ES2206567T3 - Preparaciones externas para el tratamiento de dermatosis. - Google Patents
Preparaciones externas para el tratamiento de dermatosis.Info
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Abstract
LA PRIMERA INVENCION PROPORCIONA UNA PREPARACION EXTERNA PARA TRATAR DERMATOSIS QUE INCLUYE VITAMINA E Y ESCUALANO, QUE TIENE AL MENOS EQUIVALENTE A LAS PREPARACIONES EXTERNAS QUE CONTIENE HORMONAS ADRENOCORTICALES COMO INGREDIENTE ACTIVO. LA SEGUNDA INVENCION PROPORCIONA UNA PREPARACION EXTERNA PARA TRATAR DERMATOSIS QUE INCLUYE UNA HORMONA ADRENOCORTICAL, VITAMINA E Y ESCUALANO, CON UN CONTENIDO DE HORMONA ADRENOCORTICAL REDUCIDO EN COMPARACION CON PREPARACIONES CONVENCIONALES, TAMBIEN TIENE UNOS EFECTOS SECUNDARIOS REDUCIDOS Y UNA ALTA EFICACIA CLINICA. LA TERCERA INVENCION PROPORCIONA UNA PREPARACION EXTERNA PARA TRATAR DERMATOSIS QUE INCLUYE UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO, VITAMINA E, Y ESCUALANO Y/O ESCUALENO, CON ESCASOS EFECTOS SECUNDARIOS Y ALTAMENTE EFICAZ. LA CUARTA INVENCION PROPORCIONA UNA PREPARACION EXTERNA PARA TRATAR DERMATOSIS QUE INCLUYE UN AGENTE ANTIHISTAMINICO, VITAMINA E, Y ESCUALANO Y/O ESCUALANO, CON ESCASOS EFECTOS SECUNDARIOS Y ALTAMENTE EFICAZ COMO LA PREPARACION ANTERIOR. LA QUINTA INVENCION PROPORCIONA UNA PREPARACION EXTERNA PARA TRATAR DERMATOSIS QUE INCLUYEN VITAMINA E, ESCUALENO Y ESCUALANO, CON ESCASOS EFECTOS SECUNDARIOS Y ALTAMENTE EFICAZ.
Description
Preparaciones externas para el tratamiento de
dermatosis.
La presente invención trata de preparaciones
externas para el tratamiento de dermatosis.
Hasta ahora se han usado ampliamente
preparaciones externas que contienen una hormona corticosuprarrenal
para el tratamiento de dermatosis, en particular dermatosis
resistentes como dermatitis atópica y dermatitis de contacto, y se
sabe que tienen altos efectos farmacológicos (Gekkan Yakuji
(Pharmaceuticals Monthly); 26, 8, 55, 1984). La publicación Kokai
de solicitud de patente japonesa
Sho-62-149620, por ejemplo,
describe una preparación externa que contiene una hormona
corticosuprarrenal como principal componente activo.
Sin embargo, las preparaciones externas que
contienen una hormona corticosuprarrenal podrían causar,
probablemente, efectos adversos en los lugares de aplicación, por
ejemplo, una infectividad fácil aumentada, adelgazamiento de la
piel, fragilización de la pared vascular y activación anormal del
sistema pilosebáceo, y además, las sustancias medicamentosas
absorbidas por vía transdérmica pueden producir probablemente
efectos adversos sistémicos. Por ello, debería prestarse la mayor
atención a su dosificación. Por lo tanto, para el acetato de
hidrocortisona, por ejemplo, que es una hormona corticosuprarrenal
típica, la Farmacopea japonesa prescribe una concentración límite
superior de uso de aproximadamente el 1% en peso, y, para
dexametasona y prednisolona, una concentración límite superior de
aproximadamente el 0,1 a 0,5% en peso.
Por otro lado, también están disponibles
preparaciones externas con efectos adversos reducidos, por ejemplo,
preparaciones externas que contienen un agente antiinflamatorio no
esteroideo y/o un agente antihistamínico. Sin embargo, comparadas
con las que contienen una hormona corticosuprarrenal, son mucho
menos efectivas frente a tales dermatosis resistentes como las
mencionadas anteriormente (Shinyaku a Chiryo (New Remedies and
Therapy); 25, 298, 41, 1984).
Como se ha mencionado anteriormente, las hormonas
corticosuprarrenales tienen altos efectos farmacológicos, pero no
son ventajosas debido a que tienen fuertes efectos secundarios. Por
lo tanto, se desea encarecidamente que se desarrollen las
preparaciones con las que pueden producirse efectos clínicos
comparables a los obtenidos con las preparaciones convencionales a
concentraciones inferiores de hormona corticosuprarrenal. En el
estado de la técnica, incluso si se necesitan mayores efectos
clínicos, cuando se tienen en cuenta sus efectos secundarios, es
imposible aumentar sus contenidos hasta niveles que excedan a los
utilizados actualmente.
Para resolver estos problemas, la publicación
Kokai de solicitud de patente japonesa
Sho-61-40210, describe una
preparación para el tratamiento de dermatosis y protección de la
piel que comprende vitamina E, y la publicación Kokai de solicitud
de patente japonesa Sho-53-136521
describe una preparación para el tratamiento de dermatosis
vegetantes que contiene \alpha-tocoferol. Sin
embargo, estos no son los suficientemente efectivos en dermatosis
resistentes, posiblemente debido a la baja concentración de
vitamina E o de \alpha-tocoferol en las
preparaciones.
La publicación Kokai de solicitud de patente
japonesa Hei-06-179619 describe una
preparación externa para el tratamiento de dermatosis que contiene
vitamina E y un incrementador de la absorción transdérmica. Sin
embargo, cuando se administra de forma continua para conseguir
efectos terapéuticos satisfactorios, el incrementador de la
absorción transdérmica podría producir, probablemente, efectos
irritantes sobre la piel.
Además, la publicación Kokai de solicitud de
patente japonesa Hei-06-247852
describe una preparación externa para el tratamiento de dermatosis
que contiene del 1 al 30% en peso de vitamina E y del 1 al 30% en
peso de escualeno. Se sabe que esta preparación externa para el
tratamiento de las dermatosis que contiene vitamina E y escualeno
puede usarse ampliamente en dermatosis sin producir efectos adversos
tales como los encontrados con las preparaciones que contienen
esteroides mencionadas anteriormente. Sin embargo, para producir
mayores efectos clínicos, se desean preparaciones que presenten
efectos clínicos aún más potentes.
El documento US-4.216.201
describe emulsiones de agua en aceite con un alto contenido en agua
(del 60 al 80% en peso) para uso cosmético. De las emulsiones
cosméticas descritas se informa que transportan agua de manera
efectiva a las capas internas de la piel, a la vez que minimizan la
pérdida de agua por evaporación, y facilitan que hasta
aproximadamente el 10% en peso de otras sustancias cosméticas (como
agentes colorantes) sean transportadas en las emulsiones. El
escualeno y/o el escualano se usan como lípidos "vehiculares"
de "microgotitas" de las emulsiones. En algunos casos, están
presentes el escualano y la vitamina E, como en la composición de
la reivindicación 2, consistente en escualano (4%), acetato de alfa
tocoferol (0,1%), escualeno (4%) y otros componentes, incluyendo un
71,3% de agua (más vitaminas A y D).
El documento US-4.454.159
describe preparaciones para el tratamiento de dolencias de la piel
pruriginosa, seca, áspera, sensible o irritada, tales como eritemas
solares, hiedra venenosa, dermatitis del pañal, prurito anal, o
problemas de piel seca descamada o queratinosa. Las composiciones
lipídicas/lipoideas descritas están diseñadas para simular, tan
detalladamente como sea posible, la composición y/o actividad de los
lípidos/lipoides de la piel, y se dice que actúan manteniendo un
adecuado equilibrio hidrolipídico de la piel. En la composición del
ejemplo 1 (en la reivindicación 5) hay presente un 1,5% de
escualano, un 0,21% de tocoferol, un 61,9% de agua, un 4% de
trioleato de glicerol, un 1,0% de hidrolizado de colágeno,
etc..
El documento US-5.378.461
describe composiciones para el tratamiento de desórdenes y daños de
la piel, específicamente en el tratamiento de tejido cicatrizal
queloide e hipertrofiado, fototoxicidad aguda, lesiones
hiperpigmentadas, discromía de la piel, queratosis y endurecimiento
de la piel. Las composiciones descritas en el documento
US-5.378.461 se basan en ubiquinonas de la familia
de la coenzima Q, que se sabe que juegan un papel en la reducción
de los procesos de envejecimiento inducidos por los radicales
libres. Las composiciones descritas usan escualano como un
"vehículo basado en aceite". Las composiciones comprenden
numerosos principios activos, incluyendo vitamina A y E, una
ubiquinona (coenzimas Q_{4} a Q_{15}) y escualano.
El documento EP-313303 describe
una serie de composiciones fotoprotectoras (filtros solares) que
contienen vitamina E, específicamente en la forma de sorbato de
tocoferol, más un agente antiinflamatorio. Más preferiblemente, las
composiciones contienen cinamatos, benzofenona y/o derivados de
dibenzoilmetano como agentes (adicionales) de filtro solar, y el
agente antiinflamatorio es de naturaleza no esteroidea. Las
composiciones descritas son útiles para proteger la piel de los
efectos dañinos de la radiación ultravioleta, tales como el eritema
solar y el envejecimiento prematuro fotoinducido. El documento
EP-313303 esboza en términos generales una
composición farmacéutica/cosmética basada en un sistema vehicular en
microemulsión que comprende escualano (del 9 al 15%), sorbato de
tocoferol (del 2 al 10%), un agente antiinflamatorio (del 0,2 al
5%), aceite de silicona (del 25 al 40%), otros componentes y
agua.
El documento
JP-04-346917 describe una crema
medicamentosa efectiva para el tratamiento de alergias, que contiene
extractos vegetales de Glycyrrhizae y Scutellariae. La
crema es una emulsión obtenida a partir de agua purificada que
contiene conservantes, que se mezcla con una fase lipídica basada en
escualano (10%), vaselina (25%) y parafina líquida (15%). La fase
lipídica también contiene acetato de di-alfa
tocoferol (0,05%), más el extracto vegetal glycyrrhicinato
dipotásico (0,05%), extracto de Scutellariae (1,0%),
etc..
En un primer aspecto de la presente invención, es
un objeto de la misma proporcionar una preparación externa para el
tratamiento de dermatosis que tenga una eficacia al menos
equivalente a la de las preparaciones externas que contienen una
hormona corticosuprarrenal como principio activo, y que produzca
sólo efectos adversos reducidos. En el primer aspecto de la misma,
la presente invención proporciona una preparación externa para el
tratamiento de dermatosis que comprende vitamina E y escualano.
En un segundo aspecto, es un objeto de la
presente invención proporcionar una preparación externa para el
tratamiento de dermatosis en la que el contenido en hormona
corticosuprarrenal es menor comparado con las preparaciones
convencionales, y que pueda producir una elevada eficacia clínica
con efectos secundarios reducidos. En el segundo aspecto de la
misma, la presente invención proporciona una preparación externa
para el tratamiento de dermatosis que comprende una hormona
corticosuprarrenal, vitamina E y escualano.
En un tercer aspecto, es un objeto de la presente
invención proporcionar una preparación externa para el tratamiento
de dermatosis que es altamente eficaz pero con pocos efectos
secundarios. En este tercer aspecto, la presente invención
proporciona una preparación externa para el tratamiento de
dermatosis que comprende un agente antiinflamatorio no esteroideo,
vitamina E y escualano y/o escualeno.
En un cuarto aspecto, es un objeto de la presente
invención proporcionar una preparación externa para el tratamiento
de dermatosis que es altamente eficaz pero con pocos efectos
secundarios. En este cuarto aspecto, la presente invención
proporciona una preparación externa para el tratamiento de
dermatosis que comprende un agente antihistamínico, vitamina E y
escualano y/o escualeno.
En primer lugar, la presente invención se
describe detalladamente en su primer aspecto.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención
comprende vitamina E y escualano.
El término "vitamina E" según se usa en la
presente invención incluye tocoferol (vitamina E) y derivados del
mismo, y como ejemplos del mismo según se enumera en la Farmacopea
japonesa, pueden citarse
d1-\alpha-tocoferol, acetato de
tocoferol (éster acetato de vitamina E), succinato de tocoferol
(éster succinato de vitamina E), etc.. Como especies fuera de la
farmacopea, pueden citarse, por ejemplo,
\alpha-tocoferol,
\beta-tocoferol,
\gamma-tocoferol,
\delta-tocoferol, nicotinato de tocoferol (éster
nicotinato de vitamina E), fosfato de tocoferol (éster fosfato de
vitamina E) y linolenato de tocoferol (éster linolenato de vitamina
E).
El término "escualano" según se usa en la
presente invención significa un hidrocarburo saturado derivado del
escualeno por reducción, que es un hidrocarburo insaturado presente
en el aceite de hígado de peces de aguas profundas, en particular
tiburones, o en aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite
de salvado de arroz, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo y
aceite de semilla de algodón. El término también incluye el
escualano sintético obtenido mediante síntesis a partir del
isopreno.
Los anteriormente mencionados vitamina E y
escualano tienen, ambos, un efecto curativo sobre las dermatosis,
aunque el efecto es débil, e incluso cuando el contenido de uno es
bajo, puede producirse un efecto terapéutico sinérgico aumentando el
contenido del otro. Incluso cuando ambos contenidos son bajos, puede
producirse un efecto terapéutico visible usando la composición de
forma continuada. Por tanto, con respecto al contenido de ambos en
la preparación externa, la vitamina E se usa preferiblemente en una
proporción del 0,1 al 98% en peso, más preferiblemente por encima
del 2% en peso hasta no más del 98% en peso, aún más preferiblemente
del 5 al 60% en peso, y más preferiblemente del 10 al 50% en peso,
mientras que el escualano se usa en una cantidad del 2 al 98% en
peso, más preferiblemente no menos del 2% en peso a menos del 98%
en peso, aún más preferiblemente del 5 al 60% en peso, y más
preferiblemente del 10 al 50% en peso.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención
puede contener adicionalmente un incrementador de la absorción
transdérmica además de la vitamina E y el escualano.
Dicho incrementador de la absorción transdérmica
comprende al menos un miembro elegido del grupo consistente en
N-acilsarcosinas (incluyendo las sales), ésteres de
ácidos grasos superiores, ácidos dicarboxílicos (incluyendo las
sales), ésteres hidroxicarboxílicos y etanolamidas de ácidos
grasos.
Como tales N-acilsarcosinas
pueden citarse, por ejemplo, N-lauroilsarcosina,
N-oleoilsarcosina,
N-palmitoilsarcosina, cocoacilsarcosina y similares.
Como sales de las mismas pueden citarse, por ejemplo, las sales de
sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio de
N-acilsarcosinas.
Dichos ésteres de ácidos grasos superiores son
los productos de reacción de ácidos grasos superiores con
alcoholes.
Dicho ácido graso superior contiene de 10 a 18
átomos de carbono; cuando el número de átomos de carbono es más
pequeño, el producto de los ésteres de ácidos grasos superiores es
fácilmente volátil, y cuando dicho número es más grande, el efecto
incrementador de la absorción transdérmica se reduce. Dicho alcohol
debería contener de 1 a 20 átomos de carbono; cuando el número de
átomos de carbono es mayor el efecto incrementador de la adsorción
transdérmica se reduce.
Como ácido graso superior de 10 a 18 átomos de
carbono pueden citarse, entre otros, ácido caprílico, ácido láurico,
ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico y ácidos
monocarboxílicos alifáticos saturados similares; ácido palmitoleico,
ácido oleico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linolénico y
ácidos monocarboxílicos alifáticos insaturados similares; y ácido
sebácico y ácidos dicarboxílicos alifáticos saturados
similares.
Como alcohol de 1 a 20 átomos de carbono pueden
citarse, entre otros, alcoholes alifáticos saturados tales como
alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol propílico, alcohol
isopropílico, alcohol butílico, alcohol isobutílico, alcohol
terc-butílico, alcohol pentílico, alcohol hexílico,
alcohol heptílico, alcohol octílico, alcohol caprílico, alcohol
nonílico, alcohol decílico, alcohol láurico, alcohol miristílico,
alcohol palmitílico y alcohol estearílico.
Como dichos ésteres de ácidos grasos superiores
pueden citarse, por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de
isopropilo, laurato de isopropilo y estearato de isopropilo.
Los ácidos dicarboxílicos mencionados
anteriormente (incluyendo las sales) contienen de 2 a 10 átomos de
carbono; cuando el número de átomos de carbono es mayor, el efecto
incrementador de la absorción transdérmica se reduce.
Como ácido dicarboxílico de 2 a 10 átomos de
carbono pueden citarse, entre otros, ácidos dicarboxílicos
alifáticos saturados tales como ácido oxálico, ácido malónico,
ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico y
ácido subérico; ácidos dicarboxílicos alifáticos insaturados tales
como ácido fumárico y ácido maleico; y ácidos dicarboxílicos
aromáticos tales como ácido ftálico, ácido isoftálico y ácido
tereftálico. Como sus sales pueden citarse, por ejemplo, las sales
de sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio de los ácidos
dicarboxílicos mencionados anteriormente.
Dichos ésteres hidroxicarboxílicos son los
productos de reacción de ácidos hidroxicarboxílicos con
alcoholes.
El número de átomos de carbono contenido en dicho
ácido hidroxicarboxílico debería ser de 3 a 6; cuando es inferior,
el producto de los ésteres hidroxicarboxílicos es fácilmente
volátil, y cuando es superior, el efecto incrementador de la
absorción transdérmica se reduce. El número de átomos de carbono en
el alcohol mencionado anteriormente debería ser de 1 a 20; cuando es
más grande, el efecto incrementador de la absorción transdérmica se
reduce.
Como ácido hidroxicarboxílico de 3 a 6 átomos de
carbono pueden citarse, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos tales
como ácido láctico y ácido glicérico, y ácidos dicarboxílicos tales
como ácido málico y ácido tartárico.
\newpage
Como alcohol de 1 a 20 átomos de carbono pueden
citarse los mismos que los que pueden usarse en la elaboración de
los ésteres de ácidos grasos superiores mencionados
anteriormente.
Como ejemplos específicos de ésteres
hidroxicarboxílicos pueden citarse, por ejemplo, lactato de
miristilo y lactato de cetilo.
Como etanolamidas de ácidos grasos mencionados
anteriormente pueden usarse monoetanolamidas de ácidos grasos o
dietanolamidas de ácidos grasos, así como los productos de adición
de éstas con óxido de alquileno.
Como dichas etanolamidas de ácidos grasos pueden
citarse, por ejemplo, monoetanolamida de ácido láurico,
dietanolamida de ácido láurico, laurilmonoetanolamida,
monoetanolamida de ácido palmítico, dietanolamida de ácido
palmítico, monoetanolamida de ácido mirístico, dietanolamida de
ácido mirístico, monoetanolamida de ácido láurico-ácido mirístico,
monoetanolamida de ácido graso de coco, dietanolamida de ácido
graso de coco, laurilmonoetanolamida polietoxilada, monoetanolamida
de ácido graso de coco polietoxilada, etc..
Entre los incrementadores de la absorción
transdérmica mencionados anteriormente particularmente preferibles
están N-laurilsarcosina, miristato de isopropilo,
palmitato de isopropilo, ácido fumárico, ácido maleico, lactato de
miristilo, lactato de cetilo y dietanolamida de ácido láurico.
El incrementador de la absorción transdérmica
incluye preferiblemente, pero no se limita a, los mencionados
anteriormente. Así, pueden usarse aquellos que sean
convencionales.
En lo que respecta al contenido de dicho
incrementador de la absorción transdérmica en la preparación
externa, puede usarse el propio incrementador de la absorción
transdérmica como base de la preparación en una forma concreta de
dosificación, y así se usa preferiblemente en una proporción de 0,1
a 10.000 partes en peso, más preferiblemente de 0,1 a 100 partes en
peso, y aún más preferiblemente de 0,1 a 45 partes en peso, por 100
partes en peso de la suma de la vitamina E y el escualano.
La forma de dosificación de la preparación
externa para el tratamiento de dermatosis de acuerdo con el primer
aspecto de la presente invención no se limita a una en particular,
pero incluye, entre otras, ungüentos, linimentos, lociones y
similares, preparados disolviendo o dispersando los ingredientes
mencionados anteriormente en un material base para darle la forma
de crema, pasta, gelatina, gel, emulsión, disolución o similares;
cataplasmas o emplastos y similares, preparados disolviendo o
dispersando los ingredientes mencionados anteriormente en un
material base y extendiendo la mezcla sobre un material de soporte;
emplastos, preparaciones con forma de cinta y similares preparados
disolviendo o dispersando los ingredientes mencionados anteriormente
en un material adhesivo y extendiendo la mezcla sobre un material
de soporte; etcétera. También es posible preparar linimentos usando
vitamina E y escualano solos, sin usar ningún material base.
Dicho material base puede ser cualquiera de los
materiales base farmacéuticamente aceptables que son conocidos para
su uso en la preparación de ungüentos, linimentos, lociones y
similares. Así, incluye, entre otros, polímeros tales como alginato
sódico, gelatina, almidón de maíz, goma de tragacanto,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma
xántica, dextrina, carboximetilalmidón, alcohol polivinílico,
poliacrilato sódico, copolímero anhídrido maleico- metoxietileno,
polivinil éter, polivinilpirrolidona, etc.; grasas y aceites tales
como cera de abejas, aceite de oliva, manteca de cacao, aceite de
sésamo, aceite de soja, aceite de camelia, aceite de cacahuete,
grasa de vacuno, tocino, lanolina, etc.; vaselina blanca; parafinas;
ungüentos de gel hidrocarbonado (por ejemplo, Plastibase, marca
registrada, disponible en Taisho Pharmaceutical Co.); ácidos grasos
superiores tales como ácido esteárico; alcoholes superiores tales
como alcohol cetílico, alcohol estearílico, etc.; polietilenglicol;
y agua.
Además, pueden incorporarse, según sea necesario,
filtros inorgánicos como caolín, bentonita, óxido de zinc, óxido de
titanio, etc., modificadores de la viscosidad, antioxidantes,
agentes reguladores del pH, humectantes como glicerol,
propilenglicol, etc. y otros aditivos.
Dicho material de soporte puede ser adecuadamente
elegido dependiendo de la forma de dosificación elegida (por
ejemplo, cataplasma, emplasto, preparación en forma de cinta), pero
es preferiblemente impermeable o escasamente permeable a los
principios activos, y suave y flexible. Así, incluye, entre otros,
láminas de resina tales como acetato de celulosa, etilcelulosa,
polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, copolímeros de
acetato de vinilo-cloruro de vinilo, copolímeros de
etileno- acetato de vinilo, copolímeros de
etileno-acetato de vinilo-monóxido
de carbono, copolímeros de etileno-acrilato de
butilo-monóxido de carbono, cloruro de
polivinilideno, poliuretanos, nailons, tereftalato de polietileno,
tereftalato de polibutileno, etc., láminas de aluminio, tejidos
textiles, tejidos no textiles y similares, y hojas laminadas
derivadas de éstos.
Dicho material adhesivo puede ser cualquiera de
los materiales adhesivos conocidos que sean farmacéuticamente
aceptables. Así, por ejemplo, pueden citarse adhesivos acrílicos,
adhesivos basados en gomas, adhesivos de silicona, adhesivos del
tipo uretano y similares, y entre estos, se prefieren los adhesivos
acrílicos y los adhesivos basados en gomas. En el caso de extender
sobre el material de soporte mencionado anteriormente, el material
adhesivo puede ser del tipo disolvente, emulsión o fluido caliente
o de cualquier otro tipo adecuado.
Como adhesivo acrílico mencionado anteriormente,
pueden citarse adhesivos basados en
polialquil(met)acrilato, preparados mediante
copolimerización de alquil(met)acrilatos, así como
copolímeros de un(os)
alquil(met)acrilato(s) y un(os)
monómero(s) polifuncional(es)
copolimerizable(s) con éste y/o algún(os)
otro(s) monómero(s) de vinilo.
Como dicho alquil(met)acrilato
pueden citarse, por ejemplo, 2-
etilhexil(met)acrilato,
dodecil(met)acrilato y similares.
Como dicho monómero polifuncional pueden citarse,
por ejemplo, dimetacrilato de 1,6-hexilenglicol,
diacrilato de tetraetilenglicol y similares. Como dichos otros
monómeros de vinilo, pueden citarse, por ejemplo,
N-vinil-2-pirrolidona,
acetato de vinilo y similares.
Como dicho adhesivo basado en gomas pueden
citarse composiciones adhesivas que comprenden principalmente caucho
natural, copolímeros de bloque
stireno-isopreno-estireno,
copolímeros de bloque
estireno-olefina-estireno y
similares. Generalmente contienen fijadores tales como resina,
resina hidrogenada, ésteres de resina, resinas terpénicas, resinas
terpenofenólicas, resina de petróleo, resinas cumarínicas, resinas
cumaro-indénicas, etc. como añadidos al mismo.
La dosis de la preparación externa para el
tratamiento de dermatosis de acuerdo con el primer aspecto de la
presente invención puede variar dependiendo de la patología a
tratar, la severidad de los síntomas, el tamaño de la zona afectada
y otros factores, pero preferiblemente es de 0,01 a 10 gramos
diarios. Esta dosis diaria se aplica sobre la zona afectada de una
vez o en varias dosis adecuadamente divididas.
Como enfermedades diana a tratar con la
preparación externa para el tratamiento de dermatosis de acuerdo con
el primer aspecto de la presente invención pueden citarse, por
ejemplo, piel áspera y seca, exantema, miliaria, llagas, sabañones,
dermatitis del pañal, dermatitis atópica, dermatitis de contacto,
dermatitis seborreica, liquen Vidal, eccema numular, eccema del ama
de casa, dermatitis solar, picaduras de insectos, prurito cutáneo,
prurigo, erupción medicamentosa, toxicodermia, psoriasis,
parapsoriasis, pustulosis palmares y plantares, liquen plano, liquen
nítido, pitiriasis roja pilosa, pitiriasis rosada de Gibert,
eritema, eritrodermia, lupus eritematoso discoide, lupus
eritematoso sistémico, pénfigo, penfigoide, dermatitis herpetiforme
de Duhring, alopecia circunscrita, vitíligo vulgar, sarcoidosis,
amiloidosis facial, queloides, cicatrices hipertróficas, heridas,
escaras, úlceras de piel, alopecia, crecimiento del cabello y
renovación del cabello.
El segundo aspecto de la presente invención se
describe ahora más detalladamente.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el segundo aspecto de la presente
invención comprende una hormona corticosuprarrenal, vitamina E y
escualano.
Dicha hormona corticosuprarrenal incluye hormonas
secretadas desde la corteza renal y derivados de las mismas, tales
como dipropionato de alclometasona, acetónido de triamcinolona,
acetónido de fluocinolona, amcinonida, propionato de clobetasol,
butirato de clobetasona, acetato de cortisona, diacetato de
diflorasona, valerato de diflucortolona, acetato de diflucortolona,
difluprednato, dexametasona, palmitato de dexametasona, propionato
de dexametasona, m-metasulfobenzoato sódico de
dexometasona, fostato sódico de dexametasona, valerato de
dexametasona, acetato de dexametasona, sulfato sódico de
dexametasona, acetato de trianzinolona, parametasona, acetato de
parametasona, halcinonida, acetato de halopredona, hidrocortisona,
succinato sódico de hidrocortisona, fostato sódico de
hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato propionato de
hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, budesonida, prasterona,
fluocinonida, fluorometolona, acetato de fluorocortisona,
fluoroxicortida, flumetasona, pirvarato de flumetasona,
prednisolona, succinato de prednisolona, succinato de
metilprednisolona, butilacetato de prednisolona, metilprednisolona,
succinato sódico de metilprednisolona, fosfato sódico de
prednisolona, valerato de prednisolona, acetato valerato de
prednisolona, acetato de prednisolona, acetato de metilprednisolona,
prednisona, beclometasona, propionato de beclometasona,
betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de
betametasona, valerato de betametasona, acetato de betametasona,
etc..
El contenido de hormona corticosuprarrenal en la
preparación externa es preferiblemente del 0,0001 al 2% en peso, más
preferiblemente del 0,001 al 1% en peso; a niveles de contenido
inferiores el efecto curativo sobre la dermatosis no será
satisfactorio, mientras que a niveles superiores se producirán
fácilmente efectos secundarios, aunque puede obtenerse un efecto
curativo aumentado.
La vitamina E mencionada anteriormente incluye
aquellas especies citadas con respecto al primer aspecto de la
presente invención.
El contenido de vitamina E de la preparación
externa es preferiblemente del 0,1 al 99% en peso, más
preferiblemente de 0,2 al 80% en peso, y aún más preferiblemente
del 0,5 al 50% en peso; cuando dicho contenido es inferior el efecto
terapéutico sobre la dermatosis no será satisfactorio, mientras que
a niveles de contenido superiores no aumentará más el efecto
terapéutico con el contenido, y con algunos materiales base, se
hace difícil mantener la forma de dosificación.
El escualano mencionado anteriormente incluye
aquellas especies citadas con respecto al primer aspecto de la
presente invención.
El contenido de escualano de la preparación
externa es preferiblemente del 0,1 al 99% en peso, más
preferiblemente de 1 al 80% en peso, y aún más preferiblemente del
5 al 50% en peso; cuando dicho contenido es inferior el efecto
terapéutico sobre la dermatosis no será satisfactorio, mientras que
a niveles de contenido superiores no aumentará más el efecto
terapéutico con el contenido, y con algunos materiales base, se
hace difícil mantener la forma de dosificación.
Una combinación particularmente preferible de los
contenidos de los respectivos principios activos en la preparación
externa es la siguiente: 0,001 a 0,5% en peso de hormona
corticosuprarrenal, 0,5 a 20% en peso de vitamina E y 10 a 30% en
peso de escualano.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el segundo aspecto de la presente
invención puede contener adicionalmente al menos un incrementador
de la absorción transdérmica elegido del grupo consistente en
N-acilsarcosinas (incluyendo las sales), ésteres de
ácidos grasos superiores que son los productos de reacción de un
ácido graso superior de 10 a 18 átomos de carbono y un alcohol de 1
a 20 átomos de carbono, ácidos dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de
carbono (incluyendo las sales), ésteres hidroxicarboxílicos que son
los productos de reacción de un ácido hidroxicarboxílico con 3 a 6
átomos de carbono y un alcohol de 1 a 20 átomos de carbono, y
etanolamidas de ácidos grasos.
Dichas N-acilsarcosinas
(incluyendo las sales) incluyen, entre otras, aquellas especies
citadas anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
Dichos ésteres de ácidos grasos superiores son
los productos de reacción derivados de un ácido graso superior y un
alcohol. El número de átomos de carbono contenidos en dicho ácido
graso superior debería ser de 10 a 18; cuando dicho número es
inferior, los productos de reacción, ésteres de ácidos grasos
superiores, serán fácilmente volátiles, mientras que el efecto
incrementador de la absorción transdérmica será bajo cuando dicho
número sea mayor. El número de átomos de carbono contenidos en
dicho alcohol debería ser de 1 a 20; cuando dicho número es mayor,
el efecto incrementador de la absorción transdérmica será bajo.
El ácido graso superior de 10 a 18 átomos de
carbono incluye, entre otros, aquellas especies citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
El alcohol de 1 a 20 átomos de carbono incluye,
entre otros, aquellas especies citadas anteriormente con respecto al
primer aspecto de la presente invención.
Dicho éster de ácido graso superior incluye,
entre otros, aquellas especies citadas anteriormente con respecto
al primer aspecto de la presente invención.
El número de átomos de carbono contenido en dicho
ácido dicarboxílico (incluyendo las sales) debería ser de 2 a 10;
cuando dicho número es mayor, el efecto incrementador de la
absorción transdérmica será bajo.
Como ejemplos de ácidos dicarboxílicos de 2 a 10
átomos de carbono (incluyendo las sales) pueden citarse aquellas
especies citadas anteriormente con respecto al primer aspecto de la
presente invención.
El número de átomos de carbono contenido en dicho
ácido hidroxicarboxílico debería ser de 3 a 6; cuando dicho número
es menor, el producto éster hidroxicarboxílico será fácilmente
volátil, y cuando es superior, el efecto incrementador de la
absorción transdérmica será bajo. El número de átomos de carbono
contenidos en dicho alcohol debería ser de 1 a 20 dado que, cuando
es superior, el efecto incrementador de la absorción transdérmica
será bajo.
Como ejemplos de ácidos hidroxicarboxílicos con 3
a 6 átomos de carbono pueden citarse aquellas especies citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
El alcohol de 1 a 20 átomos de carbono incluye
aquellas especies a usar en la reacción para producir los ésteres de
ácidos grasos superiores mencionados anteriormente.
Como ejemplos de dichos ésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos pueden citarse aquellas especies citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
Dichas etanolamidas de ácidos grasos incluyen
monoetanolamidas de ácidos grasos y dietanolamidas de ácidos grasos,
así como los productos de adición derivados de las mismas con un
óxido de alquileno.
Como ejemplos de dichas etanolamidas de ácidos
grasos pueden citarse aquellas especies citadas anteriormente con
respecto al primer aspecto de la presente invención.
Algunos incrementadores de la absorción
transdérmica particularmente preferibles entre los mencionados
anteriormente están N-laurilsarcosina, miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido fumárico, ácido maleico,
lactato de miristilo, lactato de cetilo y dietanolamida de ácido
láurico.
Aunque son preferibles los incrementadores de la
absorción transdérmica mencionados anteriormente, también puede
usarse cualquier otro incrementador de la absorción transdérmica
conocido.
El contenido del incrementador de la absorción
transdérmica anterior en la preparación externa para el tratamiento
de dermatosis preferiblemente es de 0,1 a 25 partes en peso, más
preferiblemente de 1 a 12 partes en peso por 100 partes en peso de
la suma total de la hormona corticosuprarrenal, la vitamina E y el
escualano; cuando dicho contenido es inferior el efecto
incrementador de la absorción transdérmica sólo se producirá hasta
un grado no satisfactorio, mientras que cuando dicho contenido es
superior, puede producirse un efecto irritante de la piel o la
fluidez será demasiado alta, de forma que, con algunas bases, será
difícil para la forma de dosificación mantener su forma.
La forma de dosificación de la preparación
externa para el tratamiento de dermatosis de acuerdo con el segundo
aspecto de la presente invención no se limita a una en particular,
pero incluye, entre otras, aquellas citadas anteriormente con
respecto al primer aspecto de la presente invención. Cuando la
composición se prepara sólo a partir de una hormona
corticosuprarrenal, vitamina E y escualano, sin usar ninguna base,
se obtiene un linimento.
La base puede ser cualquiera de aquellas que sean
farmacéuticamente aceptables. Así, pueden usarse aquellas que se
conocen como bases para ungüentos, linimentos, lociones y
similares. Como ejemplos pueden citarse aquellas citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
Adicionalmente, cuando sea necesario, pueden
añadirse filtros inorgánicos como caolín, bentonita, óxido de zinc,
óxido de titanio, etc.; modificadores de la viscosidad;
antioxidantes; agentes reguladores del pH y humectantes como
glicerol, propilenglicol, etc..
El material de soporte puede elegirse
adecuadamente según la forma de dosificación (por ejemplo,
cataplasma, emplasto, preparación en forma de cinta, etc.), pero
preferiblemente es flexible e impermeable o escasamente permeable a
los principios activos. Algunos ejemplos son los citados
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
El material adhesivo puede ser cualquiera de
aquellos materiales que son conocidos por ser farmacéuticamente
aceptables. Algunos ejemplos son los citados anteriormente con
respecto al primer aspecto de la presente invención; cuando la
composición va a ser extendida sobre un soporte el material adhesivo
puede ser del tipo disolvente, emulsión o fluido caliente, por
ejemplo.
La dosis de preparación externa para el
tratamiento de dermatosis de acuerdo con el segundo aspecto de la
presente invención puede variar dependiendo de la patología a
tratar, la severidad de los síntomas, el tamaño de la zona afectada
y otros factores, pero preferiblemente es de 0,01 a 10 g diarios.
Esta dosis diaria se aplica sobre la zona afectada de una vez o en
varias dosis adecuadamente divididas.
Las enfermedades a tratar con la preparación
externa para el tratamiento de dermatosis de acuerdo con el segundo
aspecto de la presente invención incluyen, entre otras, aquellas
mencionadas anteriormente con respecto al primer aspecto de la
presente invención.
Ahora se describe ahora más detalladamente el
tercer aspecto de la presente invención.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el tercer aspecto de la presente
invención comprende un agente antiinflamatorio no esteroideo,
vitamina E, y escualano y/o escualeno.
Dicho agente antiinflamatorio no esteroideo
incluye aquellos que se usan en preparaciones externas conocidas
para dermatosis, tales como bufexamaco, bendazaco, suprofeno,
ufenamato, ibuprofeno piconol, crotamitón, ácido glicirrético, etc..
También pueden usarse otros agentes antiinflamatorios no
esteroideos tales como ácido acetilsalicílico, indometacina,
diclofenaco e ibuprofeno.
El contenido de agente antiinflamatorio no
esteroideo en la preparación externa es preferiblemente del 0,5 al
20% en peso; cuando dicho contenido es inferior, el efecto curativo
sobre la dermatosis no será satisfactorio, mientras que un contenido
superior tiende a producir efectos secundarios, aunque el efecto
curativo será alto. Algunos contenidos preferibles de agentes
antiinflamatorios no esteroideos individuales son, por ejemplo, los
siguientes: bufexamaco - aproximadamente 5% en peso; bendazaco -
aproximadamente 3% en peso; suprofeno - aproximadamente 1% en peso;
ufenamato - aproximadamente 5% en peso; ibuprofeno piconol -
aproximadamente 5% en peso; crotamitón - aproximadamente 10% en
peso; y ácido glicirrético - aproximadamente 2% en peso.
Como especies de dicha vitamina E pueden citarse,
entre otras, aquellas citadas anteriormente con respecto al primer
aspecto de la presente invención.
El contenido de vitamina E de la preparación
externa es preferiblemente del 0,1 al 99% en peso, más
preferiblemente de 0,2 al 80% en peso, y aún más preferiblemente
del 0,5 al 50% en peso; cuando dicho contenido es inferior el efecto
curativo sobre la dermatosis será débil, mientras que un contenido
superior hace difícil para la forma de dosificación mantener su
forma con algunos materiales base.
El término "escualeno" según se usa en la
presente invención significa un hidrocarburo insaturado presente en
el aceite de hígado de peces de aguas profundas, en particular
tiburones, o en aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite
de salvado de arroz, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo,
aceite de semilla de algodón, etc., e incluso en suero cutáneo
humano. El escualano es un hidrocarburo saturado derivado de dicho
esculaeno por reducción. También se incluye el escualano sintético
obtenido mediante síntesis a partir del isopreno.
El contenido de escualano y/o escualeno de la
preparación externa es preferiblemente del 0,1 al 99% en peso, más
preferiblemente de 0,1 al 80% en peso, y aún más preferiblemente
del 0,5 al 60% en peso; cuando dicho contenido es inferior el
efecto curativo sobre la dermatosis será débil, mientras que un
contenido superior puede hacer difícil para la forma de
dosificación mantener su forma con algunos materiales base.
Una combinación particularmente preferible de los
contenidos de los respectivos principios activos en la preparación
externa es la siguiente: agente antiinflamatorio no esteroideo -
0,5 a 20% en peso; vitamina E - 0,5 a 50% en peso; y escualano y/o
escualeno - 10 a 50%.
Dicha vitamina E, así como el escualano y/o
escualeno tienen cada uno individualmente un efecto curativo sobre
las dermatosis, aunque dicho efecto es débil, e incluso cuando el
contenido de uno es bajo, puede producirse un efecto terapéutico
sinérgico en cooperación con el agente antiinflamatorio no
esteroideo aumentando el contenido del otro.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el tercer aspecto de la presente
invención puede contener adicionalmente al menos un incrementador de
la absorción transdérmica elegido del grupo consistente en
N-acilsarcosinas (incluyendo las sales), ésteres de
ácidos grasos superiores que son los productos de un ácido graso
superior de 10 a 18 átomos de carbono y un alcohol de 1 a 20 átomos
de carbono, ácidos dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de carbono
(incluyendo las sales), ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos, que
son los productos de reacción de un ácido hidroxicarboxílico con 3
a 6 átomos de carbono y un alcohol de 1 a 20 átomos de carbono, y
etanolamidas de ácidos grasos.
Dichas N-acilsarcosinas
(incluyendo las sales) incluyen, entre otras, aquellas especies
citadas anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
Dichos ésteres de ácidos grasos superiores son
los productos de reacción de un ácido graso superior y un alcohol.
El número de átomos de carbono contenidos en dicho ácido graso
superior debería ser de 10 a 18; cuando dicho número es inferior,
los ésteres de ácidos grasos superiores serán fácilmente volátiles,
mientras que el efecto incrementador de la absorción transdérmica
será bajo cuando dicho número sea mayor. El número de átomos de
carbono contenidos en dicho alcohol debería ser de 1 a 20; cuando
dicho número es mayor, el efecto incrementador de la absorción
transdérmica será bajo.
El ácido graso superior de 10 a 18 átomos de
carbono incluye, entre otros, aquellas especies citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
El alcohol de 1 a 20 átomos de carbono incluye,
entre otros, aquellas especies citadas anteriormente con respecto al
primer aspecto de la presente invención.
Dicho éster de ácido graso superior incluye,
entre otros, aquellas especies citadas anteriormente con respecto
al primer aspecto de la presente invención.
El número de átomos de carbono contenido en dicho
ácido dicarboxílico (incluyendo las sales) debería ser de 2 a 10;
cuando dicho número es mayor, el efecto incrementador de la
absorción transdérmica será bajo.
Como ejemplos de ácidos dicarboxílicos de 2 a 10
átomos de carbono (incluyendo las sales) pueden citarse aquellas
especies citadas anteriormente con respecto al primer aspecto de la
presente invención.
Dichos ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos son
los productos de reacción de un ácido hidroxicarboxílico y un
alcohol.
El número de átomos de carbono contenidos en
dicho ácido hidroxicarboxílico debería ser de 3 a 6; cuando dicho
número es inferior, el producto de los ésteres de ácido
hidroxicarboxílico será fácilmente volátil, y cuando es superior, el
efecto incrementador de la absorción transdérmica será bajo. El
número de átomos de carbono contenidos en dicho alcohol debería ser
de 1 a 20 dado que, cuando es superior, el efecto incrementador de
la absorción transdérmica será bajo.
Como ejemplos de ácidos hidroxicarboxílicos con 3
a 6 átomos de carbono pueden citarse aquellas especies citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
El alcohol de 1 a 20 átomos de carbono incluye
aquellas especies a usar en la reacción para producir los ésteres de
ácidos grasos superiores mencionados anteriormente.
Como ejemplos de dichos ésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos pueden citarse aquellas especies citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
\newpage
Dichas etanolamidas de ácidos grasos incluyen
monoetanolamidas de ácidos grasos y dietanolamidas de ácidos grasos,
así como los productos de adición derivados de las mismas con óxido
de alquileno.
Como ejemplos de dichas etanolamidas de ácidos
grasos pueden citarse aquellas especies citadas anteriormente con
respecto al primer aspecto de la presente invención.
Algunos incrementadores de la absorción
transdérmica particularmente preferibles entre los mencionados
anteriormente están N-laurilsarcosina, miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido fumárico, ácido maleico,
lactato de miristilo, lactato de cetilo y dietanolamida de ácido
láurico.
Aunque son preferibles los incrementadores de la
absorción transdérmica mencionados anteriormente, también puede
usarse cualquier otro incrementador de la absorción transdérmica
conocido.
El contenido del incrementador de la absorción
transdérmica anterior en la preparación externa es preferiblemente
de 0,01 a 250 partes en peso, más preferiblemente de 0,5 a 100
partes en peso por 100 partes en peso de la suma total del agente
antiinflamatorio no esteroideo, la vitamina E y el escualano y/o
escualeno; cuando dicho contenido es inferior, el efecto
incrementador de la absorción transdérmica sólo se producirá hasta
un grado no satisfactorio, mientras que cuando dicho contenido es
superior, puede producirse un efecto irritante de la piel o la
fluidez será demasiado alta, de forma que, con algunas bases, será
difícil para la forma de dosificación mantener su forma.
La forma de dosificación de la preparación
externa para el tratamiento de dermatosis de acuerdo con el tercer
aspecto de la presente invención no se limita a una en particular,
pero incluye, entre otras, aquellas citadas anteriormente con
respecto al primer aspecto de la presente invención.
La base puede ser cualquiera de aquellas que sean
farmacéuticamente aceptables. Así, pueden usarse aquellas que se
conocen como bases para ungüentos, linimentos, lociones y
similares. Como ejemplos pueden citarse aquellas citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
Adicionalmente, cuando sea necesario, pueden
añadirse aditivos tales como filtros inorgánicos (por ejemplo,
caolín, bentonita, óxido de zinc, óxido de titanio, etc.);
modificadores de la viscosidad; antioxidantes; agentes reguladores
del pH y humectantes como glicerol, propilenglicol, etc..
El material de soporte puede elegirse
adecuadamente según la forma de dosificación (por ejemplo,
cataplasma, emplasto, preparación en forma de cinta, etc.), pero
preferiblemente es flexible e impermeable o escasamente permeable a
los principios activos. Algunos ejemplos son los citados
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
El material adhesivo puede ser cualquiera de
aquellos materiales que son conocidos por ser farmacéuticamente
aceptables. Algunos ejemplos son los citados anteriormente con
respecto al primer aspecto de la presente invención. Cuando la
composición va a ser extendida sobre un soporte, el material
adhesivo puede ser del tipo disolvente, emulsión o fluido caliente,
por ejemplo.
La dosis de la preparación externa para el
tratamiento de dermatosis de acuerdo con el tercer aspecto de la
presente invención puede variar dependiendo de la patología a
tratar, la severidad de los síntomas, el tamaño de la zona afectada
y otros factores, pero preferiblemente es de 0,01 a 10 g diarios.
Esta dosis diaria se aplica sobre la zona afectada de una vez o en
varias dosis adecuadamente divididas.
Las enfermedades a tratar con la preparación
externa para el tratamiento de dermatosis de acuerdo con el tercer
aspecto de la presente invención incluyen, entre otras, aquellas
mencionadas anteriormente con respecto al primer aspecto de la
presente invención.
Ahora se describe más detalladamente el cuarto
aspecto de la presente invención.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el cuarto aspecto de la presente invención
comprende un agente antihistamínico, vitamina E, y escualano y/o
escualeno.
Dicho agente antihistamínico incluye, entre
otros, aquellos que se usan habitualmente en preparaciones externas
para dermatosis, por ejemplo, clorhidruro de isotipendilo,
difenhidramina, lauril sulfato de difenhidramina, etc..
El contenido de agente antihistamínico en la
preparación externa es preferiblemente del 0,1 al 10% en peso;
cuando dicho contenido es inferior, el efecto terapéutico sobre la
dermatosis no será satisfactorio, mientras que un contenido
superior tiende a producir efectos secundarios, aunque el efecto
terapéutico es mayor. Algunos contenidos preferibles de agentes
antihistamínicos individuales son, por ejemplo, los siguientes:
clorhidruro de isotipendilo - aproximadamente 0,75% en peso;
difenhidramina - aproximadamente 1% en peso; lauril sulfato de
difenhidramina - aproximadamente 4% en peso.
Como especies de dicha vitamina E pueden citarse,
entre otras, aquellas especies citadas anteriormente con respecto al
primer aspecto de la presente invención.
El contenido de vitamina E de la preparación
externa es preferiblemente del 0,1 al 99% en peso, más
preferiblemente de 0,2 al 80% en peso, y aún más preferiblemente
del 0,5 al 50% en peso; cuando dicho contenido es inferior, el
efecto curativo sobre la dermatosis será débil, mientras que un
contenido superior hace difícil para la forma de dosificación
mantener su forma con algunos materiales base.
Dicho escualano y/o escualeno incluyen, entre
otras, aquellas especies citadas anteriormente con respecto al
tercer aspecto de la presente invención.
El contenido de escualano y/o escualeno de la
preparación externa es preferiblemente del 0,1 al 99% en peso, más
preferiblemente de 0,1 al 80% en peso, y aún más preferiblemente
del 0,5 al 60% en peso; cuando dicho contenido es inferior, el
efecto curativo sobre la dermatosis será débil, mientras que un
contenido superior hace difícil para la forma de dosificación
mantener su forma con algunos materiales base.
Una combinación particularmente preferible de los
contenidos de los respectivos principios activos en la preparación
externa es la siguiente: agente antihistamínico - 0,1 a 10% en
peso; vitamina E - 0,5 a 50% en peso; y escualano y/o escualeno - 10
a 50% en peso.
Dicha vitamina E, así como el escualano y/o
escualeno tienen cada uno individualmente un efecto curativo sobre
las dermatosis, aunque dicho efecto es débil, e incluso cuando el
contenido de uno es bajo, puede producirse un efecto terapéutico
sinérgico en cooperación con el agente antihistamínico aumentando el
contenido del otro.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el cuarto aspecto de la presente invención
puede contener adicionalmente al menos un incrementador de la
absorción transdérmica elegido del grupo consistente en
N-acilsarcosinas (incluyendo las sales), ésteres de
ácidos grasos superiores que son los productos de reacción de un
ácido graso superior de 10 a 18 átomos de carbono y un alcohol de 1
a 20 átomos de carbono, ácidos dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de
carbono (incluyendo las sales), ésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos, que son los productos de reacción de un ácido
hidroxicarboxílico con 3 a 6 átomos de carbono y un alcohol de 1 a
20 átomos de carbono, y etanolamidas de ácidos grasos.
Dichas N-acilsarcosinas
(incluyendo las sales) incluyen, entre otras, aquellas especies
citadas anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
Dichos ésteres de ácidos grasos superiores son
los productos de reacción de un ácido graso superior y un alcohol.
El número de átomos de carbono contenidos en dicho ácido graso
superior debería ser de 10 a 18; cuando dicho número es inferior,
los ésteres de ácidos grasos superiores serán fácilmente volátiles,
mientras que el efecto incrementador de la absorción transdérmica
será bajo cuando dicho número sea mayor. El número de átomos de
carbono contenidos en dicho alcohol debería ser de 1 a 20; cuando
dicho número es mayor, el efecto incrementador de la absorción
transdérmica será bajo.
El ácido graso superior de 10 a 18 átomos de
carbono incluye, entre otros, aquellas especies citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
El alcohol de 1 a 20 átomos de carbono incluye,
entre otros, aquellas especies citadas anteriormente con respecto al
primer aspecto de la presente invención.
Dicho éster de ácido graso superior incluye,
entre otros, aquellas especies citadas anteriormente con respecto
al primer aspecto de la presente invención.
El número de átomos de carbono contenidos en
dicho ácido dicarboxílico (incluyendo las sales) debería ser de 2 a
10; cuando dicho número es mayor, el efecto incrementador de la
absorción transdérmica será bajo.
Como ejemplos de ácidos dicarboxílicos de 2 a 10
átomos de carbono (incluyendo las sales) pueden citarse aquellas
especies citadas anteriormente con respecto al primer aspecto de la
presente invención.
Dichos ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos son
los productos de reacción de un ácido hidroxicarboxílico y un
alcohol.
El número de átomos de carbono contenido en dicho
ácido hidroxicarboxílico debería ser de 3 a 6; cuando dicho número
es inferior, el producto de los ésteres de ácido hidroxicarboxílico
será fácilmente volátil, y cuando es superior, el efecto
incrementador de la absorción transdérmica será bajo. El número de
átomos de carbono contenidos en dicho alcohol debería ser de 1 a 20
dado que, cuando es superior, el efecto incrementador de la
absorción transdérmica será bajo.
Como ejemplos de ácidos hidroxicarboxílicos con 3
a 6 átomos de carbono pueden citarse aquellas especies citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
El alcohol de 1 a 20 átomos de carbono incluye
aquellas especies a usar en la reacción para producir los ésteres de
ácidos grasos superiores mencionados anteriormente.
Como ejemplos de dichos ésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos pueden citarse aquellas especies citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
Dichas etanolamidas de ácidos grasos incluyen
monoetanolamidas de ácidos grasos y dietanolamidas de ácidos grasos,
así como los productos de adición derivados de las mismas con óxido
de alquileno.
Como ejemplos de dichas etanolamidas de ácidos
grasos pueden citarse aquellas especies citadas anteriormente con
respecto al primer aspecto de la presente invención.
Algunos incrementadores de la absorción
transdérmica particularmente preferibles entre los mencionados
anteriormente están N-laurilsarcosina, miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido fumárico, ácido maleico,
lactato de miristilo, lactato de cetilo y dietanolamida de ácido
láurico.
Aunque son preferibles los incrementadores de la
absorción transdérmica mencionados anteriormente, también puede
usarse cualquier otro incrementador de la absorción transdérmica
conocido.
El contenido del incrementador de la absorción
transdérmica anterior en la preparación externa es preferiblemente
de 0,01 a 250 partes en peso, más preferiblemente de 0,5 a 100
partes en peso por 100 partes en peso de la suma total del agente
antihistamínico, la vitamina E y el escualano y/o escualeno; cuando
dicho contenido es inferior, el efecto incrementador de la absorción
transdérmica sólo se producirá hasta un grado no satisfactorio,
mientras que cuando dicho contenido es superior, puede producirse
un efecto irritante de la piel o la fluidez será demasiado alta, de
forma que, con algunas bases, será difícil para la forma de
dosificación mantener su forma.
La forma de dosificación de la preparación
externa para el tratamiento de dermatosis de acuerdo con el cuarto
aspecto de la presente invención no se limita a una en particular,
pero incluye, entre otras, aquellas citadas anteriormente con
respecto al primer aspecto de la presente invención.
La base puede ser cualquiera de aquellas que sean
farmacéuticamente aceptables. Así, pueden usarse aquellas que se
conocen como bases para ungüentos, linimentos, lociones y
similares. Como ejemplos pueden citarse aquellas citadas
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
Adicionalmente, cuando sea necesario, pueden
añadirse aditivos tales como filtros inorgánicos (por ejemplo,
caolín, bentonita, óxido de zinc, óxido de titanio, etc.);
modificadores de la viscosidad; antioxidantes; agentes reguladores
del pH y humectantes como glicerol, propilenglicol, etc..
El material de soporte puede elegirse
adecuadamente según la forma de dosificación (por ejemplo,
cataplasma, emplasto, preparación en forma de cinta, etc.), pero
preferiblemente es flexible e impermeable o escasamente permeable a
los principios activos. Algunos ejemplos son los citados
anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente
invención.
El material adhesivo puede ser cualquiera de
aquellos materiales que son conocidos por ser farmacéuticamente
aceptables. Algunos ejemplos son los citados anteriormente con
respecto al primer aspecto de la presente invención. Cuando la
composición va a ser extendida sobre un soporte, el material
adhesivo puede ser del tipo disolvente, emulsión o fluido caliente,
por ejemplo.
La dosis de la preparación externa para el
tratamiento de dermatosis de acuerdo con el cuarto aspecto de la
presente invención puede variar dependiendo de la patología a
tratar, la severidad de los síntomas, el tamaño de la zona afectada
y otros factores, pero preferiblemente es de 0,01 a 10 g diarios.
Esta dosis diaria se aplica sobre la zona afectada de una vez o en
varias dosis adecuadamente divididas.
Las enfermedades a tratar con la preparación
externa para el tratamiento de dermatosis de acuerdo con el cuarto
aspecto de la presente invención incluyen, entre otras, aquellas
mencionadas anteriormente con respecto al primer aspecto de la
presente invención.
Los siguientes ejemplos son adicionalmente
ilustrativos de la presente invención, pero no son en modo alguno
limitativos del alcance de la misma.
Ejemplos 1 a 24 y Ejemplos comparativos 1 a
10
Se prepararon ungüentos suministrando Plastibase
(Taisho Pharmaceutical), acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical
Industries), nicotinato de vitamina E (Wako Pure Chemical
Industries), succinato de vitamina E (Sigma Chemical), escualano
(Wako Pure Chemical Industries), miristato de isopropilo (Nacalai
Tesque), dexametasona (Wako Pure Chemical Industries) y
prednisolona (Wako Pure Chemical Industries), en las cantidades
especificadas a continuación en las Tablas 1 a 3, a un mortero, y
se amasó el contenido del mortero hasta que todos los componentes
distintos al Plastibase se disolvieron en éste. En los Ejemplos 13,
14, 16 y 17 no se usó Plastibase, y por lo tanto, las preparaciones
fueron linimentos.
Los ungüentos y linimentos así obtenidos se
sometieron a los ensayos 1 a 5 descritos a continuación (excepto
para el ungüento obtenido en el Ejemplo 18, que no se ensayó). En
cada serie analítica se usaron cinco ratas, y los resultados se
expresaron en términos de valor medio.
Ejemplo de Ensayo
1
Después de afeitar el pelo del franco de ratas
Wistar de 7 semanas se aplicaron 20 \mul de
2,4-dinitroclorobenceno (DNCB, Wako Pure Chemical
Industries)-acetona al 2% sobre la zona expuesta de
la piel, y se dejó secar completamente para inducir una dermatitis
no alérgica.
Después se depositaron respectivamente 0,1 g de
las muestras de los ungüentos o linimentos obtenidos en los ejemplos
anteriores y en los ejemplos comparativos sobre un disco de 1 cm
(radio) de lámina de polietileno sobre la zona de la dermatitis
inducida por DNCB.
Veinticuatro horas después de la inducción de la
dermatitis se evaluó la intensidad del eritema local usando un
cromámetro (CR-200, Minolta).
En una serie de control se aplicó el ungüento
base (Plastibase) solo en lugar de la preparación de ensayo, y la
medida de la intensidad del eritema se realizó del mismo modo.
A partir de los resultados de la medida de la
intensidad del eritema (A) en la zona de aplicación del control, y
la intensidad del eritema (B) en la zona de aplicación de la
preparación de ensayo, se calculó el porcentaje de inhibición del
eritema como sigue:
Inhibición del eritema (%) =
[(A -- B)/A] X
100
Los resultados así obtenidos se muestran en las
Tablas 1 a 3.
Ejemplo de Ensayo
2
Se preparó suero
anti-DNP-As de rata mediante el
método de Tada y Okumura (Journal of Immunology: 106, 1002,
1971).
Así, se preparó un extracto de Ascaris
suum (áscari porcina) mediante el método de Strejan y Campbell
(Journal of Inmunology: 98, 893, 1967), y después se trató con
sulfato de 2,4-dinitrofenilo (DNP) por el método de
Eisen y col. (Journal of American Chemical Society: 75, 4583, 1953)
para dar Ascaris suum con DNP unido (DNP- As).
El anterior DNP-As (1 mg) se
disolvió en 1 ml de solución salina fisiológica que contenía 1 x
1010 células muertas de Bordetella pertussis suspendidas, y
la suspensión resultante se administró a ratas hembra de
aproximadamente 200 mg mediante inyección subcutánea en el dorso de
cada pie. Después de 5 días, se disolvieron 0,5 mg de
DNP-As en 0,5 ml de solución salina fisiológica, y
la disolución se inyectó en los músculos derecho e izquierdo del
lomo. Ocho días después de la primera inyección se recogió sangre
de la aorta abdominal y se preparó el suero. Así, se obtuvo suero
anti- DNP-As de rata.
El suero
anti-DNP-As de rata anteriormente
mencionado se diluyó con solución salina fisiológica, y la dilución
se administró a ratas macho de aproximadamente 120 a 200 g mediante
inyección intradérmica en el lomo a una dosis de 0,05 ml. Después
de 45 horas se aplicaron 0,1 g de cada una de las preparaciones de
ensayo, los ungüentos y linimentos obtenidos en los ejemplos y
ejemplos comparativos mencionados anteriormente, sobre la zona de
inyección del suero anti-DNP-As del
mismo modo que en el Ejemplo de Ensayo 1.
Después de otras 3 horas, se administró mediante
inyección intravenosa una disolución de azul de Evans al 0,5% en
solución fisiológica salina que contenía el antígeno
DNP-As, a una dosis de 2,5 ml/kg, para inducir así
la reacción PCA.
Treinta minutos después se sacrificaron los
animales, y el pigmento que había filtrado en la zona de reacción de
la piel se extrajo por el método de Harada y col. (Journal of
Pharmaceutics Pharmacology: 23, 218, 1971), a saber, mediante una
escisión de la zona de reacción de la piel, troceándola y
sumergiéndola en una disolución mixta compuesta por una disolución
de sulfato sódico acuoso al 0,3% y acetona (3:7, v/v), durante no
menos de 48 horas. Después el pigmento extraído se analizó por
absorbancia a 620 nm.
En una serie de control se aplicó el ungüento
base (Plastibase) solo en lugar de la preparación de ensayo, y
después se siguió el mismo procedimiento y el pigmento extraído se
analizó por absorbancia.
A partir de los resultados de la determinación de
la cantidad (C) de pigmento extraído de la zona de aplicación del
control, y de la cantidad (D) de pigmento extraído de la zona de
aplicación de cada preparación de ensayo, se calculó el porcentaje
de inhibición de la filtración de pigmento como sigue:
Inhibición de la filtración
de pigmento (%) = [(C -- D)/C] X
100
Los resultados así obtenidos se muestran en las
Tablas 1 a 3.
Ejemplo de Ensayo
3
Después de afeitar el pelo del franco de ratas
Wistar de 5 semanas se aplicaron 20 pl de
2,4-dinitroclorobenceno (DNCB, Wako Pure Chemical
Industries)-acetona al 20% sobre la zona expuesta
de la piel, y se dejó reposar durante 2 semanas para su
sensibilización.
Después de la sensibilización, se afeitó la piel
dorsal y se aplicaron 20 \mul de DNCB-acetona al
0,5% para inducir una dermatitis de contacto.
Después se aplicaron respectivamente 0,1 g de las
muestras de los ungüentos o linimentos obtenidos en los ejemplos y
ejemplos comparativos en la zona de la dermatitis inducida por DNCB
del mismo modo que en el Ejemplo de Ensayo 1.
Veinticuatro horas después de la inducción de la
dermatitis se evaluó la intensidad del eritema local usando un
cromámetro (CR-200, Minolta).
En una serie de control se aplicó el ungüento
base (Plastibase) solo en lugar de la preparación de ensayo, y la
medida de la intensidad del eritema se realizó del mismo modo.
A partir de los resultados de la medida de la
intensidad del eritema (E) en la zona de aplicación del control, y
la intensidad del eritema (F) en la zona de aplicación de la
preparación de ensayo, se calculó el porcentaje de inhibición del
eritema como sigue:
Inhibición del eritema (%) =
[(E -- F)/E] X
100
Los resultados así obtenidos se muestran en las
Tablas 1 a 3.
Ejemplo de Ensayo
4
Todas las ratas de los grupos de ensayo y el
grupo control usadas en el Ejemplo de Ensayo 3 se pesaron antes y
después del ensayo, y el posible efecto secundario sistémico se
evaluó en términos de cambios del peso corporal. Los resultados
obtenidos se muestran en las Tablas 1 a 3.
Ejemplo de Ensayo
5
Los ungüentos y linimentos obtenidos en los
Ejemplos 1 a 17 y 19 a 24 se aplicaron cada uno sobre la piel de
cinco sujetos humanos, y se evaluó la sensación en la aplicación de
los mismos de acuerdo con el criterio mencionado a continuación, y
se calculó el valor medio. Los resultados se muestran en las Tablas
1 y 2.
Criterio de evaluación:
0: bastante viscosidad y flujo, no hay buena
sensación
1: se notó viscosidad y flujo
2: no hay viscosidad ni flujo, muy buena
sensación
En las Tablas 1 a 3, en la columna "Especie"
bajo "Vitamina E", A representa el acetato de vitamina E, B el
nicotinato de vitamina E y C el succinato de vitamina E. En las
mismas tablas, IPM representa el miristato de isopropilo, Dex la
dexametasona y Pre la prednisolona.
Los ungüentos con un bajo contenido en vitamina E
y en escualano, como los obtenidos en los Ejemplos 1, 2 y 18, se
ensayaron adicionalmente de la siguiente manera.
Ejemplo de Ensayo
6
Después de afeitar el pelo del franco de ratas
Wistar de 5 semanas se aplicaron 20 \mul de
2,4-dinitroclorobenceno (DNCB, Wako Pure Chemical
Industries)-acetona al 20% sobre la zona expuesta de
la piel, y se dejó reposar durante 2 semanas para su
sensibilización.
Después de la sensibilización, se afeitó el lomo
y se aplicaron respectivamente 0,1 g de las muestras de los
ungüentos obtenidos en los Ejemplos 1, 2 y 18, una vez al día
durante 3 días, previo a la inducción de la dermatitis de contacto
del mismo modo que en el Ejemplo de Ensayo 1. Tres días después del
comienzo de la aplicación del ungüento, se aplicaron 20 \mul de
DNCB-acetona al 0,5% para inducir una dermatitis de
contacto.
Después se aplicaron respectivamente 0,1 g de las
muestras de los ungüentos obtenidos en los Ejemplos 1, 2 y 18 en la
zona de la dermatitis inducida por DNCB del mismo modo que en el
Ejemplo de Ensayo 1.
Veinticuatro horas después de la inducción de la
dermatitis se evaluó la intensidad del eritema local usando un
cromámetro (CR-200, Minolta).
En una serie de control se aplicó el ungüento
base (Plastibase) solo en lugar de la preparación de ensayo, y la
medida de la intensidad del eritema se realizó del mismo modo.
A partir de los resultados de la medida de la
intensidad del eritema (G) en la zona de aplicación del control, y
la intensidad del eritema (H) en la zona de aplicación de la
preparación de ensayo, se calculó el porcentaje de inhibición del
eritema como sigue:
Inhibición del eritema (%) =
[(G -- H)/G] X
100
Los resultados así obtenidos se muestran en la
Tabla 4.
Adicionalmente, los ungüentos obtenidos en los
Ejemplos 3 a 5, 8, 11, 12 y 19 a 24 y los Ejemplos Comparativos 9 y
10 se ensayaron de la siguiente manera.
En cada serie analítica se usaron cinco ratas, y
los resultados se mostraron en términos de valor medio.
Ejemplo de Ensayo
7
El suero anti-ovoalbúmina de
conejo se preparó por el método de Eda y col. (Folia Pharmacologica
Japónica: 66, 237, 1970).
Así, se disolvió ovoalbúmina (Sigma) en solución
salina fisiológica hasta una concentración de 2 mg/ml. Se usó una
mezcla equivolumen (emulsión) de esta disolución y aditivo de Freund
completo (Difco) como preparación antigénica, y se inyectaron 0,5 ml
de la misma en los músculos glúteos derecho e izquierdo de cada
conejo macho (variedad blanca de Nueva Zelanda) cuatro veces a
intervalos de una semana. Siete días después de la última inyección
se recogió sangre de la arteria carótida, y se separó y se recuperó
el suero. Así, se obtuvo suero anti-ovoalbúmina de
conejo.
El suero anti-ovoalbúmina de
conejo anterior se diluyó 4 veces con solución salina fisiológica y
se inyectaron intradérmicamente 0,05 ml de la dilución en el lomo de
cada rata macho de variedad Wistar, pesando aproximadamente 200 g.
Después se aplicaron 0,1 g de cada uno de los ungüentos obtenidos en
los ejemplos y ejemplos comparativos mencionados anteriormente sobre
la piel de la rata en el lugar de aplicación del antisuero del mismo
modo que en el Ejemplo de Ensayo 1.
Entonces, 4 horas después de la inyección del
antisuero, se administró intravenosamente una disolución de azul de
Evans al 0,5% en solución salina fisiológica que contenía 2 mg/ml de
ovoalbúmina, a una dosis de 2,5 ml/kg para inducir así la reacción
PCA.
El pigmento que había filtrado a la zona de la
reacción intracutánea así inducida se extrajo y se analizó por el
método de Harada y col. (Journal of Pharmaceutics Pharmacology: 23,
218, 1971).
Así, treinta minutos después de la administración
del azul de Evans se sacrificaron los animales. La piel extraída de
la zona de reacción se troceó y se sumergió en una disolución mixta
compuesta por una disolución de sulfato sódico acuoso al 0,3% y
acetona (3:7, v/v), durante no menos de 48 horas para una extracción
efectiva del pigmento que había filtrado. El pigmento así extraído
se analizó por absorbancia a 620 nm.
En una serie de control se aplicó el ungüento
base (Plastibase) solo en lugar de la preparación de ensayo. Después
se siguió el mismo procedimiento y el pigmento extraído se analizó
por absorbancia.
A partir de los resultados de la determinación de
la cantidad (I) de pigmento extraído de la zona de aplicación del
control, y de la cantidad (J) de pigmento extraído de la zona de
aplicación de cada preparación de ensayo, se calculó el porcentaje
de inhibición de la filtración de pigmento como sigue:
Inhibición de la filtración
de pigmento (%) = [(I -- J)/I] X
100
Los resultados así obtenidos se muestran en las
Tablas 5 a 6.
Ejemplo de Ensayo
8
Se siguió el método de Kuriyama y col. (Folia
Pharmacologica Japonica: 94, 113, 1989).
Se suspendió BCG (Bacillus
Calmette-Guerin) (2,5 mg; Nihon BCG) en 1 ml de
solución salina fisiológica. La suspensión se trató térmicamente a
121ºC durante 5 minutos, y se inyectaron 0,2 ml de la misma en la
cavidad peritoneal de cada rata Wistar de 9 semanas.
Siete días después de la inyección de BCG, se
disolvieron 200 \mug de tuberculina purificada (Nihon BCG) en 1 ml
de solución salina fisiológica, y dos porciones de 0,1 ml se
inyectaron respectivamente por vía intradérmica en dos zonas del
lomo afeitado de la rata anterior.
También se inyectó solución salina fisiológica
sola, libre de tuberculina purificada, por vía intradérmica en otra
zona del lomo afeitado, del mismo modo. Después se aplicaron 0,1 g
de cada una de las preparaciones de ensayo (ungüentos obtenidos en
los ejemplos y ejemplos comparativos anteriormente mencionados) del
mismo modo que en el Ejemplo de Ensayo 1, de forma que el ungüento
entrara en contacto con la piel de la rata en uno de los sitios de
inyección de tuberculina purificada.
Como control se aplicó el ungüento base
(Plastibase) solo, en lugar de la preparación de ensayo, sobre la
piel de la rata en el otro lugar de inyección de tuberculina, del
mismo modo.
Veinticuatro horas después de dicha inyección de
tuberculina se midió el diámetro del eritema resultante y, a partir
de los resultados de la medida del diámetro del eritema (K) en la
zona de aplicación del control, y del diámetro del eritema (L) en la
zona de aplicación de la preparación de ensayo, se calculó el
porcentaje de inhibición del eritema como sigue:
Inhibición del eritema (%) =
[(K -- L)/K] X
100
Los resultados así obtenidos se muestran en las
Tablas 5 y 6.
Ejemplo de Ensayo
9
Las preparaciones de ensayo se examinaron para
efecto sobre el eritema inducido por ultravioleta por el método de
Tsuji y col. (Oyo Yakuri(Pharmacometrics); 23, 567, 1982).
Así se rasuró el lomo de cobayas de 250 a 300 g de peso. La piel del
lomo se cubrió entonces con una prenda ligeramente protectora con
tres agujeros redondos de un diámetro de 7 mm, y la radiación
ultravioleta se llevó a cabo desde una distancia de 20 cm durante 30
segundos usando una lámpara ultravioleta de 1.000 Watt (Toshiba).
Cada uno de los ungüentos obtenidos (0,1 g) en los ejemplos y
ejemplos comparativos mencionados anteriormente se aplicaron como
preparación de ensayo en la zona del eritema inducido por
ultravioleta 3 horas antes de la radiación e inmediatamente después
de la radicación. Cinco horas después de la inducción de la
dermatitis se evaluó la intensidad del eritema local usando un
cromámetro (CR-200, Minolta).
Como control se aplicó el ungüento base
(Plastibase) solo, del mismo modo, en lugar de la preparación de
ensayo, y la intensidad del eritema se midió a continuación
siguiendo el mismo procedimiento.
A partir de los resultados de la determinación de
la intensidad del eritema (M) en la zona de aplicación del control,
y la intensidad del eritema (N) de la zona de aplicación en la zona
de aplicación de la preparación de ensayo, se calculó el porcentaje
de inhibición del eritema como sigue:
Inhibición del eritema(%) =
[(M -- N)/M] X
100
Los resultados así obtenidos se muestran en las
Tablas 5 y 6.
Ejemplo de Ensayo
10
Se evaluaron los ungüentos para el efecto sobre
la cicatrización de heridas por el método de Sakyo y col. (Oyo
Yakuri; 43, 121, 1992).
Se afeitó la espalda de ratas Wistar de 5 semanas
y usando un bisturí se realizó una incisión de 30 mm de longitud a
lo largo de la línea media bajo anestesia con éter. Inmediatamente
después de la incisión la herida se suturó en 3 posiciones
equidistantes.
Después se extendieron respectivamente 0,2 g de
las muestras de los ungüentos obtenidos en los ejemplos y ejemplos
comparativos anteriores sobre una gasa (3 capas), de 2,5 cm x 5 cm,
y se aplicó sobre la zona herida, y para fijarlo se aplicó un
apósito oclusivo usando un vendaje adhesivo elástico.
La gasa que cubre el ungüento se cambiaba una vez
al día.
La sutura se extrajo 3 días después del comienzo
del experimento. En el día 6 se extirpó la piel que cubría toda la
zona herida de cada rata y se prepararon tiras de piel de 1 cm de
ancho paralelas a la línea de la herida (2 tiras/rata). Ambas
terminaciones de cada tira se fijaron a un reómetro
NRM-3002D-L (Fudoh) y se midió la
fuerza de tensión (g/cm) requerida para cortar la tira en la zona de
la herida. Se tomó el valor medio medido para dos tiras como el
valor de tensión para una muestra.
Como control se aplicó el ungüento base
(Plastibase) solo, del mismo modo, en lugar de la preparación de
ensayo, y a continuación se llevaron a cabo las medidas de tensión
siguiendo el mismo procedimiento.
Los resultados así obtenidos se muestran en las
Tablas 5 a 6.
\newpage
Cuando se ensayan de la forma anterior,
preparaciones externas para el tratamiento de dermatosis de acuerdo
con el primer aspecto de la presente invención mostraron efectos
equivalentes a los de las preparaciones externas que contienen un
incrementador de la absorción o una hormona corticosuprarrenal, y al
contrario que las preparaciones externas que contienen hormona
corticosuprarrenal, no mostraron ninguna pérdida de peso corporal
debido a efectos secundarios.
Comparado con el uso individual de vitamina E o
escualano, el uso combinado de ambos produjo efectos notables.
Ejemplos 25 a
47
Se prepararon ungüentos suministrando vaselina
blanca (Maruishi Pharmaceutical), acetato de vitamina E (Wako Pure
Chemical Industries), nicotinato de vitamina E (Wako Pure Chemical
Industries), succinato de vitamina E (Sigma), escualano (Wako Pure
Chemical Industries), N-laurilsalcosina (Nacalai
Tesque), ácido fumárico (Nacalai Tesque), lactato de cetilo
(Van-Dyk) y miristato de isopropilo (Nacalai
Tesque), en las cantidades especificadas a continuación en la Tabla
7, a un mortero, y amasando el contenido del mortero hasta que todos
los componentes se disolvieron distintos a la vaselina blanca se
disolvieron en ésta.
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la tabla 7, en la columna "Especie" bajo
"Vitamina E", A representa el acetato de vitamina E, B el
nicotinato de vitamina E y C el succinato de vitamina E. En la misma
tabla, IPM representa el miristato de isopropilo y LS la
N-laurilsarcosina.
Se suministraron acetato de vitamina E (40% en
peso; Wako Pure Chemical Industries), 40% en peso de escualano (Wako
Pure Chemical Industries) y 20% en peso de aceite de oliva a un vaso
de precipitados, y el contenido se agitó hasta la disolución
homogénea del total, para dar un linimento.
Se suministraron acetato de vitamina E (20% en
peso; Wako Pure Chemical Industries), 20% en peso de escualano (Wako
Pure Chemical Industries) y 60% en peso de aceite de oliva a un vaso
de precipitados, y el contenido se agitó hasta la disolución
homogénea del total, para dar un linimento.
Se suministraron nicotinato de vitamina E (40% en
peso; Wako Pure Chemical Industries), 40% en peso de escualano (Wako
Pure Chemical Industries) y 20% en peso de aceite de oliva a un vaso
de precipitados, y el contenido se agitó hasta la disolución
homogénea del total, para dar un linimento.
Se suministraron succinato de vitamina E (40% en
peso; Sigma), 40% en peso de escualano (Wako Pure Chemical
Industries) y 20% en peso de aceite de oliva a un vaso de
precipitados, y el contenido se agitó hasta la disolución homogénea
del total, para dar un linimento.
Un matraz separable equipado con un agitador y un
condensador se cargó con 301,1 partes en peso de
2-etilhexilmetacrilato, 34,9 partes en peso de
2-etilhexilacrilato, 48,3 partes en peso de
metacrilato de dodecilo, 0,0384 partes en peso de dimetacrilato de
1,6-hexanoglicol y 256,0 partes en peso de acetato
de etilo, y la mezcla se calentó a 70ºC con agitación y sustitución
de nitrógeno.
Una disolución de 2,0 partes en peso de peróxido
de laurilo en 10,0 partes en peso de ciclohexano se dividió en 10
alícuotas. Una alícuota se añadió al matraz separable para iniciar
así la polimerización. Empezando 5 horas después del inicio de la
polimerización, se añadieron las 9 alícuotas restantes una a una en
intervalos de 1 hora. Tras completar la adición la reacción se
continuó adicionalmente durante 19 horas. Para ajustar la viscosidad
se añadieron cinco porciones de 27 partes en peso de acetato de
etilo, una a una en intervalos de 5 horas tras el comienzo de la
reacción.
Una vez completada la reacción se enfrió la
mezcla de reacción y se añadió adicionalmente acetato de etilo, para
dar una disolución adhesiva con un contenido sólido del 50% en
peso.
Se suministró la disolución adhesiva anterior
(120 partes en peso), 20 partes en peso de acetato de vitamina E
(Wako Pure Chemical Industries) y 20 partes en peso de escualano
(Wako Pure Chemical Industries) a un solubilizador del tipo
mezclador de alta velocidad, y se mezcló homogéneamente para dar una
disolución mezclada.
La disolución mezclada así obtenida se suministró
a una lámina de tereftalato de polietileno tratada con silicona (38
\mum de espesor) y después se secó a 60ºC durante 30 minutos para
dar una capa adhesiva de 80 \mum de espesor.
La capa adhesiva anterior se transfirió entonces
a una capa de copolímero etileno-acetato de vinilo
de una lámina de copolímero de tereftalato de
polietileno/etileno-acetato de vinilo de 34 \mum
de espesor, para dar una preparación en forma de cinta.
Se produjo una preparación en forma de cinta
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, excepto porque la
disolución adhesiva se usó en una cantidad de 180 partes en peso, el
acetato de vitamina E en una cantidad de 5 partes en peso y el
escualano en una cantidad de 5 partes en peso.
Se produjo una preparación en forma de cinta
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, excepto porque la
disolución adhesiva se usó en una cantidad de 120 partes en peso, se
usaron 20 partes en peso de nicotinato de vitamina E (Wako Pure
Chemical Industries) en lugar de 20 partes en peso de acetato de
vitamina E, y el escualano se usó en una cantidad de 20 partes en
peso.
Se produjo una preparación en forma de cinta
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 52, excepto porque la
disolución adhesiva se usó en una cantidad de 120 partes en peso, se
usaron 20 partes en peso de succinato de vitamina E (Sigma) en lugar
de 20 partes en peso de acetato de vitamina E, y el escualano se
usó en una cantidad de 20 partes en peso.
Ejemplos 56 a 79 y Ejemplos Comparativos 11 a
20
Se prepararon ungüentos suministrando Plastibase
(Taisho Pharmaceutical), dexametasona (Wako Pure Chemical
Industries), prednisolona (Wako Pure Chemical Industries), acetónido
de triamcinolona (Wako Pure Chemical Industries), acetato de
vitamina E (Wako Pure Chemical Industries) y escualano (Wako Pure
Chemical Industries), en las cantidades especificadas a continuación
en las Tablas 8 y 9, a un mortero, y se amasó el contenido del
mortero hasta que todos los componentes distintos al Plastibase se
disolvieron en éste.
En las Tablas 8 y 9, Tac representa el acetónido
de triamcinolona.
Los ungüentos así obtenidos se ensayaron como en
los Ejemplos de Ensayo 1 a 5, 7 y 9, y se ensayaron adicionalmente
según se describe a continuación en el Ejemplo de Ensayo 11. En los
Ejemplos de Ensayo 1 a 4, 7 y 11, cada ungüento se evaluó usando 5
ratas, y los resultados se expresaron en términos de valor medio. En
el Ejemplo de Ensayo 9 se usaron 5 cobayas para cada ungüento, y los
resultados se expresaron en términos de valor medio. Los resultados
obtenidos se muestran en las Tablas 10 y 11.
Ejemplo de Ensayo
11
Se usó el método de Kuriyama y col. (Folia
Pharmacologica Japonica: 94, 113, 1989).
Así, se suspendieron 2,5 mg de BCG
(Bacillus Calmette-Guerin; Nihon BCG) en 1
ml de solución salina fisiológica, la suspensión se trató
térmicamente a 121ºC durante 5 minutos, y una porción de 0,2 ml de
la misma se inyectó en la cavidad peritoneal de cada rata Wistar de
9 semanas.
Siete días después de la inyección de BCG, se
inyectaron intradérmicamente 0,1 ml de una disolución preparada
disolviendo 200 \mug de tuberculina purificada (Nihon BCG) en 1 ml
de solución salina fisiológica, en dos zonas del lomo esquilado de
la rata anterior.
Se inyectó intradérmicamente solución salina
fisiológica sola, que estaba libre de tuberculina purificada, en
otra zona del lomo esquilado, del mismo modo. Después se aplicaron
0,1 g de cada una de las preparaciones de ensayo obtenidas en los
ejemplos y ejemplos comparativos anteriormente mencionados, del
mismo modo que en el Ejemplo de Ensayo 1, de forma que el ungüento
entrara en contacto con la piel de la rata en uno de los sitios de
inyección de tuberculina purificada.
Como control se aplicó el ungüento base
(Plastibase) solo, del mismo modo, sobre la piel de la rata en el
otro lugar de inyección de tuberculina.
Veinticuatro horas después de la inyección de
tuberculina se midió el tono del color del eritema resultante usando
un cromámetro. A partir de los resultados de la medida del valor de
la diferencia de color (K) para el eritema en la zona de aplicación
del control, y del valor de la diferencia de color (L) del eritema
en la zona de aplicación de la preparación de ensayo, se calculó el
porcentaje de inhibición del eritema como sigue:
Inhibición del eritema (%) =
[(K -- L)/K] X
100
Los resultados obtenidos se muestran en las
Tablas 10 y 11.
Los resultados mostrados en las Tablas 10 y 11
indican que la preparación externa para el tratamiento de dermatosis
de acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención tiene
altos efectos curativos sobre las dermatosis comparada con las
preparaciones externas convencionales que contienen hormona
corticosuprarrenal. Así, se probó que el segundo aspecto de la
presente invención proporciona preparaciones externas para las
dermatosis altamente seguras, que son ampliamente eficaces contra
las dermatosis, incluso cuando el contenido en hormona
corticosuprarrenal es bajo.
Ejemplos 80 a
109
Se prepararon ungüentos suministrando Plastibase
(Taisho Pharmaceutical), vaselina blanca (Maruishi Pharmaceutical),
amcinonida (Sigma), valerato de diflucortolona (Sigma), dexametasona
(Wako Pure Chemical Industries), acetato de dexametasona (Sigma),
halcinonida (Sigma), acetato de hidrocortisona (Wako Pure Chemical
Industries), fluocinonida (Sigma), pivalato de flumetasona (Sigma),
prednisolona (Wako Pure Chemical Industries), dipropionato de
betametasona (Wako Pure Chemical Industries), valerato de
betametasona (Wako Pure Chemical Industries), acetato de vitamina E
(Wako Pure Chemical Industries), escualano (Wako Pure Chemical
Industries), miristato de isopropilo (Nacalai Tesque) y
N-laurilsarcosina (Nacalai Tesque), en las
cantidades especificadas a continuación en las Tablas 12 y 13, a un
mortero, y se amasó el contenido del mortero hasta que todos los
componentes distintos a la base (Plastibase o vaselina blanca) se
disolvieron en ésta.
En las Tablas 12 y 13, en la columna
"Especies" debajo de "Base", A representa el Plastibase y
B la vaselina blanca. En la columna "Especies" debajo de
"Hormona corticosuprarrenal", F representa la amcinonida, G el
valerato de diflucortolona, H la dexametasona, I el acetato de
dexametasona, J la halcinonida, K el acetato de hidrocortisona, L la
flucinonida, M el pivalato de flumetasona, N la prednisolona, O el
dipropionato de betametasona y P el valerato de betametasona. En la
columna "IPM", IPM representa el miristato de isopropilo, y en
la columna "LS", LS representa la
N-laurilsarcosina.
Ejemplos 110 a
146
Se prepararon linimentos suministrando aceite de
oliva (Maruishi Pharmaceutical), aceite de sésamo (Maruishi
Pharmaceutical), aceite de cacahuete (Maruishi Pharmaceutical),
dexametasona (Wako Pure Chemical Industries), acetato de
dexametasona (Sigma), acetato de hidrocortisona (Wako Pure Chemical
Industries), prednisolona (Wako Pure Chemical Industries), valerato
de betametasona (Wako Pure Chemical Industries), acetato de vitamina
E (Wako Pure Chemical Industries) y escualano (Wako Pure Chemical
Industries), en las cantidades especificadas a continuación en la
Tabla 13 (mostrada más arriba) y Tabla 14, a un mortero, y se agitó
el contenido del mortero hasta que la base (aceite de oliva, aceite
de sésamo o aceite de cacahuete) y otros aditivos se mezclaron
homogéneamente.
En las Tablas 13 y 14, en la columna
"Especies" debajo de "Base", C representa el aceite de
oliva, D el aceite de sésamo y E el aceite de cacahuete. En la
columna "Especies" debajo de "Hormona corticosuprarrenal",
H, I, K, N y P representan lo mismo que en las Tablas 12 y 13.
Un matraz separable equipado con un agitador y un
condensador se cargó con 301,1 partes en peso de
2-etilhexilmetacrilato, 34,9 partes en peso de
2-etilhexilacrilato, 48,3 partes en peso de
metacrilato de dodecilo, 0,0384 partes en peso de dimetacrilato de
1,6-hexanoglicol y 256,0 partes en peso de acetato
de etilo, y el contenido del matraz se calentó a 70ºC con agitación
y sustitución de nitrógeno.
Una disolución de 2,0 partes en peso de peróxido
de laurilo en 10,0 partes en peso de ciclohexano se dividió en 10
alícuotas. Una alícuota se añadió al matraz separable para iniciar
así la polimerización. Empezando 5 horas después del inicio de la
polimerización, se añadieron las 9 alícuotas restantes una a una en
intervalos de 1 hora. Tras completar la adición, la reacción se
continuó adicionalmente durante 19 horas. Para ajustar la viscosidad
se añadieron cinco porciones de 27 partes en peso de acetato de
etilo, una a una, en intervalos de 5 horas tras el comienzo de la
reacción.
Una vez completada la reacción se enfrió la
mezcla de reacción y se añadió adicionalmente acetato de etilo, para
dar una disolución adhesiva con un contenido sólido del 50% en
peso.
Se suministró la disolución adhesiva anterior
(168,98 partes en peso), 0,01 partes en peso de prednisolona (Wako
Pure Chemical Industries), 0,5 partes en peso de acetato de vitamina
E (Wako Pure Chemical Industries) y 15 partes en peso de escualano
(Wako Pure Chemical Industries) a un solubilizador del tipo
mezclador de alta velocidad, y se mezcló homogéneamente para dar una
disolución mezclada.
La disolución mezclada así obtenida se aplicó
sobre una lámina de tereftalato de polietileno tratada con silicona
(38 \mum de espesor) y después se secó a 60ºC durante 30 minutos
para dar una capa adhesiva de 80 \mum de espesor.
La capa adhesiva anterior se transfirió entonces
a una capa de copolímero etileno-acetato de vinilo
de una lámina de copolímero de tereftalato de
polietileno/etileno-acetato de vinilo de 34 \mum
de espesor, para dar una preparación en forma de cinta.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 147 para
dar una disolución adhesiva con un contenido sólido del 50% en
peso.
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 147 excepto porque se usaron 139,98
partes en peso de la disolución adhesiva anterior, 0,01 partes en
peso de prednisolona (Wako Pure Chemical Industries), 15 partes en
peso de acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical Industries) y 15
partes en peso de escualano (Wako Pure Chemical Industries).
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 147 para
dar una disolución adhesiva con un contenido sólido del 50% en
peso.
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 147 excepto porque se usaron 166,99
partes en peso de la disolución adhesiva anterior, 0,005 partes en
peso de dexametasona (Wako Pure Chemical Industries), 1,5 partes en
peso de acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical Industries) y 15
partes en peso de escualano (Wako Pure Chemical Industries).
Ejemplos 150 a 167 y Ejemplos Comparativos 21 a
24
Se prepararon ungüentos suministrando Plastibase
(Taisho Pharmaceutical), bufexamaco (Sigma), indometacina (Sigma),
acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical Industries), escualano
(Wako Pure Chemical Industries), escualeno (Sigma), miristato de
isopropilo (Nacalai Tesque), dexametasona (Wako Pure Chemical
Industries) y prednisolona (Wako Pure Chemical Industries), en las
cantidades especificadas a continuación en la Tabla 15, a un
mortero, y se amasó el contenido del mortero hasta que todos los
componentes distintos al Plastibase se disolvieron en éste.
Los ungüentos así obtenidos se ensayaron como en
los Ejemplos de Ensayo 1 a 4, 7 y 9 a 11. En los Ejemplos de Ensayo
1 a 4, 7, 10 y 11, cada ungüento se evaluó usando 5 ratas, y los
resultados se expresaron en términos de valor medio. En el Ejemplo
de Ensayo 9 se usaron 5 cobayas para cada ungüento, y los resultados
se expresaron en términos de valor medio. Los resultados así
obtenidos se muestran en la Tabla 16.
Los resultados mostrados en la Tabla 16 indican
que la preparación externa para el tratamiento de dermatosis de
acuerdo con el tercer aspecto de la presente invención es comparable
o superior en efecto con respecto a las preparaciones externas
convencionales que contienen agente antiinflamatorio no esteroideo.
Adicionalmente, las preparaciones externas de acuerdo con el tercer
aspecto de la invención no mostraron ninguna pérdida significativa
de peso corporal debido a efectos secundarios, al contrario que las
preparaciones convencionales que contienen hormona
corticosuprarenal. Se probó así que la presente invención, en su
tercer aspecto, proporciona preparaciones externas para el
tratamiento de dermatosis altamente seguras, que son ampliamente
eficaces contra las dermatosis.
Ejemplos 168 a
199
Se prepararon ungüentos suministrando vaselina
blanca (Maruishi Pharmaceutical), bufexamaco (Sigma), indometacina
(Signa), acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical Industries),
escualano (Wako Pure Chemical Industries), escualeno (Sigma),
N-laurilsarcosina (Nacalai Tesque), ácido fumárico
(Nacalai Tesque), lactato de cetilo (Van-Dyk) y
miristato de isopropilo (Nacalai Tesque), en las cantidades
especificadas a continuación en las Tablas 17 y 18, a un mortero, y
se amasó el contenido del mortero hasta que todos los componentes
distintos a la vaselina blanca se disolvieron en ésta.
Ejemplos 200 a
213
Se prepararon linimentos suministrando aceite de
oliva (Maruishi Pharmacetical), bufexamaco (Sigma), indometacina
(Sigma), acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical Industries),
escualano (Wako Pure Chemical Industries) y escualeno (Sigma), en
las cantidades especificadas a continuación en la Tabla 19, a un
vaso de precipitados, y se agitó el contenido del vaso de
precipitados hasta que todo se mezcló homogéneamente.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Un matraz separable equipado con un agitador y un
condensador se cargó con 301,1 partes en peso de
2-etilhexilmetacrilato, 34,9 partes en peso de
2-etilhexilacrilato, 48,3 partes en peso de
metacrilato de dodecilo, 0,0384 partes en peso de dimetacrilato de
1,6-hexanoglicol y 256,0 partes en peso de acetato
de etilo, y el contenido del matraz se calentó a 70ºC con agitación
y sustitución de nitrógeno.
Una disolución de 2,0 partes en peso de peróxido
de laurilo en 10,0 partes en peso de ciclohexano se dividió en 10
alícuotas. Una alícuota se añadió al matraz separable para iniciar
así la polimerización. Empezando 5 horas después del inicio de la
polimerización, se añadieron las 9 alícuotas restantes una a una en
intervalos de 1 hora. Tras completar la adición, la reacción se
continuó adicionalmente durante 19 horas. Para ajustar la viscosidad
se añadieron cinco porciones de 27 partes en peso de acetato de
etilo, una a una, en intervalos de 5 horas tras el comienzo de la
reacción.
Una vez completada la reacción se enfrió la
mezcla de reacción y se añadió adicionalmente acetato de etilo, para
dar una disolución adhesiva con un contenido sólido del 50% en
peso.
Se suministró la disolución adhesiva anterior
(120 partes en peso), 5 partes en peso de bufexamaco, 20 partes en
peso de acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical Industries) y 15
partes en peso de escualano (Wako Pure Chemical Industries) a un
solubilizador del tipo mezclador de alta velocidad, y se mezcló
homogéneamente para dar una disolución mezclada.
La disolución mezclada así obtenida se aplicó
sobre una lámina de tereftalato de polietileno tratada con silicona
(38 \mum de espesor) y después se secó a 60ºC durante 30 minutos
para dar una capa adhesiva de 80 \mum de espesor.
La capa adhesiva anterior se transfirió entonces
a una capa de copolímero etileno-acetato de vinilo
de una lámina de copolímero de tereftalato de
polietileno/etileno-acetato de vinilo de 34 \mum
de espesor, para dar una preparación en forma de cinta.
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 214 excepto porque se usaron 15 partes
en peso de escualeno (Sigma) en lugar de 15 partes en peso de
escualano (Wako Pure Chemical Industries).
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 214 excepto porque se usaron 15 partes
en peso de escualano (Wako Pure Chemical Industries) más 15 partes
en peso de escualeno (Sigma) en lugar de 15 partes en peso de
escualano (Wako Pure Chemical Industries).
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 214 para
dar una disolución adhesiva con un contenido sólido del 50% en
peso.
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 214 excepto porque se usaron 120 partes
en peso de la disolución adhesiva anterior, 5 partes en peso de
bufexamaco, 10 partes en peso de acetato de vitamina E (Wako Pure
Chemical Industries), 15 partes en peso de escualano (Wako Pure
Chemical Industries) y 10 partes en peso de miristato de
isopropilo.
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 217 excepto porque se usaron 15 partes
en peso de escualeno (Sigma) en lugar de 15 partes en peso de
escualano (Wako Pure Chemical Industries).
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 217 excepto porque se usaron 15 partes
en peso de escualano (Wako Pure Chemical Industries) más 15 partes
en peso de escualeno (Sigma) en lugar de 15 partes en peso de
escualano (Wako Pure Chemical Industries).
Ejemplos 220 a 231 y Ejemplos Comparativos 25 a
27
Se prepararon ungüentos suministrando Plastibase
(Taisho Pharmaceutical), difenhidramina (Kongo Chemical), acetato de
vitamina E (Wako Pure Chemical Industries), escualano (Wako Pure
Chemical Industries), escualeno (Sigma), miristato de isopropilo
(Nacalai Tesque), dexametasona (Wako Pure Chemical Industries) y
prednisolona (Wako Pure Chemical Industries), en las cantidades
especificadas a continuación en la Tabla 20, a un mortero, y se
amasó el contenido del mortero hasta que todos los componentes
distintos al Plastibase se disolvieron en éste.
En la Tabla 20, así como en la Tabla 22 (que se
dará más tarde en la presente invención), IPM representa el
miristato de isopropilo y DH la difenhidramina.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los ungüentos así obtenidos se ensayaron como en
los Ejemplos de Ensayo 1 a 4, 7 y 9 a 11. En los Ejemplos de Ensayo
1 a 4, 7, 10 y 11, cada ungüento se evaluó usando 5 ratas, y los
resultados se expresaron en términos de valor medio. En el Ejemplo
de Ensayo 9 se usaron 5 cobayas para cada ungüento, y los resultados
se expresaron en términos de valor medio. Los resultados así
obtenidos se muestran en la Tabla 21.
Los resultados mostrados en la Tabla 21 indican
que la preparación externa para el tratamiento de dermatosis de
acuerdo con el cuarto aspecto de la presente invención es comparable
o superior en efecto comparada con las preparaciones externas
convencionales que contienen agentes antihistamínicos.
Adicionalmente, las preparaciones externas de acuerdo con el cuarto
aspecto de la invención no mostraron ninguna pérdida significativa
de peso corporal debido a efectos secundarios, al contrario que las
preparaciones convencionales que contienen hormona
corticosuprarrenal. Se probó así que la presente invención, en su
cuarto aspecto, proporciona preparaciones externas para el
tratamiento de dermatosis altamente seguras, que son ampliamente
eficaces contra las dermatosis.
Ejemplos 232 a
247
Se prepararon ungüentos suministrando vaselina
blanca (Maruishi Pharmaceutical), difenhidramina (Kongo Chemical),
acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical Industries), escualano
(Wako Pure Chemical Industries), escualeno (Sigma),
N-laurilsarcosina (Nacalai Tesque), ácido fumárico
(Nacalai Tesque), lactato de cetilo (Van Dyk), y miristato de
isopropilo (Nacalai Tesque), en las cantidades especificadas a
continuación en la Tabla 22, a un mortero, y se amasó el contenido
del mortero hasta que todos los componentes distintos a la vaselina
se disolvieron en ésta.
En la Tabla 22, LS representa la
N-laurilsarcosina.
Ejemplos 248 a
254
Se prepararon linimentos suministrando aceite de
oliva (Maruishi Pharmacetical), difenhidramina (Kongo Chemical),
acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical Industries), escualano
(Wako Pure Chemical Industries) y escualeno (Sigma), en las
cantidades especificadas a continuación en la Tabla 23, a un vaso de
precipitados, y se agitó el contenido del vaso de precipitados hasta
que todo se mezcló homogéneamente.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Un matraz separable equipado con un agitador y un
condensador se cargó con 301,1 partes en peso de
2-etilhexilmetacrilato, 34,9 partes en peso de
2-etilhexilacrilato, 48,3 partes en peso de
metacrilato de dodecilo, 0,0384 partes en peso de dimetacrilato de
1,6-hexanoglicol y 256,0 partes en peso de acetato
de etilo, y el contenido del matraz se calentó a 70ºC con agitación
y sustitución de nitrógeno.
Una disolución de 2,0 partes en peso de peróxido
de laurilo en 10,0 partes en peso de ciclohexano se dividió en 10
alícuotas. Una alícuota se añadió al matraz separable para iniciar
así la polimerización. Empezando 5 horas después del inicio de la
polimerización, se añadieron las 9 alícuotas restantes una a una en
intervalos de 1 hora. Tras completar la adición, la reacción se
continuó adicionalmente durante 19 horas. Para ajustar la viscosidad
se añadieron cinco porciones de 27 partes en peso de acetato de
etilo, una a una, en intervalos de 5 horas tras el comienzo de la
reacción.
Una vez completada la reacción se enfrió la
mezcla de reacción y se añadió adicionalmente acetato de etilo, para
dar una disolución adhesiva con un contenido sólido del 50% en
peso.
Se suministró la disolución adhesiva anterior
(128 partes en peso), 1 parte en peso de difenhidramina, 20 partes
en peso de acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical Industries) y
15 partes en peso de escualano (Wako Pure Chemical Industries) a un
solubilizador del tipo mezclador de alta velocidad, y se mezcló
homogéneamente para dar una disolución mezclada.
La disolución mezclada así obtenida se aplicó
sobre una lámina de tereftalato de polietileno tratada con silicona
(38 \mum de espesor) y después se secó a 60ºC durante 30 minutos
para dar una capa adhesiva de 80 \mum de espesor.
La capa adhesiva anterior se transfirió entonces
a una capa de copolímero etileno-acetato de vinilo
de una lámina de copolímero de tereftalato de
polietileno/etileno-acetato de vinilo de 34 \mum
de espesor, para dar una preparación en forma de cinta.
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 255 excepto porque se usaron 15 partes
en peso de escualeno (Sigma) en lugar de 15 partes en peso de
escualano (Wako Pure Chemical Industries).
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 255 excepto porque se usaron 15 partes
en peso de escualano (Wako Pure Chemical Industries) más 15 partes
en peso de escualeno (Sigma)en lugar de 15 partes en peso de
escualano (Wako Pure Chemical Industries).
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 255 para
dar una disolución adhesiva con un contenido sólido del 50%.
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 255, usando 128 partes en peso de la
disolución adhesiva anterior, 1 parte en peso de difenhidramina, 10
partes en peso de acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical
Industries), 15 partes en peso de escualano (Wako Pure Chemical
Industries) y 10 partes en peso de miristato de isopropilo.
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 258 excepto porque se usaron 15 partes
en peso de escualeno (Sigma) en lugar de 15 partes en peso de
escualano (Wako Pure Chemical Industries).
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 258 excepto porque se usaron 15 partes
en peso de escualano (Wako Pure Chemical Industries) más 15 partes
en peso de escualeno (Sigma) en lugar de 15 partes en peso de
escualano (Wako Pure Chemical Industries).
Ejemplos de Referencia 261 a 278 y Ejemplos
Comparativos 28 a
41
Se prepararon ungüentos suministrando Plastibase
(Taisho Pharmaceutical), acetato de vitamina E (Wako Pure Chemical
Industries), escualeno (Sigma), escualano (Wako Pure Chemical
Industries), miristato de isopropilo (Nacalai Tesque), dexametasona
(Wako Pure Chemical Industries) y prednisolona (Wako Pure Chemical
Industries), en las cantidades (partes en peso) especificadas a
continuación en las Tablas 24 y 25, a un mortero, y se amasó el
contenido del mortero hasta que todos los componentes distintos al
Plastibase se disolvieron en éste.
En las Tablas 24 y 25, así como en las Tablas 30
y 32 (que se dará más tarde en la presente invención), VE representa
el acetato de vitamina E, SQE el escualeno, SQA el escualano, IPM el
miristato de isopropilo, Dx la dexametasona y Pr la
prednisolona.
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los ungüentos así obtenidos se ensayaron como en
los Ejemplos de Ensayo 1 a 5, 7 y 11, y se ensayaron adicionalmente
de acuerdo con los métodos citados más abajo en los Ejemplos de
Ensayo 12 a 14. En los Ejemplos de Ensayo 1 a 4, 7, 11, 12 y 14,
cada ungüento se evaluó usando 5 ratas, y los resultados se
expresaron en términos de valor medio. En el Ejemplo de Ensayo 13 se
usaron 5 cobayas para cada ungüento, y los resultados se expresaron
en términos de valor medio. Los resultados así obtenidos se muestran
en las Tablas 26 a 29.
Ejemplo de Ensayo
12
Se preparó suero anti-rata de
conejo mediante el método de Eda y col. (Folia Pharmacologica
Japónica: 66, 237, 1970).
Así, se recogió suero de ratas Wistar macho de
150 a 200 g de peso. Se usó una mezcla equivolumen (emulsión) de
este suero de rata y aditivo de Freund completo (Difco) como
preparación antigénica, y se inyectaron 0,5 ml de la misma en los
músculos glúteos derecho e izquierdo de cada conejo macho (variedad
blanca de Nueva Zelanda) cuatro veces a intervalos de una semana.
Siete días después de la última inyección se recogió sangre de la
arteria carótida, y se separó y se recuperó el suero. Así, se obtuvo
suero anti-rata de conejo.
Los ungüentos se examinaron para el efecto sobre
la reacción intracutánea inducida por el suero
anti-rata mediante el método de Kuriyama y col.
(Folia Pharmacologica Japonica: 95, 83, 1990).
El anterior suero anti-rata de
conejo se diluyó 4 veces con solución salina fisiológica, y se
inyectaron intradérmicamente 0,1 ml de la dilución en el lomo de
cada rata Wistar macho de unos 200 g de peso. Después se aplicaron
0,1 g de cada uno de los ungüentos obtenidos en los ejemplos y
ejemplos comparativos mencionados anteriormente, sobre la zona de
aplicación del suero anti-rata del mismo modo que
en el Ejemplo de Ensayo 1.
Además, 2 horas después, se administró
intravenosamente una disolución de azul de Evans al 0,5% en solución
salina fisiológica a una dosis de 2,5 ml/kg.
El pigmento que había filtrado en la zona de la
reacción así inducida se extrajo y se ensayó por el método de Harada
y col. (Journal of Pharmaceutics Pharmacology: 23, 218, 1971).
Así, 30 minutos después de la administración del
azul de Evans, los animales fueron sacrificados. La piel que
contenía el pigmento que había filtrado se extrajo de la zona de
reacción de la piel, troceándola y sumergiéndola en una disolución
mixta compuesta por una disolución de sulfato sódico acuoso al 0,3%
y acetona (3:7, v/v), durante al menos 48 horas para la extracción
efectiva del pigmento que había filtrado. El pigmento así extraído
se analizó por absorbancia a 620 nm.
Como control se aplicó el ungüento base
(Plastibase) solo en lugar de la preparación de ensayo. Después se
siguió el mismo procedimiento y el pigmento extraído se analizó por
absorbancia.
A partir de los resultados de la determinación de
la cantidad (O) de pigmento extraído de la zona de aplicación del
control, y de la cantidad (P) de pigmento extraído de la zona de
aplicación de cada preparación de ensayo, se calculó el porcentaje
de inhibición de la filtración de pigmento como sigue:
Inhibición de la filtración
de pigmento (%) = [(O -- P)/O] X
100
Los resultados así obtenidos se muestran en las
Tablas 28 y 29.
Ejemplo de Ensayo
13
Los ungüentos se examinaron para efecto sobre el
eritema inducido por ultravioleta por el método de Tsuji y col. (Oyo
Yakuri: 23, 567, 1982). Así se rasuró el lomo de cobayas de 250 a
300 g de peso. La piel del lomo se cubrió con una prenda ligeramente
protectora con tres agujeros redondos de un diámetro de 7 mm, y la
radiación ultravioleta se llevó a cabo desde una distancia de 20 cm
durante 30 segundos usando una lámpara ultravioleta de 1.000 Watt
(Toshiba). Inmediatamente después, 0,1 g de cada uno de los
ungüentos obtenidos en los ejemplos y ejemplos comparativos
mencionados anteriormente se aplicaron como preparación de ensayo en
la zona del eritema inducido por ultravioleta del mismo modo que en
el Ejemplo de Ensayo 1.
Después de 24 horas se puntuaron las reacciones
de la piel de acuerdo con el criterio mostrado a continuación, y se
usó la suma de las puntuaciones en las tres zonas para evaluar cada
preparación de ensayo.
Como control se aplicó el ungüento base
(Plastibase) solo, del mismo modo, en lugar de la preparación de
ensayo, y a continuación se evaluaron las reacciones de la piel
siguiendo el mismo procedimiento.
- 0: sin cambios
- 1: eritema leve
- 2: eritema moderado
- 3: eritema acusado
- 4: eritema acusado y edema
A partir de la puntuación del eritema (M) para la
zona de aplicación del control, y la puntuación del eritema (N) para
la zona de aplicación de la preparación de ensayo, se calculó el
porcentaje de cicatrización del eritema inducido por ultravioleta
como sigue:
Cicatrización del eritema
inducido por UV (%) = [(M -- N)/M] X
100
Los resultados así obtenidos se muestran en las
Tablas 28 y 29.
Ejemplo de Ensayo
14
Se evaluaron los ungüentos para el efecto sobre
la cicatrización de heridas por el método de Sakyo y col. (Oyo
Yakuri; 43, 121, 1992). Se afeitó la espalda de ratas Wistar de 5
semanas y usando un bisturí se realizó una incisión de 30 mm de
longitud a lo largo de la línea media bajo anestesia con éter.
Inmediatamente después de la incisión la herida se suturó en 3
posiciones equidistantes.
Después se extendieron respectivamente 0,2 g de
las muestras de los ungüentos obtenidos en los ejemplos y ejemplos
comparativos anteriores sobre una gasa (3 capas), de 2,5 cm X 5 cm,
y se aplicó sobre la zona herida, y para fijarlo se aplicó un
apósito oclusivo usando un vendaje adhesivo elástico. La gasa que
cubre el ungüento se cambiaba una vez al día.
La sutura se extrajo 3 días después del comienzo
del experimento. En el día 8 se extirpó la piel que cubría toda la
zona herida de cada rata y se prepararon tiras de piel de 1 cm de
ancho paralelas a la línea de la herida (2 tiras/rata). Ambas
terminaciones de cada tira se fijaron a un reómetro
NRM-3002D-L (FUDOH) y se midió la
fuerza de tensión (g/cm) requerida para cortar la tira en la zona de
la herida. Se tomó el valor medio medido para dos tiras como el
valor de tensión para una muestra.
Como control se aplicó el ungüento base
(Plastibase) solo, del mismo modo, en lugar de la preparación de
ensayo, y a continuación se llevaron a cabo las medidas de tensión
siguiendo el mismo procedimiento.
A partir de la fuerza tensional (Q) de la herida
cicatrizada en el grupo de control, y la fuerza tensional (R) de la
herida cicatrizada en las zonas de aplicación de las preparaciones
de ensayo, se calculó el porcentaje de cicatrización de la herida
como sigue:
Cicatrización de la herida
(%) = [(Q -- R)/Q] X
100
Los resultados así obtenidos se muestran en las
Tablas 28 y 29.
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplos de Referencia 279 a 288 y Ejemplos
Comparativos 42 a
56
Se prepararon ungüentos suministrando vaselina
blanca (Maruishi Pharmaceutical), acetato de vitamina E (Wako Pure
Chemical Industries), escualeno (Sigma), escualano (Wako Pure
Chemical Industries), N-laurilsarcosina (Nacalai
Tesque), ácido fumárico (Nacalai Tesque), lactato de cetilo
(Van-Dyck) y miristato de isopropilo (Nacalai
Tesque), en las cantidades (partes en peso) especificadas a
continuación en la Tabla 30, a un mortero, y se amasó el contenido
del mortero hasta que todos los componentes distintos a la vaselina
blanca se disolvieron en ésta.
En la Tabla 30, LS representa la
N-laurilsarcosina.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los ungüentos así obtenidos se ensayaron en los
Ejemplos de Ensayo 1 a 3 y 11. los resultados obtenidos se muestran
en la Tabla 31.
Ejemplos 289 a 292 y Ejemplos Comparativos 57 y
58
Se prepararon linimentos suministrando aceite de
oliva (Maruishi Pharmacetical), acetato de vitamina E (Wako Pure
Chemical Industries), escualeno (Sigma) y escualano (Wako Pure
Chemical Industries), en las cantidades (partes en peso)
especificadas a continuación en la Tabla 32, a un vaso de
precipitados, y se agitó el contenido del vaso de precipitados,
hasta que todo se mezcló homogéneamente.
Los linimentos así obtenidos se ensayaron como en
los Ejemplos de Ensayo 1 a 3 y 11. Los resultados obtenidos se
muestran en la Tabla 32.
Los resultados mostrados en las Tablas 26 a 29,
31 y 32 indican que las preparaciones externas para el tratamiento
de dermatosis son comparables o superiores en efecto comparadas con
las mezclas de vitamina E-esculano y de vitamina
E-escualano suplementadas con un incrementador de la
absorción transdérmica. Adicionalmente, cuando se usaron las
preparaciones externas de acuerdo con el quinto aspecto de la
presente invención, no se observó ninguna pérdida significativa de
peso corporal debido a efectos secundarios, al contrario que en el
caso de las preparaciones externas que contienen hormona
corticosuprarrenal. Se mostró así que la presente invención, en su
quinto aspecto, proporciona preparaciones externas para el
tratamiento de dermatosis altamente seguras, que son ampliamente
eficaces contra las dermatosis.
Ejemplo de Referencia
293
Un matraz separable equipado con un agitador y un
condensador se cargó con 301,1 partes en peso de
2-etilhexilmetacrilato, 34,9 partes en peso de
2-etilhexilacrilato, 48,3 partes en peso de
metacrilato de dodecilo, 0,0384 partes en peso de dimetacrilato de
1,6-hexanoglicol y 256,0 partes en peso de acetato
de etilo, y el contenido del matraz se calentó a 70ºC con agitación
y sustitución de nitrógeno.
Una disolución de 2,0 partes en peso de peróxido
de laurilo en 100,0 partes en peso de ciclohexano se dividió en 10
alícuotas. Una alícuota se añadió al matraz separable para iniciar
así la polimerización. Empezando 5 horas después del inicio de la
polimerización, se añadieron las 9 alícuotas restantes una a una en
intervalos de 1 hora. Tras completar la adición, la reacción se
continuó adicionalmente durante 19 horas. Para ajustar la viscosidad
se añadieron cinco porciones de 27 partes en peso de acetato de
etilo, una a una, en intervalos de 5 horas tras el comienzo de la
reacción.
Una vez completada la reacción se enfrió la
mezcla de reacción y se añadió adicionalmente acetato de etilo, para
dar una disolución adhesiva con un contenido sólido del 50% en
peso.
Se suministró la disolución adhesiva anterior
(100 partes en peso), 20 partes en peso de acetato de vitamina E
(Wako Pure Chemical Industries), 15 partes en peso de escualeno
(Sigma) y 15 partes en peso de escualano (Wako Pure Chemical
Industries) a un solubilizador del tipo mezclador de alta velocidad,
y se mezcló homogéneamente para dar una disolución mezclada.
La disolución mezclada así obtenida se aplicó
sobre una lámina de tereftalato de polietileno tratada con silicona
(38 \mum de espesor) y después se secó a 60ºC durante 30 minutos
para dar una capa adhesiva de 80 \mum de espesor.
La capa adhesiva anterior se transfirió entonces
a una capa de copolímero etileno-acetato de vinilo
de una lámina de copolímero de tereftalato de
polietileno/etileno-acetato de vinilo de 34 \mum
de espesor, para dar una preparación en forma de cinta.
\newpage
Ejemplo de Referencia
294
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 293 para
dar una disolución adhesiva con un contenido sólido del 50% en
peso.
Se obtuvo una preparación en forma de cinta del
mismo modo que en el Ejemplo 293, usando 127 partes en peso de la
disolución adhesiva anterior, 10 partes en peso de acetato de
vitamina E (Wako Pure Chemical Industries), 1,5 partes en peso de
escualeno (Sigma), 15 partes en peso de escualano (Wako Pure
Chemical Industries) y 10 partes en peso de miristato de
isopropilo.
Estando constituida como tan detalladamente se ha
descrito anteriormente, la preparación externa para el tratamiento
de dermatosis de acuerdo con el primer aspecto de la presente
invención muestra altos efectos terapéuticos frente a dermatosis con
efectos secundarios reducidos comparados con las preparaciones
externas cuyo principal componente es una hormona
corticosuprarrenal. Por lo tanto, pueden obtenerse preparaciones
externas útiles en el tratamiento de diversas dermatosis.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el segundo aspecto de la presente
invención contiene vitamina E y escualano, además de una hormona
corticosuprarrenal, y muestra por tanto un efecto terapéutico mayor
frente a las dermatosis resistentes comparado con el caso en el que
se use hormona corticosuprarrenal sola. La adición de vitamina E y
escualano dentro de sus respectivos intervalos de concentración
específicos es más efectivo, y hace posible obtener altos efectos
terapéuticos sobre las dermatosis con concentraciones de hormona
corticosuprarrenal bajas. Por lo tanto, las preparaciones externas
para el tratamiento de dermatosis que pueden proporcionarse muestran
altos efectos curativos con reducción en los efectos secundarios
debidos a hormonas corticosuprarrenales. Adicionalmente, cuando
dicha preparación contiene además un incrementador de la absorción
transdérmica específico, los principios activos pueden ser
fácilmente adsorbidos en la piel y pueden producirse mayores efectos
terapéuticos frente a dermatosis resistentes.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el tercer aspecto de la presente
invención, que contiene un agente antiinflamatorio no esteroideo,
vitamina E y escualano y/o escualeno, produce altos efectos
terapéuticos sobre dermatosis resistentes con efectos secundarios
reducidos comparado con las preparaciones externas que contienen una
hormona corticosuprarrenal como principio activo principal. Por lo
tanto, pueden obtenerse preparaciones externas útiles en diversas
dermatosis. En particular, cuando se usan el agente antiinflamatorio
no esteroideo, la vitamina E o el escualano y/o escualeno dentro de
sus intervalos de concentración específicos, pueden obtenerse más
eficientemente preparaciones externas útiles en diversas dermatosis.
Adicionalmente, cuando dicha preparación contiene además un
incrementador de la absorción transdérmica específico, los
principios activos pueden adsorberse fácilmente en la piel, y pueden
producirse altos efectos terapéuticos incluso frente a dermatosis
resistentes, con efectos secundarios reducidos comparado con las
preparaciones externas que contienen una hormona corticosuprarrenal
como principio activo principal. Así, pueden obtenerse preparaciones
externas útiles en el tratamiento de diversas dermatosis.
La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis de acuerdo con el cuarto aspecto de la presente
invención, que contiene un agente antihistamínico, vitamina E y
escualano y/o escualeno, produce altos efectos terapéuticos incluso
sobre dermatosis resistentes con efectos secundarios reducidos
comparado con las preparaciones externas que contienen una hormona
corticosuprarrenal como principio activo principal. Por lo tanto,
pueden obtenerse preparaciones externas útiles en diversas
dermatosis. En particular, cuando se usan el agente antihistamínico,
la vitamina E o el escualano y/o escualeno dentro de sus intervalos
de concentración específicos, pueden obtenerse más eficientemente
preparaciones externas útiles en diversas dermatosis.
Adicionalmente, cuando dicha preparación contiene además un
incrementador de la absorción transdérmica específico, los
principios activos pueden adsorberse fácilmente en la piel, y pueden
producirse altos efectos terapéuticos incluso frente a dermatosis
resistentes, con efectos secundarios reducidos comparado con las
preparaciones externas que contienen una hormona corticosuprarrenal
como principio activo principal. Así, pueden obtenerse preparaciones
externas útiles en el tratamiento de diversas dermatosis.
Claims (22)
1. Una preparación externa para el tratamiento de
dermatosis que consiste esencialmente en vitamina E y escualano como
principales componentes, en la que el contenido de vitamina E es del
0,1 al 98% en peso, y el contenido de escualano es del 2 al 98% en
peso.
2. La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis según la Reivindicación 1, en la que el contenido de
vitamina E es mayor del 2% en peso pero no es mayor del 98% en peso,
y el contenido de escualano no es menor del 2% en peso pero es menor
del 98% en peso.
3. Una preparación externa para el tratamiento de
dermatosis que consiste esencialmente en vitamina E, escualano y al
menos un incrementador de la absorción transdérmica elegido del
grupo consistente en N-acilsarcosinas (incluyendo
las sales), ésteres de ácidos grasos superiores, que son los
productos de reacción derivados de ácidos grasos superiores de 10 a
18 átomos de carbono y alcoholes de 1 a 20 átomos de carbono, ácidos
dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de carbono (incluyendo las sales),
ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos, que son los productos de
reacción derivados de ácidos hidroxicarboxílicos de 3 a 6 átomos de
carbono y alcoholes de 1 a 20 átomos de carbono, y etanolamidas de
ácidos grasos.
4. Una preparación externa para el tratamiento de
dermatosis que comprende una hormona corticosuprarrenal, vitamina E
y escualano, en la que el contenido de hormona corticosuprarrenal es
del 0,0001 al 2% en peso, el contenido de vitamina E es del 0,1 al
99% en peso y el contenido de escualano es del 0,1 al 99% en
peso.
5. La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis según la Reivindicación 4 que comprende adicionalmente al
menos un incrementador de la absorción transdérmica elegido del
grupo consistente en N-acilsarcosinas (incluyendo
las sales), ésteres de ácidos grasos superiores, que son los
productos de reacción derivados de ácidos grasos superiores de 10 a
18 átomos de carbono y alcoholes de 1 a 20 átomos de carbono, ácidos
dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de carbono (incluyendo las sales),
ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos, que son los productos de
reacción derivados de ácidos hidroxicarboxílicos de 3 a 6 átomos de
carbono y alcoholes de 1 a 20 átomos de carbono, y etanolamidas de
ácidos grasos.
6. Una preparación externa para el tratamiento de
dermatosis que comprende un agente antiinflamatorio no esteroideo,
vitamina E y escualano o mezcla de escualano y escualeno, en la que
el contenido del agente antiinflamatorio no esteroideo es del 0,5 al
20% en peso, el contenido de vitamina E es del 0,1 al 99% en peso y
el contenido de escualano o mezcla de escualano y escualeno es del
0,1 al 99% en peso.
7. La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis según la Reivindicación 6 que comprende adicionalmente al
menos un incrementador de la absorción transdérmica elegido del
grupo consistente en N-acilsarcosinas (incluyendo
las sales), ésteres de ácidos grasos superiores, que son los
productos de reacción derivados de ácidos grasos superiores de 10 a
18 átomos de carbono y alcoholes de 1 a 20 átomos de carbono, ácidos
dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de carbono (incluyendo las sales),
ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos, que son los productos de
reacción derivados de ácidos hidroxicarboxílicos de 3 a 6 átomos de
carbono y alcoholes de 1 a 20 átomos de carbono, y etanolamidas de
ácidos grasos.
8. Una preparación externa para el tratamiento de
dermatosis que comprende un agente antihistamínico, vitamina E y
escualano o mezcla de escualano y escualeno, en la que el contenido
del agente antihistamínico es del 0,1 al 10% en peso, el contenido
de vitamina E es del 0,1 al 99% en peso y el contenido de escualano
o mezcla de escualano y escualeno es del 0,1 al 99% en peso.
9. La preparación externa para el tratamiento de
dermatosis según la Reivindicación 8 que comprende adicionalmente al
menos un incrementador de la absorción transdérmica elegido del
grupo consistente en N-acilsarcosinas (incluyendo
las sales), ésteres de ácidos grasos superiores, que son los
productos de reacción derivados de ácidos grasos superiores de 10 a
18 átomos de carbono y alcoholes de 1 a 20 átomos de carbono, ácidos
dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de carbono (incluyendo las sales),
ésteres de ácidos hidroxicarboxílicos, que son los productos de
reacción derivados de ácidos hidroxicarboxílicos de 3 a 6 átomos de
carbono y alcoholes de 1 a 20 átomos de carbono, y etanolamidas de
ácidos grasos.
10. Uso de escualeno en presencia de vitamina E
en la elaboración de una composición farmacéutica para el
tratamiento de piel áspera y seca, exantema, miliaria, llagas,
sabañones, dermatitis del pañal, dermatitis atópica, dermatitis de
contacto, dermatitis seborreica, liquen Vidal, eccema numular,
eccema del ama de casa, dermatitis solar, picaduras de insectos,
prurito cutáneo, prurigo, erupción medicamentosa, toxicodermia,
psoriasis, parapsoriasis, pustulosis palmares y plantares, liquen
plano, liquen nítido, pitiriasis roja pilosa, pitiriasis rosada de
Gibert, eritema, eritrodermia, lupus eritematoso discoide, lupus
eritematoso sistémico, pénfigo, penfigoide, dermatitis herpetiforme
de Duhring, alopecia circunscrita, vitíligo vulgar, sarcoidosis,
amiloidosis facial, queloides, cicatrices hipertróficas, heridas,
escaras, úlceras de piel, alopecia, crecimiento del cabello y
renovación del cabello.
11. Uso según la Reivindicación 10, en el que la
cantidad de vitamina E es del 0,1 al 98% en peso y la cantidad de
escualano es del 2 al 98% en peso.
12. Uso según la Reivindicación 10 u 11, en el
que la cantidad de vitamina E es mayor del 2% en peso pero no es
mayor del 98% en peso y la cantidad de escualano no es menor del 2%
en peso pero es menor del 98% en peso.
13. Uso según la Reivindicación 10, 11 ó 12, en
el que el escualano se usa con al menos un incrementador de la
absorción transdérmica elegido del grupo consistente en
N-acilsarcosinas (incluyendo las sales), ésteres de
ácidos grasos superiores de 10 a 18 átomos de carbono y alcoholes de
1 a 20 átomos de carbono, ácidos dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de
carbono (incluyendo las sales), ésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos, que son los productos de reacción derivados de
ácidos hidroxicarboxílicos de 3 a 6 átomos de carbono y alcoholes de
1 a 20 átomos de carbono, y etanolamidas de ácidos grasos.
14. Uso de escualano en presencia de una hormona
corticosuprarrenal y vitamina E en la elaboración de una composición
farmacéutica para el tratamiento de piel áspera y seca, exantema,
miliaria, llagas, sabañones, dermatitis del pañal, dermatitis
atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, liquen
Vidal, eccema numular, eccema del ama de casa, dermatitis solar,
picaduras de insectos, prurito cutáneo, prurigo, erupción
medicamentosa, toxicodermia, psoriasis, parapsoriasis, pustulosis
palmares y plantares, liquen plano, liquen nítido, pitiriasis roja
pilosa, pitiriasis rosada de Gibert, eritema, eritrodermia, lupus
eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico, pénfigo,
penfigoide, dermatitis herpetiforme de Duhring, alopecia
circunscrita, vitíligo vulgar, sarcoidosis, amiloidosis facial,
queloides, cicatrices hipertróficas, heridas, escaras, úlceras de
piel, alopecia, crecimiento del cabello y renovación del
cabello.
15. Uso según la Reivindicación 14, en el que la
cantidad de hormona corticosuprarrenal es del 0,0001 al 2% en peso,
la cantidad de vitamina E es del 0,1 al 99% en peso y la cantidad de
escualano es del 0,1 al 99% en peso.
16. Uso según la Reivindicación 14 ó 15, el
escualano se usa con al menos un incrementador de la absorción
transdérmica elegido del grupo consistente en
N-acilsarcosinas (incluyendo las sales), ésteres de
ácidos grasos superiores de 10 a 18 átomos de carbono y alcoholes de
1 a 20 átomos de carbono, ácidos dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de
carbono (incluyendo las sales), ésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos, que son los productos de reacción derivados de
ácidos hidroxicarboxílicos de 3 a 6 átomos de carbono y alcoholes de
1 a 20 átomos de carbono, y etanolamidas de ácidos grasos.
17. Uso de escualano o mezcla de escualano y
escualeno en presencia de un agente antiinflamatorio no esteroideo y
vitamina E en la elaboración de una composición farmacéutica para el
tratamiento de piel áspera y seca, exantema, miliaria, llagas,
sabañones, dermatitis del pañal, dermatitis atópica, dermatitis de
contacto, dermatitis seborreica, liquen Vidal, eccema numular,
eccema del ama de casa, dermatitis solar, picaduras de insectos,
prurito cutáneo, prurigo, erupción medicamentosa, toxicodermia,
psoriasis, parapsoriasis, pustulosis palmares y plantares, liquen
plano, liquen nítido, pitiriasis roja pilosa, pitiriasis rosada de
Gibert, eritema, eritrodermia, lupus eritematoso discoide, lupus
eritematoso sistémico, pénfigo, penfigoide, dermatitis herpetiforme
de Duhring, alopecia circunscrita, vitíligo vulgar, sarcoidosis,
amiloidosis facial, queloides, cicatrices hipertróficas, heridas,
escaras, úlceras de piel, alopecia, crecimiento del cabello y
renovación del cabello.
18. Uso según la Reivindicación 17, en el que la
cantidad de agente antiinflamatorio no esteroideo es del 0,5 al 20%
en peso, la cantidad de vitamina E es del 0,1 al 99% en peso y la
cantidad de escualano o mezcla de escualano y escualeno es del 0,1
al 99% en peso.
19. Uso según la reivindicación 17 ó 18, en el
que el escualano se usa con al menos un incrementador de la
absorción transdérmica elegido del grupo consistente en
N-acilsarcosinas (incluyendo las sales), ésteres de
ácidos grasos superiores de 10 a 18 átomos de carbono y alcoholes de
1 a 20 átomos de carbono, ácidos dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de
carbono (incluyendo las sales), ésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos, que son los productos de reacción derivados de
ácidos hidroxicarboxílicos de 3 a 6 átomos de carbono y alcoholes de
1 a 20 átomos de carbono, y etanolamidas de ácidos grasos.
20. Uso de escualano o mezcla de escualano y
escualeno en presencia de un agente antihistamínico y vitamina E en
la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento
de piel áspera y seca, exantema, miliaria, llagas, sabañones,
dermatitis del pañal, dermatitis atópica, dermatitis de contacto,
dermatitis seborreica, liquen Vidal, eccema numular, eccema del ama
de casa, dermatitis solar, picaduras de insectos, prurito cutáneo,
prurigo, erupción medicamentosa, toxicodermia, psoriasis,
parapsoriasis, pustulosis palmares y plantares, liquen plano, liquen
nítido, pitiriasis roja pilosa, pitiriasis rosada de Gibert,
eritema, eritrodermia, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso
sistémico, pénfigo, penfigoide, dermatitis herpetiforme de Duhring,
alopecia circunscrita, vitíligo vulgar, sarcoidosis, amiloidosis
facial, queloides, cicatrices hipertróficas, heridas, escaras,
úlceras de piel, alopecia, crecimiento del cabello y renovación del
cabello.
21. Uso según la Reivindicación 20, en el que la
cantidad de agente antihistamínico es del 0,1 al 10% en peso, la
cantidad de vitamina E es del 0,1 al 99% en peso y la cantidad de
escualano o mezcla de escualano y escualeno es del 0,1 al 99% en
peso.
22. Uso según la reivindicación 20 ó 21, en el
que el escualano se usa con al menos un incrementador de la
absorción transdérmica elegido del grupo consistente en
N-acilsarcosinas (incluyendo las sales), ésteres de
ácidos grasos superiores de 10 a 18 átomos de carbono y alcoholes de
1 a 20 átomos de carbono, ácidos dicarboxílicos de 2 a 10 átomos de
carbono (incluyendo las sales), ésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos, que son los productos de reacción derivados de
ácidos hidroxicarboxílicos de 3 a 6 átomos de carbono y alcoholes de
1 a 20 átomos de carbono, y etanolamidas de ácidos grasos.
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