DE69226491T2

DE69226491T2 - Verbesserung der Durchdringungfähigkeit von topischen Anwendbaren Formulierungen

Info

Publication number: DE69226491T2
Application number: DE69226491T
Authority: DE
Inventors: Joseph Summit New Jersey Synodis; Stuart Brooklyn New York Wilensky
Original assignee: Stafford Miller Continental NV
Current assignee: Stafford Miller Continental NV
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-10-23
Publication date: 1999-01-14
Anticipated expiration: 2012-10-24
Also published as: AU2726692A; ATE169228T1; ES2119800T3; JP2671248B2; KR930007445A; CA2081269A1; JPH06128176A; CA2081269C; DK0539215T3; NZ244862A; DE69226491D1; EP0539215A1; EP0539215B1; US6017520A; AU658681B2

Description

Aufgrund des einfachen Zugangs, des großen Oberflächenbereichs, der Verabreichungsdynamiken und der nichtinvasiven Natur der Behandlung wurde die topische (äußerliche) Verabreichung ohne Rücksicht darauf, ob die gewünschte biologische Verfügbarkeit systemisch oder dermal, regional oder lokalisiert ist, als bevorzugte Art der Arzneimittelzugabe angesehen. Die topische Verabreichung besitzt viele Vorteile gegenüber anderen Verfahren der Arzneimittelverabreichung, beispielsweise die Fähigkeit der Umgehung des Leberstoffwechsels und der Ausscheidung durch die Leber im "ersten Durchlauf", der Ausschluß einer Reizung des Verdauungstraktes, die Vermeidung einer mit oral verabreichten Arzneimitteln verbundenen Variation der Absorptionsgeschwindigkeiten sowie die Fähigkeit der lokalen als auch systemischen Behandlung von Zuständen örtlicher Natur unter Verwendung der gleichen Zugabetherapie.
Eine große Herausforderung bei der Entwicklung topischer Arzneimittelzugabesysteme besteht im Erreichen einer wiederholbaren und ausreichenden Absorption des Arzneimittels, um eine therapeutische Wirkung zu erhalten. Die Absorptionsgeschwindigkeit topisch verabreichter Arzneimittel ist im allgemeinen deutlich geringer als diejenige über den Verdauungstrakt. Um die geringe biologische Verfügbarkeit zu überwinden, ist eine verbesserte Zugabe von Arzneimitteln seit vielen Jahren Gegenstand weltweiter pharmazeutischer Forschung. Ein Großteil der in letzter Zeit durchgeführten Forschung richtete sich auf Verfahren zur Förderung der Absorption oder des Eindringens von Arzneimitteln.
Chemische Verfahren zur Förderung der topischen Absorption haben in den letzten Jahren beträchtliche Aufmerksamkeit und Bemühungen erfahren. Einige Beispiele für amphotere Moleküle, die auf ihre eindrigungsfördernden Eigenschaften untersucht wurden, schließen Natriumlaurylsulfat (P. H. Dugard und R. J. Sheuplin, "Effects of ionic surfactants on the permeability of human Epidermis: An electrometric study", J. Ivest. Dermatol., Band 60, S. 263-69, 1973), Laurylaminoxid (Johnson et al., US-4 411 893), Azon (Rajadhyaksha, US-4 405 616 und US-3 989 816) sowie Decylmethylsulfoxid (D. L. Sekuar und J. Scala, "The percutaneous absorption of alkylmethyl sulfides, "Pharamcology of the skin, Advances in biology of skin" (Appleton-Century Craft), Band 12, S. 257-69, 1972) ein. Es wurde beobachtet, daß durch die Erhöhung der Polarität der Kopfgruppe in amphoteren Molekülen deren eindringungsfördernde Eigenschaften erhöht werden, dies jedoch auf Kosten der Erhöhung ihrer hautreizenden Eigenschaften geht (E. R. Cooper und B. Berner, "Interaction of surfactants with epidermal tissues: Physicochemical aspects", Surfactant sciencs series, Band 12, M. M. Reiger (Hrsg., Marcel Dekker, Inc.), S. 195- 210, 1987).
Eine zweite Klasse chemische Förderungsmittel wird im allgemeinen als Co-Lösungsmittel bezeichnet. Diese Materialien werden relativ leicht topisch absorbiert und führen über unterschiedliche Mechanismen zu einer Förderung des Eindringens einiger Arzneimittel. Ethanol (Gale et al., US-4 615 699, und Campbell et al., US-4 460 372 und US-4 379 454), Dimethylsulfoxid (Herschler, US-3 740 420 und US-3 743 727, und Sandbourn, US-4 575 515), und Nitroglycerin (Leslie et al., US-4 322 433) sind ein paar Beispiele für Verbindungen, welche die Fähigkeit zur Förderung der Absorption verschiedener Verbindungen zeigten. Zudem wurde eine Kombination von Förderungsmitteln (Co-Lösungsmittel und amphotere Verbindungen) in ei nigen Patentschriften als eindringungsfördernd beansprucht (Saito et al., US-4 590 190 und Cooper et al., US-4 537 776 und US-4 552 872). Da diese Substanzen jedoch in die Haut eindringen, stellen sich bei dauerhafter Verwendung ernste Fragen hinsichtlich ihrer Toxizität und ihres Reizvermögens.
Seit seiner Entdeckung in den zwanziger Jahren diese Jahrhunderts war Vitamin E Gegenstand erhitzter Diskussionen und ausgedehnter Forschung. Über die letzten 25 Jahre hinweg gab es eine Vielzahl von Untersuchungen, durch welche ein beeindruckender Beweis für die Notwendigkeit von Vitamin E für die Erhaltung eines normalen Körperstoffwechsels sowie für die Verhinderung beeinträchtigender Erkrankungen erbracht wurde.
Die am meisten spezifische biochemische Funktion von Vitamin E ist die eines in-vivo-Anti-Oxidationsmittels, welches Zellmembrane vor der schädlichen Wirkung freier Radikale schützt. Es wurde auch gezeigt, daß Vitamin E Tiere vor den schädlichen Wirkungen von Stickstoffdioxid und Ozon schützt, welche bedeutende luftverschmutzende Mittel sind, die bekanntermaßen zur Bildung freier Radikale im Körper führen. Vitamin E erwies sich als wirkungsvoll gegen die toxische Wirkung von Quecksilber, Blei und Arzneimitteln wie Adriamycin und Nitrofurantoin, und zur Förderung der Antikörperbildung, Chemotaxie und Phagocytose nuklearpolymorpher Leukozyten. Die Effekte von Vitamin E bei Krebs werden ebenfalls untersucht.
Bei topischen Verabreichungen wurde Vitamin E meist als natürliches Feuchtigkeitsmittel zur Entlastung der Haut und zur indirekten Unterstützung bei der Verbergung von aufgrund des Alterns auftretender Falten und Gesichtslinien beansprucht. Andere Effekte von topisch verabreichtem Vitamin E waren jedoch Gegenstand ausgedehnter Untersuchungen. Bei der Behandlung chronischer Hauterkrankungen (W. Nikolowski, "Vitamin E dermatology", Vitamins, Nr. 3, 1973), der Verringerung von Erythemen und Schwellungen (M. Kamimara, "Anti-inflammatory activity of Vitamin E", J. Vitaminol., Band 18, S. 201-209, 1972) und bei der Wundheilung (M. Ehrlich, H. Traver und T. Hunt, "Inhibitory effects of Vitamin E in collagen synthesis and wound repair", Ann. of Surgery, Band 175 (2), Feb. 1972) wurde der therapeutische Wert von Vitamin E bemerkt.
Auch die Verwendung von Vitamin E in Kosmetika ging weit über die eines ausschließlichen Feuchtigkeitsmittels hinaus. Obwohl Vitamin E keinen nennenswerten Lichtschutzfaktor besitzt, liefert es Schutz vor ultravioletter Strahlung aufgrund des Einfangs aller während der Hautbestrahlung erzeugter Radikale, weshalb einen starken Beweggrund für die Einfügung des Vitamins in Sonnenschutzpräparate gibt. Vitamin E verhindert zudem die Bildung von Nitrosaminen, welche aus Nitrit-Verunreinigungen, die in amin- oder amidhaltigen Kosmetika vorhanden sind, gebildet werden können (W. Mergens und E. DeRitter, "Nitrosamines in cosmetics", Cos. Tech., Jan. 1980, und P. C. Dunnett und G. M. Telling, "Study on the fate of Bronopol and the effects of anti-oxidants on nitrosamine formation in shampoos and skin creams", Int. J. Cos. Sci., Band 6, S. 241-247, 1984).
Die topische Verwendung von Vitamin E-haltigen Arzneimitteln und Kosmetika stellt nur ein geringes Risiko dar. Das Studium der Literatur zeigt, daß Vitamin E in Dosierungen im Bereich von 200 bis 2000 IU für die orale Verwendung im großen Maß vorbeschrieben ist (J. G. Bieri et al., "Medical Uses of Vitamin E", N. Engl. J. Med., Band 308, S. 1063-1071, 1983).
Trotz des großen Forschungsumfangs hinsichtlich Vitamin E gab es keine Würdigung seiner Fähigkeit zur Förderung der Effekte von Kosmetika und/oder pharmakologisch aktiven Mitteln.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf verbesserte Zusammensetzungen für die topische Verabreichung pharmakologisch aktiver Mittel an das Gewebe und die Systeme von Menschen und Tieren. Die Erfindung beruht auf der Verwendung in einem Vehikel gelöster oder dispergierter pharmakologisch aktiver Mittel bei der Herstellung einer topisch verabreichbaren Zusammensetzung, wobei das Vehikel eine eindringungsfördernde Konzentration an Vitamin E enthält. Es können auch Kombinationen mit anderen eindringungsfördernden Mitteln eingesetzt werden. Bei einer typischen Ausführung kann die eindringungsfördernde Konzentration an Vitamin E im Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung liegen. Allerdings kann Vitamin E selbst sowohl als Vehikel als auch als eindringungsförderndes Mittel für ein pharmakologisch aktives Mittel fungieren.
Das pharmakologisch aktive Mittel kann ein medizinisches Mittel wie ein Mittel zur Behandlung eines cardiovaskulären Zustands, eines Zustands innerer Organe oder eines Geisteszustands, ein Antibiotikum, ein Protein, ein Peptid, ein entzündungshemmendes Mittel, ein chemotherapeutisches Mittel oder dergleichen sein. Mittel zur kosmetischen Behandlung wie ein Sonnenschutzmittel, ein hauterweichendes Mittel, Mittel zur Aknebehandlung, Nahrungsmittel oder dergleichen können auch verwendet werden. Die erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen, die eine hier beschriebene eindringungsfördernde Konzentration an Vitamin E enthalten, können in einer Vielzahl von Formen einschließlich einer halbfesten Form (Gel, Paste, Salbe, Creme, Lotion usw.), einer flüssigen Form, einer Suspension, eines Films oder Laminats bereitgestellt werden.
Die topische Verabreichung der hier beschriebenen Zusammensetzungen setzt voraus, daß die Zusammensetzung auf Hautgewebe, insbesondere der äußeren Haut oder Membran einschließlich der Haut, Membran oder dem Schleimhautgewebe der Mund-, Na sen-, Anal- und Vaginalhohlräume, verbreitet oder aufgelegt wird. Erfindungsgemäß wird weiterhin die Verwendung sicherer und wirkungsvoller Mengen pharmakologisch aktiver Mittel in einer eine eindringungsfördernde Konzentration an Vitamin E enthaltenden topisch verabreichbaren Zusammensetzung beschrieben. Der Ausdruck "sicher und wirkungsvoll" soll eine für die Erreichung des gewünschten systemischen und/oder lokalen Effekts ausreichende Menge der Zusammensetzung beinhalten, die nicht zu einer unnötigen Toxizität, Reizung, allergischen Reaktion und dergleichen führt und mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis im Einklang steht.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen setzen mindestens ein pharmakologisch aktives Mittel in einem geeigneten, eine eindringungsfördernde Konzentration an Vitamin E enthaltenden Vehikel voraus. Vitamin E kann auch sowohl als Vehikel als auch als eindringungsförderndes Mittel für das kosmetisch oder pharmakologisch aktive Mittel fungieren. Die erfindungsgemäß beschriebenen Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich andere Bestandteile enthalten, durch welche ihre kosmetische Erscheinung oder Akzeptanz verbessert werden kann, wie beispielsweise Verdickungsmittel, Pigmente, Duftstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, Konservierungsmittel, Trübungsmittel, hydrophobe Mittel; Füllstoffe, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Puffer und andere pharmakologisch notwendige Stoffe.
Die erfindungsgemäß beschriebenen Zusammensetzungen können bei der topischen Verabreichung der Zusammensetzungen in den Mund-, Nasen-, Anal- und Vaginalhohlräumen auch an der Schleimhaut haftende Polymere enthalten. Unter den in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendbaren schleimhauthaftenden Polymeren befinden sich Agar, Algin, Carageenan, Fucoidan, Laminoran, Furcellaran, Gummiarabikum, Karayagummi, Tragantgummi, Guargummi, Johannisbrotgummi, Quittensamengum mi, Psylliumsamengummi, Flachssamengummi, Okragummi, Tamarindensammengummi, Pektin, Xanthangummi, verschiedene Dextrane, chemisch modifizierte Cellulosepolymere, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure-Derivate mit/ohne anderen Monomeren zur Bildung verschiedener Copolymere, Polyacrylamid, Ethylenoxid-Polymere, Polyethylenimine, Gelatine und dergleichen. Die verschiedenen hier beschriebenen Polymermaterialien sind eine Veranschaulichung der vielen Mittel, mit denen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in nützliche schleimhautklebende Vehikel umgewandelt werden können. Diese können allein oder in Kombination, in einem breiten Konzentrationsbereich und in Gegenwart anderer Mittel, welche die Wasserabsorptionsgeschwindigkeit und das Anschwellen steuern sollen, verwendet werden. Die bevorzugte Konzentration beträgt etwa 0,1 bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung und am meisten bevorzugt etwa 0,5 bis 15 Gew.-%.
Die erfindungsgemäß verwendbaren pharmakologisch aktiven Mittel können im allgemeinen aus der Klasse medizinischer und kosmetischer Mittel ausgewählt werden. Derartige Mittel schließen beispielsweise ein: Mittel zur Behandlung innerer Zustände wie Blutglukose-Reguliermittel, Tolbutamid (Anti- Diabetikum), Levothyroxin (thyroide Zustände) Propanthelin (Antispasmisches Mittel), Cimetidin (Anti-Säuremittel), Phenylpropanolamin (Mittel gegen Fettsucht), Atropin oder Diphenoxylat (Mittel gegen Diarrhoe), Docusat (Abführmittel) oder Prochlorperaxin (Mittel gegen Übelkeit); antimikrobiotische Mittel wie Sulfonamide, Sulfone und natürliche und synthetische antibakterielle Mittel; Antibiotika, Mittel gegen Mykobakterien, Anti-Malariamittel, Mittel gegen Amöben, aktive Mittel gegen durch Protozoen verursachte Krankheiten, Anti-Pilzmittel oder Anti-Virenmittel; Mittel zur Behandlung cardiovaskulärer Zustände wie Chlorthiazid (Diuretikum), Propanolol (Mittel gegen Überempfindlichkeit), Hydralazin (Mittel zur peripheren Gefäßerweiterung), Nitrogylcerin (Mittel zur Herzgefäßerweiterung), Metropolol (Beta-Blocker), Procainamid (Mittel gegen Herzrythmusstörungen), Clofibrat (Cholesterin-verringerndes Mittel) oder Coumadin (Anti- Koagulansmittel); männliche und weibliche Geschlechtshormone und deren Analoga; Peptid- und Proteinhormone; nichtsteroidale und steroidale entzündungshemmende Mittel wie Acetaminophen; Phenacetin, Aspirin, Hydrocortison, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Naproxen oder Fenoprofen; Anti- Histamine wie Diphenyldraminhydrochlorid; chemotherapeutische Mittel wie Sulfathiazol, Doxorubicin, Cisplatin oder Nitrofurazon; Mittel zur Behandlung des Geisteszustands wie Haloperidol oder Chlorpromazin (Tranquilizer), Doxepin (psychisches Stimulans), Phenyotoin (Anti-Krampfmittel), L-Dopa (Mittel gegen die Parkinson-Krnakheit), Benzodiazepin (Beruhigungsmittel) oder Phenobarbital (Schlafmittel); topische Anästetika oder Analgetika wie Benzocain oder Lidocain; Herztonika; Geburts-Reguliermittel wie Östrogen; Mittel zur Behandlung von Augenentzündungen wie Trimolol oder Gentamycin; Gewebe- oder schleimlösende Mittel wie Codeinphosphat oder Dextromethorphin; orale Antiseptikä wie Chlorhexidingluconat; Hexylresorcin oder Cetylpyrdiniumchlorid; Enzyme wie Dextranase; Mittel zum Knochenaufbau wie Organodiphosphate; Mittel gegen Arthritis, Mittel gegen Magengeschwüre; Mittel zur Relaxierung von Skelett- und glatten Muskeln; Prostaglandine. Kosmetische Mittel schließen ein: Sonnenschutzmittel wie p-Dimethylaminobenzoesäure; hauterweichende Mittel wie Harnstoff; keratologische Mittel wie Salicylsäure, Akne-Mittel wie Benzoylperoxid, Parfüme und dergleichen. Nährstoffe wie Vitamine oder Mineralien wie Eisen oder Riboflavin können ebenfalls Behandlungsmittel sein. Diese Liste sollte nicht als einschränkend angesehen werden, da andere Mittel vom Fachmann verwendet werden können, ohne daß dabei vom Umfang der erfindungsgemäßen Lehre abgewichen wird. Das pharmakologisch aktive Mittel kann allein oder in Kombination mit zusätzlichen Mitteln verwendet werden.
Das pharmakologisch aktive Mittel kann in jeglichem sicheren und wirkungsvoll Maß verwendet werden. Bei den bevorzugten Ausführungsformen enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung etwa 0,1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung an kosmetisch oder pharmakologisch aktivem Mittel. Es ist jedoch klar, daß effektive Mengen medizinischer Mittel mit dem bestimmten verwendeten Mittel, des zu behandelnden Zustands sowie der biologischen Halbwertszeit des Mittels ebenso wie mit der Änderung der Art und des Gewichts des behandelten Tieres variieren. Folglich können effektive Mengen an pharmakologisch aktiven Mitteln nicht für jedes Mittel festgelegt werden. Eine effektive Menge liefert in einer Zusammensetzung eine für das Erreichen des gewünschten systemischen oder lokalen therapeutischen Effekts für einen gewünschten Zeitraum ausreichende Menge an Behandlungsmittel.
Das erfindungsgemäß fördernde Mittel ist Vitamin E. Die bevorzugte Konzentration an Vitamin E beträgt etwa 0,01 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung und am meisten bevorzugt etwa 0,1 bis 15 Gew.-%, ist jedoch von der Art des Verabreichungssystems oder des Vehikels abhängig, wobei jede Konzentration verwendet werden kann, die einen eindringungsfördernden Effekt für ein kosmetisch oder pharmakologisch aktives Mittel zeigt. Vitamin E kann in der Form des freien Alkohols, des Acetats, Linoleats, Nicotinats oder Säurebernsteinsäureesters vorliegen. Andere Verbindungen und isomere Formen von Vitamin E können ebenfalls für die Förderung des Eindringens pharmakologisch aktiver Mittel verwendet werden. Das eindringungsfördernde Vitamin E kann allein oder in Kombination mit anderen eindringungsfördernden Mitteln verwendet werden, ohne daß dabei vom Umfang der erfindungsgemäßen Lehre abgewichen wird.
Zusätzlich zu den vorstehend genannten Komponenten können die halbfesten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein pharmakologisch und/oder kosmetisch akzeptables Lösungsmittel enthalten. Das Lösungsmittel sollte so ausgewählt werden, daß es die eindringungsfördernde Wirkung von Vitamin E nicht beeinträchtigt. Bevorzugte Lösungsmittel schließen beispielsweise Wasser, Glycerin, Mineralöl, Propylenglykol, Triacetin, eine Sorbit-Lösung, Ethanol, flüssige Rohvaseline oder Polyethylenglykole ein. Derartige Lösungsmittel können etwa 5 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise etwa 20 bis 90 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung umfassen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch synthetische oder natürliche elastomere Substanzen oder hydrophile Weichmacherharze enthalten, welche der topischen Zusammensetzung eine klebrige Eigenschaft verleihen, damit die verabreichte Zusammensetzung über einen längeren Zeitraum mit dem freigelegten Anwendungsbereich in Kontakt bleibt. Beispiele bevorzugter Materialien schließen beispielsweise Polyvinylacetat, Polyisobutylen, Polyvinylalkohol, Petroleumwachs, Polyethylen, Butadien-Styrol, Paraffin, Isobutylen-Isopyren, Chicle, Balata, Sorva, Guttapercha, lechi caspi oder Jelutons ein. Diese Materialien können etwa 0,1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis 40 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung umfassen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch andere herkömmlich in kosmetischen und pharmakologischen Zusammensetzungen zu findende Formulierungszusatzstoffe in dem Fachmann bekannten Mengen enthalten. Derartige Bestandteile schließen beispielsweise Arzneimittelträger, Farbstoffe, Parfüme, Duftstoffe, Aromastoffe, Trübungsmittel, Verdickungsmittel, schleimhauthaftende Mittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Geliermittel, grenzflächenaktive Mittel und Stabilisatoren ein. Derartige Materialien sollten, wenn sie hinzugefügt werden, so ausgewählt werden, daß sie die von Vitamin E bereitgestellte eindringungsfördernde Wirkung nicht beeinträchtigen.
Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sollte die Dosierung des topischen Verabreichungsmittels basierend auf dem oder den zu behandelnden spezifischen Zuständen ausgewählt werden. Eine erfindungsgemäße topische Behandlungstherapie beinhaltet die direkte Auftragung der Zusammensetzung auf die Haut. Die Zusammensetzung kann auch im Mund-, Nasen-, Anal- oder Vaginalhohlraum verabreicht werden. Die Geschwindigkeit und Menge der Verabreichung sowie die Behandlungsdauer sind von dem zu behandelnden Zustand, dessen verlauf und Reaktion, der gewünschten Wirkung, der Ernsthaftigkeit des Zustands, dem behandelten Oberflächenbereich und anderen dem Fachmann für medizinische Beurteilung geläufigen Faktoren abhängig.
Die Zusammensetzungen werden in Abhängigkeit vom pharmakologisch aktiven Mittel und dem zu behandelnden Zustand normalerweise ein- bis sechsmal pro Tag verabreicht. Es kann jedoch jede sichere und wirkungsvolle Therapie eingesetzt werden.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Arten von Zusammensetzungen, die eindringungsfördernde Konzentrationen an Vitamin E enthalten und erfindungsgemäß verwendet werden können.

Beispiel 1

Eine gegenständliche Zusammensetzung wird gemäß der folgenden Formulierung und Anweisung hergestellt:
Vitamin E 5,0%
Hydrocortison 2,0%
Sorbit-Lösung 60,0%
Natriumcarboxymethylcellulose 1,4%
Glycerin 29,4%
Quarzstaub 2,0%
Konservierungsmittel 0,1%
Titandioxid 0,1%
Hydrocortison, Konservierungsmittel und Titandioxid werden in der Sorbit-Lösung mit einem mechanischen Mischgerät innig vermischt. Quarzstaub und Vitamin E werden zugegeben und gut vermischt. In einem getrennten Behälter wird Natriumcarboxymethylcellulose in Glycerin dispergiert. Diese Mischung wird zur Sorbit-Dispersion gegeben und 20 Minuten unter Vakuum vermischt. Die erhaltene Creme sollte weich, gleichförmig und für eine topische Verabreichung geeignet sein.

Beispiel 2

Vitamin E 3,0%
Östradiol 4,5%
Polyvinylacetat 43,5%
Triacetin 21,4%
Ethanol 21,4%
Triethanolamin 1,0%
Quarzstaub 5,0%
Konservierungsmittel 0,1%
Titandioxid 0,1%
Das Polyvinylacetat wird unter Erwärmung in Triacetin gelöst. Man läßt langsam abkühlen und gibt Ethanol zu. Mit Hilfe eines Tekmar-Mischgeräts werden Triethanolamin, Titandioxid und das Konservierungsmittel zugegeben. Zu diesem Gemisch werden unter Vermischen Quarzstaub, Östradiol und Vitamin E gegeben.
Diese Mischung wird etwa 20 Minuten unter Vakuum vermischt. Die erhaltene Creme sollte weich, gleichförmig und für eine topische Verabreichung geeignet sein.

Beispiel 3

Vitamin E 10,0%
Ketoprofen 1,0%
Polyisobutylen 15,0%
Mineralöl 69,5%
Triethanolamin 1,0%
Duftstoff 0,2%
Quarzstaub 3,0%
Konservierungsmittel 0,1%
Süßstoff 0,2%
Das Polyisobutylen wird unter Erwärmung in Mineralöl gelöst. Auf Wunsch kann eine Vormischung aus Polyisobutylen/Mineralöl hergestellt und für mehrere Ansätze verwendet werden. Der Ansatz wird langsam abgekühlt. Der Duftstoff, Süßstoff und das Konservierungsmittel werden zugegeben und mit einem Tekmar- Mischgerät bei mittlerer Geschwindigkeit vermischt. Unter Mischen wird Quarzstaub zugegeben. Dann werden Triethanolamin, Vitamin E und Ketoprofen zugegeben. Es wird für 20 Minuten unter Vakuum vermischt. Die erhaltene Zusammensetzung ist eine weiche, homogene Creme mit einem angenehmen Geruch und ist für eine topische Verabreichung geeignet.
Für eine verbesserte Haftung an der Schleimhaut im Mund-, Nasen, Anal- und Vaginalhohlraum wird wie im folgenden Beispiel die Zugabe schleimhauthaftender Polymere empfohlen.

Beispiel 4

Vitamin E 14,0%
Nystatin 0,5%
Polyvinylacetat 37,2%
Natriumcarboxymethylcellulose 1,6%
Triacetin 40,9%
Quarzstaub 2,0%
Triethanolamin 0,6%
Konservierungsmittel 0,1%
Polyethylenoxid 3,0%
Titandioxid 0,1%
Das Polyvinylacetat wird unter Erwärmung in Triacetin gelöst. Man läßt langsam abkühlen und gibt mit Hilfe eines Tekmar- Mischgeräts Triethanolamin, Titandioxid und das Konservierungsmittel zu. Zu diesem Gemisch wird unter Vermischen Quarzstaub gegeben. Man gibt langsam Natriumcarboxymethylcellulose und Polyethylenoxid zu, wobei man etwa 5 Minuten zwischen der Zugabe dieser Polymere mischt. Man gibt Nystatin und Vitamin E zu und vermischt etwa 20 Minuten unter Vakuum. Die erhaltene Zusammensetzung ist eine weiche, gleichförmige Creme und zur Verwendung im Vaginal-Hohlraum zur Behandlung von Pilz- oder Hefe-Infektionen geeignet.
Eine weitere nützliche Zusammensetzung ist ein schleimhauthaftender Film, der gemäß der folgenden Formulierung hergestellt wird:

Beispiel 5

Vitamin E 1,5%
Ibuprofen 0,5%
Ethylenoxid-Homopolymer (MG 3000000) 30,0%
Polyvinylpyrrolidon 51,0%
Polyethylenglykol 4000 15,0%
Glycerin 2,0%
Das Ethylenoxid-Homopolymer, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und Glycerin werden in ein inniges Gemisch überführt und auf 40ºC erwärmt, worauf dann Ibuprofen und Vitamin E zugegeben und sorgfältig vermischt werden. Das Gemisch wird auf etwa 25ºC abgekühlt und anschließend durch Edelstahlwalzen zu einem etwa 2 mm dicken Film extrudiert. Nach weiterem Abkühlen wird der extrudierte Film mit Messern in rechteckige Streifen geschnitten. Zur Verwendung werden die Streifen mit Wasser befeuchtet und fest auf das Schleimhautgewebe gedrückt.

Beispiel 6

Noch ein weiteres Beispiel einer nützlichen erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die Kombination eines kosmetisch oder pharmakologisch aktiven Mittels mit einer eindringungsfördernden Konzentration an Vitamin E, die in Vesikeln oder Liposomen wie den von Baldeschweiler et al. in US-4 310 505 beschriebenen eingebracht ist. Die Mittel können wie in US-4- 310 505 beschrieben durch Ultraschallbehandlung der Vesikel und anschließende Zugabe von Vitamin E und Flurbiprofen als Beispiel eines pharmakologisch aktiven Mittels in die Vesikel eingebracht werden. Diese Vorgehensweise ist von Huang et al. Biochem., Band 18, S. 1702-1707 (1979) ausführlicher beschrieben.

Beispiel 7

Vitamin E-Acetat 0,6%
Gereinigtes Wasser 80,4%
Polyacrylsäure 2,0%
Ketoprofen 1,0%
Süßstoff 0,3%
Konservierungsmittel 0,1%
Pluronic F127 (70/30 Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer, MG 12700) 15,0%
Natriumhydroxid 0,6%
Polyacrylsäure wird im gereinigten Wasser unter Verwendung eines Tekmar-Mischgeräts bei hoher Geschwindigkeit dispergiert, bis keine Klumpen mehr zu sehen sind. Pluronic F127 wird zugegeben und 5 Minuten bei geringer Geschwindigkeit gemischt. Das Mischgefäß wird auf 45ºC erwärmt, das Ketoprofen zugegeben und bis zu dessen Lösung (etwa 2 Minuten) mit dem Tekmar-Mischgerät gemischt. Das Gefäß wird auf 25ºC abgekühlt. Konservierungsmittel, Süßstoff und Vitamin E-Acetat sowie Natriumhydroxid werden zugegeben. Es wird für 10 Minuten unter Vakuum gemischt. Das erhaltene Produkt ist ein weiches homogenes Gel.

Beispiel 8

Mit den folgenden Eindringungsuntersuchungen wurden die eindringungsfördernden Effekte beobachtet, die den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durch das Vitamin E verliehen wurden. Wenn Vitamin E in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden ist, wird das Eindringen im Vergleich zu entsprechenden, kein Vitamin E enthaltenden Zusammensetzungen gefördert.
Die Eindringungsuntersuchungen wurden auf folgende Weise durchgeführt. Esophagisches Schweinegewebe (mit chirurgischen Instrumenten entfernter Muskel) wurde in den abgeschlossenen Untersuchungen mit dem Bronaugh-Durchflußdiffusionszellensystem (Crown Glass Company, Somerville, N. J.) verwendet. Die Durchflußzellen wurden aus Teflon hergestellt, um die Funktionsweise eines kleinen Rezeptors zu erhalten. Ein Ring aus Gewebe wurde mit der Schleimhautseite nach oben auf die Kante des Rezeptors gegeben und der Deckel fest aufgeschraubt. Der innere Teil des Deckels kann sich frei drehen, so daß der Deckel ohne Verdrillung oder Zerreißen des Gewebes festgemacht werden kann. Der freigelegte Gewebebereich betrug 7 mm² (Durchmesser etwa 3 mm). Jede Seitenarmröhre verengt sich kurz vor dem Erreichen der inneren Rezeptorwand auf 1 mm. Die Rezeptorlösung betritt und verläßt den Rezeptor daher durch ein Loch mit der Größe des Rezeptors. Der Boden des Rezeptors wird von einem Glasstopfen gebildet, so daß der Inhalt sichtbar ist und überprüft werden kann, daß im Rezeptor keine Luftblasen vorhanden sind. Die Temperatur der Diffusionszellen wurde durch erwärmte Aluminiumhalteblöcke bei 37ºC gehalten. Wasser mit kontrollierter Temperatur wurde durch die Blöcke unter Verwendung eines Heizkreislaüfes gepumpt. Die Strömungsgeschwindigkeit der Rezeptorflüssigkeit zu jeder Zelle wurde durch eine peristaltische Mehrfachkanal-Kassettenpumpe gesteuert. Das ausfließende Medium wurde in Szinillationsphiolen gesammelt, die in einem Fraktionssammler befestigt wurden. Basierend auf früher veröffentlichten Daten (R. L. Bronough und R. F. Stewart, "Methods for in vitro percutaneous absorption studies IV: The flow-through diffusion cell", J. Pharm. Bei., Band 74, S. 64-67, 1985) wurde eine Rezeptorflußgeschwindigkeit von 2 cm³/h gewählt. Phosphatgepufferte physiologische Kochsalzlösung (pH 7,4) wurde in allen Experimenten als Rezeptorlösung verwendet.
Die Zusammensetzungen für alle Experimente wurden mit radioaktiv markierten pharmakologisch aktiven Mitteln hergestellt, und eine kontrollierte Menge wurde auf kontrollierte Weise auf die freigelegte Oberfläche des Gewebes in den Diffusionszellen aufgebracht. Die Rezeptorlösung wurde über festgelegte Zeitabschnitte bis zu 24 Stunden gesammelt. Die Zellen wurden zur Verhinderung einer Verdampfung mit Parafilm umhüllt. Die Menge an durch das Gewebe dringendem pharmakologisch aktiven Mittel wurde durch Messen der Radioaktivität in den Szintillationsphiolen mit einem Flüssig-Szintillationszähler (Beckman) bestimmt.
Der Permeabilitätskoeffizient (Kp) wird durch Teilen der Netto-Gesamtübertragung des Durchdringungsmittels (Radioisotop) während jedes Zeitabschnitts durch die Menge des auf der Donorseite des Gewebes verbleibenden Durchdringungsmittels und der für die Diffusion freigelegten Membranfläche (Zellkonstante) berechnet. Kp wurde aus den nach Erreichen eines Gleichgewichts erhaltenen Werten berechnet. Diese wurden graphisch abgeschätzt und durch Vergleich der zu bestimmten Zeitabschnitten berechneten Kp bestätigt. Da kein allgemeiner zeitlicher Verlauf zu erkennen war, wurde gefolgert, daß die Messungen während eines Gleichgewichtsflusses vorgenommen wurden. Die folgende Gleichung wird zur Berechnung von Kp verwendet:
wobei:
Kp: Permeabilitätskoeffizient (cm/min)
Q: Menge der durch das Gewebe dringenden Verbindung (ug)
A: freigelegte Fläche (cm²)
T: Freilegungszeit (min)
C&sub0;: Konzentration an der äußeren (Donor-)Seite des Gewebes (ug/ml)
C&sub1;: Konzentration an der inneren (Rezeptor-)Seite des Gewebes (ug/ml)
Die Bestimmungen von Kp wurden mindestens dreimal durchgeführt, um einen mittleren Kp-Wert zu erhalten.
Die Untersuchung von Beispiel 8 wurde wie in den Beispielen 9 bis 13 ausgeführt mit fünf anderen Formulierungen wiederholt. Beispiel 9
Wie aus den Beispielen 7 und 8 leicht ersichtlich trägt das Vitamin E zu einer deutlichen Förderung des Eindringens von Ketoprofen bis zu einem Punkt bei, an dem die Eindringungsgeschwindigkeit von 0,5% Ketoprofen in Gegenwart von Vitamin E größer als die von 1,0% Ketoprofen ohne Vitamin E ist. Eine praktische Bedeutung dieser Ergebnisse liegt in der Tatsache, daß geringere Mengen pharmakologisch aktiver Mittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können und dadurch ein Potential zur Verringerung negativer Nebenwirkungen besteht, mit denen das pharmakologisch aktive Mittel behaftet ist. Beispiel 10 Beispiel 11 Beispiel 12 Beispiel 13
Die vorstehenden nicht einschränkenden Beispiele zeigen eindeutig die eindringungsfördernde Wirkung, die durch Vitamin E bei topisch verabreichten, kosmetisch oder pharmakologisch aktive Mittel enthaltenden Produkten bereitgestellt wird.
Weitere Änderungen und Modifizierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können von Fachmann ohne Abweichung von der erfindungsgemäßen Lehre durchgeführt werden.

Claims

1. Verwendung von Vitamin E zur Herstellung einer topisch verabreichten Zusammensetzung mit einem therapeutisch aktiven Mittel, wodurch das Eindringungsvermögen der Zusammensetzung erhöht wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Vitamin E in Form des freien Alkohols oder des Linoleats, Nicotinats, Acetats oder Säurebernsteinsäureesters vorliegt und in einer eindringungsfördernden Menge von etwa 0,01 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung verwendet wird.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die eindringungsfördernde Menge etwa 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das therapeutisch aktive Mittel ein pharmakologisch aktives Mittel oder ein kosmetisch aktives Mittel ist und die Zusammensetzung in Form eines Gels, einer Paste, einer Salbe, einer Creme, einer Lotion, einer Flüssigsuspension, eines Zäpfchens, eines Films oder Laminats vorliegt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die topisch verabreichte Zusammensetzung ein schleimhauthaftendes Vehikel umfaßt.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die topisch verabreichte Zusammensetzung mindestens ein Element aus der aus einem Lösungsmittel, einem Kohäsionsmittel, einem pharmakologisch akzeptablen Verdickungsmittel und Wasser bestehenden Gruppe enthält.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Lösungsmittel mindestens ein Element aus der aus Mineralöl, Wasser, Ethanol, Triacetin, Glycerin und Propylenglykol bestehenden Gruppe ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei das Kohäsionsmittel Polyisobutylen oder das Verdickungsmittel ein Blockcopolymer aus Polyoxyethylen und Polyoxypropylen ist.

9. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Verdickungsmittel Hydroxypropylcellulose ist und die Zusammensetzung Propylenglykol als Lösungsmittel enthält oder das Kohäsionsmittel Polyvinylacetat ist und das Lösungsmittel Triacetin umfaßt.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei das Kohäsionsmittel Polyvinylalkohol und das Lösungsmittel Glycerin ist.