JP2002514587A - 生物活性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な生物活性組成物に関し、それから放出される生物活性剤からなり、上記生物活性剤は担体中に過飽和状態で溶解および／または分散され、担体は液体および／または固体の非結晶性エステルおよび／またはポリエステルマトリックスからなり、その中の上記生物活性剤の沈殿は実質的に、または完全に阻害される。上記過飽和状態は１種または２種以上の担体出発物質を、エステルおよび／またはポリエステルマトリックスが提供されるような化学反応に付し、この化学反応が完了したのちに生物活性剤を添加することにより得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は、１種または２種以上の生物学的活性成分を放出する生物活性組成物
に関する。さらに詳しくは、本発明は生物活性剤が担体中に、それから沈殿する
ことなく過飽和状態で存在する生物活性組成物に関する。

【０００２】

【背景技術】

とくに毒性学的な観点から、疾患またはその症状の処置に際しては薬物をそれ
らの作用部位（単数または複数）に直接送達させることが好ましい場合が多い。
薬物がその作用部位（単数または複数）に直接送達されれば、全身起源の有害な
作用の得られる危険は多くの場合、著しく低下することは周知である。さらに、
全身的送達ではそれが作用部位に出現する前に薬物代謝が関与し、これは、その
生物学的作用の以後の低下を招くことになる。他の重要な局面は、たとえば死の
迫った過剰投与、アレルギー反応または禁忌薬物の投与の場合、経口的にまたは
注射で投与された薬物と異なり、局所的組成物は除去が容易である。

【０００３】 本明細書において用いられる局所投与は、とくに皮膚、舌下、歯肉、バッカル
、経皮、経鼻、経膣および直腸投与からなり、それによって生じる生物学的作用
は局所的および／または全身的である。

【０００４】 たとえば皮膚、経鼻、経膣、バッカルまたは舌下投与ではきわめて限られた数
の薬物しか、それ自体有用な速度ではヒトの体内に浸透しない。その結果、多く
の研究が、旧来の非侵襲的送達技術の改良ならびに全身的および／または内服に
よる使用を意図した新規な非侵襲的送達システムもしくはデバイスの開発の両者
の可能性を検討するために行われてきた。この目的に向けられた３つの基本的に
異なるアプローチが開示されている。

【０００５】 第一に、薬物の浸透性がその化学構造の修飾によって改良される周知の可能性
がある。薬物が体内に侵入したのち、インビボにおける化学反応（一回または複
数回）によりその薬理学的活性型を得るものである。しかしながら、このいわゆ
るプロドラッグによるアプローチは、希にしか成功しない方法である。それには
、いくつかの理由がある。たとえばｉ）プロドラッグの浸透速度はまだ低すぎる
、ii）プロドラッグは毒性または他の有害作用の可能性がある、またはiii）薬
物の活性型へのインビボにおける変換は遅すぎるおよび／または一部、不活性ま
たは毒性化合物を生じる可能性がある。わずかに類似したアプローチに、薬物と
適当な対イオンの間のイオンペアのプレパレーションがある。しかしながら、一
般にこのようなイオンペアで、ヒトのバリヤーを通る浸透速度が著しく改良され
るというわけではない。

【０００６】 第二に、薬物の送達を容易にするため、バリヤーの性質を変化させる可能性が
考えられる。これを達成するための方法には、たとえば超音波処理、電流の適用
または組成物中にいわゆる浸透エンハンサーの使用がある。これらの方法はすべ
てバリヤーの構造を破壊することにより作用し、それによりバリヤーを通る薬物
の生体への拡散を容易にするおよび／またはバリヤー中での薬物の溶解度を改良
するものである。しかしながら、たとえば、熱、超音波および電流を用いるこれ
らの方法は、一般に、患者が慣用様式で容易に管理できるようには設計されてお
らず、したがって入院が要求され、これが上記方法の大きな欠点である。加えて
バリヤーの性質を変化させるアプローチに基づく方法はすべて、ｉ）バリヤーの
細胞に対する有害作用が証明されていること、およびii）バリヤーの保護作用の
低下が、その薬物のみではなく、投与部位に存在するすべての物質の透過速度の
増大を生じることによって、毒性上の観点から疑問である。またさらに、既知の
化学的な透過エンハンサーは、透過速度の実際の上昇が観察される前にそれらは
バリヤー内で確立されねばならないので、それらの作用の開始のためには、ある
時間を要求し、すなわち作用の潜時が存在する。

【０００７】 第三に、体内に入るための薬物の駆動力を変化させることができる。すなわち
、薬物貯蔵部と生体の間の薬物の電気化学的ポテンシャルの差を増大させること
ができる。このアプローチに基づく薬物送達システムは、バリヤーを通して薬物
の高いフラックスを生じ、通常、作用の潜時の低下も示すことになる。

【０００８】 微小電気泳動法（iontophoresis）に基づく方法では、このアプローチはバリ
ヤーを横切る電気的ポテンシャルの勾配を応用することにより利用される。これ
らの方法は主として正味電荷をもつ薬物に適当であり、したがって、非荷電種や
両性イオン種でははるかに効率が悪いことは自明である。これらの後２者のフラ
ックスが、たとえば浸透圧および電気浸透圧駆動力により主として改良される。
微小電気泳動法にもそれらがバリヤーの構造を変化させるという欠点がある。

【０００９】 他のアプローチでは、薬物の生体へのフラックスは担体中における薬物の化学
的ポテンシャルを上昇させることにより強化できる。これは通常、上記担体中の
薬物の飽和度を調整することにより薬物組成物の化学的至適化によって実施され
る。このアプローチに基づく方法は、前に述べた方法に比べて、薬物のフラック
スは亜飽和および飽和システムに比較して上昇するので、いくつかの利点が提供
される。さらにバリヤー自体の性質への影響は比較的小さく薬理学的影響の開始
による潜時は低下する。このアプローチにはとくに重要な２つの局面がある。 ｉ）組成物中に薬物の初期の高い化学的ポテンシャルの創製、 ii）組成物の適用後、バリヤーの近位における薬物の高い化学的ポテンシャル
の維持。

【００１０】 したがって通常、薬物に関して飽和している医薬組成物を調製することが望ま
しい。適用時、上記組成物の他の重要な局面では、使用したビヒクル中の薬物の
溶解性および拡散性がバリヤーの近位における薬物の枯渇を妨げるものでなけれ
ばならない。この目的に使用される組成物の例にはマイクロエマルジョンおよび
エマルジョンがある。

【００１１】 組成物を飽和状態に保持する他のアプローチは、担体中に過剰量の薬物（非可
溶化）の使用があり、この場合、薬物はバリヤーを通じて浸透した薬物を置換し
て続いて溶解する。

【００１２】 さらに他のアプローチは薬物の過飽和組成物の使用である。この場合、過飽和
組成物中の薬物の方が相当する飽和組成物に比較して高い化学的ポテンシャルを
有するので、バリヤーを浸透する薬物の駆動力は飽和組成物におけるよりも高い
。たとえば、このような組成物は以下の方法および原理に従って調製される。す
なわち、ｉ）医薬投与に関係する温度および／または圧力に比較して、薬物の溶
解度が高い温度および／または圧力で薬物を溶解する（W．L．Chou & S．Riegel
mann, J．Pharm．Sci., Vol.60, No.9, pp.1281-1302, 1971; WO97／10812号）
、ii）固体分散物もしくは共晶混合物または結晶度の低い固体薬物粒子もしくは
高いエネルギー多形型を使用する（W．L．Chou & S．Riegelmann, 上述）、iii
）抗核生成剤の存在下または不存在下に、インシトゥでまたは適用の前に、単な
る物理的操作を実施することにより、飽和薬物溶液のそれに対する非溶媒と混合
する（米国特許第4,940,701号および米国特許第4,767,751号）、iv）周囲の大気
への溶媒の蒸発（Coldmanら, J．Pharm．Sci.,58, No.9 (1969), pp 1098-1102
）、ｖ）ヒト体内への溶媒の浸透、vi）ヒト生体から組成物中への水の取り込み
、vii）ヒト生体からのＨ⁺−取り込みにより起こる組成物中のｐＨ−変化、また
はviii）ポリマーラテックスの水性分散液中への薬物の水溶液または乳化液の分
散（Lichtenbergerら，“Polymer films from aqueous polymer dispersions as
carriers for transdermal delivery of lipophilic drugs”, 15th, Int Symp
CRS: Basel 1988; Abstr 89）である。vi）〜vii）の重要な共通の特徴は、過
飽和が組成物中に最初は存在せず、したがって組成物がヒト生体に適用されるま
では事実上、過飽和は達成されないことである。さらに、すべての組成物ｉ）〜
viii）の大きな問題は、一般的に薬物は比較的短時間で沈殿し、この場合、飽和
度は著しく低下することである。

【００１３】 ＤＤ 217 989 号には、担体マトリックスがアクリレート（Scopacryl D）であ
り、任意に賦形剤と混合され、このマトリックスはその中に存在する過飽和薬物
の再結晶化を防止すると主張されている。

【００１４】 W．L．Chou & S．Riegelman（J．Pharm．Sci．Vol.58，No.12, pp.1505-1510,
1969）は、高分子量ポリエチレングリコールのマトリックス中では、それに溶
解した過飽和薬物の沈殿は通常遅いと報告されている。

【００１５】 他の興味ある先行技術には、薬物とポリマー担体材料の混合物の制御融解によ
り過飽和システムを調製する方法が開示されているＷＯ 97／10812号がある。

【００１６】 ＧＢ 2 306 885 号には、過飽和状態が水性担体マトリックス中で達成される
組成物が開示されていることがとくに挙げられる。

【００１７】 先行技術として、ＷＯ 97／00670号も指摘される。これには、本発明に用いら
れたのと類似の成分に基づく組成物が開示されている。しかしながら、上記引例
は過飽和状態、またはこのような組成物に安定な過飽和状態を付与するのに重要
であることが見いだされた本発明の特徴を全く開示していないし、またそれらを
示唆するものでもない。

【００１８】 要約すると、上記先行技術には、いずれも本発明による過飽和組成物の本質的
な特徴を開示も示唆もしていない。

【００１９】

【発明の一般的開示】

本発明者らは今回、そこに存在する過飽和活性成分に、期待できない安定性と
高い送達速度の両者を提供する生物活性組成物を得るための新規なアプローチを
発見した。開示される発明によれば、生物活性剤は、それに対する担体内で実質
的に安定な過飽和状態で存在する。

【００２０】 略述すれば、担体出発物質（単数または複数）を、実質的に非結晶性または無
定型な性質の担体マトリックスを創製する化学反応（一回または複数回）に付す
と、このようにして得られた担体マトリックスはとくに驚くべき安定な過飽和状
態に生物活性剤を維持することを見いだしたのである。このようにして調製され
た生物活性組成物では、上記活性剤の沈殿は実質的に、または完全に、上記担体
マトリックス自体によって阻害される。

【００２１】 本明細書で用いられる「生物活性剤」の語は、たとえば酵素的におよび／また
は加水分解的に、生物活性剤自体に容易に変換することが可能なそれらの前駆体
も包含される。

【００２２】 すなわち、本発明は、新規な生物活性組成物に関し、それから放出される生物
活性剤からなり、上記生物活性剤は担体内に過飽和状態に溶解および／または分
散され、その担体は液体および／または固体の実質的に非結晶性のマトリックス
であり、その中で上記生物活性剤の沈殿は実質的にまたは完全に、阻害されてい
る生物活性組成物に関する。

【００２３】 本発明との関連で用いられる「液体」の語は、広い意味すなわち可動性または
粘稠性の液体、ゴム、ガラスまたはプラスチックのような任意の材料を意味する
ものと解釈すべきであり、したがって請求の範囲内の溶液、クリーム、ペースト
、軟膏およびゲルを包含する。

【００２４】 本発明はまた、それに対する担体内に過飽和状態で溶解および／または分散し
た生物活性剤からなる生物活性組成物の製造方法、ならびに医薬として使用する
ための上記組成物に関する。

【００２５】 本明細書で用いられる「医薬活性剤」の語はまた、たとえば酵素的におよび／
または加水分解的に生物活性剤自体に容易に変換することが可能な前駆体たとえ
ばプロドラッグも包含する。

【００２６】 本発明の目的の一つは、したがって、室温または室温以上もしくは以下でも、
たとえば何ヵ月または何年もの長期保存時にも、有意な沈殿または効果の喪失を
示さない過飽和組成物を提供することにある。

【００２７】 本発明の他の目的は、ヒトまたは動物の患者へのその適用時に、有意な沈殿、
または効果の喪失を示さない過飽和組成物を提供することにある。

【００２８】 さらに本発明の他の目的は、薬物のとくに高い過飽和度を有する組成物の製造
に適した担体マトリックスを提供することにある（上記参照）。

【００２９】 さらに他の本発明の目的は、水をベースとした担体マトリックス中での加水分
解に感受性であるか、あるいは他の場合に化学的および／または物理的に不安定
な生物活性剤の過飽和を達成するためにとくに適当な担体マトリックスを提供す
ることにある。

【００３０】 本発明のさらに他の目的は、処理が容易で、その使用に職業的な補助を要しな
い安定な過飽和組成物を提供することにある。

【００３１】 その活性成分（単数または複数）の高い送達速度の結果として本発明のさらに
他の目的は、効率的な局所投与、好ましくは薬物の局所投与に一般的利点のある
小領域に対する皮膚または経皮投与を可能にする組成物を提供することにある。

【００３２】

【発明の詳細な開示】

さらに詳しくは、本発明は、それに対する担体内に溶解および／または分散し
た生物活性剤からなる生物活性組成物であり、上記担体は液体および／または固
体の実質的に非結晶性のエステルおよび／またはポリエステルマトリックスであ
るかそれからなり、上記生物活性剤は過飽和状態で存在し、上記生物活性剤の沈
殿は実質的に、または完全に上記マトリックスによって阻害される生物活性組成
物に関する。

【００３３】 上記過飽和状態は、１種または２種以上の担体出発物質（単数または複数）を
非結晶性エステルおよび／またはポリエステル担体マトリックスが提供されるよ
うな化学反応（一回または複数回）に付し、上記化学反応（一回または複数回）
が完了したのちに、生物活性剤を添加することによって得ることができる。

【００３４】 請求される組成物の他の好ましい実施態様は特許請求の範囲において定義され
、本発明の方法との関連で以下に言及される。

【００３５】 すなわち、本発明はまた、それに対する担体内に溶解および／または分散した
生物活性剤からなる生物活性組成物の製造方法であって、担体出発物質または１
種もしくは２種以上の異なる担体出発物質を液体および／または固体の非結晶性
のエステルおよび／またはポリエステル担体マトリックスを形成させる化学反応
（一回または複数回）に付し、上記化学反応が完了したのちに生物活性剤を上記
は担体マトリックスに過飽和状態が得られる量添加する方法を開示する。一般に
、エステルまたはポリエステル形成反応（一回または複数回）は、上記生物活性
剤の不存在下に実施され、そののちに上記活性剤を上記の形成された非結晶性マ
トリックスに加え、上記生物活性剤の添加は過飽和状態が得られるような量を用
いて行われる。

【００３６】 本発明の好ましい実施態様においては、上記生物活性剤は固体および／または
液体すなわち熔融状態で添加し、ついで上記非結晶性マトリックスに好ましくは
室温以上で溶解させる。

【００３７】 本発明の他の実施態様においては、上記生物活性剤は溶液または分散液として
添加し、ついで上記非結晶性マトリックスに好ましくは室温以上で溶解させる。

【００３８】 さらに他の本発明の実施態様においては、上記生物活性剤はその高エネルギー
多形型で添加し、ついで上記非結晶性マトリックスに溶解させる。

【００３９】 本発明によれば、室温以上とは、約２５℃以上の温度、たとえば約２５〜２０
０℃、好ましくは約３０〜１５０℃である。他の適当な温度の例は約３５〜１０
０℃および４０〜８０℃である。

【００４０】 上記活性剤に使用される特定の添加方法は、本技術分野の熟練者には利用可能
な任意の一般的な包括技術であり、生物活性剤の上記溶液または分散液はとくに
溶媒蒸発、凍結乾燥または方法ｉ）〜vii）(上記参照）の任意の一つを用いて調
製することができる。

【００４１】 好ましくは、本発明の組成物ならびにその製造方法においては、形成された非
結晶性エステルおよび／またはポリエステルマトリックスが溶媒または分散媒体
として用いられる。

【００４２】 上記化学反応（一回または複数回）は一般的に１または２以上のエステル化反
応からなる。

【００４３】 続いて上記化学反応（一回または複数回）に付される上記担体出発物質（単数
または複数）は、モノマーたとえばジ酸、トリ酸および高級な酸、ジオール、ト
リオールおよび高級なアルコールを含むアルコール、糖およびそれらの誘導体、
アクリレートデンプンを含むアクリレート糖、ならびにオリゴマー、ポリマーま
たはそれらのプレポリマーから選択される。

【００４４】 上記化学反応（一回または複数回）は、特定の関係での特定の生物活性剤に対
して至適である所望の非結晶性エステルおよび／またはポリエステル担体マトリ
ックスが得られるような完了度まで実施される。非限定的な例としては、上記非
結晶性エステルおよび／またはポリエステルは微量の出発物質（単数または複数
）を含むことがあるが、これらも本発明の範囲に包含される。

【００４５】 本発明の好ましい実施態様においては、担体出発物質は酸およびアルコールで
あり、好ましくはクエン酸およびポリエチレングリコールであり、上記非結晶性
マトリックスはそのエステルおよび／またはポリエステルからなる。

【００４６】 別の実施態様においては、出発物質は、上記化学反応（一回または複数回）に
付した場合、それ自体と化学反応（一回または複数回）によって所望の非結晶性
担体マトリックスを提供する１種の二機能性または多重機能性物質のみである。
非限定的な開示では、このような出発物質はクエン酸とすることが可能で、この
場合エステル化条件に付すと、本発明の非結晶性クエン酸エステルおよび／また
はポリエステルマトリックスが提供される。

【００４７】 本発明の他の実施態様では、エステルおよび／またはポリエステルは非結晶性
エステルおよび／またはポリエステル担体マトリックスが提供されるような化学
反応（一回または複数回）たとえば加水分解に付され、そののちに、生物活性剤
を過飽和組成物が得られるような量で添加する。

【００４８】 本発明によれば、適当な化学反応（一回または複数回）は、上記担体出発物質
を選ばれた出発物質またはそれらの配合物について標準的な参考文献に従って通
常用いられるエステル化条件に付すことを包含する。さらに、このようなエステ
ル化条件は、使用される特定の生物活性剤について、たとえば製造時間および得
られる過飽和度に関して製造操作を至適化するために選択されねばならない。通
常、上記条件は、たとえば、上記担体出発物質を約−５０℃〜約３００℃、好ま
しくは約０〜１５０℃に付すことからなる。上記温度範囲は、出発物質（単数ま
たは複数）がクエン酸とポリエチレングリコールの混合物である場合に、とくに
好ましい。当然、上記化学反応（一回または複数回）は各場合、生物活性剤の最
大または至適送達速度が得られるように選択され実施される。

【００４９】 好ましくは、上記化学反応（一回または複数回）は１分間〜６ヵ月間、好まし
くは０.５時間〜４ヵ月間の期間実施される。一例としては、上記期間はまた１
時間〜３ヵ月間または１〜２ヵ月間でもよい。

【００５０】 本発明によれば、一機能性モノマーを反応（一回または複数回）の終点を制御
する手段として、上記化学反応（一回または複数回）に導入することができる。

【００５１】 形成された非結晶性マトリックスを構成する分子の分子量の調節、およびその
分布は、上記マトリックス中における生物活性剤の溶解度を制御することを可能
にする。分子量分布は、上記活性剤が上記マトリックスを横切る拡散速度のため
にも多分重要である。

【００５２】 好ましくは、本発明の生物活性組成物は、１つの液相または固相のみから構成
される。

【００５３】 本発明における使用に適当な生物活性剤、好ましくは医薬活性剤の非限定的な
例には、たとえば、グアノシド、コルチコステロイド、向精神薬ホルモン、オキ
シカム、ペプチド、タンパク質、ならびに抗生物質、抗ウイルス剤、抗微生物剤
、抗癌剤、抗菌剤、エストロゲン、抗炎症剤、神経遮断剤、メラノサイト刺激剤
および腺刺激剤からなる群より選択される薬剤、好ましくは皮脂および毛包脂腺
の刺激剤ならびにマスト細胞分泌に効果を有する活性剤である。

【００５４】 本発明の最も好ましい実施態様においては、担体出発物質（単数または複数）
は上記生物活性剤の不存在下にエステル化反応に付される。このようにして得ら
れた非結晶性エステルおよび／またはポリエステルマトリックスに固体状態で生
物活性剤を加え、ついで室温以上で溶解させる。このようにして調製された組成
物を放置して室温にすると、安定な過飽和組成物が得られる。

【００５５】 一部の生物活性剤については、その投与直前に過飽和組成物を調製することが
好ましい。実際、本発明の組成物はこのようなプレパレーションに有用であるが
、それに加えて長期の保存および適用を意図した過飽和組成物に適している。本
発明の組成物における生物活性剤の適当な過飽和度の選択については、与えられ
た期間内で、沈殿の危険は過飽和度とともに上昇するという熱力学の法則から明
らかである。しかしなお、本発明の組成物は、沈殿の危険はある程度増大するも
のの、きわめて高い過飽和度が所望の場合のとくにこのような特定のプレパレー
ションにも適している。

【００５６】 本発明の範囲は、上に開示された特定の実施態様に限定されるものではなく、
開示された発明は任意に、特定の場合において必要と考えられれば、方法ｉ）〜
viii）（上記参照）と組み合わせることができる。非限定的な例として、本発明
により調製される組成物のｐＨは、特定の関係で有用であれば、ついで適当な酸
性または塩基性化合物を加えて任意に加減することができる。 以下の非限定的実施例は、本発明をさらに例示するものである。

【００５７】

【実施例】

対照組成物： 過剰のピロキシカムをＰＥＧ４００に添加し、混合物を室温で２週間撹拌した
。沈降および遠心分離後、ＨＰＬＣ分析は、生じた溶解度がｓ＝１.６％である
ことを示していた。ついで、それぞれ １.４、１.８、２.３および２.７の飽和
度（ＤＳ＝濃度／溶解度）を有するＰＥＧ４００中ピロキシカムの過飽和溶液を
作成した。それらは、相当量のピロキシカムをＰＥＧ４００中で撹拌しながら８
０℃に３０分間加熱し、ついで室温に平衡化して過飽和溶液を得ることにより調
製した。室温に保存した場合に、ピロキシカムの沈殿が生じるまでの時間（ｔ_p
）を肉眼により検査してモニターし、結果を表１に示す。

【表１】

【００５８】 本発明の組成物： ６部のクエン酸および４部のプロピレングリコール（出発物質）を室温でガラ
ス容器中で混合して組成物を調製し、ついで容器をシールした。撹拌下に温度を
８０℃に上昇させ、この温度に２時間維持した。ついで混合物を放置して室温に
し、続いて７０℃に２６日間、フリーザー温度に２３５日間、最後に室温に１日
放置した。得られた混合物は澄明、粘稠で、ほとんど無色の溶液であった。上に
略述した操作でクエン酸とポリエチレングリコールの間にエステル結合が生じ、
エステル担体マトリックスが形成された。ＨＰＬＣ分析によれば、上記溶液（す
なわち、担体マトリックス）の未反応クエン酸の含量はわずか４.５％であった
。

【００５９】 上記溶液を次に４つの別の溶液に分割し、これに適当量のピロキシカムを加え
（表２参照）、ついで９７℃に少なくとも３０分間またはすべてのピロキシカム
が溶解するまで加熱した。温度を室温にして、過飽和組成物Ｘ1〜Ｘ4が得られ、
それらのｔ_p値を検討した。

【表２】

【００６０】 表２に示したＤＳ値は Franz の拡散セル測定法を用いて得られ、Franz の拡
散セル実験における Silastic 膜を通しての化合物の浸透速度がその化合物の熱
力学的ポテンシャルの直接の指標であることは本技術分野の熟練者には周知の通
りである。しかも、熱力学的ポテンシャルと飽和度（ＤＳ）の間の正相関が仮定
されることが多い。したがって、式：ＤＳ＝浸透速度／飽和時の浸透速度はＤＳ
値を評価する場合、有効であると仮定した。

【００６１】 表２に見られるように、組成物Ｘ1〜Ｘ4のすべてのｔ_p値は２週を越えた。本
出願の提出時に、組成物Ｘ1〜Ｘ3ではまだ沈殿は認められなかった。実際、表２
に記載の実験は、本発明の担体マトリックスの沈殿防止作用を、とくに上記表１
に記載の実験と比較して実証するものである。

【００６２】 さらに組成物Ｘ1〜Ｘ4においてピロキシカムの過飽和度を増大させると、透過
速度の増大、すなわち熱力学的ポテンシャルがさらに高い上昇を生じた。これは
膜（Silastic sheeting NRV, 0.005 inches, Serial #SM097307）を通過するピ
ロキシカムの浸透速度を、Franz の拡散セル（FDC-400 Crown Glass Company）
を用いてセル開口部面積２.０１１cm²で検討することによって証明された。浸透
速度の測定は２４時間、２５℃で行い、膜の反対側のアクセプター相としては７
.３％（ｗ／ｗ）ＰＥＧ４００／Ｈ₂Ｏ−混合物を使用した。ドナーおよびアクセ
プター相は両者ともパラフィルムでシールし、各実験は三重に実施した。対照と
して、ピロキシカムの飽和ポリエチレングリコール溶液からの浸透速度は Franz
の拡散セル実験において８２μg／２４時間と測定された。結果は添付の図１に
示す。

【００６３】 要約すると、本発明に従って製造されまたは得られる生物活性組成物は医薬と
して有用であることが明らかに実現されている。さらに、本発明の生物活性組成
物はまた、たとえば化粧用スキン製品のような非医療用の関係でも有用である。
さらに詳しくは、上記組成物は、動物好ましくはヒトの皮膚への適用、ならびに
生物活性剤により生物学的バリヤーを通過しなければならない一般的な適用にお
いて高度に有効である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 組成物Ｘ1〜Ｘ4から透過するピロキシカムの量をピロキシカムの濃度の関数と
して示す図である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月３日（２０００．７．３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 リカード・ブリュランド スウェーデン国エス−217 41マルメ．ヴ ェー・レーネホルムスヴェーゲン60ベー Ｆターム(参考） 4C076 AA11 CC04 DD37 DD38 DD43 DD67 EE09 EE38 FF43 GG45 GG46

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生物活性組成物であって、それから放出される生物活性剤か
   らなり、上記生物活性剤はそれに対する担体中に溶解および／または分散され、
   上記担体は液体および／または固体の非結晶性エステルおよび／またはポリエス
   テルマトリックスからなり、上記生物活性剤はその中に過飽和状態で存在する組
   成物。
2. 【請求項２】 上記過飽和状態は１種または２種以上の担体出発物質を、上
   記非結晶性エステルおよび／またはポリエステルマトリックスが形成されるよう
   な化学反応に付し、この化学反応が完了したのちに生物活性剤を添加することに
   より得られる請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 上記非結晶性エステルおよび／またはポリエステルマトリッ
   クスは上記生物活性剤の溶媒または分散媒体として働く請求項２記載の組成物。
4. 【請求項４】 上記生物活性剤は固体および／または液体として添加され、
   ついで上記マトリックスに、好ましくは室温以上で溶解される請求項２または３
   に記載の組成物。
5. 【請求項５】 上記生物活性剤は溶液または分散液として添加され、ついで
   好ましくは室温以上で溶解される請求項２または３に記載の組成物。
6. 【請求項６】 上記生物活性剤は高エネルギーの多形型でまたは結晶度の低
   い固体として添加される請求項２または３に記載の組成物。
7. 【請求項７】 上記生物活性剤は約２５〜２００℃好ましくは約３０〜１５
   ０℃の温度で添加および／または溶解される請求項２〜６のいずれかに記載の組
   成物。
8. 【請求項８】 上記化学反応は１または２以上のエステル化反応からなる請
   求項２〜７のいずれかに記載の組成物。
9. 【請求項９】 エステル化反応は上記生物活性剤の至適送達速度を提供する
   ように選択され、実施される請求項８記載の組成物。
10. 【請求項１０】 上記化学反応は上記担体出発物質を約−５０℃〜約３００
    ℃、好ましくは約０〜１５０℃の温度に付すことを包含する請求項２〜９のいず
    れかに記載の組成物。
11. 【請求項１１】 上記化学反応は１分〜６ヵ月間、好ましくは０.５時間〜
    ４ヵ月間の期間で実施される請求項２〜１０のいずれかに記載の組成物。
12. 【請求項１２】 上記担体出発物質または２種もしくはそれ以上の異なる担
    体出発物質の混合物は、ジ酸、トリ酸および高級な酸のような酸、ジオール、ト
    リオールおよび高級なアルコールを包含するアルコール、糖およびそれらの誘導
    体、アクリレートデンプンを含むアクリレート糖、ならびにオリゴマー、ポリマ
    ーまたはそれらのプレポリマーから選択される請求項２〜１１のいずれかに記載
    の組成物。
13. 【請求項１３】 酸はモノマーの酸であり、アルコールはモノマーのアルコ
    ールである請求項１２記載の組成物。
14. 【請求項１４】 上記モノマーの酸はクエン酸である請求項１３記載の組成
    物。
15. 【請求項１５】 上記モノマーのアルコールはプロピレングリコールである
    請求項１３または１４記載の組成物。
16. 【請求項１６】 １種の液体または固体相のみからなる請求項１〜１５のい
    ずれかに記載の組成物。
17. 【請求項１７】 生物活性剤は医薬活性剤である請求項１〜１６のいずれか
    に記載の組成物。
18. 【請求項１８】 医薬活性剤は、グアノシド、コルチコステロイド、向精神
    薬ホルモン、オキシカム、ペプチド、タンパク質、抗生物質、抗ウイルス剤、抗
    微生物剤、抗癌剤、抗菌剤、エストロゲン、抗炎症剤、神経遮断剤、メラノサイ
    ト刺激剤および腺刺激剤からなる群より選択され、好ましくは皮脂および毛包脂
    腺の刺激剤ならびにマスト細胞分泌に効果を示す薬剤である請求項１７記載の組
    成物。
19. 【請求項１９】 医薬として使用される請求項１７または１８に記載の組成
    物。
20. 【請求項２０】 哺乳動物好ましくはヒトに局所的に、好ましくは皮膚に適
    用される請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物。
21. 【請求項２１】 担体出発物質または２種もしくはそれ以上の異なる担体出
    発物質の混合物を液体および／または固体の非結晶性エステルおよび／またはポ
    リエステル担体マトリックスが形成されるような化学反応に付し、上記化学反応
    の完了後に、生物活性剤を上記担体マトリックス中に過飽和状態が得られるよう
    な量で添加する、非結晶性エステルおよび／またはポリエステル担体中に溶解お
    よび／または分散された生物活性剤からなる生物活性組成物の製造方法。
22. 【請求項２２】 上記組成物は請求項３〜２０のいずれかに定義される請求
    項２１記載の方法。