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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
einer biologisch aktiven Zusammensetzung, von welcher eine oder
mehrere biologisch aktive Komponenten freigesetzt werden sollen. Insbesondere
betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer biologisch
aktiven Zusammensetzung, wobei das biologisch aktive Agens in einem übersättigten
Zustand innerhalb eines Trägers
vorhanden ist, ohne aus diesem präzipitiert zu werden. Die Erfindung
bezieht sich auch auf die hergestellte Zusammensetzung zur Verwendung
als ein Medikament.
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Hintergrund
der Erfindung
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Unter
anderem aus toxikologischen Gesichtspunkten ist es häufig bevorzugt,
bei Behandlung von Krankheiten oder deren Symptomen Arzneimittel
direkt zu ihrem Wirkungsort zu liefern. Es ist bekannt, dass die
Risiken, nachteilige Effekte mit systemischem Ursprung zu erhalten,
häufig
beträchtlich
verringert sind, wenn ein Arzneimittel direkt an seine(n) Wirkungsort(e)
geliefert wird. Außerdem
beinhaltet systemisches Verabreichen häufig Metabolisierung des Arzneimittels
vor seinem Erscheinen an dem Wirkungsort, welches zu einer darauf
folgenden Verringerung des biologischen Effekts führt. Ein
weiterer wichtiger Aspekt ist, dass beispielsweise bei Fällen von
zu befürchtender Überdosis,
allergischen Reaktionen oder Verabreichen von kontraindizierten
Arzneimitteln, es einfach ist, topische Zusammensetzungen zu entfernen,
im Gegensatz zu Arzneimitteln, welche peroral oder durch Injektion
verabreicht wurden.
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Wie
hier verwendet, bedeutet topische Verabreichung u.a. dermale, sub-linguale,
gingivale, buccale, transdermale, nasale, vaginale und rektale Verabreichung, wobei
die resultierenden biologischen Effekte lokal und/oder systemisch
sein können.
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Bei
z.B. dermaler, nasaler, vaginaler, buccaler oder sub-lingualer Verabreichung
können
nur eine sehr begrenzte Anzahl von Arzneimitteln alleine mit einer
brauchbaren Rate in den menschlichen Körper dringen. Dementsprechend
wurde viel Forschung durchgeführt,
um die Möglichkeit
zu untersuchen, sowohl die traditionellen nicht-invasiven Verabreichungstechniken
zu verbessern als auch neue nicht-invasive Arzneimittelverabreichungssysteme
und -vorrichtungen zu entwickeln, welche für systemische und/oder interne
Verwendung vorgesehen sind. Drei sich fundamental unterscheidende
Lösungsansätze wurden
für dieses
Ziel beschrieben.
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Zunächst gibt
es die bekannte Möglichkeit,
die Durchdringungs-/Permeationseigenschaften des Arzneimittels durch
chemische Veränderung
desselben zu verbessern. Nachdem das Arzneimittel in den Körper gelangt
ist, wird seine pharmakologisch aktive Form erhalten durch chemische
Reaktion(en) in vivo. Dieser sog. Pro-Drug-Ansatz ist nur gelegentlich
eine Erfolg versprechende Alternative. Dafür gibt es verschiedene Gründe, z.B.
dass (i) die Penetrationsrate des Pro-Drug immer noch zu niedrig
sein kann, (ii) dass das Pro-Drug toxisch oder ansonsten schädlich sein
kann, oder (iii) dass die in vivo-Umwandlung zur aktiven Form des
Arzneimittels zu langsam ist und/oder teilweise zu inaktiven oder
toxischen Verbindungen führt.
Ein entfernt verwandter Ansatz ist die Herstellung eines Ionenpaars
aus einem Arzneimittel und einem geeigneten Gegenion. Im Allgemeinen
weist ein solches Ionenpaar jedoch nicht eine wesentlich verbesserte
Penetrationsrate durch menschliche Barrieren hindurch auf.
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Zweitens
können
die Eigenschaften der Barriere geändert werden, um die Arzneimittelverabreichung zu
erleichtern. Methoden, um das zu erreichen, sind z.B. Ultraschallbehandlung,
Anwenden von elektrischem Strom oder die Verwendung von sog. penetrationsunterstützenden
Mitteln oder Durchdringungsverbesserern in der Zusammensetzung.
Sämtliche
dieser Verfahren wirken durch Aufbrechen der Barrierestruktur, wodurch die
Arzneimitteldiffusion durch die Barriere in den Körper unterstützt wird,
und/oder Verbessern der Arzneimittellöslichkeit in der Barriere.
Jedoch sind Verfahren, welche Wärme,
Ultraschall und elektrischen Strom umfassen, im Allgemeinen nicht
für leichte
Handhabung durch den Patienten auf einfache Weise geeignet und erfordern
daher die Einweisung in ein Krankenhaus, welches ein wesentlicher
Nachteil dieser Verfahren ist. Außerdem sind alle Verfahren,
welche auf dem Ansatz basieren, die Barriereeigenschaften zu verändern, bezüglich toxikologischer
Gesichtspunkte fragwürdig,
aufgrund der Beobachtung, dass i) nachteilige Effekte auf die Barrierezellen
gezeigt wurden und ii) eine Verringerung der schützenden Eigenschaften der Barriere
auch zu erhöhter
Durchdringung für
jegliche Substanz führen,
und nicht nur für
das an der Verabreichungsstelle vorhandene Arzneimittel. Es sollte
auch erwähnt
werden, dass die Mehrzahl der bekannten chemischen penetrationsunterstützenden
Mittel vor dem Beginn ihrer Wirkung etwas Zeit benötigen, d.h.
eine Verzögerungszeit
der Wirkung aufweisen, da sie in die Barriere gebracht werden müssen, bevor
die tatsächliche
Erhöhung
der Penetrationsrate beobachtet wird.
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Drittens
kann die treibende Kraft, welche zum Eindringen des Arzneimittels
in den Körper
führt,
geändert
werden. Das heißt,
der Unterschied des elektrochemischen Potenzials des Arzneimittels
zwischen dem Arzneimittelreservoir und dem Körper kann erhöht werden.
Arzneimittelverabreichungssysteme, welche auf diesem Ansatz basieren,
führen
zu einem hohen Fluss von Arzneimittel durch die Barriere und weisen üblicherweise
auch eine verringerte Verzögerungszeit
der Wirkung auf.
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Bei
auf Iontophorese basierenden Verfahren wird dieser Ansatz verwendet
durch Anlegen eines Gradienten des elektrischen Potenzials über die
Barriere. Offensichtlich sind diese Verfahren hauptsächlich geeignet
für Arzneimittel
mit einer Gesamtladung und sind daher viel weniger effizient für ungeladene
oder zwitterionische Spezies, da der Fluss der beiden letzteren
Spezies hauptsächlich
aufgrund von osmotischen und elektroosmotisch treibenden Kräften verbessert
wird. Iontophoreseverfahren haben auch den Nachteil, dass sie die
Struktur der Barriere verändern
können.
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Gemäß einem
weiteren Ansatz kann der Fluss von Arzneimitteln in den Körper verbessert
werden durch Erhöhen
des chemischen Potenzials des Arzneimittels in einem dafür vorgesehenen
Träger.
Dies wird üblicherweise
erreicht durch chemische Optimierung der Arzneimittelzusammensetzung
durch Einstellen des Sättigungsgrads
in dem Träger.
Die auf diesem Ansatz basierenden Verfahren bieten mehrere Vorteile,
verglichen mit den oben erwähnten
Verfahren, da der Fluss des Arzneimittels verbessert wird im Vergleich
zu untersättigten
und gesättigten
Systemen. Außerdem
werden die Eigenschaften der Barriere selbst weniger beeinflusst,
und die Verzögerungszeit
des Beginns des pharmakologischen Effekts wird verringert. Es gibt
zwei besonders wichtige Aspekte bei diesem Ansatz:
- i) Erzeugung eines anfänglich
hohen chemischen Potenzials des Arzneimittels in der Zusammensetzung
- ii) Aufrechterhalten eines hohen chemischen Potenzials des Arzneimittels
in der Umgebung der Barriere nach dem Aufbringen der Zusammensetzung
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Daher
ist es üblicherweise
erwünscht,
pharmazeutische Zusammensetzungen zu erstellen, welche bezüglich des
Arzneimittels gesättigt
sind. Beim Aufbringen ist ein weiterer wichtiger Aspekt der Zusammensetzung,
dass die Löslichkeit
und Diffusionseigenschaften des Arzneimittels in dem verwendeten
Vehikel die Depletion des Arzneimittels in der Nähe der Barriere ausschließen müssen. Beispiele
von Zusammensetzungen, welche für
diesen Zweck verwendet werden, sind Mikroemulsionen und Emulsionen.
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Ein
weiterer Ansatz, um die Zusammensetzung gesättigt zu halten, ist die Verwendung
einer überschüssigen Menge
des (nicht löslich
gemachten) Arzneimittels in dem Träger, wobei das Arzneimittel
im Folgenden gelöst
wird, in dem Maß,
wie es das Arzneimittel ersetzt, welches durch die Barriere gedrungen
ist.
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Ein
weiterer Ansatz ist die Verwendung einer übersättigten Zusammensetzung des
Arzneimittels. Hier ist die treibende Kraft, welche die Durchdringung
der Barriere durch das Arzneimittel bewirkt, höher als in der gesättigten
Zusammensetzung, da das Arzneimittel in der übersättigten Zusammensetzung ein
höheres
chemisches Potenzial im Vergleich mit der entsprechenden gesättigten
Zusammensetzung hat. Beispielsweise werden solche Zusammensetzungen
ge mäß den folgenden
Mitteln oder Prinzipien hergestellt: i) Lösen des Arzneimittels bei Temperaturen
und/oder Drücken,
bei welchen die Löslichkeit
des Arzneimittels höher
ist im Vergleich zu den Temperaturen und/oder Drücken, welche für die medizinische
Behandlung relevant sind (W. L. Chou und S. Riegelmann, J. Pharm.
Sci., Band 60, Nr. 9, Seiten 1281–1302, 1971; WO 97/10812),
ii) Verwenden von Feststoffdispersionen oder eutektischen Mischungen
oder Feststoffarzneimittelpartikeln mit geringem Grad an Kristallinität oder hoch
energetischen Polymorphen (W. L. Chou und S. Riegelmann, s.o.),
iii) Mischen einer gesättigten
Arzneimittellösung
mit einem dafür
ungeeigneten Lösungsmittel,
wodurch ein lediglich physikalischer Vorgang in situ oder vor Verabreichung
mit oder ohne ein Antinukleierungsagens durchgeführt wird (
US 4 940 701 ;
US 4 767 751 ), iv) Lösungsmittelverdampfung
in die umgebende Luft (Coldman et al., J. Pharm. Sci., 58, Nr. 9
(1969), Seiten 1098–1102),
v) Lösungsmittelpenetration
in den menschlichen Körper,
vi) Wasseraufnahme in die Zusammensetzung aus dem menschlichen Körper, vii)
pH-Änderungen
in der Zusammensetzung, verursacht durch H
+-Aufnahme
vom menschlichen Körper,
oder viii) Dispergieren einer wässrigen
Lösung
oder Emulsion eines Arzneimittels in einer wässrigen Lösung eines Latexpolymers (Lichtenberger et
al., "Polymer films
from aqueous polymer dispersions as carriers for transdermal delivery
of lipophilic drugs", 15.
Int. Symp. CRS: Basel 1988; Abstr. 89). Eine wichtige Gemeinsamkeit
von iv) bis vii) liegt darin, dass die Übersättigung anfänglich in der Zusammensetzung
nicht vorhanden ist und daher de facto nicht erreicht wird, bis
die Zusammensetzung auf einen menschlichen Körper aufgebracht wird. Außerdem liegt
ein großes
Problem mit sämtlichen
Zusammensetzungen i) bis viii) darin, dass das Arzneimittel relativ
rasch präzipitiert,
in welchem Fall der Sättigungsgrad
deutlich reduziert wird.
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DD 217 989 beschreibt eine übersättigte Zusammensetzung,
wobei die Trägermatrix
ein Acrylat ist (Scopacryl D), optional in Kombination mit einem
Exzipienten, wobei beansprucht wird, dass die Matrixrekristallisierung
eines darin vorhandenen übersättigten
Arzneimittels verhindert.
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W.
L. Chou und S. Rigelmann (J. Pharm. Sci., Band 58, Nr. 12, Seiten
1505–1510,
1969) berichten, dass bei Matrixen mit Polyethylenglycolen mit höherem Moleku largewicht
die Präzipitation
eines darin gelösten übersättigten
Arzneimittels üblicherweise
langsam ist.
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Ein
weiterer Stand der Technik von Interesse ist WO 97/10812, welches
ein Verfahren zum Herstellen übersättigter
Systeme durch kontrolliertes Schmelzen einer Mischung aus einem
Arzneimittel und einem Polymerträgermaterial
beschreibt.
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Erwähnt werden
kann auch
GB 2 306 885 ,
welches eine Zusammensetzung beschreibt, bei welcher ein übersättigter
Zustand in einer wässrigen
Trägermatrix
erreicht wird.
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Als
Stand der Technik wird auch Bezug genommen auf WO 97/00670, welches
eine Zusammensetzung basierend auf Inhaltsstoffen, welche ähnlich jenen
sind, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese
Literaturstelle beschreibt aber nicht einen übersättigten Zustand und weist auch
nicht darauf hin und noch viel weniger auf die Eigenschaften der
vorliegenden Erfindung, welche als entscheidend erkannt wurden,
um einen stabilen übersättigten
Zustand in einer solchen Zusammensetzung zu erreichen.
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Zusammengefasst
beschreibt kein hier erwähnter
Stand der Technik die essenziellen Merkmale der übersättigten Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung oder weist darauf hin.
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Allgemeine
Beschreibung der Erfindung
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Die
Erfinder haben einen neuen Ansatz gefunden, um eine biologisch aktive
Zusammensetzung zu erhalten, welche sowohl unerwartete Stabilität als auch
eine hohe Verabreichungsrate bezüglich
einer darin enthaltenen übersättigten
aktiven Komponente aufweist. Gemäß der beschriebenen
Erfindung ist ein biologisch aktives Agens in einem im Wesentlichen
stabilen übersättigten
Zustand in einem Träger
dafür vorhanden.
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Kurz
gesagt, wurde gefunden, dass durch Unterziehen der Träger-Startersubstanz(en)
solcher chemischen Reaktion(en), das eine flüssige Ester- und/oder Polyester-Trägermatrix
mit im Wesentlichen nicht-kristallinen oder amorphen Eigenschaften
erzeugt wird, die so erhaltene Trägermatrix u.a. die Eigenschaft
hat, ein biologisch aktives Agens in einem überraschend stabilen übersättigten
Zustand zu halten. In einer so hergestellten biologisch aktiven
Zusammensetzung wird die Präzipitation
des Agens im Wesentlichen oder vollständig durch die Trägermatrix
an sich inhibiert.
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Der
Ausdruck "biologisch
aktives Agens" umfasst,
wie hier verwendet, auch solche Vorstufen davon, welche einfach
transformierbar sind, z.B. enzymatisch und/oder hydrolytisch zu
dem biologisch aktiven Agens an sich. Insbesondere bezieht sich
die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Herstellen einer
biologisch aktiven Zusammensetzung aufweisend ein biologisch aktives
Agens, welches in einem nicht-kristallinen Ester- und/oder Polyesterträger dafür gelöst und/oder
dispergiert ist, wobei eine Träger-Startersubstanz
oder eine Mischung von zwei oder mehr unterschiedlichen Träger-Startersubstanzen
solchen chemischen Reaktionen unterzogen werden, dass eine flüssige nicht-kristalline
Ester- und/oder Polyester-Trägermatrix
gebildet wird; ein biologisch aktives Agens wird hinzugefügt als Feststoff
und/oder Flüssigkeit
oder alternativ als Lösung
oder Dispersion zu der flüssigen
nicht-kristallinen Trägermatrix,
nachdem die Ester und/oder Polyester bildende(n) Reaktion(en) vervollständigt wurde(n);
und das biologisch aktive Agens wird dann in der Ester- und/oder
Polyester-Matrix bei oberhalb der Raumtemperatur gelöst, um eine übersättigte Zusammensetzung
bei Raumtemperatur zu erhalten.
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Der
Ausdruck "Flüssigkeit" sollte in Verbindung
mit der vorliegenden Erfindung breit interpretiert werden, d.h.
als jedes Material, welches eine mobile oder viskose Flüssigkeit,
Gummi, Glas oder Plastik ist; somit einschließlich Lösungen, Cremen, Pasten, Salben
und Gelen im Umfang der Ansprüche.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die durch das oben erwähnte Verfahren
hergestellte biologisch aktive Zusammensetzung zur Verwendung als
ein Medikament.
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Der
Ausdruck "pharmazeutisch
aktives Agens" umfasst,
wie hier verwendet, auch Vorstufen, z.B. Pro-Drugs, welche einfach
transformierbar sind, z.B. enzymatisch oder hydrolytisch, zu dem
pharmazeutisch aktiven Agens an sich.
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Eines
der Ziele der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine übersättigte Zusammensetzung
bereitzustellen, welche keine signifikante Präzipitation oder Verlust an
Effekten während
Langzeitlagerung bei Raumtemperatur aufweist, oder sogar bei über oder
unterhalb der Raumtemperatur, z.B. über Monate oder sogar Jahre.
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Ein
weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine übersättigte Zusammensetzung
bereitzustellen, welche keine(n) signifikante(n) Präzipitation
oder Wirkungsverlust während
ihrer Anwendung bei einem humanen oder tierischen Patienten aufweist.
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Ein
weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine Trägermatrix
bereitzustellen, welche geeignet ist für die Herstellung einer Zusammensetzung
mit einem besonders hohen Grad an Übersättigung eines Arzneimittels
(siehe unten).
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Ein
weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine Trägermatrix
zur Verfügung
zu stellen, welche besonders geeignet ist, um Übersättigung von biologisch aktiven
Agenzien zu erreichen, welche empfindlich bezüglich Hydrolyse in Wasser-basierten
Trägermatrixen
sind oder anderweitig chemisch und/oder physikalisch instabil sind.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine stabile übersättigte Zusammensetzung
bereitzustellen, welche leicht handhabbar ist und bei ihrer Anwendung
keinerlei professioneller Unterstützung bedarf.
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Als
Folge der hohen Verabreichungsrate ihrer aktiven Komponente(n) ist
es ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung
zur Verfügung
zu stellen, welche eine effiziente topische Behandlung ermöglicht,
eine vorzugs weise dermale oder transdermale Verabreichung auf kleine
Bereiche, was ein allgemeiner Vorteil bei der topischen Verabreichung
von Arzneimitteln ist.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird das biologisch aktive Agens in festem und/oder
flüssigem,
d.h. geschmolzenem Zustand zugefügt
und anschließend
in der nicht-kristallinen Matrix oberhalb der Raumtemperatur gelöst.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung wird das biologische Agens als eine Lösung oder
Dispersion hinzugefügt,
welche anschließend
in der nichtkristallinen Matrix oberhalb der Raumtemperatur gelöst wird.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung ist oberhalb der Raumtemperatur eine Temperatur oberhalb
ca. 25°C,
z.B. ca. 25 bis 200°C,
vorzugsweise ca. 30 bis 150°C.
Beispiele anderer geeigneter Temperaturen sind ca. 35 bis 100°C und 40
bis 80°C.
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Die
jeweilige Methode des Hinzufügens,
welche für
das Agens verwendet wird, kann jegliche allgemeine Zugabetechnik
sein, welche der Fachmann kennt, und die Lösung oder Dispersion des biologisch
aktiven Agens kann u.a. hergestellt werden durch Lösungsmittelverdampfen,
Gefriertrocknen oder durch Verwendung irgendeiner der Methoden i)
bis vii) (s.o.).
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Vorzugsweise
wird bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
wie auch bei dem Herstellungsverfahren derselben die erzeugte nicht-kristalline
Ester- und/oder
Polyester-Matrix als Lösungsmittel
oder Dispersionsmedium verwendet.
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Die
chemische(n) Reaktion(en) umfasst (umfassen) allgemein eine oder
mehrere Veresterungsreaktionen.
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Die
Träger-Startersubstanz(en),
welche im Folgenden der obigen chemischen Reaktion (den chemischen
Reaktionen) unterzogen wird, ist (sind) gewählt aus Monomeren, z.B. Disäuren, Trisäuren und
höheren Säuren, Alkohol,
einschließlich
Diolen, Triolen und höheren
Alkoholen, Sacchariden und Derivaten davon, Acrylsaccharide, einschließelich Acrylatstärke, und
Oligomere, Polymere oder Präpolymere
davon.
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Fachleute
verstehen, dass die chemische(n) Reaktion(en) bis zu einem solchen
Grad der Vervollständigung
durchgeführt
werden, dass eine gewünschte
nicht-kristalline
Ester- und/oder Polyester-Trägermatrix
erhalten wird, welche optimal für
ein jeweiliges biologisch aktives Agens in einem jeweiligen Kontext
ist. Als Beispiel kann die nicht-kristalline Ester- und/oder Polyester-Trägermatrix
eine kleine Menge an Startersubstanz(en) enthalten und immer noch
innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sein.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Trägersubstanzen eine Säure und
ein Alkohol, vorzugsweise Zitronensäure und Propylenglycol, wobei
die nicht-kristalline Matrix einen Ester und/oder Polyester davon
aufweist.
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In
einer alternativen Ausführungsform
ist die Startersubstanz ausschließlich eine bi- oder multifunktionelle
Substanz, welche bei Durchführen
der chemischen Reaktion(en) die erwünschte nicht-kristalline Trägermatrix
durch die chemische(n) Reaktion(en) selbst zur Verfügung stellt.
Gemäß einer
Beschreibung kann eine solche Startersubstanz Zitronensäure sein,
welche unter Veresterungsbedingungen eine erfindungsgemäße nicht-kristalline
Zitronensäureester-
und/oder Polyester-Matrix ergibt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung werden ein Ester und/oder Polyester derartigen chemischen
Reaktionen unterzogen, z.B. Hydrolyse, dass eine nicht-kristalline
Ester- und/oder Polyester-Trägermatrix
zur Verfügung
gestellt wird, worauf ein biologisch aktives Agens in einer Menge
hinzugefügt
wird, so dass die übersättigte Zusammensetzung
erhalten wird.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen geeignete chemische Reaktionen das Anwenden von solchen
Veresterungsbedingungen auf die Träger-Startersubstanz(en), welche
gemäß der Standardreferenzliteratur üblicherweise
für die
gewählten
Startersubstanz(en) oder Kombinationen davon verwendet werden. Außerdem sollten
solche Veresterungsbedingungen gewählt werden, um das Herstellungsverfahren
zu optimieren bezüglich
beispielsweise Herstellungszeit und erreichbaren Grad der Übersättigung
für das
jeweilige verwendete biologisch aktive Agens. Typische Bedingungen
umfassen beispielsweise Aussetzen der Träger-Startersubstanz(en) einer
Temperatur von ca. –50°C bis ca.
300°C, vorzugsweise
um 0 bis 150°C.
Weitere Beispiele für
brauchbare Temperaturbereiche sind 20 bis 100°C und 50 bis 80°C. Diese
Temperaturbereiche sind insbesondere bevorzugt, wenn die Startersubstanz(en)
eine Mischung aus Zitronensäure
und Propylenglycol sind. Natürlich
werden die chemischen Reaktion(en) gewählt und durchgeführt, so
dass in jedem Fall die maximale oder optimale Verabreichungsrate
des biologisch aktiven Agens erhalten wird.
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Vorzugsweise
werden die chemischen Reaktion(en) für eine Zeitdauer von 1 min
bis 6 Monate durchgeführt,
vorzugsweise von 0,5 h bis 4 Monate, als Beispiel kann die Zeitdauer
auch von 1 h bis 3 Monate oder von 1 bis 2 Monaten sein.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung können
monofunktionale Monomere in die chemische(n) Reaktion(en) als Möglichkeit
zur Steuerung des Endpunkts der Reaktion(en) eingebracht werden.
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Es
sollte erwähnt
werden, dass die Steuerung des Molekulargewichts und Verteilung
desselben der Moleküle,
welche die erzeugte nicht-kristalline Matrix bilden, es ermöglichen,
die Löslichkeit
des biologisch aktiven Agens in der Matrix zu steuern. Die Molekulargewichtsverteilung
ist wahrscheinlich auch bedeutend für die Diffusionsrate des Agens
durch die Matrix.
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Vorzugsweise
besteht die biologisch aktive Zusammensetzung der Erfindung nur
aus einer flüssigen oder
festen Phase.
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Beispiele
biologisch aktiver Agenzien, vorzugsweise pharmazeutisch aktiver
Agenzien, welche geeignet sind zur Verwendung in der vorliegenden
Erfindung, sind z.B. Guanoside, Corticosteroide, psychopharmazeutische
Homone, Oxicame, Peptide, Proteine, wie auch Agenzien, welche gewählt sind
aus der Gruppe von Antibiotika, antiviralen Mitteln, antimikrobiellen
Mitteln, Antikrebsmitteln, antifungalen Mitteln, Östrogenen,
antiinflammatorischen Mitteln, neuroleptischen Mitteln, Melanocytenstimulanzien
und Drüsenstimulanzien,
vorzugsweise Stimulatoren der Talgdrüsen und Haarfolikeltalgdrüsen und
Mittel mit einem Effekt auf die Mastzellensekretion.
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In
der am meisten bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung werden die Träger-Startersubstanzen einer
Veresterungsreaktion ohne das Vorhandensein des biologisch aktiven
Agens unterzogen. Zu der so erhaltenen nicht-kristallinen Ester- und/oder Polyester-Matrix
wird ein biologisch aktives Agens in festem Zustand zugefügt und dann
bei über
Raumtemperatur gelöst.
Wenn die Zusammensetzung so hergestellt wird und man sie dann auf
Raumtemperatur kommen lässt,
wird dadurch eine stabile übersättigte Zusammensetzung
hergestellt.
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Für manche
biologisch aktive Agenzien ist es bevorzugt, eine übersättigte Zusammensetzung
kurz vor Verabreichung herzustellen. Zusätzlich zu der Tatsache, dass
die vorliegende Zusammensetzung geeignet ist für übersättigte Zusammensetzung, welche
für Langzeitlagerung
und Anwendung vorgesehen sind, ist sie auch brauchbar für solche
Präparationen
(kurz vor Verabreichung). Bezüglich
der Wahl des geeigneten Grads der Übersättigung des biologisch aktiven
Reagens in der vorliegenden Zusammensetzung ist aus den thermodynamischen
Gesetzen bekannt, dass innerhalb einer gegebenen Zeitdauer die Wahrscheinlichkeit
der Präzipitation
mit dem Grad der Übersättigung
zunimmt. Dennoch ist die vorliegende Zusammensetzung in solchen speziellen
Präparationen
geeignet, bei welchen ein sehr hoher Grad der Übersättigung erwünscht ist, trotz einer etwas
erhöhten
Gefahr der Präzipitation.
#
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Die
offenbarte Erfindung kann optional mit dem Verfahren i) bis viii)
(s.o.) auf jegliche geeignete Weise kombiniert werden, falls dies
in einem jeweiligen Fall notwendig ist. Als Beispiel kann der pH
der erfindungsgemäß hergestellten
Zusammensetzung optional im Folgenden modifiziert werden durch Einbringen
einer geeigneten sauren oder basischen Verbindung, falls das im
jeweiligen Kontext von Nutzen ist.
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Das
folgende Beispiel beschreibt die Erfindung näher.
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Experimenteller
Teil
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Referenzzusammensetzung:
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Ein Überschuss
an Piroxicam wurde zu PEG400 hinzugefügt, und die Mischung wurde
für 2 Wochen bei
Raumtemperatur gerührt.
Nach Sedimentation und Zentrifugation zeigte HPLC-Analyse, dass
eine erhaltene Löslichkeit
von s = 1,6% erhalten wurde. Vier übersättigte Lösungen von Piroxicam PEG400
wurden dann hergestellt, wobei jede einen Sättigungsgrad (SG = Konzentration/Löslichkeit)
von 1,4, 1,8, 2,3 bzw. 2,7 hatte. Sie wurden hergestellt durch Erwärmen der
entsprechenden Menge von Piroxicam in PEG400 auf 80°C für 30 min
unter Rühren,
gefolgt von Äquilibrierung
auf Raumtemperatur, wodurch übersättigte Lösungen erhalten wurden.
Die Zeit bis zur Präzipitation
von Piroxicam (t
p) bei Lagerung bei Raumtemperatur
wurde durch visuelle Untersuchung überwacht, und die Ergebnisse
sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle
1. Zeit bis zur Präzipitation
von Piroxicam aus einer übersättigten
Lösung
in PEG400.
- * SG = 1 bedeutet 1,6% (w/w) Piroxicam
in PEG400 (s.o.)
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Zusammensetzung gemäß der Erfindung:
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Eine
Zusammensetzung wurde hergestellt durch Mischen von 6 Teilen Zitronensäure und
4 Teilen Propylenglycol (Startersubstanzen) bei Raumtemperatur in
einem Glasbehälter,
der dann verschlossen wurde. Die Temperatur wurde auf 80°C erhöht und unter
Rühren
für 2 h
gehalten. Dann ließ man
die Mischung auf Raumtemperatur kommen, gefolgt von Bringen der
Mischung auf 70°C
für 26
Tage, Gefrierfachtemperatur für 235
Tage und schließlich
Raumtemperatur für
1 Tag. Die resultierende Mischung war eine klare, viskose und fast
farblose Lösung.
Die oben dargestellte Prozedur führt
zur Erzeugung von Esterbindungen zwischen der Zitronensäure und
Propylenglycol, wodurch eine Ester-Trägermatrix gebildet wird. Gemäß der HPLC-Analyse hatte
diese Lösung
(d.h. Trägermatrix)
eine Konzentration an nicht reagierten Zitronensäure von lediglich 4,5%.
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Diese
Lösung
wurde dann in vier separate Lösungen
aufgeteilt, wobei zu jeder eine entsprechende Menge an Piroxicam
(siehe Tabelle 2) hinzugefügt
wurde, gefolgt von Erwärmen
auf 97°C
für mindestens
30 min oder bis sämtliches
Piroxicam gelöst
wurde. Nach Erreichen der Raumtemperatur wurden die übersättigten
Zusammensetzungen X1–X4
somit erhalten, und ihre t
p-Werte wurden
untersucht. Tabelle
2. T
p-Wert für übersättigtes Piroxicam in den Zusammensetzungen
X1–X4
(w = Wochen).
- * Die Permeationsrate bei Sättigung
wurde eingeschätzt
auf 82 μg
pro 24 h.
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Die
in Tabelle 2 gezeigten SG-Werte wurden erhalten durch Verwendung
von Messungen mit der Franz-Diffusionszelle, und Fachleuten ist
bekannt, dass die Permeationsrate einer Verbindung durch eine Silikonkunsstoff-
Membran einem Franz-Diffusionszellenexperiment ein direktes Maß des thermodynamischen Potenzials
der Verbindung ist. Außerdem
kann häufig
eine direkte Korrelation zwischen dem thermodynamischen Potenzial
und dem Sättigungsgrad
(SG) angenommen werden. Daher wurde angenommen, dass die Gleichung SG = Permeationsrate/Permeationsrate bei Sättigunggültig ist,
wenn die SG-Werte geschätzt
werden.
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Wie
aus Tabelle 2 ersichtlich, übersteigen
die tp-Werte für sämtliche Zusammensetzungen X1
bis X4 zwei Wochen. Beim Zeitpunkt des Einreichens der vorliegenden
Anmeldung wurde bislang keine Präzipitation in
den Zusammensetzungen X1 bis X3 beobachtet. Tatsächlich unterstreichen die in
Tabelle 2 dargestellten Experimente die präzipitationsverhindernden Eigenschaften
der Trägermatrix
gemäß der vorliegenden
Erfindung, insbesondere im Vergleich mit den in Tabelle 1 oben dargestellten
Experimenten.
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Außerdem führt der
zunehmend höhere
Grad an Übersättigung
von Piroxicam in den Zusammensetzungen X1 bis X4 zu einer erhöhten Permeationsrate,
d.h. einem erhöhten
thermodynamischen Potenzial. Dies zeigt sich durch Untersuchen der
Permeationsrate von Piroxicam durch eine Membran (Silastic sheeting NRV,
0,005 inch, Seriennummer SM097307) durch Verwendung einer Franz-Diffusionszelle
(FDC-400 Crown Glass Company) mit einem Zellenöffnungsbereich von 2,011 cm2. Die Permeationsratenmessungen wurden durchgeführt über 24 h
bei 25°C
und eine 7:3 (w/w) PEG400/H2O-Mischung wurde
als Akzeptorphase auf der entgegengesetzten Seite der Membran verwendet.
Die Donor- und Akzeptorphase wurden beide mit Parafilm abgedichtet,
und jedes Experiment wurde dreifach durchgeführt. Als Referenz wurde die
Permeationsrate von einer gesättigten
Propylenglycollösung
von Piroxicam festgestellt mit 82 μg/24 h in einem Experiment in
einer Franz-Diffusionszelle. Die Ergebnisse sind folgend in 1 gezeigt.
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Fig.
1 Menge an permeiertem Piroxicam aus Zusammensetzungen X1 bis X4
als Funktion der Piroxicam-Konzentration.
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Zusammengefasst
wird deutlich realisiert, dass die biologisch aktiven Zusammensetzungen,
welche gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt oder erhalten werden können, als Medikamente verwendbar sind.
Außerdem
sind die biologisch aktiven Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung ebenfalls verwendbar in einem nicht-medizinischen Kontext,
z.B. kosmetische Hautprodukte. Insbesondere sollten die Zusammensetzungen
hoch effizient bei dermaler Verabreichung an ein Säugetier,
vorzugsweise den Menschen, sein, wie auch bei jeder allgemeinen
Verabreichung, bei welcher eine biologische Barriere von einem biologisch
aktiven Agens durchdrungen werden soll.
