DE112021005528T5 - Verbesserte Hautpermeation eines neuartigen Peptids durch strukturelle Modifikation, chemische Verbesserung und Mikronadeln - Google Patents

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Abstract

Hyperpigmentierung ist eine häufige Hauterkrankung mit schwerwiegenden psychosozialen Folgen. Decapeptid-12, ein neu synthetisiertes Peptid, hat sich bei der Reduzierung des Melaningehalts als sicherer als Hydrochinon erwiesen, mit einer Wirksamkeit von bis zu mehr als 50 Prozent nach 16 Wochen zweimal täglicher Behandlung. Allerdings leidet das Peptid aufgrund seiner Hydrophilie und seines großen Molekulargewichts unter einer begrenzten transkutanen Penetration. Daher wurde Decapeptid-12 durch Hinzufügen einer Palmitatkette modifiziert, um diese Einschränkung zu überwinden. Wir testeten auch die Wirkung von chemischen Penetrationsverstärkern und Mikronadeln, um zwei Peptide durch die Haut zu verabreichen. Mit Hilfe eines In-vitro-Hautpermeationsmodells wurde eine verbesserte Durchdringung der menschlichen Haut festgestellt. Außerdem untersuchten wir die Peptidretention verschiedener Formulierungen. Unsere Daten zeigten, dass Palmpeptide im Mikronadelpflaster am effektivsten waren.

Description

  • Querverweis auf verwandte Anwendung
  • Die vorliegende nicht vorläufige Patentanmeldung beansprucht die Priorität der US-Patentanmeldung 63/094,242 , eingereicht am 20. Oktober 2020, die zusammen mit allen anderen in dieser Anmeldung zitierten Referenzen durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • Sequenzliste
  • Keine
  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der neuartigen biologischen Wirkstoffe.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Hyperpigmentierung ist ein Beispiel für eine häufige Hauterkrankung mit schwerwiegenden psychosozialen Folgen. Decapeptide-12, ein neu synthetisiertes Peptid, hat sich bei der Reduzierung des Melanin-Gehalts als sicherer als Hydrochinon erwiesen, mit einer Wirksamkeit von bis zu mehr als 50 Prozent nach 16 Wochen zweimal täglicher Behandlung. Allerdings leidet das Peptid aufgrund seiner Hydrophilie und seines großen Molekulargewichts unter einer begrenzten transkutanen Penetration. Daher wurde Decapeptid-12 durch Hinzufügen einer Palmitatkette modifiziert, um diese Einschränkung zu überwinden. Wir testeten auch die Wirkung von chemischen Penetrationsverstärkern und Mikronadeln, um zwei Peptide durch die Haut zu verabreichen. Mit Hilfe eines In-vitro-Hautpermeationsmodells wurde eine verbesserte Durchdringung der menschlichen Haut festgestellt. Außerdem untersuchten wir die Peptidretention verschiedener Formulierungen. Unsere Daten zeigten, dass Palm-Peptide in einem Mikronadelpflaster am wirksamsten waren.
  • Hyperpigmentierung und Melasma sind nur zwei Beispiele für Erkrankungen, die behandelt werden können. Auch andere Krankheiten können behandelt werden, darunter neurologische, dermatologische, onkologische, immunologische und andere. Das Peptid kann nicht nur Melasma oder Hyperpigmentierung, sondern auch innere und Hautkrankheiten behandeln. Dieses Peptid hat entzündungshemmende und alterungshemmende Funktionen, die sich auf alle Körpersysteme und Organe auswirken. Somit kann dieses Peptid alle Krankheiten abdecken, die den Körper und seine Organe und Systeme betreffen.
  • Es gibt zwei Ansätze für Organe und Systeme, die im Folgenden beschrieben werden. Weitere Anti-Aging-Maßnahmen erfordern keine Behandlung von etwas, das als Krankheit oder Abnormität angesehen wird. Wir sind auch in der Lage, etwas Normales zu behandeln, das jemand besser machen oder verbessern möchte.
  • Es gibt elf Organsysteme, einschließlich des Hautsystems, des Skelettsystems, des Muskelsystems, des Lymphsystems, des Atmungssystems, des Verdauungssystems, des Nervensystems, des endokrinen Systems, des kardiovaskulären Systems, des Harnsystems und des Fortpflanzungssystems, die dieses Peptid behandeln kann Zustände behandeln.
  • Es gibt vierzehn Krankheitssysteme, darunter: das Muskel-Skelett-System; Organe des besonderen Sinnes (optisch); Gehör; Infektionskrankheiten, Immunstörungen und Mangelernährung; Atmungssystem; Herz-Kreislauf-System; Verdauungssystem; Urogenitalsystem; Hämisches und lymphatisches System; Haut; Hormonsystem; Neurologische Zustände; Psychische Störungen und Zahn- und Munderkrankungen. Das Peptid kann verwendet werden, um diese Krankheiten und Systeme zu behandeln.
  • Andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden bei Betrachtung der folgenden detaillierten Beschreibung und der beigefügten Zeichnungen deutlich, in denen gleiche Bezugszeichen in allen Abbildungen gleiche Merkmale darstellen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
    • und zeigen Strukturen von Peptiden. Molekülstrukturen der beiden Peptide: natives Peptid (1a) und sein Analogon, Palm-Peptid (1b). Für Palm-Peptid wurde der N-Terminus palmitoyliert, der C-Terminus wurde zu Amid modifiziert und Tyrosin an Position 6 wurde von L- zu D- geändert.
    • zeigt einen Ablauf für eine Synthese der Peptide.
    • und zeigen die Löslichkeit von zwei Peptiden in drei Verstärkern in PG. Gruppe 1: Natives Peptid; Gruppe 2: Natives Peptid+Enhancer 1; Gruppe 3 Natives Peptid+ Enhancer 2; Gruppe 4: Natives Peptid+ Enhancer 3; Gruppe 5: Palm-D-ISO-Amid; Gruppe 6: Palm-D-ISO-Amid+ Enhancer 1; Gruppe 7: Palm-D-ISO-Amid+ Enhancer 2; Gruppe 8: Palm-D-ISO-Amid+ Enhancer 3. Kumulative Permeationsprofile der beiden unterschiedlichen Peptide über 24 Stunden in unterschiedlichen Arzneimittelabgabesystemen. Natives Peptid im MN-Pflaster und Palmpeptid in PG, PG mit 5 Prozent (Gewicht/Volumen) Ölsäure, PG mit 5 Prozent (Gewicht/Volumen) Kampfer, PG mit 5 Prozent (Gewicht/Volumen) Menthol und MN-Pflaster: Beträge (a) und Prozent (b). MN = Mikronadel, PG = Propylenglykol
    • und zeigen eine kumulative Hautpermeation von zwei Peptiden in drei Verstärkern in PG über 24 Stunden in Mengen (4a) und Prozent (4b).
    • und zeigen die kumulative Menge an durch die Haut permeiertem Peptid nach 24 Stunden in Mengen (a) und Prozent (b).
    • und zeigen eine Hautretention von zwei Peptiden nach 24 Stunden in Mengen (6a) und Prozent (6b). Eine Retention von nativem Peptid in MN-Patch, Palmpeptid in 5 Prozent (Gewicht/Volumen) Kampfer/Menthol wurde nicht nachgewiesen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Melanin, das Endprodukt der Melanogenese, spielt eine entscheidende Rolle bei der Absorption freier Radikale, die im Zytoplasma erzeugt werden, beim Schutz des Wirts vor verschiedenen Arten ionisierender Strahlung und bei der Bestimmung der Farbe menschlicher Haut, Haare und Augen. Eine übermäßige Produktion von Melanin kann jedoch eine Hyperpigmentierung der Haut verursachen, eine häufige und nicht lebensbedrohliche Erkrankung. Melasma ist eine Form der Hyperpigmentierung, die braune oder graue Flecken auf der Haut verursacht, hauptsächlich im Gesichtsbereich. Hydrochinon und Tretinoin in Kombination mit topischen Kortikosteroiden sind gut etablierte Therapeutika für die Behandlung von Melasma und Hyperpigmentierung. Hantash und seine Gruppe berichteten, dass ein neuartiges proprietäres synthetisches Peptid, nämlich Decapeptid-12, eine stärkere kompetitive Hemmwirkung sowohl auf Pilz- als auch auf menschliche Tyrosinase-Enzyme als Hydrochinon zeigte. Weitere Studien am Menschen zeigten die therapeutische Wirkung von Lumixyl(TM), einer topischen Formulierung mit Decapeptid-12, zur Behandlung von Melasma.
  • Während Decapeptid-12 die Produktion von Melanin mit guter Wirksamkeit bei der Behandlung von Melasma reduzieren könnte, bleibt das Permeationsprofil von Decapeptid-12 unklar. Wie in gezeigt, ist Decapeptid-12 ein polares Molekül mit mehreren Amino- und Hydroxylgruppen, die seine transdermale Absorption durch das lipophile Stratum corneum (SC) behindern können. Zu diesem Zweck stehen mehrere Optionen zur Verfügung, z. B. molekulare Modifikation unter Verwendung von chemischen Penetrationsverstärkern (CPEs) oder Mikronadeln (MNs).
  • Für die molekulare Modifikation konzentrieren sich viele Studien auf die Verbesserung der Biostabilität und Bioverfügbarkeit von Peptiden für die orale, pulmonale und nasale Verabreichung. Aufgrund der lipophilen Natur der SC-Barriere können Peptide, die in zwitterionischer Form vorliegen, nur minimal durch die Haut dringen. Zu diesem Zweck kann die molekulare Modifikation des Peptids durch Erhöhen seiner Lipophilie seine Hautpermeation verbessern. In einer früheren Studie haben wir gezeigt, dass eine verbesserte Hautpermeation erreicht werden kann, indem die Struktur eines Hexapeptids modifiziert wird, um es lipophiler zu machen.
  • Chemikalien können mit den interzellulären Lipiden innerhalb von SC interagieren, um die Arzneimittelpermeation durch die Haut zu verbessern. Viele CPEs, wie Sulfoxide, Fettsäuren und Terpene, spielen eine wichtige Rolle bei der Förderung der Wirkstoffpermeation durch die Haut. Es wurde berichtet, dass die Lipophilie der CPEs proportional zu ihren verstärkenden Wirkungen ist.
  • Neben der chemischen Verstärkung gibt es auch physikalische Methoden, z. B. Elektroporation, Iontophorese, Diamantmikrodermabrasion, Laserstrahlung und Ultraschall. Aber Nachteile wie hohe Kosten haben ihre Anwendung eingeschränkt. Kürzlich haben sich MNs als leistungsfähiges Werkzeug herausgestellt, um die Hautpermeation einer Vielzahl von Biomolekülen, einschließlich Oligonukleotiden, Peptiden, Proteinen und Impfstoffen, zu verbessern. MNs können auf die Hautoberfläche aufgetragen werden, um eine Reihe mikroskopischer Passagen zu schaffen, durch die die Biomoleküle die Dermis erreichen können. Zuvor berichteten wir über die Anwendung von Mikronadeln zur transdermalen Verabreichung von Lidocain, Kupferpeptid und Nukleinsäuren.
  • In dieser Studie untersuchten wir die Hautpermeation von Decapeptid-12 (dem nativen Peptid, und seinem Analogon (dem Palmpeptid, mit höherer Lipophilie auf ihre Fähigkeit, mit beiden CPEs durch die Haut zu dringen und MNs. Propylenglycol (PG) ist ein weit verbreitetes CPE und zeigt eine synergistische Wirkung, wenn es zusammen mit anderen Verstärkern verwendet wird. Ölsäure, Kampfer und Menthol können die Permeation von Arzneimitteln durch die Haut erhöhen. Die Wirksamkeit verschiedener Peptidabgabesysteme wurde anhand von Hautproben menschlicher Leichen bestimmt.
  • Tabelle 1. Physikochemische Eigenschaften der Peptide basierend auf In-silico-Vorhersagen.
    Physicochemical Properties
    Properties Native peptide Palm-D-ISO-Amid
    LogP -6.462 -0.751
    MW 1395.54 1632.96
    N-donors 19 18
    N-acceptors 28 29
    Rot. Bonds 52 66
    Rings 5 5
    Solubility 1000 mg/mL 2.576 mg/mL
  • Methoden
  • Materialien
  • Peptid und Palmpeptid wurden von BIO BASIC (Ontario, Kanada) synthetisiert. PG- und PBS-Tabletten wurden von VWR, USA, bezogen. Ölsäure, Penicillin-Streptomycin und Trifluoressigsäure wurden von Sigma-Aldrich, USA bezogen. Kampferpulver wurde von New Directions, Australien, bezogen. Mentholkristalle wurden von WFmed, USA bezogen. Phosphorsäurelösung (85 Gewichtsprozent in H 2 O) wurde von SAFC, USA, bezogen. Acetonitril wurde von RCI Labscan, Thailand erhalten. Methanol wurde von Honeywell, USA bezogen. Menschliche Epidermis wurde von Science Care, USA, bereitgestellt. Alle Materialien wurden wie geliefert ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Peptidsynthese und -charakterisierung
  • Das Peptid und das Analogon wurden durch herkömmliche Verfahren zur chemischen Festphasen-Peptidsynthese synthetisiert, unter Verwendung von FMOC-basierter synthetischer Methodik auf Rink-Amid-Harz mit Modifikationen, die für jede Verbindung spezifisch sind ( ). Die Reinigung des Endprodukts wurde durch präparative Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) erreicht.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften von Peptidanaloga
  • Es wurde eine In-silico-Vorhersage der physikalisch-chemischen Eigenschaften zweier Peptide durchgeführt.
  • Herstellung einer gesättigten Peptidlösung
  • Die Löslichkeit der verschiedenen Peptidanaloga wurde in PG bestimmt, um gesättigte Peptidlösungen herzustellen. Überschüssiges Peptid wurde in jedes Lösungsmittel in ein 2-Milliliter-Eppendorf-Röhrchen gegeben, das in einem Inkubationskreisschüttler (OM15C, Ratek, Australien) 48 Stunden lang geschüttelt wurde. Der gesamte Aufbau wurde bei Raumtemperatur gehalten. Die Proben wurden dann 10 Minuten lang bei 12.000 Umdrehungen pro Minute (U/min) zentrifugiert. Anschließend wurde der Überstand zum Assay in eine bernsteinfarbene Ampullenflasche überführt.
  • Membranpräparat für die menschliche Haut
  • Menschliche dermatomierte Haut wurde von Science Care (Arizona, USA) bezogen. Das Hautgewebe wurde aus den Oberschenkeln von zwei männlichen Leichen im Alter von 66 und 57 Jahren entnommen. Die in der Studie verwendeten Hautproben waren ohne Identifikator und von der ethischen Prüfung ausgenommen. Die Unversehrtheit der Leichenhaut wurde vor der Verwendung durch Sichtprüfung überprüft, um sicherzustellen, dass keine Poren oder Brüche in der Hautoberfläche vorhanden waren. Außerdem wurde jede Beeinträchtigung der Hautintegrität durch die Beobachtung eines schnellen und großen Anstiegs der Menge an permeiertem Peptid durch die Haut zum Zeitpunkt der ersten Probenahme identifiziert.
  • Herstellung von Mikroformen
  • Unter Verwendung eines zuvor beschriebenen Verfahrens wurden die Formen durch thermisches Aushärten von Polydimethylsiloxan (PDMS) mit eingebettetem 3M-Mikrokanal-Hautsystem als Master-Template hergestellt. Kurz gesagt wurden das Elastomer und das Härtungsmittel gemischt und bei 95 Kilopascal für 10 Minuten bis 20 Minuten vakuumiert, um die eingeschlossenen Luftblasen zu entfernen. Dann wurde die Mischung langsam in die Kunststoff-Petrischale gegossen. Später wurde es zum Aushärten in einem Heißluftofen bei 70°Celsius für 2 Stunden gehalten. Das gehärtete PDMS wurde unter Verwendung einer chirurgischen Klinge vorsichtig aus der Petrischale entnommen. Der MN-Master wurde vorsichtig von dem gehärteten PDMS abgezogen, um die PDMS-Form zu erhalten.
  • Herstellung von Menthol-basierten MN-Patches mit Palmpeptid
  • Die PDMS-Formen wurden auf einer Heizplatte bei 65°Celsius etwa 10 Minuten lang erhitzt. Während die PDMS-Formen erhitzt wurden, wurde Palmpeptid in Küvetten bei 65°Celsius unter Verwendung eines Heizblocks (Major Science) geschmolzen, bis alle Inhalte geschmolzen waren. Zwei Prozent Palmpeptid wurden in Menthol gegeben und gut gemischt. PDMS-Formen wurden dann von der Heizplatte entfernt und die gemischten Materialien in den Hohlraum gegossen. Die Formen wurden auf Raumtemperatur gebracht und anschließend entformt, wenn das Material erstarrte.
  • In-vitro-Hautpermeationstest
  • Es wurden Diffusionszellen vom Franz-Typ verwendet. Humane Epidermis wurde zwischen Spender- und Rezeptorkompartiment angebracht und überschüssige Haut an den Seiten wurde abgeschnitten, um die laterale Diffusion zu minimieren. SC war dem Spenderkompartiment zugewandt und die Hautfläche für die Permeation betrug 1,327 Quadratzentimeter. Das Rezeptorkompartiment wurde mit 5,5 ml 1 millimolarer PBS-Lösung gefüllt, die 1 Prozent (Volumen/Volumen) antibakterielle antimykotische Lösung enthielt. Die Rezeptorlösung wurde zweimal filtriert, um die Bildung von Luftblasen unter der Epidermis zu verhindern. Zweihundertfünfzig Mikroliter Lösung wurden in das Spenderabteil gegeben und mit Umhüllungen abgedeckt. MN-Patches, die Peptid tragen, wurden zuerst in die gleiche geeignete Größe geschnitten. Pflaster wurden dann unter Verwendung eines Finger-Daumen-Griffs für 20 Sekunden auf die Haut aufgebracht. Scotch Tape wurde verwendet, um die Pflaster auf der Haut zu befestigen. Es wurden Dreifachversuche hergestellt. Das Spenderfach und die Probenahmeöffnung wurden mit Umhüllungen bedeckt, um Gelkontamination und Verdunstung zu minimieren. Magnetrührer wurden bei 180 Umdrehungen pro Minute verwendet, um die Rezeptorlösung während der Studie zu mischen. Das Gerät wurde bei 32°Celsius gehalten. Fünfhundert Mikroliter der Rezeptorflüssigkeit wurden zu unterschiedlichen Zeitintervallen für die HPLC-Analyse gesammelt und durch 500 Mikroliter frisches PBS ersetzt, das 1 Prozent (Volumen/Volumen) antibakterielle antimykotische Lösung enthielt. Die Permeation wurde über 24 Stunden gemessen.
  • HPLC-Drogenanalyse
  • Die Menge des durchgedrungenen Peptids wurde unter Verwendung eines Shimadzu CBM-20A HPLC-Systems mit einer Agilent ODS C18-Säule (4,6 Millimeter x 250 Millimeter x 5 Mikron, 170 Angström) bestimmt. Die mobile Phase bestand aus mobiler Phase A (0,1 % Volumen/Volumen Trifluoressigsäure in Wasser) und mobiler Phase B (0,1 % Volumen/Volumen Trifluoressigsäure in Acetonitril) mit einem Gradientenelutionsprogramm mit Verhältnissen der Lösungsmittel A und B wie folgt: natives Peptid (15 Prozent bis 35 Prozent B für 0 bis 20 Minuten und 15 Prozent für 20.01 Minuten bis 30 Minuten), Palm-Peptid (55 Prozent bis 45 Prozent B für 0 bis 10 Minuten und 55 Prozent für 10.01 Minuten bis 30 Minuten). Der Flussrate betrug 1,0 Milliliter pro Minute. Das Injektionsvolumen betrug 50 Mikroliter und die UV-Detektion wurde bei 280 Nanometer durchgeführt. Eine Kalibrierungskurve wurde unter Verwendung der Standardlösungen von 5 Mikrogramm pro Milliliter bis 50 Mikrogramm pro Milliliter für natives Peptid und von 1 Mikrogramm pro Milliliter bis 50 Mikrogramm pro Milliliter für Palmpeptid erstellt.
  • Statistische Analyse
  • Alle Daten wurden mit GraphPad Prism 8 (GraphPad Software Inc, CA, USA) zusammengestellt und aufbereitet. Statistische Signifikanzen wurden unter Verwendung von ANOVA berechnet, wobei p kleiner als (<) 0,05 als statistisch signifikant angesehen wurde.
  • Ergebnisse
  • Peptidmodifikation und physikalisch-chemische Eigenschaften
  • Das Palm-Peptid wurde gegenüber seiner Ausgangsverbindung, dem nativen Peptid, modifiziert, um die Bildung von Zwitterionen zu verringern und die Lipophilie zu erhöhen ( und . Für Palm-Peptid wurde der N-Terminus palmitoyliert, der C-Terminus wurde zu Amid modifiziert und das Tyrosin an Position 6 wurde von L- zu D-geändert. Nach der C-terminalen Veresterung, wie sie beim Palm-Peptid zu sehen ist, bildet der ursprünglich ionisierbare Carboxylgrund keine geladenen Ionen mehr. Das Palm-Peptid zeigte einen höheren LogP von -0,751 als das native Peptid. Beide Peptide haben jedoch ein hohes Molekulargewicht, was es ihnen erschwert, durch die Haut zu dringen.
  • In-vitro-Hautpermeation von Peptiden
  • PG wird häufig in Kosmetika verwendet und ist bekannt für seine Co-Lösungsmittel- und permeationsverstärkende Wirkung Daher wurden auch reines PG und PG, das 5 Prozent (Gewicht/Volumen) Verstärker enthielt, verwendet, um Peptidlösungen herzustellen. Die Menge an nativem Peptid in MN-Patch und Palm-Peptid in verschiedenen Arzneimittelabgabesystemen ist in 3a gezeigt. Die höchste Permeation von Palmpeptid wurde in PG beobachtet, das 5 Prozent (Gewicht/Volumen) Menthol enthielt. Nach Normalisierung gegen die Dosis, wie in gezeigt, dringt im MN-Pflaster ein signifikant höherer Prozentsatz des nativen Peptids durch die Haut als in anderen Formulierungen (P kleiner als (<) 0,0001).
  • Kumulative Peptidpermeation in 24 Stunden
  • Die kumulative Permeation der beiden Peptide in 24 Stunden von verschiedenen Trägern ist in den und gezeigt. Die höchste Permeation von Palmpeptid wurde bei 5 Prozent (Gewicht/Volumen) Menthol gefunden ( . Bei MN-Pflastern dringt eine signifikant höhere Menge an nativem Peptid durch die Haut als das Palm-Peptid (P kleiner als (<) 0,0001). Nach Normalisierung nach Dosis ( war die native Peptidpermeation im MN-Patch signifikant höher als bei anderen (P kleiner als (<) 0,01).
  • Retention der menschlichen Haut durch Peptide
  • Da die Peptide den Melaningehalt der Epidermis reduzieren, haben wir die Hautretention der beiden Peptide nach 24 Stunden gemessen ( und . Für die folgenden drei Formulierungen wurden in den Hautproben keine Peptide nachgewiesen: natives Peptid in MN-Pflaster, Palm-Peptid in 5 % Kampfer und Palm-Peptid in 5 % Menthol. Bei den übrigen Formulierungen wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen ihnen festgestellt ( . Nach Dosisnormalisierung ( war der Prozentsatz an Palmpeptid, der in der Haut zurückblieb, bei Verwendung von MN-Pflaster signifikant höher als bei den anderen beiden Formulierungen (P kleiner als (<) 0,01, P kleiner als (<) 0,001).
  • Diskussion
  • Die Hautbarriere und Modifikation der Peptide
  • Die äußerste lipophile Schicht der Haut, SC genannt, ist das Haupthindernis für die perkutane Penetration. Diese lipophile Schicht stellt sicher, dass nur kleine und mäßig lipophile Moleküle die Haut in ausreichender Menge durchdringen können, um therapeutisch relevante Wirkungen hervorzurufen. Peptide mit großem Molekulargewicht und hydrophilen Eigenschaften können SC nicht in ausreichenden Mengen durchdringen. Daher modifizierten wir die Termini des nativen Peptids und synthetisierten ein neues Peptid, nämlich Palm-Peptid. Aufgrund der höheren Lipophilie des Palmpeptids als des nativen Peptids gab es in PG-Lösungen einen entsprechenden Anstieg der Permeationsmenge und der Hautretention in 24 Stunden ( und und und . Es schlug die Machbarkeit einer chemischen Modifikation bei der Förderung der transdermalen Abgabe von Peptiden unter Verwendung von PG-Lösung vor.
  • Die Hautretention der Peptide
  • Da die beiden Peptide auf Melanozyten abzielen, um ihre therapeutische Wirkung auszuüben, und Melanozyten sich in der Basalschicht der Epidermis befinden, untersuchten wir die Retention der Peptide in Seitenhautmembranen. Im Vergleich zu einer nicht nachweisbaren Hautretention von nativem Peptid bei Verabreichung unter Verwendung von MN-Pflastern gab es eine offensichtliche Hautretention von Palmpeptid bei Verabreichung in MN-Pflastern ( und . Daher kann die strukturelle Modifikation des nativen Peptids seine topische Wirksamkeit stark erhöhen, indem es seine Hautretention erhöht.
  • Tabelle 2. Die Eigenschaften von drei chemischen Penetrationsverstärkern.
    Physicochemical Properties
    Properties Oleic acid Camphor Menthol
    LogP 7.421±0.199 2.089±0.300 3.216±0.204
    MW 282.46 152.23 156.26
    Solubility 0.0023 mq/mL 1.1 mq/mL 1.5 mq/mL
  • Die Wirkung von CPEs auf die Hautpermeation der Peptide
  • CPEs werden seit Jahrzehnten untersucht, um die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln zu fördern, und viele haben die transdermale Verabreichung verbessert. Ein Wirkungsmechanismus wurde als „Pull-Push“-Effekt beschrieben. Ein hoher Löslichkeitsparameterunterschied zwischen CPE und dem Arzneimittel würde die Arzneimittelmoleküle durch SC drücken. Gemäß der Theorie und unter Berücksichtigung der Eigenschaftsunterschiede zwischen den beiden Peptiden wählten wir Ölsäure mit hoher Lipophilie und hydrophilem Campher und Menthol (Tabelle 2), von denen zuvor berichtet wurde, dass sie die transdermale Penetration verbessern. Wir erwarteten, dass PG, das 5 Prozent (Gewicht/Volumen) Ölsäure enthält, aufgrund des größten LogP-Unterschieds von beiden Peptiden die beste Verbesserung der Hautpermeation und Hautretention aufweisen würde.
  • Die Ergebnisse stimmten jedoch nicht mit der Erwartung überein, dass Ölsäure die beste verstärkende Wirkung auf die Hautpermeation haben wird. Beim nativen Peptid veränderten die drei Enhancer die Hautpermeation nicht. Bei Palm-Peptid zeigten Kampfer und Ölsäure hemmende Wirkungen, während Menthol eine verstärkende Wirkung auf die Hautpermeation hatte. Dies kann auf die Wechselwirkung zwischen CPEs und der Haut zurückzuführen sein, die zu einem veränderten Verteilungsverhalten von Palm-Peptid führt.
  • Die Wirkung von MNs auf die Hautpermeation der Peptide
  • In dieser Studie zeigten beide Peptide in MN-Pflastern mehr Vorteile als CPEs in Bezug auf die Hautpermeation. Darüber hinaus zeigte das native Peptid eine bessere Hautpermeation als Palm-Peptid. Dies kann auf die höhere Löslichkeit des nativen Peptids in Wasser als das Palm-Peptid zurückgeführt werden. MNs zerstörten die Hautbarriere, indem sie mikroskalige Passagen durch die Haut schufen, sodass native Peptide in MN-Patches direkt in die Rezeptorkammer transportiert werden können. Natives Peptid neigt als Makromolekül mit hoher Polarität dazu, in die Rezeptor-PBS-Lösung zu diffundieren, in der natives Peptid mischbar ist.
  • Die Wirkung von MNs auf die Hautretention von Peptiden
  • Für die Hautretention wurde der höchste Prozentsatz an Palmpeptiden, die in der Haut zurückgehalten wurden, bei MN-Pflastern beobachtet, was sich signifikant von anderen Gruppen unterschied, obwohl der Prozentsatz an Palmpeptiden bei der Retention von MN-Pflastern in der Haut immer noch sehr gering war (weniger als ( <) 0,1 Prozent). Dies kann daran liegen, dass MNs die Hautbarriere zerstörten und Peptide direkt in die Dermis und Epidermis transportiert wurden. Außerdem erleichterte die höhere Lipophilie des Palmpeptids die transkutane Penetration. Andererseits wurden in den Hautproben nach 24 Stunden keine nativen Peptide nachgewiesen. Dies kann zwei Gründe haben. Erstens ist das native Peptid polarer als das Palmpeptid, was zu seiner Diffusion in die wässrige Lösung im Rezeptorkompartiment führt. Zweitens ist die Peptidmenge im MN-Patch sehr begrenzt, was trotz hoher Permeation zu einer minimalen nativen Peptidretention in der Haut führt.
  • Abschätzung der Palmpeptidkonzentration in der Haut
  • Die höchste Palmpeptidkonzentration in der Haut erreichte 9,0 Mikrogramm pro Gramm, was nahe an der effektiven Konzentration von Zellexperimenten lag (etwa 13,95 Mikrogramm pro Gramm, geschätzt aus 10 Mikromolar); Darüber hinaus hemmen Peptide laut zytotoxischem Test die Lebensfähigkeit und Proliferation von Melanozyten nur dann, wenn die Konzentration 100 Mikromolar übersteigt, und übersteigen bei weitem die Konzentration, die in der Haut erreicht werden kann. Es gab jedoch keine Beweise für die Wirksamkeit der Konzentration von Palmpeptiden in der Haut, und daher müssen detailliertere pharmakodynamische Experimente durchgeführt werden.
  • Unendliche Dosis versus endliche Dosis im Spenderkompartiment
  • Der Abbau von Permeanten auf der Spenderseite im Verlauf des Experiments führt normalerweise zu einer Verringerung der Permeationsrate und schließlich zu einem Plateau im kumulativen Permeationsprofil. Wenn der Permeant andererseits als unendliche Dosis aufgebracht wird, gibt es genügend Permeanten auf der Spenderseite, um jegliche Änderungen in der Spenderkonzentration vernachlässigbar zu machen. Experimente mit unbegrenzter Dosis sind solche mit einer typischen Dosis von mehr als 10 Milligramm pro Quadratzentimeter in der Spenderkammer.
  • In dieser Studie wurde das MN-Pflaster als Finite-Dose-Bedingung angewendet und zeigte eine abnehmende Rate und ein Plateau im kumulativen Permeationsprofil ( und . Die Theorie war jedoch nicht auf das Permeationsprofil von Palm-Peptid-Lösungen anwendbar, das als unendliche Dosierungsbedingung (größer als (>) 13 Milligramm pro Quadratzentimeter) angewendet wurde, jedoch ebenfalls zu einer Geschwindigkeitsreduzierung führte.
  • Ideales logP für die transdermale Verabreichung und Peptidmodifikation
  • Frühere Studien haben gezeigt, dass der ideale LogP für die Wirkstoffpenetration etwa 2 beträgt. Dies stellt einen großen Unterschied zwischen dem LogP von Palmpeptid (-0,751) und dem Idealwert dar.
  • In dieser Studie modifizierten wir das native Peptid, um seine Lipophilie zu erhöhen. Zuvor berichteten wir über die Verbesserung der Penetration von Peptiden durch die Haut durch Änderung der funktionellen Gruppen von Seitenketten, wodurch die Lipophilie von - 6,37 LogP auf 1,75 erhöht wurde. Das kann eine praktikable Lösung darstellen.
  • Fazit
  • In der Studie verwendeten wir chemische Modifikation, CPEs und MN-Pflaster, um die Hautpermeation und -retention von Peptiden zu verbessern. CPEs zeigten eine positive Wirkung auf die Hautpermeation, förderten jedoch nicht die Hautretention von Palmpeptid. MN-Pflaster verbesserten sowohl die Hautpermeation als auch die Retention von Palmpeptiden. Damit die Peptide auf Melanozyten abzielen, die sich in der epidermalen Basalschicht befinden, könnten strukturelle Modifikationen und MN-Pflaster ihre Wirksamkeit verbessern. Um die Hautretention des Peptids weiter zu verbessern, kann das Modifizieren der Struktur von Aminoseitenketten anstelle von Enden getestet werden.
  • Diese Beschreibung der Erfindung dient der Veranschaulichung und Beschreibung. Sie soll nicht erschöpfend sein oder die Erfindung auf die genaue beschriebene Form beschränken, und im Lichte der obigen Lehre sind viele Modifikationen und Variationen möglich. Die Ausführungsformen wurden ausgewählt und beschrieben, um die Prinzipien der Erfindung und ihre praktischen Anwendungen am besten zu erklären. Diese Beschreibung wird andere Fachleute in die Lage versetzen, die Erfindung in verschiedenen Ausführungsformen und mit verschiedenen Modifikationen, die für eine bestimmte Verwendung geeignet sind, am besten zu nutzen und auszuführen. Der Umfang der Erfindung wird durch die folgenden Ansprüche definiert.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • US 63094242 [0001]

Claims (20)

  1. Ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts durch Durchführen einer Permeation einer Zelle, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines oder mehrerer Peptide umfasst, an ein Subjekt, das dessen bedarf, umfasst, wobei das eine oder die mehreren Peptide umfassen:
    Figure DE112021005528T5_0001
    Figure DE112021005528T5_0002
  2. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Zelle eine Säugerzelle ist.
  3. Das Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Säugerzelle eine Hautzelle ist.
  4. Das Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Hautzelle ein Melanozyt ist.
  5. Das Verfahren nach Anspruch 1 wobei die Verabreichung durch eine Mikronadel erfolgt.
  6. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verabreichung durch einen chemischen Penetrationsverstärker erfolgt.
  7. Das Verfahren nach Anspruch 6, wobei der chemische Penetrationsverstärker mindestens eines von Propylenglykol, Ölsäure, Kampfer und Menthol umfasst.
  8. Das Verfahren nach Anspruch 7, wobei das eine oder die mehreren Peptide mit Menthol in einer Konzentration von etwa 5 Prozent (Gewicht/Volumen) vorhanden sind.
  9. Das Verfahren nach Anspruch 1 wobei das Verfahren umfasst: das eine oder die mehreren Peptide bestehend aus
    Figure DE112021005528T5_0003
     und die Verabreichung erfolgt durch Mikronadel.
  10. Das Verfahren nach Anspruch 1 wobei das Verfahren umfasst: das eine oder die mehreren Peptide bestehend aus
    Figure DE112021005528T5_0004
     und die Verabreichung erfolgt durch einen chemischen Penetrationsverstärker.
  11. Ein Peptide besteht aus:
    Figure DE112021005528T5_0005
  12. Therapeutisches Mittel zur Behandlung eines Subjekts mit einem Zustand, umfassend eine wirksame Menge eines oder mehrerer Peptide, wobei das eine oder die mehreren Peptide umfassen:
    Figure DE112021005528T5_0006
    Figure DE112021005528T5_0007
  13. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 12, wobei der Zustand mindestens eines von Hyperpigmentierung, Melasma, neurologischen, dermatologischen, onkologischen, immunologischen, entzündungshemmenden Funktionen, Anti-Seneszenz-Funktionen, Integumentsystem, Skelettsystem, Muskelsystem, Lymphsystem, Atmung umfasst System, Verdauungssystem, Nervensystem, endokrines System, Herz-Kreislauf-System, Harnsystem, Fortpflanzungssystem, Bewegungsapparat, Organe der besonderen Sinne (optisch), Gehör, Infektionskrankheiten, Immunstörungen, Mangelernährung, Atmungssystem, Herz-Kreislauf-System, Verdauungssystem B. Urogenitalsystem, hemisches und lymphatisches System, Haut, endokrines System, neurologische Zustände, psychische Störungen oder dental und oral.
  14. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 12, ferner umfassend einen chemischen Penetrationsverstärker.
  15. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 14, wobei der chemische Penetrationsverstärker mindestens eines von Propylenglykol, Ölsäure, Kampfer und Menthol umfasst
  16. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 14, wobei: der chemische Penetrationsverstärker Menthol umfasst; und mindestens einem oder mehreren Peptiden bestehend aus
    Figure DE112021005528T5_0008
  17. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 16, wobei das Menthol mit etwa 5 Gew.-% vorhanden ist.
  18. Ein Kit zur Behandlung eines Zustands, umfassend: ein oder mehrere Peptide, wobei das eine oder die mehreren Peptide umfassen:
    Figure DE112021005528T5_0009
    Figure DE112021005528T5_0010
  19. Kit nach Anspruch 18, ferner umfassend eine Mikronadel.
  20. Kit nach Anspruch 18, ferner umfassend einen chemischen Penetrationsverstärker.
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