KR100387156B1 - 피부질환치료용외용제 - Google Patents

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Abstract

제 1 의 본 발명은 부신피질 호르몬을 유효 성분으로 하는 외용제와 동등 이상의 효과를 가지면서, 부작용이 적은 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 즉, 제 1 의 본 발명은 비타민 E 및 스쿠알란을 함유하는 피부질환 치료용 외용제이다.
제 2 의 본 발명은 종래보다 부신피질 호르몬제의 함유량이 적으면서, 부작용이 적고, 또한 높은 임상 효과를 가지는 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 즉, 제 2 의 본 발명은 부신피질 호르몬제, 비타민 E 및 스쿠알란을 함유하는 피부질환 치료용 외용제이다.
제 3 의 본 발명은 부작용이 적고 유효성이 높은 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 즉, 제 3 의 본 발명은 비스테로이드성 항염증제, 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌을 함유하는 피부질환 치료용 외용제이다.
제 4 의 본 발명은, 상기 사항을 감안하여, 부작용이 적고 유효성이 높은 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 즉, 제 4 의 본 발명은 항히스타민제, 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌을 함유하는 피부질환 치료용 외용제이다.
제 5 의 본 발명은 부작용이 적고 유효성이 높은 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 즉, 제 5 의 본 발명은 비타민 E, 스쿠알렌 및 스쿠알란을 함유하는 피부질환 치료용 외용제이다.

Description

피부질환 치료용 외용제
종래부터 피부질환의 치료, 특히 아토피성 피부염이나 접촉성 피부염 등의 난치성 피부질환의 치료에는 부신피질 호르몬을 함유하는 외용제가 널리 사용되고 있으며, 그 약리 효과가 높음이 알려져 있다 [월간약사(月刊藥事) : 26, 8, 55, 1984]. 그리고, 일본 특허 공개공보 제 87-149620 호에는 부신피질 호르몬을 주된 유효 성분으로 한 외용제가 개시되어 있다.
그러나 부신피질 호르몬 외용제는 그 적용부위에 대하여 역감염성(易感染性)의 항진, 피부의 비박화(罪薄化), 혈관벽의 취약화, 모세지선계의 이상(異常) 활성화라는 부작용을 야기시킬 우려가 있으며, 또한 경피흡수된 약제가 전신성 부작용을 일으킬 가능성이 있기 때문에, 그 사용량에는 세심한 주의가 필요하다. 따라서 일본 약국방(藥局方)에서는, 예를 들면, 대표적인 부신피질 호르몬제인 아세트산 히드로코르티존에 대하여 그 사용 농도의 상한이 1 중량% 정도, 또한, 덱사메타존 및 프레드니졸론에 대하여는, 그 사용 농도의 상한이 0.1 ∼ 0.5 중량% 정도로 한정되어 있다.
한편, 부작용이 적은 피부질환 치료용 외용제로서는, 비스테로이드성 항염증제나 항히스타민제 등으로 이루어진 외용제가 있는데, 상술한 바와 같은 난치성 피부질환에 대해서는 부신피질 호르몬을 함유하는 것에 비하여 그 효과가 매우 약하다 [신약(新藥)과 치료: 25, 298, 41, 1984].
부신피질 호르몬제는 상술한 바와 같이, 약리 효과가 높은 반면, 강한 부작용을 가진다는 결점이 있다. 따라서, 현재 적용되고 있는 질환에 대하여, 보다 낮은 농도로 임상 효과를 얻을 수 있는 제제의 개발이 요망되고 있다. 또한, 더욱 높은 임상 효과를 원할 경우, 제제 중의 부신피질 호르몬의 함유량을 종래 이상으로 증가시키는 것은 부작용을 고려하면 불가능하다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 일본 특허 공개공보 제 86-40210호에 비타민 E 를 함유하는 피부의 치료 및 보호약이 개시되어 있고, 일본 특허 공개공보 제 78-136521 호에는 α -토코페롤을 함유하는 증식성 피부질환 치료용 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 이들은 비타민 E 또는 α -토코페롤의 제제 중의 농도가 낮기 때문인지 난치성 피부질환에 대한 효과는 불충분하다.
또한, 일본 특허 공개공보 제 94-179619 호에는 비타민 E 와 경피흡수 촉진제를 함유하는 피부질환 치료용 외용제가 개시되어 있다. 그러나, 충분한 치료 효과를 얻기 위하여 연속적으로 투여하면, 경피흡수 촉진제로 인하여 피부 자극이 발현될 우려가 있다.
그리고, 일본 특허 공개공보 제 94-247852 호에 비타민 E 를 1 ∼ 30 중량% 및 스쿠알렌을 1 ∼ 30 중량% 함유하는 피부질환 치료용 외용제가 개시되어 있다. 이 비타민 E 및 스쿠알렌을 함유하는 피부질환 치료용 외용제는 상기 스테로이드제에 나타나는 것과 같은 부작용을 수반하지 않고 피부질환에 널리 적용할 수 있음이 알려져 있다. 그러나, 보다 높은 임상 효과를 얻기 위해서는 더욱 강한 작용을 가지는 것이 요망된다.
발명의 요약
제 1 의 본 발명은 부신피질 호르몬을 유효성분으로 하는 외용제와 동등 이상의 효과를 가지면서, 부작용이 적은 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 제 1 의 본 발명은 비타민 E 및 스쿠알란을 함유하는 피부질환 치료용 외용제이다.
제 2 의 본 발명은 종래보다 부신피질 호르몬제의 함유량이 적으면서, 부작용이 적고 또한, 높은 임상 효과를 가지는 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 제 2 의 본 발명은 부신피질 호르몬제, 비타민 E 및 스쿠알란을 함유하는 피부질환 치료용 외용제이다.
제 3 의 본 발명은 부작용이 적고 유효성이 높은 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 제 3 의 본 발명은 비스테로이드성 항염증제, 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌을 함유하는 피부질환 치료용 외용제이다.
제 4 의 본 발명은 부작용이 적고 유효성이 높은 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 제 4 의 본 발명은 항히스타민제, 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌을 함유하는 피부질환 치료용 외용제이다.
제 5 의 본 발명은 부작용이 적고 유효성이 높은 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 제 5 의 본 발명은 비타민 E, 스쿠알렌 및 스쿠알란을 함유하는 피부질환 치료용 외용제이다.
본 발명은 피부질환 치료용 외용제에 관한 것이다.
먼저, 제 1 의 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
제 1 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 비타민 E 및 스쿠알란을 함유한다.
상기 비타민 E 란 토코페롤 (비타민 E) 및 그 유도체를 가리키며, 일본 약국 방에 수록되어 있는 것으로서는, 예를 들면, d1-α-토코페롤, 아세트산 토코페롤(비타민 E 아세트산 에스테르), 숙신산 토코페롤 (비타민 E 숙신산 에스테르) 등을 들 수 있다. 일본 약국방 수록 외의 것으로서는, 예를 들면, α -토코페롤, β -토코페롤, γ -토코페롤, δ -토코페롤, 니코틴산 토코페롤 (비타민 E 니코틴산 에스테르), 인산 토코페롤 (비타민 E 인산 에스테르), 리놀렌산 토코페롤 (비타민 E 리놀렌산 에스테르) 등을 들 수 있다.
상기 스쿠알란이란 심해산(深海産)의 어류, 특히 상어류의 간유 중, 혹은 식물유, 예를 들면, 올리브유, 쌀겨유, 소맥 배아유, 참깨 기름, 면실유 등에 존재하는 불포화 탄화수소인 스쿠알렌을 환원하여 된 포화 탄화수소이다. 또한, 이소프렌으로부터 합성하여 얻어지는 합성 스쿠알란도 포함된다.
상기 비타민 E 및 스쿠알란은 모두 약하지만 피부질환 치료 효과를 가지기 때문에, 한 쪽의 함유량이 적은 경우라도, 다른 쪽의 함유량을 많게 함으로써 치료 효과가 상승적으로 발현된다. 또한, 양쪽의 함유량이 적은 경우라도, 연속사용 함으로써 명료한 치료 효과가 발현된다. 따라서, 각각의 외용제 중의 함유량은 비타민 E 는 0.1 ∼ 98 중량% 가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 2 중량% 초과 98 중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 5 ∼ 60 중량%, 가장 바람직하게는 10 ∼ 50 중량% 이고, 스쿠알란은 2 ∼ 98 중량% 가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 2 중량% 이상 98 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5 ∼ 60 중량%, 가장 바람직하게는 10 ∼ 50 중량% 이다.
제 1 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제에는 비타민 E 및 스쿠알란에 첨가하여 경피흡수 촉진제가 더욱 함유된다.
상기 경피흡수 촉진제로서는, N-아실사르코신 (염), 고급 지방산 에스테르, 디카르복실산 (염), 히드록시카르복실산 에스테르, 및 지방산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상이다.
상기 N-아실사르코신으로서는, 예를 들면, N-라우로일사르코신, N-올레오일사르코신, N-팔미토일사르코신, 야자유 지방산 사르코신 등을 들 수 있고, 그의 염으로서는, 예를 들면, 상기 N-아실사르코신의 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염 등을 들 수 있다.
상기 고급 지방산 에스테르는 고급 지방산과 알코올의 반응 생성물이다.
상기 고급 지방산의 탄소수는, 적어지면 생성물인 고급 지방산 에스테르가 휘발되기 쉬워지고, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 10 ∼ 18 이고, 또한 상기 알코올의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 1 ∼ 20 이다.
상기 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산으로서는, 예를 들면, 카프릴산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 등의 포화 지방족 모노카르복실산; 팔미톨레산, 올레산, 박센산, 리놀레산, 리놀렌산 등의 불포화 지방족 모노카르복실산; 세바크산 등의 포화 지방족 디카르복실산 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올로서는, 예를 들면, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 이소부틸 알코올, t-부틸 알코올, 펜틸 알코올, 헥실 알코올, 헵틸 알코올, 옥틸 알코올, 카프릴 알코올, 노닐 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 팔미틸 알코올, 스테아릴 알코올 등의 지방족 포화 알코올 등을 들 수 있다.
상기 고급 지방산 에스테르로서는, 예를 들면, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 라우르산 이소프로필, 스테아르산 이소프로필 등을 들 수 있다.
상기 디카르복실산 (염) 의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 2 ∼ 10 이다.
상기 탄소수 2 ∼ 10의 디카르복실산으로서는, 예를 들면, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산 등의 포화 지방족 디카르복실 산; 푸마르산, 말레산 등의 불포화 지방족 디카르복실산; 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산 등의 방향족 디카르복실산 등을 들 수 있고, 그의 염으로서는, 예를 들면, 상기 디카르복실산의 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염 등을 들 수 있다.
상기 히드록시카르복실산 에스테르란 히드록시카르복실산과 알코올의 반응 생성물이다.
상기 히드록시카르복실산의 탄소수는, 적어지면 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르가 휘발되기 쉬워지고, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 3 ∼ 6 이고, 또한 상기 알코올의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 1 ∼ 20 이다.
상기 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산으로서는, 예를 들면, 젖산, 글리세르산 등의 모노카르복실산, 말산, 타르타르산 등의 디카르복실산 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올로서는, 상기한 고급 지방산 에스테르의 반응에 이용되는 것과 동일한 것을 들 수 있다.
상기 히드록시카르복실산 에스테르로서는, 예를 들면, 젖산 미리스틸, 젖산세틸 등을 들 수 있다.
상기 지방산 에탄올아미드로서는, 지방산 모노에탄올아미드 또는 지방산 디에탄올아미드, 및 이들의 알킬렌옥시드 부가물을 사용할 수 있다.
상기 지방산 에탄올아미드로서는, 예를 들면, 라우르산 모노에탄올아미드, 라우르산 디에탄올아미드, 라우로일모노에탄올아미드, 팔미트산 모노에탄올아미드, 팔미트산 디에탄올아미드, 미리스트산 모노에탄올아미드, 미리스트산 디에탄올아미드, 라우르산· 미리스트산 모노에탄올아미드, 야자유 지방산 모노에탄올아미드, 야자유 지방산 디에탄올아미드, 폴리옥시에틸렌 부가 라우로일모노에탄올아미드, 폴리옥시에틸렌 부가 야자유 지방산 모노에탄올아미드 등을 들 수 있다.
경피흡수 촉진제로서는, 상기한 것 중에 특히, N-라우로일사르코신, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 푸마르산, 말레산, 젖산 미리스틸, 젖산세틸, 라우르산 디에탄올아미드가 바람직하다.
또한 경피흡수 촉진제로서는, 상기한 것이 바람직하지만 이것에 한정되는 것은 아니며, 종래 공지의 것을 사용할 수 있다.
상기 경피흡수 촉진제의 외용제 중의 함유량은, 제형에 따라서는, 경피흡수 촉진제 자신을 기제(基劑)로 하여 사용할 수도 있고, 비타민 E 및 스쿠알란의 합계량을 100 중량부로 하였을 때, 바람직하게는 0.1 ∼ 10000 중량부, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 100 중량부, 더욱 더 바람직하게는 0.1 ∼ 45 중량부이다.
제 1 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 기제 중에 상기 약물을 용해 또는 혼합분산시켜 크림상, 페이스트상, 젤리상, 겔상, 유액상, 액상 등의 형상으로 이루어진 것 (연고제, 도포제, 로션제 등), 기제 중에 상기 약물을 용해 또는 혼합분산시킨 것을 지지체 위에 전연(展延)한 것 (습포제 등), 점착제 중에 상기 약물을 용해 또는 혼합분산시킨 것을 지지체 위에 전연한 것 (플라스터제, 테이프제 등) 등을 들 수 있다. 그리고, 기제를 사용하지 않고 비타민 E 및 스쿠알란만으로 제제를 구성하여도 도포제를 얻을 수 있다.
상기 기제는 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 되므로, 연고제, 도포제, 로션 등의 기제로서 종래 공지의 것을 사용할 수 있고, 예를 들면, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 옥수수 녹말, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 크산탄 고무, 덱스트린, 카르복시메틸 전분, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 나트륨, 메톡시에틸렌-무수말레산 공중합체, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 피롤리돈 등의 폴리머; 밀랍, 올리브유, 카카오유, 참깨 기름, 콩 기름, 동백 기름, 낙화생유, 소 기름, 돼지 기름, 라놀린 등의 유지류; 백색 바셀린; 파라핀; 히드로카본 겔 연고 (예를 들면, 상품명 플라스티베이스, 다이쇼세이야꾸사제); 스테아르산 등의 고급 지방산; 세틸 알코올, 스테아릴 알코올등의 고급알코올; 폴리에틸렌글리콜; 물 등을 들 수 있다.
필요에 따라서는, 카올린, 벤토나이트, 산화 아연, 산화 티탄 등의 무기 충전제, 점도조절제, 노화방지제, pH 조절제, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등의 보습제 등을 더욱 첨가하여도 된다.
상기 지지체는 그의 제형 (예를 들면, 습포제, 플라스터제, 테이프제 등) 에 따라서 적당히 선택되는데, 유효 성분이 불투과성 또는 난투과성으로서 유연한 것이 바람직하며, 예를 들면, 아세트산 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 아세트산비닐-염화비닐 공중합체, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 에틸렌-아세트산비닐-일산화탄소 공중합체, 에틸렌-부틸아크릴레이트-일산화탄소 공중합체, 폴리염화비닐리덴, 폴리우레탄, 나일론, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등의 수지 필름, 알루미늄 시트, 직포, 부직포 등, 및 이들의 적층 시트를 들 수 있다.
상기 점착제는, 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 되므로, 종래 공지의 것을 사용할 수 있고, 예를 들면, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제, 우레탄계 점착제 등을 들 수 있으며, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제를 바람직하게 사용할 수 있다. 또한 상기 지지체 위에 전연할 때에 접착제의 성상으로서는, 용제계, 에멀젼계, 핫멜트계 등 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
상기 아크릴계 점착제로서는, 알킬 (메트)아크릴레이트를 공중합하여 얻어지는 폴리알킬 (메트)아크릴레이트를 주체로 하는 점착제를 들 수 있고, 알킬 (메트)아크릴레이트와 공중합가능한 다관능성 모노머나 그 외 비닐 모노머와의 공중합체이어도 된다.
상기 알킬 (메트)아크릴레이트로서는, 예를 들면, 2-에틸헥실 (메트)아크릴레이트, 도데실 (메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다.
상기 다관능성 모노머로서는, 예를 들면, 1,6-헥산글리콜 디메타크릴레이트, 테트라에틸렌글리콜 디아크릴레이트 등을 들 수 있고, 상기 그 외의 비닐 모노머로서는, 예를 들면, N-비닐-2-피롤리돈, 아세트산 비닐 등을 들 수 있다.
상기 고무계 점착제로서는, 천연 고무, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-올레핀-스티렌 블록 공중합체 등을 주체로 하는 점착제를 들 수 있고, 일반적으로, 로진, 수첨(水添)로진, 로진 에스테르, 테르펜 수지, 테르펜페놀 수지, 석유계 수지, 쿠마론 수지, 쿠마론-인덴 수지 등의 점착부여제가 첨가되어 이루어진다.
제 1 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 사용량은 질환의 종류나 증상의 정도, 환부의 크기 등에 따라서 다르지만, 피부질환 치료용 외용제의 양은 1 일당 바람직하게는 0.01 ∼ 10 g 이고, 이것을 1 회 또는 적당한 횟수로 나누어 환부에 적용한다.
제 1 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 치료대상이 되는 질환으로서는, 예를 들면, 살갗의 거칠어짐, 및 등으로 인한 피부병, 땀띠, 진무름, 동상, 기저귀로 인한 피부병, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 비달 태선, 화폐상 습진, 주부 습진, 일광 피부염, 충자증(蟲刺症), 피부 소진증(搔疹症), 양진, 약진, 중독진, 건선, 유건선, 손바닥 농포증, 편평 태선, 광택 태선, 모공성 홍색 비당증, 지베르트(Gibert) 장미색 비당증, 홍반증, 홍피증, 원판상 홍반성 낭창, 전신성 홍반성 낭창, 천포창, 유천포창, 두링(Duhring) 포진상 피부염, 원형 탈모증, 심상성 백반, 사르코이드시스, 피부아밀로라이드시스, 켈로이드, 비후성 반흔, 창상, 욕창, 피부 궤양, 탈모, 양모 및 육모 등을 들 수 있다.
이어서, 제 2 의 본 발명에 관하여 상세하게 설명한다.
제 2 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 부신피질 호르몬제, 비타민 E 및 스쿠알란을 함유한다.
상기 부신피질 호르몬제란 부신피질에서 분비되는 호르몬 및 그의 유도체를 가리키며, 예를 들면, 프로피온산 알클로메타존, 트리암시놀론아세토니드, 플루오시놀론아세토니드, 암시노니드, 프로피온산 클로베타졸, 부티르산 클로베타존, 아세트산 코르티존, 아세트산 디프롤라존, 발레르산 디플루코르톨론, 아세트산 디플루코르톨롤, 디플루프레도네이트, 덱사메타존, 팔미트산 덱사메타존, 프로피온산 덱사메타존, 메타술포벤조산 덱사메타존나트륨, 인산 덱사메타존나트륨, 발레르산 덱사메타존, 아세트산 덱사메타존, 덱사메타존황산나트륨, 아세트산 트리암시놀론, 파라메타존, 아세트산 파라메타존, 할시노니드, 아세트산 할로프레돈, 히드로코르티존, 숙신산 히드로코르티존나트륨, 인산 히드로코르티존나트륨, 아세트산 히드로코르티존, 아세트산 프로피온산 히드로코르티존, 부티르산 히드로코르티존, 부데소니드, 프라스테론, 플루오시노니드, 플루오로메톨론, 아세트산 플루오로코르티존, 플루오로옥시코르티드, 플루메타존, 피발산 플루메타존, 프레드니졸론, 숙신산 프레드니졸론, 숙신산 메틸프레드니졸론, 부틸아세트산 프레드니졸론, 메틸프레드니졸론, 메틸프레드니졸론숙신산나트륨, 인산 프레드니졸론나트륨, 발레르산 프레드니졸론, 발레르산 아세트산 프레드니졸론, 아세트산 프레드니졸론, 아세트산 메틸 프레드니졸론, 프레디니존, 베클로메타존, 프로피온산 베클로메타존, 베타메타존, 디프로피온산 베타메타존, 인산 베타메타존나트륨, 발레르산 베타메타존, 아세트산 베타메타존 등을 들 수 있다.
외용제 중의 부신피질 호르몬제의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 충분하지 않게 되고, 많아지면 치료 효과는 높아지지만 부작용이 발현되기 쉬워지기 때문에, 0.0001 ∼ 2 중량% 가 바람직하며, 0.001 ∼ 1 중량% 가 더욱 바람직하다.
상기 비타민 E 로서는, 애를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들수 있다.
외용제 중의 비타민 E 의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 충분하지 않게 되고, 많아져도 치료 효과가 함유량에 따라 현저하게 높아지는 것은 아니며, 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우도 있기 때문에, 0.1 ∼ 99 중량% 가 바람직하며, 0.2 ∼ 80 중량% 가 더욱 바람직하고, 0.5 ∼ 50 중량% 가 더욱 더 바람직하다.
상기 스쿠알란으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
외용제 중의 스쿠알란의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 충분하지 않게 되고, 많아져도 치료 효과가 함유량에 따라 현저하게 높아지는 것은 아니며, 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우도 있기 때문에, 0.1 ∼ 99 중량% 가 바람직하며, 1 ∼ 80 중량% 가 더욱 바람직하고, 5 ∼ 50 중량% 가 더욱 더 바람직하다.
각 성분의 외용제 중의 함유량의 특히 바람직한 조합은, 부신피질 호르몬제 0.001 ∼ 0.5 중량%, 비타민 E 0.5 ∼ 20 중량% 및 스쿠알란 10 ∼ 30중량% 이다.
제 2 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제도, 또한, N-아실사르코신 (염), 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 고급 지방산 에스테르, 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염), 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르, 및 지방산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 경피흡수 촉진제를 함유한다.
상기 N-아실사르코신 (염) 으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 고급 지방산 에스테르는 고급 지방산과 알코올의 반응 생성물이다. 고급 지방산의 탄소수는, 적어지면 생성물의 고급 지방산 에스테르가 휘발되기 쉬워지고, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 10 ∼ 18 이고, 또한 상기 알코올의 탄소수는 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 1 ∼ 20 이다.
상기 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 고급 지방산 에스테르로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 디카르복실산 (염) 의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 2 ∼ 10 이다.
상기 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염) 으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 히드록시카르복실산의 탄소수는, 적어지면 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르가 휘발되기 쉬워지고, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 3 ∼ 6 이고, 또한 상기 알코올의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 1 ∼ 20 이다.
상기 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올로서는, 상기 고급 지방산 에스테르의 반응에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있다.
상기 히드록시카르복실산 에스테르로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 지방산 에탄올아미드로서는, 지방산 모노에탄올아미드 또는 지방산 디에탄올아미드 및 이들의 알킬렌옥시드 부가물을 사용할 수 있다.
상기 지방산 에탄올아미드로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
경피흡수 촉진제로서는, 상기한 것 중에 특히, N-라우로일사르코신, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 푸마르산, 말레산, 젖산 미리스틸, 젖산 세틸, 라우르산 디에탄올아미드가 바람직하다.
또한 경피흡수 촉진제로서는, 상기한 것이 바람직하지만 이것에 한정되는 것은 아니며, 종래 공지의 것을 사용할 수 있다.
상기 경피흡수 촉진제의 외용제 중의 함유량은, 적어지면 경피흡수 촉진 효과가 저하되고, 많아지면 피부 자극성이 발현되거나 유동성이 너무 높아져서 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우가 있기 때문에, 부신피질 호르몬제, 비타민 E 및 스쿠알란의 합계를 100 중량부로 하였을 때, 0.1 ∼ 25 중량부가 바람직하며, 1 ∼ 12 중량부가 더욱 바람직하다.
제 2 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다. 그리고 기제를 사용하지 않고 부신피질 호르몬제, 비타민 E 및 스쿠알란만으로 제제를 구성하여도 도포제를 얻을 수 있다.
상기 기제는 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 되므로, 연고제, 도포제, 로션 등의 기제로서 종래 공지의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
필요에 따라서는, 카올린, 벤토나이트, 산화 아연, 산화 티탄 등의 무기 충전제: 점도조절제; 노화방지제; pH 조절제, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등의 보습제 등을 더욱 첨가하여도 된다.
상기 지지체는, 그 제형 (예를 들면, 습포제, 플라스터제, 테이프제 등) 에 따라서 적당히 선택되는데, 약물이 불투과성 또는 난투과성으로서 유연한 것이 바람직하며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 점착제는 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 되므로, 종래 공지의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다. 또한 상기 지지체 위에 전연할 때에 점착제의 성상으로서는, 용제계, 에멀젼계, 핫멜트계 등 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
제 2 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 사용량은 질환의 종류나 증상의 정도, 환부의 크기 등에 따라서 다르지만, 피부질환 치료용 외용제의 양은 1 일당 바람직하게는 0.01 ∼ 10 g 이고, 이것을 1 회 또는 적당한 횟수로 나누어 환부에 적용한다.
제 2 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 치료대상이 되는 질환으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
이어서, 제 3 의 본 발명에 관하여 상세하게 설명한다.
제 3 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 비스테로이드성 항염증제, 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌을 함유한다.
상기 비스테로이드성 항염증제로는, 피부질환 치료용 외용제로서 사용되고 있는 부펙사마크, 벤다자크, 수프로펜, 우페나메이트, 이부프로펜 피코놀, 크로타미톤, 글리시르레트산 등을 들 수 있다. 또한, 아스피린, 인도메타신, 디클로페나크, 이부프로펜 등의 비스테로이드 항염증제이어도 된다.
외용제 중의 비스테로이드성 항염증제의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 충분하지 않게 되고, 많아지면 치료 효과는 높아지지만 부작용이 발현되기 쉬워지기 때문에, 0.5 ∼ 20 중량% 가 바람직하다. 개개의 비스테로이드성 항염증제에 대하여 바람직한 함유량은 부펙사마크가 5 중량%, 벤다자크가 3 중량%, 수프로펜이 1 중량%, 우페나메이트가 5 중량%, 이부프로펜 피코놀이 5 중량%, 크로타미톤이 10 중량%, 글리시르레트산이 2 중량% 정도이다.
상기 비타민 E 로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
외용제 중의 비타민 E 의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 약해지고, 많아지면 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우가 있기 때문에, 0.1 ∼ 99 중량% 가 바람직하며, 0.2 ∼ 80 중량% 가 더욱 바람직하고, 0.5 ∼ 50 중량% 가 더욱 더 바람직하다.
상기 스쿠알렌이란 심해산 어류, 특히 상어류의 간유 중, 혹은 식물유, 예를 들면 올리브유, 쌀겨유, 소맥 배아유, 참깨 기름, 면실유 등에 존재하고, 또한, 인체의 피지 중에도 존재하는 불포화 탄화수소이다. 또, 스쿠알란은 상기 스쿠알렌을환원하여 된 포화 탄화수소이다. 또한, 이소프렌으로부터 합성하여 얻어지는 합성 스쿠알란도 포함된다.
외용제 중의 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 약해지고, 많아지면 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우가 있기 때문에, 0.1 ∼ 99 중량% 가 바람직하며, 0.1 ∼ 80 중량% 가 더욱 바람직하고, 0.5 ∼ 60중량%가 더욱 더 바람직하다.
각 성분의 외용제 중의 함유량의 특히 바람직한 조합은, 비스테로이드성 항염증제 0.5 ∼ 20 중량%, 비타민 E 0.5 ∼ 50 중량% 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌 10 ∼ 50중량% 이다.
상기한 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌은, 단독으로도, 모두 약하지만 피부질환 치료 효과를 가지기 때문에, 한 쪽의 함유량이 적은 경우라도 다른 쪽을 많게 함으로써 비스테로이드성 항염증제와 함께 상승적으로 치료 효과를 발현시킨다.
제 3 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제도, 또한, N-아실사르코신 (염), 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 고급 지방산 에스테르, 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염), 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르, 및 지방산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 경피흡수 촉진제를 함유한다.
상기 N-아실사르코신 (염) 으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 고급 지방산 에스테르는 고급 지방산과 알코올의 반응 생성물이다. 고급 지방산의 탄소수는, 작아지면 생성물인 고급지방산 에스테르가 휘발되기 쉬워지고, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 10 ∼ 18 이고, 또한 상기 알코올의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 1 ∼ 20 이다.
상기 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 고급 지방산 에스테르로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 디카르복실산 (염) 의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 2 ∼ 10 이다.
상기 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염) 으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 히드록시카르복실산 에스테르란, 히드록시카르복실산과 알코올의 반응 생성물이다.
상기 히드록시카르복실산의 탄소수는, 작아지면 생성물인 히드록시카르복실 산 에스테르가 휘발되기 쉬워지고, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 3 ∼ 6 이고, 또한 상기 알코올의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 1 ∼ 20 이다.
상기 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올로서는, 상기한 고급 지방산 에스테르의 반응에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있다.
상기 히드록시카르복실산 에스테르로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 지방산 에탄올아미드로서는, 지방산 모노에탄올아미드 또는 지방산 디에탄올아미드 및 이들의 알킬렌옥시드 부가물을 사용할 수 있다.
상기 지방산 에탄올아미드로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
경피흡수 촉진제로서는, 상기한 것 중에 특히, N-라우로일사르코신, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 푸마르산, 말레산, 젖산 미리스틸, 젖산 세틸, 라우르산 디에탄올아미드가 바람직하다.
또한 경피흡수 촉진제로서는, 상기한 것이 바람직하지만 이것에 한정되는 것은 아니며, 종래 공지의 것을 사용할 수 있다.
상기 경피흡수 촉진제의 외용제 중의 함유량은, 적어지면 경피흡수 촉진 효과가 저하되고, 많아지면 피부 자극성이 발현되거나 유동성이 너무 높아져서 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우가 있기 때문에, 비스테로이드성 항염증제, 비타민 E, 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌의 합계를 100 중량부로 하였을 때,0.01 ∼ 250 중량부가 바람직하며, 0.5 ∼ 100 중량부가 더욱 바람직하다.
제 3 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 기제는 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 되므로, 연고제, 도포제, 로션 등의 기제로서 종래 공지의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
필요에 따라서는, 카올린, 벤토나이트, 산화 아연, 산화 티탄 등의 무기 충전제; 점도조절제; 노화방지제; pH조절제; 글리세린, 프로필렌 글리콜 등의 보습제 등을 더욱 첨가하여도 된다.
상기 지지체는 그의 제형 (예를 들면, 습포제, 플라스터제, 테이프제 등) 에 따라서 적당히 선택되는데, 약물이 불투과성 또는 난투과성으로서 유연한 것이 바람직하며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 점착제는 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 되므로, 종래 공지의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다. 또한 상기 지지체 위에 전연할 때에 점착제의 성상으로서는, 용제계, 에멀젼계, 핫멜트계 등 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
제 3 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 사용량은 질환의 종류나 증상의 정도, 환부의 크기 등에 따라서 다르지만, 피부질환 치료용 외용제의 양은 1 일당 바람직하게는 0.01 ∼ 10 g 이고, 이것을 1 회 또는 적당한 횟수로 나누어 환부에 적용한다.
제 3 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 치료대상이 되는 질환으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
이어서, 제 4 의 본 발명에 관하여 상세하게 설명한다.
제 4 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 항히스타민제, 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌을 함유한다.
상기 항히스타민제란, 피부질환 치료용 외용제로서 사용되고 있는 염산 이소티펜딜, 디펜히드라민, 라우릴황산디펜히드라민 등을 들 수 있다.
외용제 중의 항히스타민제의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 충분하지 않게 되고, 많아지면 치료 효과는 높아지지만 부작용이 발현되기 쉽기 때문에, 0.1 ∼ 10 중량% 가 바람직하다. 개개의 항히스타민제에 대하여 바람직한 함유량은 염산 이소티펜딜이 0.75 중량%, 디펜히드라민이 1 중량%, 라우릴황산디펜히드라민이 4 중량% 정도이다.
상기 비타민 E 로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
외용제 중의 비타민 E 의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 약해지고, 많아지면 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우가 있기 때문에, 0.1 ∼ 99 중량% 가 바람직하며, 0.2 ∼ 80 중량% 가 더욱 바람직하고, 0.5 ∼ 50 중량% 가 더욱 더 바람직하다.
상기 스쿠알렌 및 상기 스쿠알란으로서는, 예를 들면, 제 3 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
외용제 중의 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 약해지고, 많아지면 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우가 있기 때문에, 0.1 ∼ 99 중량% 가 바람직하며, 0.1 ∼ 80 중량% 가 더욱 바람직하고, 0.5 ∼ 60 중량%가 더욱 더 바람직하다.
각 성분의 외용제 중의 함유량의 특히 바람직한 조합은, 항히스타민제 0.1 ∼ 10 중량%, 비타민 E 0.5 ∼ 50 중량% 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌 10 ∼ 50 중량% 이다.
상기한 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌은, 단독으로도, 모두 약하지만 피부질환 치료 효과를 가지기 때문에, 한 쪽의 함유량이 적은 경우라도 다른 쪽을 많게 함으로써 항히스타민제와 함께 상승적으로 치료 효과를 발현시킨다.
제 4 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제도, 또한, N-아실사르코신 (염), 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 고급 지방산 에스테르, 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염), 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르, 및 지방산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 경피흡수 촉진제를 함유한다.
상기 N-아실사르코신 (염) 으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 고급 지방산 에스테르는 고급 지방산과 알코올의 반응 생성물이다. 고급 지방산의 탄소수는, 적어지면 생성물인 고급 지방산 에스테르가 휘발되기 쉬워지고, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 10 ∼ 18 이고, 또한 상기 알코올의 탄소수는 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 1 ∼ 20 이다.
상기 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 고급 지방산 에스테르로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 디카르복실산 (염) 의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 2 ∼ 10 이다.
상기 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염) 으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 히드록시카르복실산 에스테르란, 히드록시카르복실산과 알코올의 반응 생성물이다.
상기 히드록시카르복실산의 탄소수는, 작아지면 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르가 휘발되기 쉬워지고, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 3 ∼ 6 이고, 또한 상기 알코올의 탄소수는 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 1 ∼ 20 이다.
상기 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올로서는, 상기한 고급 지방산 에스테르의 반응에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있다.
상기 히드록시카르복실산 에스테르로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 지방산 에탄올아미드로서는, 지방산 모노에탄올아미드 또는 지방산 디에탄올아미드 및 이들의 알킬렌옥시드 부가물을 사용할 수 있다.
상기 지방산 에탄올아미드로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
경피흡수 촉진제로서는, 상기한 것 중에 특히, N-라우로일사르코신, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 푸마르산, 말레산, 젖산 미리스틸, 젖산 세틸, 라우르산 디에탄올아미드가 바람직하다.
또한 경피흡수 촉진제로서는, 상기한 것이 바람직하지만 이것에 한정되는 것은 아니며, 종래 공지의 것을 사용할 수 있다.
상기 경피흡수 촉진제의 외용제 중의 함유량은, 적어지면 경피흡수 촉진 효과가 저하되고, 많아지면 피부 자극성이 발현되거나 유동성이 너무 높아져서 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우가 있기 때문에, 항히스타민제, 비타민 E, 스쿠알란 및 스쿠알렌의 합계를 100중량부로 하였을 때, 0.01 ∼ 250 중량부가 바람직하며, 0.5 ∼ 100 중량부가 더욱 바람직하다.
제 4 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 기제는 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 되므로, 연고제, 도포제, 로션 등의 기제로서 종래 공지의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
필요에 따라서는, 카올린, 벤토나이트, 산화 아연, 산화 티탄 등의 무기 충전제; 점도조절제; 노화방지제; pH 조절제; 글리세린, 프로필렌 글리콜 등의 보습제 등을 더욱 첨가하여도 된다.
상기 지지체는 그의 제형 (예를 들면, 습포제, 플라스터제, 테이프제 등) 에 따라서 적당히 선택되는데, 약물이 불투과성 또는 난투과성으로 유연한 것이 바람직하며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 점착제는 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 되므로, 종래 공지의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다. 또한 상기 지지체 위에 전연할 때에 점착제의 성상으로서는, 용제계, 에멀젼계, 핫 멜트계 등 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
제 4 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 사용량은 질환의 종류나 증상의 정도, 환부의 크기 등에 따라서 다르지만, 피부질환 치료용 외용제의 양은 1 일당 바람직하게는 0.01 ∼ 10 g 이고, 이것을 1 회 또는 적당한 횟수로 나누어 환부에 적용한다.
제 4 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 치료대상이 되는 질환으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
이어서, 제 5 의 본 발명에 관하여 상세하게 설명한다.
제 5 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 비타민 E, 스쿠알렌 및 스쿠알란을 함유한다.
상기 비타민 E 로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
외용제 중의 비타민 E 의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 충분하지 않게 되고, 많아져도 치료 효과가 함유량에 따라 현저하게 높아지는 것은 아니며, 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우도 있기 때문에, 0.1 ∼ 99.8 중량% 가 바람직하며, 2 ∼ 80 중량% 가 더욱 바람직하고, 5 ∼ 60 중량% 가 더욱 더 바람직하다.
상기 스쿠알렌 및 상기 스쿠알란으로서는, 예를 들면, 제 3 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
외용계 중의 스쿠알렌의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 충분하지 않게 되고, 많아져도 치료 효과가 함유량에 따라 현저하게 높아지는 것은 아니며, 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우도 있기 때문에, 0.1 ∼ 99.8 중량% 가 바람직하며, 0.1 ∼ 80 중량% 가 더욱 바람직하고, 0.5 ∼ 40 중량% 가 더욱 더 바람직하다.
외용제 중의 스쿠알란의 함유량은, 적어지면 피부질환의 치료 효과가 충분하지 않게 되고, 많아져도 치료 효과가 함유량에 따라 현저하게 높아지는 것은 아니며, 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우도 있기 때문에, 0.1 ∼ 99.8 중량% 가 바람직하며, 0.1 ∼ 80 중량% 가 더욱 바람직하고, 0.5 ∼ 60 중량% 가더욱 더 바람직하다.
각 성분의 외용제 중의 함유량의 특히 바람직한 조합은, 비타민 E 10 ∼ 50 중량%, 스쿠알렌 1.5 ∼ 30 중량% 및 스쿠알란 2 ∼ 45 중량% 이다.
제 5 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제도, 또한, N-아실사르코신 (염), 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 고급 지방산 에스테르, 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염), 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르, 및 지방산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 경피흡수 촉진제를 함유한다.
상기 N-아실사르코신 (염) 으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 고급 지방산 에스테르는 고급 지방산과 알코올의 반응 생성물이다. 고급 지방산의 탄소수는, 작아지면 생성물인 고급 지방산 에스테르가 휘발되기 쉬워지고, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 10 ∼ 18 이고, 또한 상기 알코올의 탄소수는 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 1 ∼ 20 이다.
상기 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 고급 지방산 에스테르로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한것 등을 들 수 있다.
상기 디카르복실산 (염) 의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 2 ∼ 10 이다.
상기 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염) 으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 히드록시카르복실산 에스테르란 히드록시카르복실산과 알코올의 반응 생성물이다.
상기 히드록시카르복실산의 탄소수는, 적어지면 생성물인 히드록시카르복실 산 에스테르가 휘발되기 쉬워지고, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 3 ∼ 6 이고, 또한 상기 알코올의 탄소수는, 커지면 경피흡수 효과가 저하되므로 1 ∼ 20 이다.
상기 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올로서는, 상기한 고급 지방산 에스테르의 반응에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있다.
상기 히드록시카르복실산 에스테르로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 지방산 에탄올아미드로서는, 지방산 모노에탄올아미드 또는 지방산 디에탄올아미드 및 이들의 알킬렌옥시드 부가물을 사용할 수 있다.
상기 지방산 에탄올아미드로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한것 등을 들 수 있다.
경피흡수 촉진제로서는, 상기한 것 중에 특히, N-라우로일사르코신, 미리스트산 이소프로필, 팔미트산 이소프로필, 푸마르산, 말레산, 젖산 미리스틸, 젖산 세틸, 라우르산 디에탄올아미드가 바람직하다.
또한 경피흡수 촉진제로서는, 상기한 것이 바람직하지만 이것에 한정되는 것은 아니며, 종래 공지의 것을 사용할 수 있다.
상기 경피흡수 촉진제의 외용제 중의 함유량은, 적어지면 경피흡수 촉진 효과가 저하되고, 많아지면 피부 자극성이 발현되거나 유동성이 너무 높아져서 기제에 따라서는 제형의 유지가 어려워지는 경우가 있기 때문에, 비타민 E, 스쿠알렌 및 스쿠알란의 합계를 100 중량부로 하였을 때, 0.01 ∼ 250 중량부가 바람직하며, 0.5 ∼ 100 중량부가 더욱 바람직하다.
제 5 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 기제는 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 되므로, 연고제, 도포제, 로션 등의 기제로서 종래 공지의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
필요에 따라서는, 카올린, 벤토나이트, 산화 아연, 산화 티탄 등의 무기 충전제; 점도조절제; 노화방지제; pH 조절제; 글리세린, 프로필렌 글리콜 등의 보습제 등을 더욱 첨가하여도 된다.
상기 지지체는, 그의 제형 (예를 들면, 습포제, 플라스터제, 테이프제 등)에따라서 적당히 선택되는데, 약물이 불투과성 또는 난투과성으로서 유연한 것이 바람직하며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
상기 점착제는 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 되므로, 종래 공지의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다. 또한 상기 지지체 위에 전연할 때에 점착제의 성상으로서는, 용제계, 에멀젼계, 핫 멜트계 등 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
제 5 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 사용량은 질환의 종류나 증상의 정도, 환부의 크기 등에 따라서 다르지만, 피부질환 치료용 외용제의 양은 1 일당 바람직하게는 0.01 ∼ 10 g 이고, 이것을 1 회 또는 적당한 횟수로 나누어 환부에 적용한다.
제 5 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제의 치료대상이 되는 질환으로서는, 예를 들면, 제 1 의 본 발명에서 설명한 것 등을 들 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 24 및 비교예 1 ∼ 10
표 1 ∼ 표 3 에 나타낸 소정량의 플라스티베이스 (다이쇼세이야꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 비타민 E 니코틴산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 비타민 E 숙신산 에스테르 (시그마사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제),미리스트산 이소프로필 (나까라이떼스끄사제), 덱사메타존 (와꼬쥰야꾸사제) 및 프레드니졸론 (와꼬쥰야꾸사제) 을 유발(mortar)에 공급하고, 플라스티베이스에 다른 첨가물이 용해될 때까지 혼합, 반죽하여 연고제를 얻는다. 그리고, 실시예 13, 14, 16 및 17은 플라스티베이스를 함유하지 않기 때문에 도포제이다.
상기에서 얻어진 연고제 또는 도포제에 대하여 이하 1 ∼ 5 의 시험을 실시하였다 (단, 실시예 18 에서 얻어진 연고제에 대해서는, 시험하지 않음). 그리고, 각각의 시험에 있어서는, 5 마리의 래트를 사용하고, 얻어진 결과는 그 평균치이다.
[시험예 1] DNCB 유발 피부 일차 자극성 반응 (비알레르기성 피부염증 반응) 에 대한 작용 효과
생후 7 주된 위스타계 래트의 복측부 피부의 털을 깎고, 이어서 2 % 2,4-디니트로클로로벤젠 (DNCB, 와꼬쥰야꾸사제) 아세톤 용액을 20 ㎖도포하고, 잘 건조시켜서 비알레르기성 피부염을 유발시킨다.
이어서 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 연고제 또는 도포제의 0.1 g 의 공시제 각각을 반지름 1 cm 의 원형 폴리에틸렌 시트 조각에 올려 놓고 래트 피부 DNCB 반응 유발 부위에 적용한다.
반응 유발 24 시간 후에, 반응 부위의 홍반 강도를 색채색차계 (CR-200, 미놀타사제) 로 측정한다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플라스티베이스) 만을 동일하게 적용한 후에, 동일하게 조작하여 홍반 강도를 측정한다.
상기한 콘트롤 적용 부위의 홍반 강도 (A) 및 공시제 적용 부위의 홍반 강도(B) 의 측정 결과로부터, 하기 식에 의하여 홍반 억제율을 산출한다. 결과를 표 1 ∼ 표 3 에 나타낸다.
홍반 억제율 (%) = {(A-B) / A} × 100
[시험예 2] PCA 반응 (I형 알레르기반응) 에 대한 작용 효과
(1) 래트 항DNP-As 혈청의 조제
Tada 와 Okumura 의 방법 (Journal of Immunology ; 106, 1002, 1971) 에 준하여 래트 항DNP-As 혈청을 조제한다.
돼지 회충 (Ascaris suum) 의 추출물을 Strejan 과 Campbell 의 방법(Journal of Immunology; 98, 893, 1967) 에 따라서 추출하고, 이어서 이것을 Eisen 등의 방법 (Journal of American Chemical Society: 75, 4583, 1953) 으로 2,4-디니트로페닐술페이트 (DNP) 와 결합시켜, DNP 결합 Ascaris suum (DNP-As) 을 얻는다.
상기 DNP-As 의 1 mg 을 1 × 1010개의 백일해 사균을 부유시킨 생리적 식염수 1 ㎖ 에 용해시키고, 체중 200 g 전후의 암컷 래트의 4 군데의 모든 발바닥의 피하에 주사한다. 5 일 후에 DNP-As 의 0.5 mg 을 생리적 식염수 0.5 ㎖ 에 용해시켜, 배부(背部)의 좌우 근육 내에 주사한다. 첫 회 주사로부터 8 일 후에 복부 대동맥에서 채혈하고, 혈청을 분리하여 래트 항DNP-As 혈청을 얻는다.
(2) PCA 반응
상기 래트 항DNP-As 혈청을 생리적 식염수로 희석하고, 그 0.05 ㎖ 를 체중 120 ∼ 200 g 의 수컷 래트의 배부 피내에 주사한다. 45 시간 후, 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 연고제 또는 도포제의 0.1 g 의 공시제 각각을, 상기 시험예 1과 동일한 방법으로, 래트 피부의 항DNP-As 혈청 주사 부위에 적용한다.
그리고 그로부터 3 시간 후에, DNP-As 항원을 함유하는 0.5 % 에반스 블루(Evans' blue) 생리 식염수 용액을 2.5 ㎖/kg 의 비율로 정맥내 주사하여, PCA 반응을 야기시킨다.
30 분 후에 동물을 사살하고, 반응부의 피부로 누출된 색소를 Harada 등의 방법 (Journal of Pharmaceutics Pharmacology; 23, 218, 1971) 에 따라 반응 피부를 작게 잘라서, 0.3 % 황산나트륨 수용액 : 아세톤 = 3 : 7(체적비) 의 혼합 용액 중에, 48 시간 이상 침지방치하여 누출 색소를 추출한다. 이어서 추출된 색소를 620 nm 에서 비색정량한다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플라스티베이스) 만을 동일하게 적용한 후에, 동일하게 조작하여 추출된 색소를 비색정량한다.
상기한 콘트롤 적용 부위의 색소 추출량 (C) 및 공시제 적용 부위의 색소 추출량 (D) 의 정량 결과로부터, 하기 식에 의하여 색소 누출 억제율을 산출한다. 결과를 표 1 ∼ 표 3 에 나타낸다.
색소 누출 억제율 (%) = {(C-D) / C} × 100
[시험예 3] 래트 지연형 접촉성 피부 과민반응 (IV 형 알레르기 반응) 에 대한 작용 효과
생후 5 주일된 위스타계 래트의 복측부 피부의 털을 깎고, 이어서 20 % 2,4-디니트로클로로벤젠 (DNCB, 와꼬쥰야꾸사제) 아세톤 용액을 20 ㎕ 도포하여 2주일 동안 방치하여 감작시킨다.
감작 성립 후, 배부 피부의 털을 깎고, 0.5 % DNCB 아세톤 용액을 20 ㎕ 도포하여 접촉성 피부염을 유발시킨다.
이어서 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 연고제 또는 도포제의 0.1 g 의 공시제 각각을, 상기 시험예 1 과 동일한 방법으로, 래트 피부 DNCB 반응 유발 부위에 적용한다.
반응 유발 24 시간 후에, 반응 부위의 홍반 강도를 색채색차계 (CR-200, 미놀타사제) 로 측정한다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플라스티베이스) 만을 동일하게 적용한 후에, 동일하게 조작하여 홍반 강도를 측정한다.
상기한 콘트롤 적용 부위의 홍반 강도 (E) 및 공시제 적용 부위의 홍반 강도 (F) 의 측정 결과로부터, 상기 식에 의하여 홍반 억제율을 산출한다. 결과를 표 1 ∼ 표 3 에 나타낸다.
홍반 억제율 (%) = {(E-F) / E} × 100
[시험예 4] 체중 변화로 인한 전신에 미치는 영향
상기 시험예 3 에 이용한 래트의 모든 예, 및 콘트롤군의 래트의 시험 전후의 체중을 측정하고, 그 변화량으로부터 전신에 대한 부작용의 영향을 조사하였다. 결과를 표 1 ∼ 표 3 에 나타낸다.
[시험예 5] 관능 시험에 의한 사용감(使用感)의 평가
상기 실시예 1 ∼ 17, 19 ∼ 24 에서 얻어진 연고제 또는 도포제를, 5 인의 인체 피부에 도포하고, 그 사용감에 대하여 하기의 기준에 따라 평가하여, 평균치를 구한다. 결과를 표 1 및 표 2 에 나타낸다.
평가기준 0 : 끈적거림, 흐름 등이 현저하며, 사용감이 나쁘다
1 : 끈적거림, 흐름 등이 보인다
2 : 끈적거림, 흐름 등이 없으며, 사용감이 매우 좋다.
그리고, 표 1 ∼ 표 3 중에 있어서 「비타민 E」의 종류란의 A 는 「비타민 E 아세트산 에스테르」, B는 「비타민 E 니코틴산 에스테르」, C는 「비타민 E 숙신산 에스테르」를 각각 나타내고, 「IPM」은 「미리스트산 이소프로필」, 「Dex」는 「덱사메타존」, 「Pre」는 「프레드니졸론」을 각각 나타낸다.
또, 비타민 E 및 스쿠알란 함유량이 낮은 실시예 1, 2 및 18 에서 얻어진 연고제에 대하여, 다음과 같은 시험을 하였다.
[시험예 6] 래트 지연형 접촉성 피부 과민반응 (IV 형 알레르기 반응) 에 대한 연속 투여에 의한 작용 효과
생후 5 주된 위스타계 래트의 복측부 피부의 털을 깎고, 이어서 20 % 2,4-디니트로클로로벤젠 (DNCB, 와꼬쥰야꾸사제) 아세톤 용액을 20 ㎖ 도포하여 2 주일 동안 방치하여 감작시킨다.
감작 성립 후, 배부 피부의 털을 깎고, 실시예 1, 2 및 18 의 연고제 0.1 g의 공시제 각각을, 상기 시험예 1 과 동일한 방법으로, 유발 3 일 전부터 1 일 1 회 적용한다. 적용 개시로부터 3 일 후에, 0.5 % DNCB 아세톤 용액을 20 ㎕ 도포하여 접촉성 피부염을 유발시킨다.
이어서, 실시예 1, 2 및 18 의 연고제 0.1 g 의 공시제 각각을, 상기 시험예 1 과 동일한 방법으로, 래트 피부 DNCB 반응 유발 부위에 적용한다.
반응 유발 24 시간 후에, 반응 부위의 홍반 강도를 색채색차계 (CR-200, 미놀타사제) 로 측정한다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플라스티베이스) 만을 동일하게 적용한 후에, 동일하게 조작하여 홍반 강도를 측정한다.
상기한 콘트롤 적용 부위의 홍반 강도 (G) 및 공시제 적용 부위의 홍반 강도 (H) 의 측정 결과로부터, 하기 식에 의하여 홍반 억제율을 산출한다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
홍반 억제율 (%) = {(G-H) / G} × 100
그리고, 상기 실시예 3 ∼ 5, 8, 11, 12, 19 ∼ 24 및 비교예 9, 10 에서 얻어진 연고제에 대하여, 다음과 같은 시험을 하였다.
또, 각각의 시험에서는 5 마리의 래트를 사용하며, 얻어진 결과는 그 평균치이다.
[시험예 7] III 형 알레르기 모델에 대한 작용 효과
(1) 토끼 항난백알부민(ovalbumin) 혈청의 조제
에다 등의 방법 [일약리지 (日藥理誌) ; 66, 237, 1970] 에 준하여 토끼 항난백알부민 혈청을 조제한다.
난백알부민 (시그마사제) 을 2 mg/㎖ 이 되도록 생리 식염수에 용해시킨다. 이 액과 프로인트 완전보조제 (디프코사제) 의 등량혼합 유화액을 항원액으로 하여, 그 0.5 ㎖ 를 수컷 집토끼 (뉴질랜드 화이트종) 의 좌우 둔부 근육내에 1 주일마다 4 회 주사한다. 최종 주사로부터 7 일 후에 경동맥에서 채혈하고, 혈청을 분리채취하여 토끼 항난백알부민 혈청을 얻는다.
(2) 래트 4시간 이종수신(異種受身) 피부의 아나필락시스 반응
상기 토끼 항난백알부민 혈청을 생리적 식염수로 4 배로 희석하고, 그 0.05 ㎖ 를 체중 200 g 전후의 위스타계 수컷 래트의 배부 피내에 주사한다. 이어서, 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 연고제의 0.1 g 의 공시제 각각을, 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 래트 피부의 항혈청 주사 부위에 적용한다.
이어서 항혈청 주사 4 시간 후, 난백 알부민 2 mg/㎖ 를 함유하는 0.5 % 에반스 블루 (Evans' blue) 생리 식염수 용액을 2.5 ㎖/kg 의 비율로 정맥내 투여하여, PCA 반응을 야기시킨다.
이와 같이 하여, 피내 반응을 야기한 부위의 누출 색소를 Harada 등의 방법(Journal of Pharmaceutics Pharmacology; 23, 218, 1971) 에 준하여 추출정량한다.
에반스 블루 투여로부터 30분 후에 동물을 사살하고, 반응부의 피부를 작게 잘라서, 0.3 % 황산나트륨 수용액 : 아세톤 = 3 : 7(체적비) 의 혼합 용액 중에 48시간 이상 침지방치하여 누출 색소를 추출한다. 이어서 추출된 색소를 620 nm 에서 비색정량한다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플라스티베이스) 만을 동일하게 적용한 후에, 동일하게 조작하여 추출된 색소를 비색정량한다.
상기한 콘트롤 적용 부위의 색소 추출량 (I) 및 공시제 적용 부위의 색소 추출량 (J) 의 정량 결과로부터, 하기 식에 의하여 색소 누출 억제율을 산출한다. 결과를 표 5 및 표 6 에 나타낸다.
색소누출 억제율 (%) = {(1-J) / I} × 100
[시험예 8] 래트 지연형 피부 과민반응 (투베르쿨린 IV 형 알레르기 반응) 에 대한 작용 효과
구리야마 등의 방법 (일본약리학회지 ; 94, 113, 1989) 에 준하여 실행한다.
BCG (Bacillus Calmette-Guerin) 균 (일본 BCG 사제) 2.5 mg 을 생리적 식염수 1 ㎖ 에 현탁한 액을, 121 ℃ 에서 5 분 동안 가열처리한 후, 그 0.2 ㎖ 를 생후 9 주된 위스타계 래트의 복강내에 주사한다.
BCG 균 주사로부터 7 일 후에, 정제 투베르쿨린 (일본 BCG 사제) 200 μg을 생리적 식염수 1 ㎖ 에 용해시킨 액 0.1 ㎖ 씩을, 상기 래트의 털을 깎은 배부 피내의 2 군데에 주사한다. 또한, 털을 깎은 피내의 다른 1 군데에는 정제 투베르쿨린을 함유하지 않는 생리적 식염수만을 동일하게 주사한다. 이어서, 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 연고제 0.1 g 의 공시제 각각을, 상기 시험예 1 과 동일한 방법으로 래트 피부의 정제 투베르쿨린 주사 부위 중의 1 군데에 연고제가 피부와 접촉하도록 바른다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플라스티베이스) 만을 동일한 방법으로, 래트 피부의 투베르쿨린 주사 부위의 다른 1 군데에 바른다.
상기 투베르쿨린 주사로부터 24 시간 후에, 발생한 홍반의 직경을 측정하고, 상기한 콘트롤 적용 부위의 홍반 직경 (K) 및 공시제 적용 부위의 홍반 직경 (L) 의 측정 결과로부터, 하기 식에 의하여 홍반 억제율을 산출한다. 결과를 표 5 및 표 6 에 나타낸다.
홍반 억제율 (%) = {(K-L) / K} × 100
[시험예 9] 일광 피부염 (자외선 홍반) 에 대한 작용 효과
쓰지 등의 방법 (응용약리 ; 23, 567, 1982) 에 준하여 자외선으로 유발시킨 홍반에 대한 작용 효과를 검토한다. 체중 250 ∼ 300 g 의 모르모트 배부 피부의 털을 깎는다. 피부를 직경 7 mm 인 3 개의 원구멍을 가지는 차광포로 덮고, 1000 와트의 자외선 램프 (도시바사제) 를 사용하여, 20 cm 의 거리에서 30 초 동안 자외선 조사를 실시한다. 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 연고제 0.1 g 의 공시제를, 자외선 홍반 유발 부위에 조사 3 시간 전, 및 조사 직후에 적용한다. 유발 5 시간 후에, 반응 부위의 홍반 강도를 색채색차계 (CR-200, 미놀타사제) 로 측정한다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플라스티베이스) 만을 동일하게 적용한 후에, 동일하게 조작하여 홍반 강도를 측정한다.
상기한 콘트롤 적용 부위의 홍반 강도 (M) 및 공시제 적용 부위의 홍반 강도 (N) 의 측정 결과로부터, 하기 식에 의하여 홍반 억제율을 산출한다. 결과를 표 5 및 표 6 에 나타낸다.
홍반 억제율 (%) = {(M-N) / M} × 100
[시험예 10] 창상 치유에 대한 작용 효과
사꾜 등의 방법 (응용약리 ; 43, 121, 1992) 에 준하여 창상에 대한 작용 효과를 검토한다.
생후 5주된 위스타계 래트 배부 피부의 털을 깎고, 에테르 마취하에 수술용메스로 정중앙을 따라 길이 30 mm 의 상처를 낸다. 상처를 낸 직후, 등간격으로 3 부분을 봉합한다.
그 후, 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 연고제 0.2 g 의 공시체를, 2.5 cm × 5 cm 로 절단한 가제 (3장 겹침) 에 도포하여, 이것으로 상처 부위를 덮고, 다시 탄성 점착포대로 고정함으로써 적용한다. 1 일 1 회 상기한 바와 같이 연고제를 도포한 가제를 교환한다.
시험 개시 후 3 일째에 실을 뽑는다. 6 일째에 래트로부터 창상부 전체를 포함하는 피부를 적출하여, 창상부와 평행하는 폭 1 cm 의 직사각형 피부 절편 (2 조각/래트) 을 제작한다. 이 절편의 양단을 장력측정장치 RHEOMETER NRM-3002D-L (FUDOH사제) 에 세트하고, 상처부에서 절단되는 데 필요한 장력 (g/cm) 을 측정한다. 2 조각의 측정치의 평균치를 1 검사체의 장력으로 한다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플리스티베이스) 만을 동일하게 적용한 후에, 동일하게 조작하여 장력을 측정한다. 결과를 표 5 및 표 6 에 나타낸다.
제 1 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 흡수촉진제나 부신피질 호르몬을 함유하는 외용제와 동등한 효과를 가지며, 또한 부신피질 호르몬을 함유하는 외용제와 같은 부작용으로 인한 체중 감소는 보이지 않았다.
또 비타민 E 나 스쿠알렌을 단독으로 사용하는 경우와 비교하여, 양자를 병용함으로써 현저한 효과가 인정되었다.
실시예 25 ∼ 47
표 7 에 나타낸 소정량의 백색 바셀린 (마루이시세이야꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 비타민 E 니코틴산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 비타민 E 숙신산 에스테르 (시그마사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제), N-라우로일사르코신 (나까라이떼스끄사제), 푸마르산 (나까라이떼스끄사제), 젖산 세틸(VAN-DYK 사제), 미리스트산 이소프로필 (나까라이떼스끄사제) 을 유발에 공급하고, 백색 바셀린에 다른 첨가물이 용해될 때까지 혼합, 반죽하여 연고제를 얻는다.
그리고, 표 7 중에 있어서 「비타민 E」의 종류란의 A 는 「비타민 E 아세트산 에스테르」, B 는 「비타민 E 니코틴산 에스테르」, C 는 「비타민 E 숙신산 에스테르」를 각각 나타내고, 「IPM」은 「미리스트산 이소프로필」, 「LS」는 「N-라우로일사르코신」을 각각 나타낸다.
실시예 48
비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 40 중량%, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 40 중량%, 및 올리브유 20 중량% 를 비이커에 공급하고, 전체가 균일하게 서로 용해될 때까지 교반하여, 도포제를 얻는다.
실시예 49
비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 20 중량%, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 20 중량%, 및 올리브유 60 중량% 를 비이커에 공급하고, 전체가 균일하게 서로 용해될 때까지 교반하여, 도포제를 얻는다.
실시예 50
비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 40 중량%, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 40 중량%, 및 올리브유 20 중량% 를 비이커에 공급하고, 전체가 균일하게 서로 용해될 때까지 교반하여, 도포제를 얻는다.
실시예 51
비타민 E 숙신산 에스테르 (시그마사제) 40 중량%, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 40 중량%, 및 올리브유 20 중량% 를 비이커에 공급하고, 전체가 균일하게 서로 용해될 때까지 교반하여, 도포제를 얻는다.
실시예 52
[아크릴계 점착제의 합성]
2-에틸헥실메타크릴레이트 301.1 중량부, 2-에틸헥실아크릴레이트 34.9 중량부, 도데실메타크릴레이트 48.3 중량부, 1,6-헥산글리콜디메타크릴레이트 0.0384 중량부, 및 아세트산 에틸 256.0 중량부를 교반장치 및 냉각장치가 부착된 분리가능 플라스크에 공급하고, 교반 및 질소치환하면서 70℃ 로 승온한다.
과산화라우로일 2.0 중량부를 시클로헥산 10.0 중량부에 용해시킨 용액을 10 분할하고, 그 중의 1 을 분리가능 플라스크에 첨가하여 중합을 개시한다. 중합 개시 후, 5 시간 째부터 나머지 9 를 1 시간 간격으로 첨가하고, 첨가 종료 후 다시 19 시간 동안 반응시킨다. 그리고 점도조제를 위하여 반응 개시 후, 5 시간마다 아세트산 에틸을 27 중량부씩 5회 첨가한다.
반응 종료 후에, 냉각시키고, 이어서 아세트산 에틸을 추가하여 고형분 농도가 50 중량% 인 점착제 용액을 얻는다.
[테이프제의 제작]
상기 점착제 용액 120 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 20 중량부 및 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 20 중량부를 용해기형 고속교반기로 공급하여 균일하게 교반해서, 혼합액을 얻는다.
얻어진 혼합액을 실리콘처리된 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 (두께 38 ㎛) 위에 도포한 후, 60 ℃ 에서 30 분 동안 건조시켜 두께 80 ㎛ 의 점착제 층을 형성시킨다.
이어서 두께 34 ㎛ 의 폴리에틸렌테레프탈레이트/에틸렌-아세트산 비닐 공중합체 적층 필름의, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체 층 위에 상기 점착제 층을 전사하여 테이프제를 얻는다.
실시예 53
실시예 52 에 있어서, 점착제 용액을 180 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 5 중량부 및 스쿠알란을 5 중량부로 한 것 이외에는 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 54
실시예 52 에 있어서, 점착제 용액을 120 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 20 중량부 대신에 비타민 E 니코틴산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 20 중량부 및 스쿠알란을 20 중량부로 한 것 이외에는 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 55
실시예 52 에 있어서, 점착제 용액을 120 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 20 중량부 대신에, 비타민 E 숙신산 에스테르 (시그마사제) 20 중량부 및 스쿠알란을 20 중량부로 한 것 이외에는 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 56 ∼ 79 및 비교예 11 ∼ 20
표 8 및 표 9 에 나타낸 소정량의 플라스티베이스 (다이쇼세이야꾸사제), 덱사메타존 (와꼬쥰야꾸사제), 프레드니졸론 (와꼬쥰야꾸사제), 트리암시놀론아세토니드 (와꼬쥰야꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 및 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 을 유발에 공급하고, 플라스티베이스에 다른 첨가물이 용해될 때까지 혼합, 반죽하여 연고제를 얻는다.
그리고, 표 8 및 표 9 중의 「Tac」는 「트리암시놀론아세토니드」를 나타낸다.
상기에서 얻어진 연고제를 공시제로 하여 시험예 1 ∼ 5, 7, 9 및 이하의 시험예 11 의 시험을 하였다. 그리고, 시험예 1 ∼ 4, 7, 11 에 있어서는, 5 마리의 래트로 평가하며, 얻어진 결과는 그 평균치이다. 또한, 시험예 9 에서는, 5 마리의 모르모트로 평가하며, 얻어진 결과는 그 평균치이다. 결과를 표 10 및 표 11 에 나타낸다.
[시험예 11] 래트 지연형 피부 과민반응 (투베르쿨린 반응) 에 대한 작용 효과
구리야마 등의 방법 (일본약리학회지 ; 94, 113, 1989) 에 준하여 실행한다.
BCG (Bacillus Calmette-Guerin) 균 (일본BCG사제) 2.5 mg 을 생리적 식염수 1 ㎖ 에 현탁한 액을, 121 ℃에서 5 분 동안 가열처리한 후, 그 0.2 ㎖ 를 생후 9주된 위스타계 래트의 복강내에 주사한다.
BCG 균 주사 7 일 후에, 정제 투베르쿨린 (일본BCG사제) 200 μg을 생리적 식염수 1 ㎖ 에 용해시킨 액 0.1 ㎖ 을, 상기 래트의 털을 깎은 배부 피내의 2 군데에 주사한다. 또한, 털을 깎은 피내의 다른 1 군데에는 정제 투베르쿨린을 함유하지 않는 생리적 식염수만을 동일하게 주사한다. 이어서, 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 공시제 0.1 g 을, 상기 시험예 1 과 동일한 방법으로 래트 피부의 정제 투베르쿨린 주사 부위 중 1 군데에 연고제가 피부와 접촉하도록 바른다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플라스티베이스) 만을 동일한 방법으로, 래트 피부의 투베르쿨린 주사 부위 중 다른 1 군데에 바른다.
상기 투베르쿨린 주사 24 시간 후에, 발생한 홍반의 색조를 색채색차계로 측정하고, 상기한 콘트롤 적용 부위의 홍반의 색채색차치 (K) 및 공시제 적용 부위의 홍반의 색채색차치 (L) 의 측정 결과로부터, 하기 식에 의하여 홍반 억제율을 산출한다. 결과를 표 10 및 표 11 에 나타낸다.
홍반 억제율 (%) = {(K-L) / K} × 100
표 10 및 표 11 의 결과로부터, 제 2 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 종래의 부신피질 호르몬 외용제와 비교하여 높은 피부질환 치료 작용을 가짐이 인정되었다. 따라서, 제 2 의 본 발명은 적은 부신피질 호르몬제 함유량이어도 피부질환에 널리 유효함과 동시에, 안전성이 높은 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것으로 나타났다.
실시예 80 ∼ 109
표 12 및 표 13 에 나타낸 소정량의 플라스티베이스 (다이쇼세이야꾸사제), 백색 바셀린 (마루이시세이야꾸사제), 암시노니드 (시그마사제), 발레르산 디플루코르톨론 (시그마사제), 덱사메타존 (와꼬쥰야꾸사제), 아세트산 덱사메타존 (시그마사제), 할시노니드 (시그마사 제), 아세트산 히드로코르티존 (와꼬쥰야꾸사제), 플루오시노니드 (시그마사제), 피발산 플루메타존 (시그마사제), 프레드니졸론 (와꼬쥰야꾸사제), 디프로피온산 베타메타존 (와꼬쥰야꾸사제), 발레르산 베타메타존 (와꼬쥰야꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제), 미리스트산 이소프로필 (나까라이떼스끄사제) 및 N-라우로일사르코신 (나까라이떼스끄사제) 을 유발에 공급하고, 기제 (플라스티베이스 또는 백색 바셀린) 에 다른 첨가물이 용해될 때까지 혼합, 반죽하여 연고제를 얻는다.
그리고, 표 12 및 표 13 중에 있어서 기제란의 종류란에 기재된, A 는 플라스티베이스, B 는 백색 바셀린을 나타내고, 부신피질 호르몬란의 종류란에 기재된, F 는 암시노니드, G 는 발레르산 디플루코르톨론, H 는 덱사메타존, I 는 아세트산 덱사메타존, J 는 할시노니드, K 는 아세트산 히드로코르티존, L 은 플루오시노니드, M 은 피발산 플루메타존, N 은 프레드니졸론, O 는 디프로피온산 베타메타존, P 는 발레르산 베타메타존을 나타내고, IPM 란의 IPM 은 미리스트산 이소프로필을 나타내고, LS 란의 LS는 N-라우로일사르코신을 나타낸다.
실시예 110 ∼ 146
표 13 (앞에 나타냈음) 및 표 14 에 나타낸 소정량의 올리브유 (마루이시세이야꾸사제), 참깨 기름 (마루이시세이야꾸사제), 낙화생유 (마루이시세이야꾸사제), 덱사메타존 (와꼬쥰야꾸사제), 아세트산 덱사메타존 (시그마사제), 아세트산 히드로코르티존 (와꼬쥰야꾸사제), 프레드니졸론 (와꼬쥰야꾸사제), 발레르산 베타메타존 (와꼬쥰야꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 및 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 을 비이커에 공급하고, 기제 (올리브유, 참깨 기름 또는 낙화생유) 와 다른 첨가물이 균일하게 서로 용해될 때까지 교반하여 도포제를 얻는다.
그리고, 표 13 및 표 14 중에 있어서 기제란의 종류란에 기재된, C 는 올리브유, D 는 참깨 기름, E 는 낙화생유를 나타내고, 부신피질 호르몬란의 종류란에 기재된, H, I, K, N, P는 상술한 표 12 및 표 13 의 것과 동일하다.
실시예 147
[아크릴계 점착제의 합성]
2-에틸헥실메타크릴레이트 301.1 중량부, 2-에틸헥실아크릴레이트 34.9 중량부, 도데실메타크릴레이트 48.3 중량부, 1,6-헥산글리콜디메타크릴레이트 0.0384 중량부, 및 아세트산 에틸 256.0 중량부를 교반장치 및 냉각장치가 부착된 분리가능 플라스크에 공급하고, 교반 및 질소치환하면서 70 ℃ 로 승온한다.
과산화라우로일 2.0 중량부를 시클로헥산 10.0 중량부에 용해한 용액을 10 분할하고, 그 중의 1 을 분리가능 플라스크에 첨가하여 중합을 개시한다. 중합 개시 후, 5 시간 째부터 나머지 9 를 1 시간 간격으로 첨가하고, 첨가 종료 후 다시 19 시간 동안 반응시킨다. 그리고, 점도조제를 위하여 반응 개시 후, 5 시간마다 아세트산 에틸을 27 중량부씩 5 회 첨가한다.
반응 종료 후, 냉각시키고, 이어서 아세트산 에틸을 추가하여 고형분 농도가 50 중량% 인 점착제 용액을 얻는다.
[테이프제의 제작]
상기 점착제 용액 168.98 중량부, 프레드니졸론 (와꼬쥰야꾸사제) 0.01 중량부, 비타민 E 아세트산 에틸 (와꼬쥰야꾸사제) 0.5 중량부 및 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 용해기형 고속교반기로 공급하여 균일하게 교반해서, 혼합액을 얻는다.
얻어진 혼합액을 실리콘처리된 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 (두께 38 ㎛) 위에 도포한 후, 60 ℃ 에서 30 분 동안 건조시켜 두께 80 ㎛ 의 점착제 층을 형성시킨다.
이어서 두께 34 ㎛ 의 폴리에틸렌테레프탈레이트/에틸렌-아세트산 비닐 공중합체 적층 필름의, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체 층 위에 상기 점착제 층을 전사하여 테이프제를 얻는다.
실시예 148
[아크릴계 점착제의 합성]
실시예 147 과 동일하게 조작하여 고형분 농도가 50 중량% 인 점착제 용액을 얻는다.
[테이프제의 제작]
상기 점착제 용액 139.98 중량부, 프레드니졸론 (와꼬쥰야꾸사제) 0.01 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부 및 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부로 한 것 이외에는 실시예 147 과 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 149
[아크릴계 점착제의 합성]
실시예 147 과 동일하게 조작하여 고형분 농도가 50 중량% 인 점착제 용액을 얻는다.
[테이프제의 제작]
상기 점착제 용액 166.99 중량부, 덱사메타존 (와꼬쥰야꾸사제) 0.005 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 1.5 중량부 및 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부로 한 것 이외에는 실시예 147 과 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 150 ∼ 167 및 비교예 21 ∼ 24
표 15 에 나타낸 소정량의 플라스티베이스 (다이쇼세이야꾸사제), 부펙사마크 (시그마사제), 인도메타신 (시그마사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알렌 (시그마사제), 미리스트산 이소프로필 (나까라이떼스끄사제), 덱사메타존 (와꼬쥰야꾸사제) 및 프레드니졸론 (와꼬쥰야꾸사제) 을 유발에 공급하고, 플라스티베이스에 다른 첨가물이 용해될 때까지 혼합, 반죽하여 연고제를 얻는다.
상기에서 얻어진 연고제를 공시제로 하여 시험예 1 ∼ 4, 7, 9 ∼ 11 의 시험을 하였다. 그리고, 시험예 1 ∼ 4, 7, 10, 11 에서는, 5 마리의 래트로 평가하며, 얻어진 결과는 그 평균치이다. 또한, 시험예 9 에서는, 5 마리의 모르모트로 평가하며, 얻어진 결과는 그 평균치이다. 결과를 표 16 에 나타낸다.
표 16 의 결과로부터, 제 3 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 비스테로이드성 항염증제 이상의 효과를 가진다. 또한, 제 3 의 본 발명의 외용제를 사용한 경우, 부신피질 호르몬 함유 외용제와 같은 부작용으로 인한 체중 감소는 보이지 않았다. 따라서, 제 3 의 본 발명은 피부질환에 널리 유효함과 동시에, 높은 안전성을 가지는 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것으로 나타났다.
실시예 168 ∼ 199
표 17 및 표 18 에 나타낸 소정량의 백색 바셀린 (마루이시세이야꾸사제), 부펙사마크 (시그마사제), 인도메타신 (시그마사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알렌 (시그마사제), N-라우로일사르코신 (나까라이떼스끄사제), 푸마르산 (나까라이떼스끄사제), 젖산 세틸 (VAN-DYK 사제) 및 미리스트산 이소프로필 (나까라이떼스끄사제) 을 유발에 공급하고, 백색 바셀린에 다른 첨가물이 용해될 때까지 혼합, 반죽하여 연고제를 얻는다.
실시예 200 ∼ 213
표 19 에 나타낸 소정량의 올리브유 (마루이시세이야꾸사제), 부펙사마크 (시그마사제), 인도메타신 (시그마사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 및 스쿠알렌 (시그마사제) 을 비이커에 공급하고, 전체가 균일하게 서로 용해될 때까지 교반하여 도포제를 얻는다.
실시예 214
[아크릴계 점착제의 합성]
2-에틸헥실메타크릴레이트 301.1 중량부, 2-에틸헥실아크릴레이트 34.9 중량부, 도데실메타크릴레이트 48.3 중량부, 1,6-헥산글리콜디메타크릴레이트 0.0384 중량부, 및 아세트산 에틸 256.0 중량부를 교반장치 및 냉각장치가 부착된 분리가능 플라스크에 공급하고, 교반 및 질소치환하면서 70 ℃ 로 승온한다.
과산화라우로일 2.0 중량부를 시클로헥산 10.0 중량부에 용해시킨 용액을 10분할하여, 그 중의 1 을 분리가능 플라스크에 첨가하여 중합을 개시한다. 중합 개시 후, 5 시간 째부터 나머지 9 를 1 시간 간격으로 첨가하고, 첨가 종료 후 다시 19 시간 동안 반응시킨다. 그리고, 점도조제를 위하여 반응 개시 후, 5 시간마다 아세트산 에틸을 27 중량부씩 5 회 첨가한다.
반응 종료 후에 냉각시키고, 이어서 아세트산 에틸을 추가하여 고형분 농도가 50 중량% 인 점착제 용액을 얻는다.
[테이프제의 제작]
상기 점착제 용액 120 중량부, 부펙사마크 5 중량부, 비타민 E 아세트산 에틸 (와꼬쥰야꾸사제) 20 중량부 및 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 용해기형 고속교반기로 공급하여 균일하게 교반해서, 혼합액을 얻는다.
얻어진 혼합액을, 실리콘처리된 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 (두께 38 ㎛) 위에 도포한 후, 60 ℃ 에서 30 분 동안 건조시켜 두께 80 ㎛ 의 점착제 층을 형성시킨다.
이어서 두께 34 ㎛ 의 폴리에틸렌테레프탈레이트/에틸렌-아세트산 비닐 공중합체 적층 필름의, 에틸렌-아세트산 비닐공중합체 층 위에 상기 점착제 층을 전사하여 테이프제를 얻는다.
실시예 215
실시예 214 에서의 테이프제의 제작에 있어서, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 사용한 것 대신에 스쿠알렌 (시그마사제) 15 중량부를 사용한 것 이외에는, 실시예 214 와 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 216
실시예 214 에서의 테이프제의 제작에 있어서, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 사용한 것 대신에 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부와 스쿠알렌 (시그마사제) 15 중량부를 사용한 것 이외에는, 실시예 214 와 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 217
[아크릴계 점착제의 합성]
실시예 214와 동일하게 조작하여 고형분 농도가 50 중량% 인 점착제 용액을 얻는다.
[테이프제의 제작]
상기 점착제 용액 120 중량부, 부펙사마크 5 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 10 중량부, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부 및 미리스트산 이소프로필 10 중량부로 한 것 이외에는 실시예 214 와 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 218
실시예 217 에서의 테이프제의 제작에 있어서, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 사용하는 것 대신에 스쿠알렌 (시그마사제) 15 중량부를 사용한 것 이외에는, 실시예 217 과 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 219
실시예 217 에서의 테이프제의 제작에 있어서, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제)15 중량부를 사용한 것 대신에 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부와 스쿠알렌 (시그마사제) 15 중량부를 사용한 것 이외에는, 실시예 217 과 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 220 ∼ 231 및 비교예 25 ∼ 27
표 20 에 나타낸 소정량의 플라스티베이스 (다이쇼세이야꾸사제), 디펜히드라민 (곤고가가꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알렌 (시그마사제), 미리스트산 이소프로필 (나까라이떼스끄사제), 덱사메타존 (와꼬쥰야꾸사제) 및 프레드니졸론 (와꼬쥰야꾸사제) 을 유발에 공급하고, 플라스티베이스에 다른 첨가물이 용해될 때까지 혼합, 반죽하여 연고제를 얻는다.
그리고, 표 20 및 표 22 중에 있어서 「IPM」은 「미리스트산 이소프로필」을, 「DH」는 「디펜히드라민」을 나타낸다.
상기에서 얻어진 연고제를 공시제로 하여 시험예 1 ∼ 4, 7, 9 ∼ 11 의 시험을 하였다. 그리고, 시험예 1 ∼ 4, 7, 10, 11 에서는, 5 마리의 래트로 평가하며, 얻어진 결과는 그 평균치이다. 또한, 시험예 9 에서는, 5 마리의 모르모트로 평가하며, 얻어진 결과는 그 평균치이다. 결과를 표 21 에 나타낸다.
표 21 의 결과로부터, 제 4 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 항히스타민제 이상의 효과를 가진다. 또한, 제 4 의 본 발명의 외용제를 사용한 경우, 부신피질 호르몬 함유 외용제와 같은 부작용으로 인한 체중 감소는 보이지 않았다. 따라서, 제 4 의 본 발명은 피부질환에 널리 유효함과 동시에, 높은 안전성을 가지는 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것으로 나타났다.
실시예 232 ∼ 247
표 22 에 나타낸 소정량의 백색 바셀린 (마루이시세이야꾸사제), 디펜히드라민 (곤고가가꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알렌 (시그마사제), N-라우로일사르코신 (나까라이떼스끄사제), 푸마르산 (나까라이떼스끄사제), 젖산 세틸 (VAN-DYK 사제) 및 미리스트산 이소프로필 (나까라이떼스끄사제) 을 유발에 공급하고, 백색 바셀린에 다른 첨가물이 용해될 때까지 혼합, 반죽하여 연고제를 얻는다.
그리고, 표 22 중에 있어서 LS는 N-라우로일사르코신을 나타낸다.
실시예 248 ∼ 254
표 23 에 나타낸 소정량의 올리브유 (마루이시세이야꾸사제), 디펜히드라민 (곤고가가꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 및 스쿠알렌 (시그마사제) 을 비이커에 공급하고, 전체가 균일하게 서로 용해될 때까지 교반하여 도포제를 얻는다.
실시예 255
[아크릴계 점착제의 합성]
2-에틸헥실메타크릴레이트 301.1 중량부, 2-에틸헥실아크릴레이트 34.9 중량부, 도데실메타크릴레이트 48.3 중량부, 1,6-헥산글리콜디메타크릴레이트 0.0384 중량부, 및 아세트산 에틸 256.0 중량부를 교반장치 및 냉각장치가 부착된 분리가능 플라스크에 공급하고, 교반 및 질소치환하면서 70 ℃ 로 승온한다.
과산화 라우로일 2.0 중량부를 시클로헥산 10.0 중량부에 용해시킨 용액을 10 분할하여, 그 중의 1 을 분리가능 플라스크에 첨가하여 중합을 개시한다. 중합 개시 후, 5 시간 째부터 나머지 9 를 1 시간 간격으로 첨가하고, 첨가 종료 후 다시 19 시간 동안 반응시킨다. 그리고, 점도조제를 위하여 반응 개시 후, 5 시간 마다 아세트산 에틸을 27 중량부씩 5 회 첨가한다.
반응 종료 후에 냉각시키고, 이어서 아세트산 에틸을 추가하여 고형분 농도가 50 중량% 인 점착제 용액을 얻는다.
[테이프제의 제작]
상기 점착제 용액 128 중량부, 디펜히드라민 1 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 20 중량부 및 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 용해기형 고속교반기로 공급하여 균일하게 교반해서, 혼합액을 얻는다.
얻어진 혼합액을, 실리콘처리된 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 (두께 38 ㎛) 위에 도포한 후, 60 ℃ 에서 30 분 동안 건조시켜 두께 80 ㎛ 의 점착제 층을 형성시킨다.
이어서 두께 34 ㎛ 의 폴리에틸렌테레프탈레이트/에틸렌-아세트산 비닐 공중합체 적층 필름의, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체 층 위에 상기 점착제 층을 전사하여 테이프제를 얻는다.
실시예 256
실시예 255 에서의 테이프제의 제작에 있어서, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 사용한 것 대신에 스쿠알렌 (시그마사제) 15 중량부를 사용한 것 이외에는, 실시예 255 와 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 257
실시예 255 에서의 테이프제의 제작에 있어서, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 사용한 것 대신에 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부와 스쿠알렌 (시그마사제) 15 중량부를 사용한 것 이외에는, 실시예 255 와 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 258
[아크릴계 점착제의 합성]
실시예 255 와 동일하게 조작하여 고형분 농도가 50 중량% 인 점착제 용액을 얻는다.
[테이프제의 제작]
상기 접착제 용액 128 중량부, 디펜히드라민 1 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 10 중량부, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부 및 미리스트산 이소프로필 10 중량부로 한 것 이외에는 실시예 255 와 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 259
실시예 258 에서의 테이프제의 제작에 있어서, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 사용한 것 대신에 스쿠알렌 (시그마사제) 15 중량부를 사용한 것 이외에는, 실시예 258 과 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 260
실시예 258 에서의 테이프제의 제작에 있어서, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 사용한 것 대신에 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부와 스쿠알렌 (시그마사제) 15 중량부를 사용한 것 이외에는, 실시예 258 과 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
실시예 261 ∼ 278 및 비교예 28 ∼ 41
표 24 및 표 25 에 나타낸 소정량 (중량부) 의 플라스티베이스 (다이쇼세이야꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알렌 (시그마사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제), 미리스트산 이소프로필 (나까라이떼스끄사제), 덱사메타존 (와꼬쥰야꾸사제) 및 프레드니졸론 (와꼬쥰야꾸사제) 을 유발에 공급하고, 플라스티베이스에 다른 첨가물이 용해될 때까지 혼합, 반죽하여 연고제를 얻는다.
그리고, 표 24, 표 25 및 후술하는 표 30, 표 32 중에 있어서 「VE」는 「비타민 E 아세트산 에스테르」를, 「SQE」는 「스쿠알렌」, 「SQA」는 「스쿠알란」, 「IPM」은 「미리스트산 이소프로필」, 「Dx」는 「덱사메타존」, 「Pr」은 「프레드니졸론」을 각각 나타낸다.
상기에서 얻어진 연고제에 대하여 시험예 1 ∼ 5, 7, 11 및 이하의 시험예 12 ∼ 14 의 시험을 하였다. 그리고, 시험예 1 ∼ 4, 7, 11, 12, 14 에서는, 5 마리의 래트로 평가하며, 얻어진 결과는 그 평균치이다. 또, 시험예 13 에서는, 5 마리의 모르모트로 평가하며, 얻어진 결과는 그 평균치이다. 결과를 표 26 ∼ 표 29 에 나타낸다.
[시험예 12] II 형 알레르기 반응에 대한 작용 효과
(1) 토끼 항래트 혈청의 조제
에다 등의 방법 (일약리지 ; 66, 237, 1970) 에 준하여 토끼 항래트 혈청을 조제한다.
체중 150 ∼ 200 g 의 위스타계 수컷 래트로부터 혈청을 채취한다. 이 래트 혈청과 프로인트 완전 보조제 (디프코사제) 의 등량혼합 유화액을 항원액으로 하여, 그 0.5 ㎖ 를 수컷 집토끼 (뉴질랜드 화이트종) 의 좌우 둔부 근육 내에 1 주일마다 4 회 주사한다. 최종 주사로부터 7 일 후에 경동맥으로부터 채혈하고, 혈청을 분리채취하여 토끼 항래트 혈청을 얻는다.
(2) 항래트 혈청에 의한 피내 반응에 대한 효과
구리야마 등의 방법 (일약리지 ; 95, 83, 1990) 에 준하여 항래트 혈청에 의한 피내 반응에 대한 효과를 조사한다.
상기 토끼 항래트 혈청을 생리적 식염수로 4 배로 희석하고, 그 0.1 ㎖ 을 체중 200 g 전후의 위스타계 수컷 래트의 배부 피내에 주사한다. 이어서, 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 연고제 0.1 g 의 공시제의 각각을, 상기 시험예 1 과 동일한 방법으로 래트 피부의 항래트 혈청 주사 부위에 적용한다.
그리고 그로부터 2 시간 후에, 0.5 % 에반스 블루 (Evans' blue) 생리 식염 수용액을 2.5 ㎕/kg 의 비율로 정맥내 투여한다.
이와 같이 하여, 반응을 야기한 부위의 누출 색소를 하라다 등의 방법(Journal of Pharmaceutics Pharmacology; 23, 218, 1971) 에 준하여 추출정량한다.
에반스 블루 용액 투여로부터 30분 후에 동물을 사살하고, 반응부의 피부로누출된 색소를 반응 피부를 작게 잘라서, 0.3 % 황산나트륨 수용액 : 아세톤 = 3 : 7 (체적비) 의 혼합 용액 중에 48 시간 이상 침지방치하여 누출 색소를 추출한다. 이어서 추출된 색소를 620 nm 에서 비색정량한다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플라스티베이스) 만을 동일하게 적용한 후에, 동일하게 조작하여 추출된 색소를 비색정량한다.
상기한 콘트롤 적용 부위의 색소 추출량 (O) 및 공시제 적용 부위의 색소 추출량 (P) 의 정량 결과로부터 하기 식에 의하여 색소 누출 억제율을 산출한다. 결과를 표 28 및 표 29 에 나타낸다.
색소 누출 억제율 (%) = {(O-P) / O} × 100
[시험예 13] 일광 피부염 (자외선 홍반) 에 대한 작용 효과
쓰지 등의 방법 (응용약리 ; 23, 567, 1982) 에 준하여 자외선으로 유발시킨 홍반에 대한 작용 효과를 검토한다. 체중 250 ∼ 300 g 의 모르모트 배부 피부의 털을 깎는다. 피부를 직경 7 mm 인 3 개의 원구멍을 가지는 차광포로 덮고, 1000 와트의 자외선 램프 (도시바사제) 를 사용하여 20 cm 의 거리에서 30 초 동안 자외선 조사를 실시하였다. 그 후, 바로 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 연고제 0.1 g 의 공시제 각각을, 상기 시험예 1 과 동일한 방법으로 자외선 홍반 유발 부위에 적용한다.
24 시간 후, 하기의 기준으로 피부 반응을 채점하여 3 군데의 총계 점수로 평가한다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플라스티베이스) 만을 동일하게적용한 후에, 동일하게 조작하여 피부 반응을 평가한다.
평가기준
0 : 변화없음
1 : 가벼운 홍반
2 : 중간 정도의 홍반
3 : 현저한 홍반
4 : 현저한 홍반과 부종
상기한 콘트롤 홍반치 (M) 및 공시제 적용 부위의 홍반치 (N) 로부터 자외선 홍반 치유율을 산출한다. 결과를 표 28 및 29에 나타낸다.
자외선 홍반 치유율 (%) = {(M-N) / M} × 100
[시험예 14] 창상 치유에 대한 작용 효과
사꾜 등의 방법 (응용약리 ; 43, 121, 1992) 에 준하여 창상에 대한 작용 효과를 검토한다. 생후 5 주된 위스타계 래트 배부 피부의 털을 깎고, 에테르 마취하에 수술용 메스로 정중앙선을 따라 길이 30 mm 의 상처를 낸다. 상처를 낸 직후, 등간격으로 3 군데를 봉합한다.
그 후, 상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 연고제 0.2 g 의 공시제 각각을, 2.5 cm × 5 cm 로 절단한 가제 (3장 겹침) 에 도포하여, 이것으로 상처 부위를 덮고, 다시 신축 포대로 고정함으로써 적용한다. 1 일 1 회 상기한 바와 같이 연고제를 도포한 가제를 교환한다.
시험 개시 후 3 일 째에 실을 뽑는다. 8 일 째에 래트로부터 창상부 전체를포함하는 피부를 적출하여, 창상부와 평행하는 폭 1 cm 의 직사각형 피부 절편(2 조각/래트) 올 제작한다. 이 절편의 양단을 장력측정장치 RHEOMETER NRM-3002D-L (FUDOH사제) 에 세트하고, 상처부에서 절단되는 데 필요한 장력 (g/cm) 을 측정한다. 2 조각의 측정치의 평균치를 1 검사체의 창내장력(創耐張力)으로 한다.
콘트롤로서, 상기 공시제 대신에 연고기제 (플리스티베이스) 만을 동일하게 적용한 후에, 동일하게 조작하여 창내장력을 측정한다.
상기한 콘트롤의 창내장력 (Q) 및 공시제 적용 부위의 창내장력 (R) 으로부티 창상 치유율을 산출한다. 결과를 표 28 및 표 29 에 나타낸다.
창상 치유율 (%) = {(Q-R) / Q} × 100
실시예 279 ∼ 288 및 비교예 42 ∼ 56
표 30 에 나타낸 소정량 (중량부) 의 백색 바셀린 (마루이시세이야꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알렌 (시그마사제), 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제), N-라우로일사르코신 (나까라이떼스끄사제), 푸마르산 (나까라이떼스끄사제), 젖산 세틸 (VAN-DYK사제) 및 미리스트산 이소프로필 (나까라이떼스끄사제) 을 유발에 공급하고, 백색 바셀린에 다른 첨가물이 용해될 때까지 혼합 반죽하여 연고제를 얻는다.
그리고, 표 30 중에 있어서 「LS」는 「N-라우로일사르코신」을 나타낸다.
상기에서 얻어진 연고제에 대하여 상기 시험예 1 ∼ 3, 11 을 상기한 바와동일한 방법으로 실시하였다. 결과를 표 31 에 나타낸다.
실시예 289 ∼ 292, 비교예 57, 58
표 32 에 나타낸 소정량 (중량부) 의 올리브유 (마루이시세이야꾸사제), 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제), 스쿠알렌 (시그마사제) 및 스쿠알란(와꼬쥰야꾸사제) 을 비이커에 공급하고, 전체가 균일하게 서로 용해될 때까지 교반하여 도포제를 얻는다.
상기에서 얻어진 도포제에 대하여 상기 시험예 1 ∼ 3, 11 을 상기한 바와 동일한 방법으로 실시하였다. 결과를 표 32 에 나타낸다.
표 26 ∼ 29, 31, 32 의 결과로부터, 제 5 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 비타민 E와 스쿠알렌의 혼합물, 및 경피흡수 촉진제를 첨가한 비타민 E 와 스쿠알렌의 혼합물 이상의 효과를 가짐을 알 수 있다. 또한, 제 5 의 본 발명의 외용제를 사용한 경우, 부신피질 호르몬 함유 외용제와 같은 부작용으로 인한 체중 감소는 보이지 않았다. 따라서, 제 5 의 본 발명은 피부질환에 널리 유효함과 동시에, 높은 안전성을 가지는 피부질환 치료용 외용제를 제공하는 것으로 나타났다.
실시예 293
[아크릴계 점착제의 합성]
2-에틸헥실메타크릴레이트 301.1 중량부, 2-에틸헥실아크릴레이트 34.9 중량부, 도데실메타크릴레이트 48.3 중량부, 1,6-헥산글리콜리메타크릴레이트 0.0384 중량부, 및 아세트산 에틸 256.0 중량부를 교반장치 및 냉각장치가 부착된 분리가능 플라스크에 공급하고, 교반 및 질소치환하면서 70 ℃ 로 승온한다.
과산화 라우로일 2.0 중량부를 시클로헥산 100.0 중량부에 용해시킨 용액을 10 분할하여, 그 중의 1 을 분리가능 플라스크에 첨가하여 중합을 개시한다. 중합 개시 후, 5 시간 째부터 나머지 9 를 1 시간 간격으로 첨가하고, 첨가 종료 후 다시 19 시간 동안 반응시킨다. 그리고, 점도조제를 위하여 반응 개시 후, 5 시간 마다 아세트산 에틸을 27 중량부씩 5 회 첨가한다.
반응 종료 후에 냉각시키고, 이어서 아세트산 에틸을 추가하여 고형분 농도가 50 중량% 인 점착제 용액을 얻는다.
[테이프제의 제작]
상기 점착제 용액 100 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 20 중량부, 스쿠알렌 (시그마사제) 15 중량부 및 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부를 용해기형 고속교반기로 공급하여 균일하게 교반해서, 혼합액을 얻는다.
얻어진 혼합액을, 실리콘처리된 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 (두께 38 ㎛) 위에 도포한 후, 60 ℃ 에서 30 분 동안 건조시켜 두께 80 ㎛ 의 점착제 층을 형성시킨다.
이어서 두께 34 ㎛ 의 폴리에틸렌테레프탈레이트/에틸렌-아세트산 비닐 공중합체 적층 필름의, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체 층 위에 상기 점착제 층을 전사하여 테이프제를 얻는다.
실시예 294
[아크릴계 점착제의 합성]
실시예 293 과 동일하게 조작하여 고형분 농도가 50 중량% 인 점착제 용액을 얻는다.
[테이프제의 제작]
상기 점착제 용액 127 중량부, 비타민 E 아세트산 에스테르 (와꼬쥰야꾸사제) 10 중량부, 스쿠알렌 (시그마사제) 1.5 중량부, 스쿠알란 (와꼬쥰야꾸사제) 15 중량부 및 미리스트산 이소프로필 10 중량부로 한 것 이외에는 실시예 293 과 동일하게 하여 테이프제를 얻는다.
본 발명은 상술한 구성으로 하였기 때문에, 제 1 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 피부질환의 치료 효과가 높으며, 또한 부신피질 호르몬을 주성분으로 하는 외용제와 비교하여 부작용이 적다. 따라서, 각종 피부질환의 치료에 유용한 외용제를 얻을 수 있다.
제 2 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 부신피질 호르몬제에 비타민 E 및 스쿠알란이 첨가되어 있기 때문에, 난치성 피부질환에 대한 치료 효과가 부신피질 호르몬제를 단독으로 사용한 경우와 비교하여 높고, 특정한 농도 범위의 비타민E 및 스쿠알란이 첨가되면 보다 효과적이므로, 낮은 부신피질 호르몬제 함유 농도로 높은 피부질환 치료 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 부신피질 호르몬제로 인한 부작용을 낮게 억제할 수 있음은 물론, 치료 효과가 높은 피부질환 치료용 외용제를 제공할 수 있다. 또한, 특정한 경피흡수 촉진제가 더욱 함유되어 있음으로써, 약효 성분이 피부에 흡수되기 쉬워지기 때문에, 난치성 피부질환에 대한 높은 치료 효과를 나타낸다.
제 3 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 비스테로이드성 항염증제, 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌이 함유되어 있기 때문에, 난치성 피부질환에 대한 치료 효과가 높고, 또한 부신피질 호르몬제를 주성분으로 하는 외용제와 비교하여 부작용이 적다. 따라서 각종 피부질환의 치료에 유용한 외용제를 얻을 수 있다. 특히, 비스테로이드성 항염증제, 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌이 특정한 농도 범위로 함유되면, 보다 효과적이므로, 각종 피부질환의 치료에 유용한 외용제를 얻을 수 있다. 그리고, 특정한 경피흡수 촉진제가 더욱 함유됨으로써, 약효 성분이 피부에 흡수되기 쉬워지기 때문에, 난치성 피부질환에 대한 치료 효과가 높고, 또한 부신피질 호르몬제를 주성분으로 하는 외용제와 비교하여 부작용이 적다. 따라서 각종 피부질환의 치료에 유용한 외용제를 얻을 수 있다.
제 4 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 항히스타민제, 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌이 함유되어 있기 때문에, 난치성 피부질환에 대한 치료 효과가 높고, 또한 부신피질 호르몬제를 주성분으로 하는 외용제와 비교하여 부작용이 적다. 따라서 각종 피부질환의 치료에 유용한 외용제를 얻을 수 있다. 특히,항히스타민제, 비타민 E 및 스쿠알란 및/또는 스쿠알렌이 특정한 농도 범위로 함유되면, 보다 효과적이므로, 각종 피부질환의 치료에 유용한 외용제를 얻을 수 있다. 그리고, 특정한 경피흡수 촉진제가 더욱 함유됨으로써, 약효 성분이 피부에 흡수되기 쉬워지기 때문에, 난치성 피부질환에 대한 치료 효과가 높고, 또한 부신피질 호르몬제를 주성분으로 하는 외용제와 비교하여 부작용이 적다. 따라서 각종 피부질환의 치료에 유용한 외용제를 얻을 수 있다.
제 5 의 본 발명의 피부질환 치료용 외용제는 비타민 E, 스쿠알렌 및 스쿠알란이 함유되어 있기 때문에, 난치성 피부질환에 대한 치료 효과가 높고, 또한 부신피질 호르몬제를 주성분으로 하는 외용제와 비교하여 부작용이 적다. 따라서 각종 피부질환의 치료에 유용한 외용제를 얻을 수 있다. 또, 비타민 E, 스쿠알렌 및 스쿠알란이 특정한 범위로 함유됨으로써, 난치성 피부질환에 대한 치료 효과가 높고, 또한 부신피질 호르몬제를 주성분으로 하는 외용제와 비교하여 부작용이 적다. 따라서 각종 피부질환의 치료에 유용한 외용제를 얻을 수 있다. 그리고 특정한 경피흡수 촉진제가 더욱 함유됨으로써, 약효 성분이 피부에 흡수되기 쉬워지기 때문에, 난치성 피부질환에 대한 치료 효과가 높고, 또한 부신피질 호르몬제를 주성분으로 하는 외용제와 비교하여 부작용이 적다. 따라서 각종 피부질환의 치료에 유용한 외용제를 얻을 수 있다.

Claims (16)

  1. 비타민 E 및 스쿠알란을 함유함을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  2. 제 1 항에 있어서, 비타민 E 의 함유량이 0.1 ∼ 98 중량%, 스쿠알란의 함유량이 2 ∼ 98 중량% 임을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  3. 제 1 항에 있어서, 비타민 E 의 함유량이 2 중량% 초과 98 중량% 이하, 스쿠알란의 함유량이 2 중량% 이상 98 중량% 미만임을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  4. 제 1항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, N-아실사르코신 (염), 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 고급 지방산 에스테르, 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염), 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르, 및 지방산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1 종의 경피흡수 촉진제를 더 함유함을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  5. 부신피질 호르몬제, 비타민 E 및 스쿠알란을 함유함을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  6. 제 5 항에 있어서, 부신피질 호르몬제의 함유량이 0.0001 ∼ 2 중량%, 비타민 E 의 함유량이 0.1 ∼ 99 중량% 및 스쿠알란의 함유량이 0.1 ∼ 99 중량% 임을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, N-아실사르코신 (염), 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 고급 지방산 에스테르, 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염), 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르, 및 지방산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1 종의 경피흡수 촉진제를 더 함유함을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  8. 비스테로이드성 항염증제, 비타민 E, 및 스쿠알란과 스쿠알렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유함을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  9. 제 8 항에 있어서, 비스테로이드성 항염증제의 함유량이 0.5 ∼ 20 중량%, 비타민 E 의 함유량이 0.1 ∼ 99 중량%, 및 스쿠알란과 스쿠알렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 함유량이 0.1 ∼ 99 중량% 임을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, N-아실사르코신 (염), 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 고급 지방산 에스테르, 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염), 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르, 및 지방산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1 종의 경피흡수 촉진제를 더 함유함을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  11. 항히스타민제, 비타민 E, 및 스쿠알란과 스쿠알렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유함을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  12. 제 11 항에 있어서, 항히스타민제의 함유량이 0.1 ~ 10 중량%, 비타민 E 의 함유량이 0.1 ∼ 99 중량%, 및 스쿠알란과 스쿠알렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 함유량이 0.1 ∼ 99 중량% 임을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, N-아실사르코신 (염), 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 고급 지방산 에스테르, 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염), 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르,및 지방산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1 종의 경피흡수 촉진제를 더 함유함을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  14. 비타민 E, 스쿠알렌 및 스쿠알란을 함유함을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  15. 제 14 항에 있어서, 비타민 E 의 함유량이 0.1 ∼ 99.8 중량%, 스쿠알렌의 함유량이 0.1 ∼ 99.8 중량% 및 스쿠알란의 함유량이 0.1 ∼ 99.8 중량% 임을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, N-아실사르코신 (염), 탄소수 10 ∼ 18 의 고급 지방산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 고급 지방산 에스테르, 탄소수 2 ∼ 10 의 디카르복실산 (염), 탄소수 3 ∼ 6 의 히드록시카르복실산과 탄소수 1 ∼ 20 의 알코올과의 반응 생성물인 히드록시카르복실산 에스테르, 및 지방산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1 종의 경피흡수 촉진제를 더 함유함을 특징으로 하는 피부질환 치료용 외용제.
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