칠렌글리콜은 함수기제와도 잘 상용한다. NSAID의 용제 및 용해보조제이고, NSAID가 함수기제중에서 결정으로 석출되는 것을 저지하여 경피흡수를 촉진한다. 폴리에칠렌글리콜의 배합량은 약효성분보다 많은 것은 상관없으나, 바람직하게는 고체전체에 대하여 1∼15중량%이다. 폴리에칠렌글리콜의 배합량이 1%보다 적으면 NSAID가 함수기제중에 석출해 버리고, 배합량이 너무 많으면 제제의 사용감이 나빠진다. 폴리에칠렌글리콜류 이외의 폴리프로필렌글리콜, 폴리부칠렌글리콜등 2가알콜도 사용가능하다.
본 발명에 사용하는 친수계비이온성계면활성제는 HLB 10 이상의 것이 바람직하다. 사용가능한 친수계비이온성계면활성제로는 폴리옥시에칠렌글리세린지방산에스테르, 폴리글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에칠렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에칠렌솔비톨지방산에스테르, 폴리옥시에칠렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에칠렌피마지유/혹은 경화피마자유, 폴리옥시에칠렌알킬에스테르, 폴리옥시에칠렌알킬페닐에테르, 폴리옥시에칠렌폴리옥시프로필렌알킬에테르등이 있다. 이러한 친수계비이온성계면활성제는 물의 표면장력을 감소시켜 NSAID을 함수기제에 용이하게 분산시켜 주고, 알킬피롤리돈(Alkyl-pyrrolidone) 및 폴리에칠렌글리콜과 더불어 함수기제중에서 결정으로 석출되는 것을 저지한다. 친수계비이온성계면활성제의 배합량은 고체전량에 대해서 일반적으로 0.01∼5중량%, 바람직하게는 0.01∼3중량%이다. 친수계비이온성계면활성제의 양이 0.01중량% 보다 너무 적으면 약효성분이 함수기제중에 안정하게 유지되지 않고, 약물의 확산이 저하될 우려가 있으며, 역으로 5중량% 이상으로 너무 많으면 제제가 끈적거리는등 사용감이 나빠진다.
본 발명에서 사용하는 카르복실기를 가지고 있는 수용성고분자물질 및/또는 그 염은 천연, 합성, 반합성은 불문하고 분자쇄에 카르복실기를 가지고 있는 수용성고분자물질 및/또는 그 염이면 특별히 한정되지는 않지만 그 중에서도 폴리아크릴산나트륨이나 폴리아크릴산나트륨의 부분중화물, 카르복시메칠셀룰로오즈나트륨등이 적당하나, 분자내에 카르복실기를 가지고 있는 수용성고분자로는 폴리아크릴산, 폴리메타아크릴산, 카르복시비닐폴리마, 카르복시메칠셀룰로오즈나트륨, 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산나트륨의 부분중화물, 수중에서 가수분해하여 카르복실기를 생성하는 메톡시에칠렌, 무수말레인산 공중합체등도 무방하다. 배합은 이것들을 단독 또는 2종이상 혼합하여 사용하고, 배합량은 고체전량에 대해서 2∼15중량%이고, 바람직하게는 3∼13중량%이다. 배합량이 2중량% 이하로 너무 적으면 고체의 보형성이 나빠지고, 또한 15중량% 이상으로 너무 많으면 첩부제 조제공정중에 점도가 너무 높아져 연합이 어렵게 된다.
본 발명에서 사용하는 수용성비닐포리머는 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체등이 있다. 배합은 이것들을 단독 또는 2종이상 혼합하여 사용하고, 배합량은 고체전량에 대해서 0.1∼10중량%이며, 바람직하게는 1∼7중량%이다. 배합량이 0.1중량%보다 적으면 기제자체의 보형성과 피부점착력을 상승시켜주는 효과가 나타나지 않고, 또한 10중량%이상으로 너무 많으면 연합이 어렵게 되고, 함수기제자체의 응집력이 너무 강해져서 오히려 피부점착력이 약화되는 문제점이 있다.
본 발명에서 사용하는 수불용성 다가금속염은 가교제이고, 수산화알루미늄, 황산알루미늄, 질산암루미늄, 초산알루미늄, 알루민산나트륨, 알루미늄글리신네이트등 3가알루미늄화합물, 수산화마그네슘, 황산마그네슘, 탄산마그네슘, 질산마그네슘등 2가마그네슘화합물 및 수산화칼슘, 탄산칼슘, 질산칼슘, 구연산칼슘, 판토텐산칼슘등 2가칼슘화합물등이 있다. 이러한 다가슴속염들은 산과 접촉하면 금속이온이 서서히 용출하고, 용출한 금속이온은 분자쇄에 카르복실기를 가진 수용성폴리마와 반응하여 균질한 함수겔을 형성한다. 배합은 이것들을 1종 또는 2종이상을 선택하고, 배합량은 함수기제의 보형성지지를 위해서 고체전량에 대하여 0.01∼10중량%이다. 배합량이 0.01중량%보다 적으면 가교가 불충분하게 되어 겔의 강도가 떨어지고, 얻어진 겔자체의 보형성이 현저하게 나빠지며, 10중량%보다 너무 많으면 함수기제가 딱딱하게 경화되어, 유연성, 점착성, 약물방출성 및 성형가공이 좋지 않게 된다. 상기의 다가금속염화합물 이외에도 알루미늄명반, 철명반등의 명반류나 알루미늄과 마그네슘을 함유하는 제산제등이 다가금속염도 사용가능하다.
본 발명에서 사용하는 유기하이드록시산으로는 주석산, 구연산, 유산, 사과산, 글루콘산, 글리콜산등이 다가금속염과 더불어 함수기제의 보형성을 유지강화하고 함수기제의 pH, 다가금속염과 착염형성 및 케토프로펜등 NSAID의 안정성에도 영향을 준다. 배합량은 고체의 pH가 4.5∼7.0를 유지할 수 있는 정도로 적당하다.
본 발명에서 사용하는 다가알콜은 함수기제의 보습성, 유연성, 방습후의 점착성, 경시안정성등에 영향을 주고, 또한 첩부제조제공정에서 수용성고분자의 분산매로서 좋은 역할을 한다. 다가알콜로는 에칠렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 트리에칠렌글리콜등 2가알콜, 글리세린, 농글리세린, 트리옥시이소부탄등 3가알콜, 에리트리톨, 펜타에리트리톨등 4가알콜, 크실리톨, 아도니톨등 5가알콜, 솔비톨, 만니톨등 6가알콜이 있다. 배합량은 고체전량에 대하여 5∼50중량%이다. 바람직하게는 10∼40중량%이다.
본 발명에서 사용하는 수분은 피부각질층을 수화, 연화시켜 NSAID의 경피흡수를 촉진하고, 환부를 냉각시켜 약효를 더욱 상승시킨다. 배합량은 기제전체에 대하여 일반적으로는 15∼80중량%, 바람직하게는 30∼70중량%이다. 수분량이 15중량% 이하이면 피부수화효과가 떨어지고, 너무 많으면 함수겔기제의 보형성이 현저히 나빠진다.
본 발명에 있어서 상기 성분이외에도 발명의 효과에 영향을 주지 않는 범위에서 보수성, 가공, 성형성을 강화시키기 위해서 카올린, 탈크, 벤토나이트, 산화티탄, 중탄산칼슘, 무수규산, 산화아연, 실리카, 알루미나등 무기물충진제와 젤라틴, 카제인, 알긴산나트륨, 로커스트빈검, 잔탄검, 한천, 펙친, 아라비아검, 가라기난, 트라가칸타, 덱스트린, 키틴등 천연고분자, 메칠셀룰로오즈, 에칠셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메칠셀룰로오즈, 아크릴산-전분그라프트 공중합체, 가교젤라틴등 반합성고분자, 폴리비닐아세테이트-아크릴산 공중합체, 피롤리돈-아크릴산에칠 공중합체, 부칠메타아크릴산 공중합체등의 합성고분자도 사용할 수 있고, 필요에 따라서 의약품, 화장료에 이용되는 각종성분, 즉 방부제, 산화방지제, pH조정제, 킬레이트제, 방향성 정유성분, 향료, 색소등도 첨가할 수 있다.
본 발명의 첩부제는 통상적으로 NSAID를 함유한 고체를 지지체 위에 직접 전연하든가 아니면 일단 박리용 필름에 도공한 다음 지지체에 전사하든가 하여 지지체상에 고체를 형성하고, 다시 그 위에 사용시에 박리가능한 박리필름등을 접합시킨 형태등으로 제공된다. 이 경우 지지체로서는 린트포와 같은 직포, 부직포 및 편포등의 어느 것도 사용할 수 있고, 특히 양방향으로 신축성이 있으면 더욱 좋다. 그리고 직포, 부직포 및 편포를 구성하는 섬유는 목면과 같은 천연섬유이거나 폴리올레핀, 폴리에스테르, 나이론등의 합성섬유이더라도 상관없다.
다음의 실시예에 따라 NSAID중 케토푸로펜(Ketoprofen)이 함유된 첩부제에 대해서 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 케토푸로펜(Ketoprofen) (이하 "KP"라 한다) 함유 첩부제에 한정된 것은 아니다. 이하의 예에 있어서 %는 특별한 언급이 없는한 중량%를 의미한다.
각 실시예 및 비교예에 따른 첩부제 처방을 하기 표 1에 기재하였다.
(실시예 1)
표 1에 보인 배합량에 따라서, 적량의 정제수에 PVP/VA Copolymer를 교반용해시키고, EDTA-2Na, Tartaric Acid, Dried Al(OH)3Gel을 넣고 충분히 교반한 다음 여기에 Glycerin Conc에 Na-Polyacrylate, CMC-Na 및 Methyl-paraben를 분산시킨 Glycerin-Paste와 KP. Polysorbate #80, Methyl-pyrrolidone 및 PEG#400을 균일하게 혼합한 KP 혼합액을 넣고 균질하게 될 때까지 연합하여 고체를 조제한다.
이 고체를 부직포에 715g/m2되도록 도포하고, 그 표면에 플라스틱필름으로 피복하고, 10*14cm2로 절단하여 본 발명의 케토프로펜첩부제를 얻었다.
(실시예 2)
표 1에 보인 배합량에 따라서, 적량의 정제수에 PVP/VA Copolymer 및 Polyvinyl Alcohol를 교반용해시키고, EDTA-2Na, Tartaric Acid, Dried Al(OH)3Gel을 넣고 충분히 교반한 다음, 여기에 Glycerin Conc에 Na-Polyacrylate, CMC-Na, Sanwet IM-1000mps 및 Methyl-paraben을 분산시킨 Glycerin-Paste와 KP, Polysorbate #80, Methyl-pyrrolidone, Ethyl-pyrrolidone 및 PEG#400을 균일하게 혼합한 KP 혼합액을 넣고 균질하게 될 때까지 연합하여 고체를 조제한다. 이하 실시예 1과 동일한 조작으로 본 발명의 케토프로펜첩부제를 얻었다.
(실시예 3)
표 1에 보인 배합량에 따라서, 적량의 정제수에 PVP/VA Copolymer 및 Polyvinyl Alcohol를 교반용해시키고, EDTA-2Na, Dried Al(OH)3Gel, Tartaric Acid을 넣고 충분히 교반한 다음, 여기에 Glycerin Conc에 Na-Polyacrylate, CMC-Na, Sanwet IM-1000mps 및 Methyl-paraben을 분산시킨 Glycerin-Paste와 KP, POE(4) Lauryl ether, Ethyl-pyrrolidone 및 PEG#400을 균일하게 혼합한 KP 혼합액을 넣고 균질하게 될 때까지 연합하여 고체를 조제한다. 이하 실시예 1과 동일한 조작으로 본 발명의 케토프로펜첩부제를 얻었다.
(실시예 4)
표 1에 보인 배합량에 따라서, 적량의 정제수에 PVP/VA Copolymer를 교반용해시키고, EDTA-2Na, Dried Al(OH)3Gel, Tartaric Acid을 넣고 충분히 교반한 다음, 여기에 Glycerin Conc에 Na-Polyacrylate, CMC-Na 및 Methyl-paraben을 분산시킨 Glycerin-Paste와 KP, POE(4) Lauryl ether, Methyl-pyrrolidone, Ethyl-pyrrolidone 및 PEG#400을 균일하게 혼합한 KP 혼합액을 넣고 균질하게 될 때까지 연합하여 고체를 조제한다. 이하 실시예 1과 동일한 조작으로 본 발명의 케토프로펜첩부제를 얻었다.
(실시예 5)
실시예 1에 따라 첩부제를 제조하나, 케토푸로펜(KP) 대신에 플루비프로펜을 사용하여 유효성분으로 플루비프로펜을 함유한 첩부제를 얻었다.
(실시예 6)
실시예 1에 따라 첩부제를 제조하나, 케토푸로펜(KP) 대신에 피록시캄을 사용하여 유효성분으로 피록시캄을 함유한 첩부제를 얻었다.
(실시예 7)
실시예 1에 따라 첩부제를 제조하나, 케토푸로펜(KP) 대신에 테녹시캄을 사용하여 유효성분으로 테녹시캄을 함유한 첩부제를 얻었다.
(실시예 8)
실시예 1에 따라 첩부제를 제조하나, 케토푸로펜(KP) 대신에 디클로페낙을사용하여 유효성분으로 디클로페낙을 함유한 첩부제를 얻었다.
(실시예 9)
실시예 1에 따라 첩부제를 제조하나, 케토푸로펜(KP) 대신에 페르비낙을 사용하여 유효성분으로 페르비낙을 함유한 첩부제를 얻었다.
(비교예 1)
표 1에 보인 배합량에 따라서, 적량의 정제수에 PVP/VA Copolymer 및 Polyvinyl Alcohol를 교반용해시키고, EDTA-2Na, Dried Al(OH)3Gel, Tartaric Acid을 넣고 충분히 교반한 다음, 여기에 Glycerin Conc에 Na-Polyacrylate, CMC-Na 및 Methyl-paraben을 분산시킨 Glycerin-Paste와 KP, Polysorbate #80 및 Methyl-pyrrolidone 균일하게 혼합한 KP혼합액을 넣고 균질하게 될때까지 연합하여 고체를 조제한다. 이하 실시예1과 동일한 조작으로 케토프로펜첩부제를 조제했다.
(비교예 2)
표 1에 보인 배합량에 따라서, 적량의 정제수에 40℃로 가온하여 Gelatin를 교반용해시키고, EDTA-2Na, Dried Al(OH)3Gel, Tartaric Acid을 넣고 충분히 교반한 다음, 여기에 Glycerin Conc에 Na-Polyacrylate, Sanwet IM-1000mps, CMC-Na 및 Methyl-paraben을 분산시킨 Glycerin-Paste와 KP, POE(4) Lauryl ether 및 Methyl-pyrrolidone 균일하게 혼합한 KP혼합액을 넣고 균질하게 될때까지 연합하여 고체를 조제한다. 이하 실시예1과 동일한 조작으로 케토프로펜첩부제를 조제했다.
(비교예 3)
표 1에 보인 배합량에 따라서, 적량의 정제수에 CMC-Na를 교반용해시키고, EDTA-2Na, Dried Al(OH)3Gel, Tartaric Acid을 넣고 충분히 교반한 다음, 여기에 Glycerin Conc에 Na-Polyacrylate, CMC-Na, Kaolin 및 Methyl-paraben을 분산시킨 Glycerin-Paste와 KP, Ethyl-pyrrolidone 및 PEG #400을 균일하게 혼합한 KP 혼합액을 넣고 균질하게 될 때까지 연합하여 고체를 조제한다. 이하 실시예 1과 동일한 조작으로 케토프로펜첩부제를 조제했다.
이하, 상기의 실시예 및 비교예의 첩부제를 가지고 약물의 방출성 및 경피흡수성, 피부자극성, 피부첩부상태 및 제제안정성에 대하여 평가했다.
(시험 1)
경피흡수실험 :
약물의 방출 및 경피흡수성을 확인하기 위하여 Rat를 이용한 in vivo 경피흡수실험을 실시했다. 실험동물로 Sprague Dowly계 Rat(체중 180∼220g)을 1군 5마리로 하고, 검체도포전날에 에테르로 마취시킨 후 각 동물의 동부위의 털을 전기면도기 및 전기캇타로 완전히 제거했다. 검체는 실시예 1, 2 및 비교예 1, 2의 첩부제를 1달이상 충분히 숙성시킨후 각각 7cm×5cm크기로 절단하여 사용했다. 검체를 Rat의 등부위에 붙여서 의료용밴드로 고정하고, 첩부후 1시간, 4시간, 8시간, 12시간때에 채혈하여 혈장중의 약물농도를 고속액체크로마토그라프법에 의해 정량하였으며, 시험결과는 표 2 및 도 1에 나타냈다. 단 수치는 모든 시료수 5의 평균값과 표준오차율을 나타낸 것이다. 이 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 첩부제가 비교예보다 혈액중 KP의 농도가 높았고, 본 발명의 첩부제가 확실하게 약물의 방출성 및 경피흡수성이 우수하다는 것이 밝혀졌다.
In vivo 경피흡수에 의한 혈중 Ketoprofen의 농도
첩부시간검체명 1시간(ng/ml) 4시간(ng/ml) 8시간(ng/ml) 12시간(ng/ml) AUC상대비
실시예 1 257±19 1,226±38 2,185±56 2,424±45 162.2
실시예 2 225±21 1,250±45 2,054±47 2,357±57 156.7
비교예 1 154±12 694±32 1,330±41 1,578±81 100.0
비교예 2 173±14 894±48 1,459±50 1,626±76 110.5
(시험 2)
약효약리실험(항염증실험) :
랫트를 사용하여 가라게닌 공기낭 염증 모델(Carragennin induced Air-Pouch Inflammation Model)에 의한 혈관투과성억제실험을 통해서 항염증효과를 확인했다. 실험동물로 Sprague Dowly계 Rat(체중 180∼220g)을 1군 7마리로 하고, 검체도포전날에 에테르로 마취시킨 후 각 동물의 동부위의 털을 전기면도기 및 전기캇타로 완전히 제거하고, 등부위 중앙에 공기 8ml를 피하주사하였다. 그 다음날 2% 가라게닌식염수용액 4ml(37℃)를 공기낭내에 주입하고 그 직후 검체를 도포한후 의료용밴드로 고정했다. 검체는 실시예 1, 2 및 비교예 1, 2의 첩부제를 각각 7cm×5cm크기로 절단하여 사용했다. 별도로 대조군으로 검체를 도포하지 않는 군도 병행하여 실시했다. 검체도포 6시간후에 tyrode soln에 용해시킨 1%F-BSA Soln. 0.3ml를 대퇴부에 정맥주사하고, 30분후에 탈혈치사하여 낭내삼출액중 형광물질의 양 및 케토프로펜의 양을 측정하여, 표 3a, 3b 및 도 2에 나타냈다. 단 수치는 전시료수 7의 평균값 및 표준오차를 나타낸 것으로 본 발명의 첩부제가 비교예보다 삼출액중 KP량이 많고, F-BSA의 혈관투과를 확실하게 억제시킴으로서 항염증효과가 우수하다는 것이 증명되었다.
Carragennin induced Air-Pouch Inflammation Model에 의한 낭내 삼출액중 F-BSA량
검 체 명 F-BSA 주사량 F-BSA량(μg) 억제율(%)
무 처 치 3mg 18.6±4.5 0
실시예 1 3mg 5.9±0.5 68.3
실시예 2 3mg 5.7±0.4 69.3
비교예 1 3mg 8.4±1.1 54.8
비교예 2 3mg 8.9±1.3 52.2
Carragennin induced Air-Pouch Inflammation Model에 의한 낭내 삼출액중 KP량
검 체 명 KP투여량 KP량(μg) 상대비교
무 처 치 0 0 0
실시예 1 7.5mg/5×7cm2 7.0±0.2 118.6
실시예 2 7.5mg/5×7cm2 6.9±0.2 116.9
비교예 1 7.5mg/5×7cm2 5.7±0.4 96.6
비교예 2 7.5mg/5×7cm2 5.9±0.3 100.0
(시험 3)
피부자극성시험 :
피부 1차자극시험에 의해 피부의 안전성을 확인했다. 건강한 성인남녀 20명(남자 12명, 여자 8명)을 선정하여 각 10명씩 남녀 동수의 2그룹으로 나누고, 1그룹에 실시예1과 비교예1, 2그룹에 실시예3와 비교예3의 첩부제를 등부위의 좌우에 각각 첩부하고 밀착포로 고정했다. 첩부 24시간후에 검체를 제거하고, 1시간과 24시간후에 첩부부위의 피부상태를 육안관찰하여 표4의 판정기준에 따라 판정하고, 강한 쪽의 반응점수를 취해서 피부자극지수를 산출했다. 이 값을 표 5의 자극성지수표의 판정기준에 따라 평가했다. 표 6에 나타난 바와 같이 실시예 및 비교예의 첩부제 모두가 PII값이 낮고, 자극성이 거의 없으며 안전하다는 것이 확인되었다.
제거후 1시간,24시간 판정이 강한반응의 평점합계
피부자극자수 = ----------------------------------------------- × 100
(PII) 피험자의 총수
판정기준
피 부 상 태 평 점
반응이 없다 0
약한 홍반(거의 판정곤란) 1
확실한 홍반 2
홍반+부종 또는 구진 3
홍반+부종, 구진+소수포 4
대수포 5
1차피부자극성지수
안정성구분 PII
약한 자극물 0∼2
중등도 자극물 3∼5
강한 자극물 6∼8
피부자극성 시험
피험자 수 실시예 1 비교예 1 실시예 3 비교예 3
30min. 24hr 30min. 24hr 30min. 24hr 30min. 24hr
1 0 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0 0 1 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 1 0 0
5 0 0 0 0 0 0 1 0
6 0 0 0 0 0 0 0 0
7 0 0 1 0 0 0 0 0
8 0 0 0 0 0 0 0 0
9 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0 0 0 0 0 0 0 0
합계 0 2 1 1
발생빈도(%) 0/10(0%) 2/10(20%) 1/10(10%) 1/10(10%)
PII 0 0.2 0.1 0.1
(시험 4)
피부첩부시험 :
직접 사람에 첩부하여 피부부착상태로 피부점착력을 평가했다. 건강한 성인남녀 40명(남자 20명, 여자 20명)을 선정하여 각 20명씩 남녀 동수의 2그룹으로 나누고, 1그룹에는 실시예 1과 비교예 1의 첩부제를 어깨부위 좌우에, 2그룹에는 실시예 3와 비교예 3의 첩부제를 무릎부위에 좌우에 각각 부착하고 격렬한 운동은 삼가한채 일상적인 행동을 하면서 8시간 경과한 후 피부부착상태를 육안판정했다. 이 결과를 표7에 나타냈다. 표7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 첩부제가 비교예보다 피부부착상태가 양호하고, 피부점착력이 우수하다는 것이 확인되었다.
피부첩부시험
부착부위 및 검체명부 착 상 태 어 깨 무 릎
실시예 1 비교예 1 실시예 3 비교예 3
거의 전면이 피부에 잘 밀착되어 있다 (양호) 10 2 8 1
적용면적의 3/4정도가 밀착되어 있다 (보통) 6 8 10 5
적용면적의 절반정도가 밀착되어 있다 (불량) 4 6 1 12
절반이상이 피부에서 탈락되어 있다(아주불량) 0 4 1 2
≥.보통(%) 16(80) 10(50) 18(90) 6(30)
(시험 5)
제제안정성 :
실시예 및 비교예의 첩부제를 알루미늄라미네이트필름으로 밀봉하여 40℃항온조에 보존하고, 제조시∼3개월경과기간동안 성분안정성 및 고체의 외부성상변화 등을 평가했다. 성분안정성은 HPLC법으로, 외부성상변화는 육안으로 확인했고, 결과를 표 8,9에 나타냈다. 표 8, 9에 나타난 바와 같이, 본 발명의 첩부제가 비교예의 첩부제에 비교해서 제제안정성이 우수하다는 것이 밝혀졌다.
성분안정성(%)
검체명 초기량 1개월 2개월 3개월
실시예 1 98.5 96.7 95.9 94.1(4.4)
실시예 2 97.1 96.1 95.4 93.3(3.8)
실시예 3 98.4 96.5 95.2 94.9(3.5)
실시예 4 98.3 96.8 95.6 94.3(4.0)
비교예 1 98.4 96.7 95.8 94.3(4.1)
비교예 2 99.3 97.5 95.7 93.9(5.4)
비교예 3 99.2 97.3 95.2 93.0(6.1)
주 1. 고체 10당 케토프로펜 30mg 함유하는 것을 기준으로 평가했다.
주 2. 측정치는 3회 측정 평균값이다.
주 3. ( )안의 수치는 초기량과 대비해 떨어진 값이다.
외부성상변화
검체명 제조시(외부성상) 변질변패 결정석출
1개월 2개월 3개월 1개월 2개월 3개월
실시예 1 무색으로 거의 투명 - - - - - -
실시예 2 무색으로 거의 투명 - - - - - -
실시예 3 무색으로 거의 투명 - - - - - -
실시예 4 무색으로 거의 투명 - - - - - -
비교예 1 유백색으로 반투명 - - ± + ++ +++
비교예 2 유백색으로 반투명 - - ± + ++ +++
비교예 3 유백색으로 반투명 - - - - + ++
(판정기준 : (-)변화없다, (±)약간변화, (+)상당한변화)
본 발명에 의하면 강력한 진통소염작용을 갖고 있고, 경피흡수성과 피부점착력이 우수하고, 피부자극성이 거의 없는 비스테로이드성 소염진통제의 첩부제를 제공할 수 있다는 특장점이 있다.

Claims (3)

  1. 약물층,지지체 및 박리용 필름으로 구성된 외용첩부제에 있어서, 상기 약물층은 비스테로이드성 소염진통제 유효성분 0.1∼1.0%를, 메칠피롤리돈 또는 에칠피롤리돈 0.5∼10 중량%, 폴리에칠렌글리콜 1∼15 중량% 및 HLB 10이상인 친수계 비이온성계면활성제 0.01∼3중량%에 용해시킨후, 이를 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨 또는 그의 중화물, 또는 카르복시메칠셀룰로오즈나트륨 2∼15 중량%와 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 0.1∼10중량%의 보형제, 알루미늄, 마그네슘, 칼슘의 수산화물 또는 이들의 산염 0.01∼10중량%의 가교제, 글리세린 또는 에칠렌글리콜 4∼40 중량%의 분산제, 주석산, 구연산, 유산 또는사과산 중에서 선택된 보형강화제 및 물을함유한 함수기제에 넣어 용해, 분산시키고 고형으로 제조한, 비스테로이드성 소염진통제의 외용첩부제.
  2. 제1항에 있어서, 비스테로이드성소염진통제의 유효성분이 케토프로펜, 플루비프로펜, 피록시캄, 테녹시캄, 디클로페낙 또는 페르비낙 중에서 선택 함유된 외용첩부제.
  3. 제1항에 있어서, 친수계비이온성계면화성제가 HLB 10 이상인폴리옥시에칠렌글리세린 지방산에스테르, 폴리글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에칠렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에칠렌솔비톨지방산에스테르, 폴리옥시에칠렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에칠렌피마자유/혹은 경화피마자유, 폴리옥시에칠렌 알킬에스테르, 폴리옥시에칠렌알킬페닐에테르, 폴리옥시에칠렌폴리옥시프로필엔알킬에테르 중에서 선택함유된 외용첩부제.
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