JP2001026550A - 肛門疾患を治療するno供与体及び方法 - Google Patents
肛門疾患を治療するno供与体及び方法Info
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Abstract
すること。 【解決手段】 従来は投与することが回避されていた領
域にNO供与体を投与するに適した組成物。
Description
潰瘍、痔疾および挙筋痙縮のような肛門疾患を冒された
部分またはその近傍に局所塗布することによって治療す
る組成物及び方法に関する。
潰瘍、急性痔疾および挙筋痙縮(一過性直腸瘤)は、全
ての年令、人種および性のヒトに影響を与える肛門管の
良性状態である。しかしながら、これらの状態は治療す
るには問題があり得、我慢できない痛みの場合は不便で
あリ得る。肛門裂傷または潰瘍は末端肛門管の粘膜また
は内層組織の裂傷または潰瘍である。肛門裂傷/潰瘍は
他の全身性または局部的疾患と関係し得るが、しばしば
孤立したものとして存在する。代表的な特発性の裂傷ま
たは潰瘍は肛門粘膜に限定され、一般に後部正中線の鋸
歯状線の末端に存在する。肛門裂傷または潰瘍をもった
人はしばしば肛門痛と出血を経験する。そしてその痛み
は通じの時およびその後に著しい。
る。徴候的な痔疾患は出血、血栓および/または痔組織
の脱出症を特徴とする。一般に、痔内部組織が排便中に
肛門管に張り出て、出血と痛みをもたらす。その組織が
大きくなるに伴い、出血と痛みが強くなり、脱出症と血
栓が起こり得る。痔の血栓は出血と痛みの別の原因であ
る。
える状態である。この症候群は肛門挙筋、肛門括約筋錯
体の一部の痙性を特徴とする。挙筋痙縮を受ける患者は
激しい偶発的な直腸痛を感じ得る。身体検査は恥骨直腸
筋の痙縮を示し得、その痛みはこの筋を直接圧迫すると
再生し得る。この状態に出血は伴わない。
っていないが、これらの状態の全てが括約筋高張性の相
対度または絶体度に関係する。肛門裂傷/潰瘍の場合、
その異常性は肛門内部括約筋の未不詳問題にあると思わ
れる。その内部括約筋は直腸の内円形筋肉層から生じる
特殊な不随意筋である。典型的な肛門裂傷/潰瘍疾患に
苦しむ人から得た肛門内圧測定は種々の刺激に対応して
拡大された圧力を示す。その異常に高い肛門内圧は内部
括約筋によって生じ、裂傷または潰瘍の非治癒およびそ
れに伴う痛みの原因となる。
痔疾患に苦しむ人にも見られる。高い肛門内圧はこの状
態の発生の主要因であり得る。急性の痔疾に伴う痛みは
一部肛門内部括約筋の痙縮に起因するといわれている。
同様に、挙筋痙縮に伴う痛みは筋痙縮身体により誘導さ
れる。
工案されている。典型的な非手術治療はバルク緩下薬お
よび坐浴を含む。坐浴は肛門括約筋機構の弛緩を誘導す
るので有用である。これに関しては、Shafik,
「Role of warm−water bath
in anorectal conditions:T
hethermosphincteric refle
x」,J.Clin.Gastroenterol.,
16:304−308,1993を参照されたい。
および腫脹並びに炎症の低減に用いられている。局部麻
酔薬、コルチコステロイド、収れん薬、等を含む多くの
製剤が研究されてきた。しかしながら、これらの製剤は
いずれも治癒の時間を短縮したり、伴う痛みを信頼性高
く改善したことを確証的に示していない。
療することができる。薬剤治療ができない肛門裂傷/潰
瘍または痔疾の場合はしばしば外科治療と呼ぶ。肛門裂
傷/潰瘍の提案された病因と一致して、それに対する最
近の標準外科処置は側方内部肛門括約筋切開である。こ
の処置において、肛門内部括約筋は部分的に切断され、
それによって肛門内圧を下げる。低下した圧力によって
裂傷/潰瘍を治癒させると共に伴う痛みを除去する。痔
の外科手術は余分の痔組織を除去し、多くの外科医は肛
門管圧を下げるために付随する制限された肛門内部括約
筋切除を行なうが、挙筋痙縮の外科治療は成功していな
い。
自立神経の第3成分が記載説明されている。それは腸神
経からなり、従来の自律系の外因性輸出入神経のプロセ
スからなる。この神経網は、食道から肛門まで連続的に
腸を神経支配する。この系は腸の運動と分泌機能を調節
する。ENSの注目される特徴は、腸神経が含有し放出
する種々の化学メッセンジャーであることである。アセ
チルクロリンおよびノルエピネフイリンの外に、種々の
ペプチドおよび非ペプチド物質が確認されており、それ
らはENSにおける神経伝達物質と考えられる。そこで
は、非アドレナリン、非コリン(NANC)神経抑制作
用が重要であるとして機能すると考えられる。
の抑制伝達物質として確認された。NOは動物および人
間における肛門直腸の抑制反射を仲介することが示され
た。例えば、次の刊行物を参照されたい:Rattan
et al.,「Nitric oxide pat
hwayin rectoanal inhibito
ry reflex of opossum inte
rnal anal sphincter,」Gast
roenterology,103:43−50,19
92;Chakder et al.,「Releas
e of nitric oxide by acti
vation of nonadrenergic n
oncholinergic neurons of
internal anal sphincter,」
Am.J.Physiol.,264:G7−G12,
1993;O’Kelley et al.,「Ner
ve mediated relaxation of
the internal anal sphinc
ter:The role of nitric ox
ide,」Gut,34:689−693,1993。
また、Gillespie et al.,「Infl
uence of haemoglobin and
erythrocytes on the effec
ts of EDRF,a smooth muscl
e inhibitory factor,and n
itric oxide on vasculer a
nd non−vascular smooth mu
scle,」Br.J.Pharmacol.,95:
1151−1156,1988;Ignarro et
al.,「Nitric oxide and cy
clic GMP formation upon e
lectrical field stimulati
on cause relaxation of co
rpus cavernosum smooth mu
scle,」Biochem.Biophys.Re
s.Commun.,170:843−850,199
0;Bult et al.,「Nitricoxid
e as an inhibitory non−ad
renergic non−cholinergic
neurotransmitter,」Nature,
345:346−3471990を参照のこと。システ
インの存在下で触媒される種々の有機ニトレートからの
非酵素的NO放出に基づくNOの生成が可溶性グアニル
酸シクラーゼの直接または間接活性化をもたらし、最終
的に生体における脈管平滑筋の弛緩をもたらすと提案さ
れている。例えば、次の刊行物を参照:Feelisc
h et al.,「Correlation bet
ween nitric oxide formati
on duringdegradation of o
rganic nitrates andactiva
tion of guanylate cyclas
e,」Eur.J.Pharmacol.,139:1
9−30,1987;およびFung et al.,
「Biochemical mechanism of
organic nitrate action,」
Am.J.Cardiol.,70:4B−10B.1
992。
ドジニトレート(ISDN)、イソソルビドモノニトレ
ート(ISMN)、エリトリチルテトラニトレート(E
TN)、ペンタエリトリチルテトラニトレート(PET
N)のような有機ニトレートは血管拡張をすることが知
られ、数十年の間狭心症の治療に使用されてきた。例え
ば、次の刊行物を参照:Huff et al.(Ed
s.),「Physicians’Desk Refe
rence,」41st Edition,Madic
al Economics Company,Orad
ell,N.J.,1987,at pages 78
0,1176−78,1533 and 1984−8
5;Rubin,U.S.patent 5,059,
603(Oct.1991);Budavari et
al.(Eds.),「The Merck Ind
ex,」11th Edition,Merck&C
o.,Rahway,N.J.,1989,p.821
(isopropyl nitrate);Funge
t al.,「Biochemical mechan
ism of organic nitrate ac
tion,」Am.J.Cardiol.,70:4B
−10B,1992.ヒドロコルチゾンのようなコルチ
コステロイドが種々の良性肛門疾患の治療に長年使用さ
れてきた。この治療の研究は若干の利点を示したが、再
現性高い方法も有意な方法も示されていない。
等のような局所麻酔薬が肛門痛の治療に使用されてきた
が、いずれも短時間の軽減であった。
次の刊行物を参照:Suzukiet al.,U.
S.patent 4,292,299(Sep.19
81),note column 5 lines 1
8−20&26−28;Rubin 603.note
column 7,lines 61−65&exa
mple 1;Greiner,U.S.patent
5,183,663(Feb.1993);Will
iams,U.S patent 4,118,480
(Oct.1978);Huff et al.(Ed
s.),「The Merck Index,」11t
h Edition,page 198.
裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙筋痙縮のような肛門疾患
の有効治療並びに該疾患に伴う痛みの迅速軽減をするこ
とである。
療に使用できる有機NO供与体化合物を含有する組成物
の提供にある。
機ニトレートからの放出によって送出される有効量のN
Oを接触させることによって、かかる肛門疾患を治療す
る方法を提供することにある。
療に使用できるコルチコステロイドおよび/または局所
麻酔薬と共に有機NO供与体化合物を含有する組成物の
提供にある。
有機ニトレートからの放出によって送出される有効量の
NOとコルチコステロイドおよび/または局所麻酔薬を
接触させることによって、かかる肛門疾患を治療する方
法を提供することにある。
の関連の目的を達成するために、本発明は、担体、任意
にコルチコステロイドおよび/または局所麻酔薬と共に
有機NO供与体を含み、衰弱性の副作用なしに、肛門疾
患の治療に有効な製薬組成物を1つの局面において提供
する。一実施態様において、有機NO供与体がニトログ
リセリンのみであって組成物が軟質パラフィンまたは石
油をベースにした軟膏の場合には、ニトログリセリンは
0.5重量%を除く量、そして任意に0.2、1および
/または2重量%を除く量で存在する。ここでの重量%
は全て組成物の全重量を基準にしている。別の面におけ
る本発明は、適切な肛門部分に有効量のNO、望ましく
は有機NO供与体からの放出により送出されるNOを接
触させることを含む肛門疾患を治療する方法に関する。
該方法は、コルチコステロイドおよび/または局所麻酔
薬を肛門部分に任意に塗布することも含み得る。本発明
は、肛門疾患、特に肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙
筋痙縮の治療に有効である。多くの患者において、衰弱
性の副作用なく治療をすることができる。顕著には、お
よびおそらく本発明の組成物によって肛門痛が迅速かつ
効果的に押えることができる。
み合わせた有機NO供与体からなり、粉末、エーロゾ
ル、増粘液体を含む液体、軟膏および坐薬からなる群か
ら選んだ形態の組成物であって、該有機NO供与体がニ
トログリセリンのみであって該組成物が軟質パラフィン
または石油をベースにした軟膏の場合には、前記ニトロ
グリセリンは2.0重量%を除いた量で存在することを
特徴とする肛門の局部治療に有効な薬剤組成物に関す
る。1つの実施態様において、前記有機NO供与体がニ
トログリセリンである。別の実施態様において、前記組
成物は軟膏である。別の実施態様において、前記ニトロ
ソグリセリンは、前記軟膏に0.25−0.45重量%
の量で存在する。別の実施態様において、前記ニトログ
リセリンが、前記軟膏に0.25−0.15重量%の量
で存在する。別の実施態様において、前記組成物が坐薬
である。別の実施態様において、前記有機NO供与体
は、次の一般式によって表される少なくとも一つの有機
ニトレートを含む: R(−CR’R”−O−NO”2)x 但し、式中のR、R’およびR”はそれぞれ有機または
H成分または共有結合であり、xは1〜12の整数であ
る。
が2〜12の炭化水素または酸素を置換した炭化水素で
あり;R’は2〜6の炭素および0〜2の酸素、H成分
または共有結合であり;R”はH成分であり;xは2〜
6である。別の実施態様において、ニトログリセリン;
エチレングリコールジニトレート;イソプロピルニトレ
ート;グリセリル−1−モノニトレート;グリセリル−
1,2−ジニトレート;グリセリル−1,3−ジニトレ
ート;ブタン−1,2,4−トリオール−トリニトレー
ト;エリトリチルテトラニトレート;ベンタエリトリチ
ルテトラニトレート;イソソルビドモノニトレート;お
よびイソソルビドジニトレートが除かれる。別の実施態
様において、有機NO供与体が、エチレングリコールジ
ニトレート;イソプロピルニトレート;グリセリル−1
−モノニトレート;グリセリル−1,2−ジニトレー
ト;グリセリル−1,3−ジニトレート;ブタン−1,
2,4−トリオール−トリニトレート;エリトリチルテ
トラニトレート;ペンタエリトリチルテトラニトレー
ト;イソソルビドモノニトレート;およびイソソルビド
ジニトレートからなる群から選んだ少なくとも一つの有
機ニトレートを軟膏または坐薬の形態で含む。有機NO
供与体は、エリトリチルテトラニトレート;ペンタエリ
トリチルテトラニトレート;およびイソソルビドジニト
レートの一つ以上からなる群から選ばれる。別の実施態
様において、コルチコステロイドおよび薬剤的に許容さ
れる局所担体とを組み合わせた有機NO供与体からな
る。別の実施態様において、有機NO供与体がニトログ
リセリンである。別の実施態様において、コルチコステ
ロイドがヒドロコルチゾンである。別の実施態様におい
て、局所麻酔薬も存在する。別の実施態様において、局
所麻酔薬および担体と組み合わせた有機NO供与体から
なる。別の実施態様において、有機NO供与体がニトロ
グリセリンである。別の実施態様において、局所麻酔薬
はジブカインである。
門領域に有効量のNOを接触させることからなることを
特徴をする肛門疾患の治療方法に関する。1つの実施態
様において、NOは有機NO供与体からの放出によって
送出される。別の実施態様において、有機NO供与体が
次の一般式によって表される有機ニトレートである: R(−CR’R”−O−NO”2)x 但し、式中のR、R’およびR”はそれぞれ有機または
H成分または共有結合であり、xは1〜12の整数であ
る。
が2〜12の炭化水素または酸を置換した炭化水素であ
り;R’は2〜6の炭素および0〜2の酸素、H成分ま
たは共有結合であり;R”はH成分であり;xは2〜6
である。別の実施態様において、有機NO供与体がニト
ログリセリンである。別の実施態様において、コルチコ
ステロイドがヒドロコルチゾンおよび局所麻酔薬からな
る群から選んだ少なくとも一つの剤が、有機NO供与体
と共に使用される。別の実施態様において、コルチコス
テロイドおよび局所麻酔薬からなる群から選んだ少なく
とも一つの剤が、有機NO供与体と共に使用される。別
の実施態様において、コルチコステロイドがヒドロコル
チゾンであり、局所麻酔薬がジブカインである。別の実
施態様において、肛門の痛みを押さえる。別の実施態様
において、肛門疾患が肛門裂傷または潰瘍である。別の
実施態様において、肛門疾患が痔疾患である。別の実施
態様において、肛門疾患が挙筋痙縮である。別の実施態
様において、ニトログリセリンを使用する。別の実施態
様において、ニトログリセリンが使用される。別の実施
態様において、肛門の痛みが抑えられる。
献は、本明細書において参考として援用される。
は、肛門および/または下部腸近傍の筋系および血管系
組織を含む。用語「肛門疾患」は、肛門および/または
下部腸近傍の筋系および/または血管系を含む組織の障
害を意味する。用語「有機NO供与体」は、生理的また
は肛門疾患治療条件下でNOを放出できる有機化合物ま
たは該化合物の少なくとも1つの化合物の混合物を意味
する。
痔および/または挙筋痙縮を含む肛門疾患の根本原因の
治療に関する。一般に、これら疾患の原因は肛門括約筋
の不詳異常であると考えられる。
の形態を含む適切な局所的形態にすることができる。生
理的に許容される適切な担体を利用して、任意にコルチ
コステロイドおよび/または局所麻酔薬のような他の薬
剤と共に有機NO供与体を含有させる。本発明による肛
門疾患の治療法は適切な源からの任意のNOを利用し得
る。
ましくは、有機NO供与体は、硝酸エステルを含み、次
の一般式によって表されるような非環式または環式化合
物を含む少なくとも1つの有機窒化物を含む: R(−CR’R”−O−NO2)x 但し、式中のRは、有機またはH(ヒドロ)成分または
共有結合、望ましくは炭素原子数が2〜約12の炭化水
素または酸素置換炭化水素、特に2〜6の炭素と0〜2
の酸素を有するもの;R’は、有機またはH成分または
共有結合、望ましくはメチル;エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチルおよびヘキシルを含む低級アルキル;メト
キシ;低級アルコキシ;またはヒドロ(H)である;
R”は、有機またはヒドロ成分または共有結合、望まし
くはメチル、低級アルキル、メトキシ、低級アルコキ
シ、またはヒドロ、特にヒドロ;およびxは、1〜約1
2の整数で、2〜6が望ましい。
コールジニトレート;イソプロピルニトレート;グリセ
リル−1−モノニトレート;グリセリル−1,2−ジニ
トレート;グリセリル−1,3−ジニトレート;ニトロ
グリセリン(GTN);ブタン−1,2,4−トリオー
ル−トリニトレート;エリトリチルテトラニトレート
(ETN);ペンタエリトリチルテトラニトレート(P
ETN);イソソルビドモノニトレート(ISMN)
(これはイソソルビド−2−モノニトレート(IS2
N)および/またはイソソルビド−5−モノニトレート
(IS5N)を含む;および/またはイソソルビドジニ
トレート(ISDN)、等にすることができる。望まし
い有機硝酸エステルはGTN、および有利な他の硝酸塩
エステルはISDN、ETN、PETN、等であって、
それらは他のヒト用薬剤の分野における治療用に規制認
可されている。
供与体は肛門疾患の治療に有効な量で存在する。本発明
の典型的な実施における有機NO供与体は約0.01〜
10重量%の濃度で存在し得る。本明細書における重量
%は全て組成物の全重量を基準にしている。GTNが有
機硝酸エステルの場合、望ましい濃度は約0.01〜5
重量%の範囲である。次の表は、本発明の組成物におけ
る他の有機硝酸エステルのより特定の一般的範囲のいく
つかを示す。
せることができる。例えば、そのコルチコステロイドは
ヒドロコルチゾン、すなわち、11−17−21−トリ
ヒドロキシプレグン−4−エン−3,20−ジオン、ま
たは、コルチゾール、コルチゾールアセテート、ヒドロ
コルチゾンホスフェート、ヒドロコルチゾン21−ナト
リウムサクシネート、ヒドロコルチゾンテブテート、コ
スチコステロン、コルチコステロンアセテート、コルチ
ゾン、コルチゾンアセテート、コルチゾン21B−シク
ロペンタンプロピオネート、コルチゾンホスフェート、
トリアミノロンヘキサアセトニド、デキサメタゾンホス
フェート、デソニド、ベータメタゾンジプロピオネー
ト、モメタゾンフラート、等を含み得る。
治療の実施において任意の有効な量存在し得る。本発明
の典型的な実施において、コルチコステロイドは約0.
001〜10重量%、望ましくは約0.1〜5重量%の
濃度で存在し得る。コルチゾールがそのコルチコステロ
イドの場合の望ましい濃度は約0.5〜2.5重量%の
範囲にある。ヒドロコルチゾンがそのコルチコステロイ
ドである場合の所望の濃度は約0.5〜5重量%の範囲
にある。デキサメタゾンがコルチコステロイドの場合の
所望の濃度は約0.005〜0.03重量%の範囲にあ
る。
在させることができる。例えば、その局部麻酔薬はジブ
カイン、リドカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、テ
トラカイン等を含み得る。一般に、局部麻酔薬は肛門疾
患の治療の実施に有効な任意の量で存在し得る。本発明
の代表的な実施における局部麻酔薬は、組成物の全重量
を基準にして約0.1〜5重量%、そして望ましくは約
0.5〜4重量%の濃度で存在し得る。局部麻酔薬がジ
ブカインの場合の好適濃度は約0.25〜2重量%の範
囲にある。ベンゾカインが局所麻酔薬である場合の望ま
しい濃度は約10〜20重量%の範囲にある。テトラカ
インが局所麻酔薬である場合の好適な濃度は約1〜2重
量%の範囲にある。
発明の実施に一緒に使用され得る。当業者は、本発明の
組成物が局部投与に適切な調剤状態、例えば液体、エー
ロゾル、増粘液体、エマルジョン、半固体、粉末、およ
び錠剤またはカプセル(それは肛門に挿入するためにな
めらかにされ得る)等の状態で処方され得ることを理解
し得る。本発明の方法は、特定の場合の治療に適切にし
得るような任意のこのような処方を使用し得る。組成物
は非常に便利な投与形態、例えば増粘溶液またはローシ
ョンを含む増粘剤、クリームおよびゲルを含む軟膏等中
に処方することができる。
活性成分と種々のゲル化剤や他の濃圧剤(増粘剤)を混
和することによって生成され得る、そしてそれらは塗布
時または塗布後に活性成分を皮膚や組織に放出させる。
これらの形態は、さらに流動性(低粘度)の処方物の場
合に生じ得る皮膚または組織からの流出を少なくするた
めに使用するのに有利である。重要なことに、それらは
また活性成分および浸透促進剤の処理表面とのより長期
に接触をさせ、従って活性成分の皮下への送出速度を高
めてより正確かつ制御自在の投与をすることを可能にす
る。かかるタイプの処方物によって溢流および組成物と
の望ましくない接触も最少限にすることができる。
グリコールおよび類似剤のような水に分散して均一な分
散液または溶液を生成する剤(それらは組成物に処方さ
れ得る水または他の希釈剤と容易に相容性である)を使
用することが有利である。あるいは、エマルジョン基剤
を用いて、そのエマルジョン基剤のそのリポイド相の柔
軟化作用と共に所望の増粘作用を与えることができる。
質は、組成物に混和され得る活性剤の所望の稠度および
濃度に依存して種々の粘度のポリエチレングリコール、
等を使用する。本明細書中で使用に適し得る他の増粘剤
は、水分散性ガム、カルボキシビニルポリマー、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よびアルギン酸塩を含むがこれらに限定されない。
よび軟膏は、普通の成分を含んで、アセチルアルコール
のような脂肪アルコール、例えば、硫酸ラウリルのよう
な乳化剤、および水を含む基剤を提供し得る。また、局
部配合剤の残部は、一種以上の通常の軟膏成分、例えば
ホワイトペトロラタム、ラノリン、蒸留水、および鉱物
油を通常の量含有する。坐薬の残部は、例えば、酸化亜
鉛および/またはココアバターのような既知坐薬成分を
通常の量含有し得る。
または一定の容積、例えば5または10cc等の容器に
分配し得る。さらに大きい容積、例えば、20cc以上
の容器は便利な多重回投与形態を与えることができる。
典型的に1回の投与量、例えば約0.5〜10gの活性
成分を含有する容器は便利な投与形態を与えることがで
きる。ローションおよび軟膏の絞り出しチューブおよび
綿棒塗布体を用いて、水状の粘度からさらに粘性の増粘
処方物に及ぶ液体および粉末などの組成物の局部塗布を
することができる。
び/またはタルクのような不活性成分を用いて活性成分
を粉末状に希釈することができる。
また、シエーカー、ダスチング装置、ミスチング装置お
よびエーロゾルボトルからのようにダスチング、噴霧ま
たはミスチングによって投与できる。組成物の容器は適
切な量および濃度の成分を装てんし得る。前記のよう
に、容器は水性希釈剤、任意の増粘剤、生理的食塩水、
等と共に活性剤の混合体の少なくとも約10重量%を含
有する流体処方物を装てんし得る。液体組成物は、例え
ばゲル化剤および/または界面活性剤の任意の量に依存
して低粘度物質の半固体ゲルまたはムースとして投与さ
れ得る。このような組成物は、その容器からの噴霧また
はミスト形成によるそれらの分配を可能にするに十分流
動性であり得、そしてまた浸透性の基準を満たし得る。
成分または組成物の所定量が、望ましくは有機NO供与
体からの放出により送出される有効量のNOが投与され
るように、冒された肛門部分またはその近傍に接触また
は塗布される。使用される活性成分または組成物の量
は、肛門疾患の回復、管理および/または治癒、および
その疾患またはそれに伴う痛みの迅速かつ劇的な制御ま
たは軽減に有効でなければならない。例えば、本発明の
軟膏組成物は外部肛門および末端の肛門管の各々の適用
において指または塗布体で局部的に塗布することができ
る。あるいは、例えば、その薬剤を坐薬として直腸内に
送出させることができる。該薬剤は、このように、例え
ば軟膏の場合に日に3回以上、または坐薬の場合に日に
1回以上投与することができる。
および/または局部麻酔薬の使用は決定的に有利な結果
を与え得る。活性治療剤として有機硝酸エステル単独で
の治療が痛みの軽減および/または治癒に失敗する場合
には、しばしば有機硝酸エステルと共にコルチコステロ
イドおよび/または局部麻酔薬の使用によって痛みの完
全軽減がない場合に効果を提供し得、そして完全治癒が
ない場合に効果を提供することが特に注目される。
ば劇的である。
例における全ての部およびパーセント(%)は特にこと
わらない限り重量表示である。
ノリンおよび蒸留水中の濃度が2%のニトログリセリン
(E.Fougera&Co.Melville、NY
製のニトログリセリン軟膏、USP2%)15.5g
と、ホワイト・ペトロラタム37.5g(USP.ワセ
リン,Chesebrough−Ponds USA
Co.、Greenwich Conn.製)を研究室
の混合容器内で室温において混合することによって軟膏
を調製した。得られた混合物は0.5%ニトログリセリ
ン軟膏50gであった。
ノリンおよび蒸留水中の濃度が2%のニトログリセリン
(E.Fougera&Co.Melville、NY
製のニトログリセリン軟膏、USP2%)12.5gの
軟膏を、ホワイト・ペトロラタムおよび軽鉱物油中の濃
度が2.5%のヒドロコルチゾン(Clay−Park
Labs.、Bronx、N.Y.製のヒドロコルチ
ゾン軟膏、USP 2%)20gおよびホワイト・ペト
ロラタム(USP,ワセリン、Chesebrough
−Ponds USA Co.、Greenwich
Conn.製)17.5gとを研究室の混合容器内で室
温において混合した。得られた混合物は0.5%ニトロ
グリセリンおよび1%ヒドロコルチゾン軟膏50gであ
った。
リン、および蒸留水中の2%ニトログリセリン(E.F
ougera&Co.Melville、NY製のニト
ログリセリン軟膏、USP2%)12.5gの軟膏を、
ホワイト・ペトロラタム、軽鉱物油、アセトン重亜硫酸
ナトリウム、ラノリン、および蒸留水中の濃度が1%の
ジブカイン(USP,Ciba Consnmer P
harmaceuticals社の商品名NUPERC
AINAL)25gおよびホワイト・ペトロラタム(U
SP,ワセリン、Chesebrough−Ponds
USA Co.、Greenwich Conn.
製)12.5gとを研究室用混合容器内で室温において
混合した。得られた混合物は0.5%ニトログリセリン
−0.5%ジブカイン軟膏50gであった。
ノリンおよび蒸留水中の濃度が2%のニトログリセリン
(E.Fougera&Co.Melville、NY
製のニトログリセリン軟膏、USP2%)の2.5gの
軟膏を、ホワイト・ペトロラタムおよび軽鉱物油中の濃
度が2.5%の2.5%ヒドロコルチゾン(Clay−
ParkLabs.、Bronx、N.Y.製のヒドロ
コルチゾン軟膏、USP 2%)の20g、ホワイト・
ペトロラタム、軽鉱物油、アセトン重亜硫酸ナトリウ
ム、ラノリン、および蒸留水中の濃度が1%の1%のジ
ブカイン(USP,CibaConsnmer Pha
rmaceuticals社の商品名NUPERCAI
NAL)の25g、および実施例1と同一のホワイト・
ペトロラタム2.5gとを研究室用混合容器内で室温に
おいて混合した。得られた混合物は0.5%ニトログリ
セリン、1%ヒドロコルチゾンおよび0.5%ジブカイ
ン軟膏の50gであった。
門の痛みおよび通じに伴う出血が7日間という病歴を有
した。身体検査の結果、後正中線肛門裂傷であった。そ
の患者の治療前の痛みは7/10と診断された。その患
者に実施例1で調合した軟膏約500mgを毎日3回お
よび通じの後塗布した。患者は、痛みは最初の塗布後に
とれたと報告した。2週間の治療後、その裂傷は完全に
治癒した。
月間の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。身体
検査結果は、表面の後正中線肛門裂傷であった。患者の
治療前の痛みは7/10と評価された。その患者に実施
例1で調合した軟膏約500mgを毎日に3回通じの後
塗布した。1週間の治療後、患者の痛みは持続したが、
痛みは2/10と評価された。3週間の治療後、その裂
傷は治癒し、痛みもなくなった。
肛門と通じ後の出血という病歴を有した。検査は後正中
線肛門潰瘍と診断された。治療前の痛みは9/10であ
った。その患者をヒドロコルチゾン/プラモキシン・ク
リーム(商品名ANALPRAM−HC,2.5%、F
erndale Laboratories 社、Fe
rndale、Mich.製品)で毎日に3回通じ後に
治療した。1週間の治療後、患者の痛みは6/10とな
ったが、身体の状態は本質的に変らなかった。その患者
に次に実施例2で調剤した軟膏約500mgで毎日3回
通じ後に治療した。患者は塗布毎に痛みが直ちに軽減し
たと報告した。該治療の1週間後、潰瘍は小さくなった
が、未だ完全に治癒しなかった。
の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。検査結果
は、表面後正中線肛門裂傷であった。彼女は前にヒドロ
コルチゾン治療コースに失敗している。治療前の痛みは
9/10であった。その患者を実施例1で調剤した約5
00mgの軟膏で通じ後毎日3回治療した。1週間の治
療後、裂傷はなお存在したが、痛みは8/10であっ
た。次にその患者を実施例2で調剤した軟膏約500m
gで通じ後毎日3回治療した。実施例2の軟膏で1週間
治療後、患者は痛みも出血もなくなった。検査結果、裂
傷は治癒していた。
肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。身体検査結
果は表面の後正中線肛門裂傷であった。治療前の痛みは
4/10と評価された。その患者を実施例2で調剤した
軟膏約500mgで毎日3回通じ後に治療した。1週間
の治療後、患者の痛みは消減し、2/10と評価され
た。実験は改善を示した。さらに15日間の治療後、患
者の痛みはなくなり裂傷は治癒した。
の肛門痛の病歴を示した。身体検査の結果、肛門の左前
外側1/4円に1cmの血栓のできた外痔であった。そ
の患者を実施例3の軟膏約500mgで毎日3回通じ後
に治療した。彼に3日後に肛門痛の著しい減少とずきず
きを報告した。
に下部脊髄手術の後に生じた挙筋痙縮治療について述べ
た。その患者を実施例1の軟膏約500mgで肛門内を
毎日3回通じ後に治療した。彼は1日以内に肛門直腸痙
縮の改善を報告した。次に治療を実施例3の調剤に切替
えて、約500mgで肛門内を毎日3回通じ後に治療し
た。痛みの軽減は余り大きくなかったので、実施例1の
調剤での治療を再開した。
募って急性血栓外痔(TEH)の局所ニトログリセリン
治療の実験に参加させた。彼等の年齢は23〜51才で
あった。彼等の症状の持続期間は2〜4日であった。こ
れらの患者全ての肛門および直腸の検査は、肛門の1/
4区(3人の患者)および肛門の2/4区(2人の患
者)に、TEHを示した。これらの患者はいずれも内痔
血栓、裂傷、膿瘍またはフィステルの形跡を示さなかっ
た。これらの患者の全てに1種以上の局所調剤(Par
ke−Davis社の商品名ANUSOLまたはANU
SOL−HC;Whitehall Laborato
riesの商品名PREPARATION H:Ree
d&Carnrick社の商品名PROCTOCREA
M−HC)を使用したが症状の軽減は見られなかった。 裂傷グループ:15人の患者(女性10人と男性5人)
を募集して肛門裂傷または潰瘍の局所ニトログリセリン
治療の実験に参加させた。彼等の年令は23〜61才で
あった。彼等の症状の持続期間は2日〜2年に及んだ。
3人の患者は後正中線肛門潰瘍;11人の患者は急性の
後正中線裂傷し;1人の患者は急性の前正中線肛門裂傷
であった。2人の患者はクローン回腸炎の病歴を有し
た。これらの患者はいずれも最近の肛門手術の病歴をも
たなかった。
治療のプログラムを開始した。治療は車前子(毎日12
g)と必要な坐浴を含んだ。実施例1の0.5%ニトロ
グリセリン軟膏約500〜1000mgを指で外肛門部
と遠位肛門管に毎日4回以上通じ後に塗布した。その治
療開始後、全ての患者と面接して1週間検査した。裂傷
グループの患者は治療開始後3週間再検査し、その後裂
傷が治癒するまでまたは8週間の治療が終る1週間また
は2週間毎に再検査した。
後2〜3分以内に肛門痛の完全またはほゞ完全除去を報
告した。ニトログリセリンは特に排便後に典型的に生じ
る痛みの除去に有効である。ニトログリセリンの軟膏の
各塗布は全ての患者に4〜6時間で肛門の痛を除去し
た。全ての患者が少しの坐浴の必要性を報告した。ニト
ログリセリン軟膏を平均して3日間(2〜6日間)使用
した。通常の時間経過に従って血栓の消散が見られた。
副作用は2人の患者(グループ母集団の40%)一時間
頭痛に限定された。
リン軟膏の塗布の3〜4分以内に肛門痛の劇的軽減を報
告し、痛み軽減の効果は2〜6時間持続した。大部分の
患者が、排便後の痛みの軽減に特にニトログリセリン軟
膏が有効であると報告した。14人の患者は起きている
間4〜6時間毎に軟膏を塗布した。1人の患者は満足な
痛みを押さえるのに2〜3時間毎の塗布を要した。表面
の肛門裂傷の12人の中10人(この組の83%)は2
週間以内に治癒した。そしてこの組はクローン病の2人
の患者を含んだ。2週間で完全治癒後に治療を中断した
2人の患者は裂傷が再発した。さらに2週間の治療に応
じた2人は再発の症状を示さなかった。肛門裂傷をもっ
た残りの2人の患者は4週間の連続治療後に治癒した。
後部肛門潰瘍の1人の患者は改善されたが、2週間の治
療後に完全治癒しなかった。彼女は括約筋切開を求め
た、その結果さらに1ケ月以内に完治した。後部肛門潰
瘍の2人の患者は改善されたが、2ケ月の治療後にも完
全治癒しなかった、両方の場合に括約切開を拒否した。
副作用は5人の患者(グループ母集団の33%)に一時
的な軽い頭痛に限定された。
ログリセリン軟膏の初投与後に痛みの劇的軽減を経験し
た、そして治癒が顕著であった。肛門および直腸部分に
局所的に塗布したニトログリセリン軟膏は、この研究に
おいて大部分の患者によって許容された。20人の患者
の中の7人(グループ母集団の35%)が、ニトログリ
セリン軟膏の局所塗布後に頭痛を経験した。その頭痛は
一般に自己限定性であって約15分後に軽減された。
ラノリンおよび蒸留水中の濃度が2%のニトログリセリ
ン(実施例1と同じもの)8.75gとホワイト・ペト
ロラタム41.25g(実施例1と同じもの)を研究室
用混合容器で室温において混合することによって軟膏を
調製する。得られた混合物は0.35%ニトログリセリ
ン軟膏50gである。
に局所的に塗布したとき肛門疾患の治療に有効である。
それによる痛みの軽減および治癒は顕著であり、頭痛の
ような副作用は少ないまたは弱い。その軟膏はヒトに使
用できる。
明の目的を達成するのに適していることがわかる。
の実施態様が可能であるから、ここに記載した全ての事
柄は説明のためであって限定を意味するものではない。
O供与体と、望ましくは、任意成分のコルチコステロイ
ドおよび/または局所麻酔剤を含有する。該組成物は、
肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾患、挙筋痙縮、等のような肛
門疾患をその疾患部分またはその近傍に局所塗布するこ
とによって治療する方法に有効である。
が回避されていた領域にNO供与体を投与することによ
って、従来技術から予想外に、容易に肛門疾患およびそ
れに伴う疼痛を処置することが可能であることを初めて
達成する。
Claims (1)
- 【請求項1】 肛門疾患の処置および肛門疾患に伴う疼
痛を軽減するのに有用な薬学的組成物であって、該処置
および該軽減が、肛門疾患に罹患している被験体の罹患
した肛門領域またはその近傍への該組成物の局所投与に
よって達成され、そして該組成物が担体と組み合わせた
有機NO供与体を含有し、ここで、該領域が肛門管を含
まない、薬学的組成物。
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