JPH11508250A - ガラス形成性担体に溶解した活性物質からなる組成物及びその製造方法 - Google Patents

ガラス形成性担体に溶解した活性物質からなる組成物及びその製造方法

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JPH11508250A JP9503789A JP50378997A JPH11508250A JP H11508250 A JPH11508250 A JP H11508250A JP 9503789 A JP9503789 A JP 9503789A JP 50378997 A JP50378997 A JP 50378997A JP H11508250 A JPH11508250 A JP H11508250A
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Abstract

(57)【要約】 ガラス形成性担体に溶解した活性物質の溶液からなる生物学的活性組成物。この場合前記担体は可塑剤(Ｂ)を含有するガラス形成性物質(Ａ)からなり、可塑剤の量は組成物が非固体の稠度をもつように選ばれる。この組成物は活性物質をガラス形成性物質及び可塑剤の溶融混合物に活性物質の分解温度より低い温度で溶解することにより製造される。生物学的活性物質の溶解のためのガラス形成性担体の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 ガラス形成性担体に溶解した活性物質からなる組成物 及びその製造方法 技術分野 本発明は生物学的活性組成物、そして特に生物学的活性成分好ましくは治療的 活性物質からなるような組成物の分野に関する。しかしながら、医療分野以外へ の適用も本発明の範囲内において可能である。より特定すると本発明は一般にと ぼしい水溶性及び脂溶性の生物学的活性物質の処方に特によく適合する新規な相 又は処方に関する。この新規な処方はその組成を変えることにより生物学的活性 物質の溶解及び／又は放出を調節することができるため大きな有用性をもつ可能 性がある。 本発明は前記組成物の医薬としての使用並びにその製造方法そして生物学的活 性組成物中の生物学的活性物質のためのある種のガラス形成性担体の使用にも関 する。 発明の背景 最近における新規医薬品の開発においては、活性成分の可及的高い取り込みを 実現することに重点が置かれている。注射によって投与されないすべての薬物に 共通することはそれらが生物学的膜例えば皮膚又は腸管壁を透過しなければなら ないことである。 医療分野において局所又は皮膚適用のための処方物の開発は長い間より速い透 過が達成されるように皮膚の性質を変えることを主な目的としている。TDDS分野 、すなわち経皮送達系における研究の結果、数種のいわゆる促進剤の発見があっ た。そのような物質は薬物がその部分を透過しやすいように皮膚の性質を変える ことに利用される。しかしながら、皮膚の性質は体が局所的に投与された薬物を いかに速く吸収するかを支配する唯一のパラメータではない。いくつかのその他 の要因が極めて重要であり、例え ば皮膚と処方物との間の接触、局所循環が処方物によって影響を受ける程度そし て処方物中の薬物の溶解性である。この問題は製剤が局所的又は全身的のいずれ により投与されても同じである。 慣用の水性及び脂肪性担体中での溶解性にとぼしい薬物の場合特別な問題が生 じる。すなわち、この種類の薬物の生物利用性はその溶解速度によって支配され 、これは換言すると物質の粒子サイズ及び比表面積、又は多形条件に依存するこ とになる。従ってそのような薬物についてはその粒子サイズを出来るだけ小さく することにより付随する問題を解決することが提唱されている。これに関連する 多かれ少なかれ複雑な他の方法は凍結乾燥、溶媒析出、溶媒和物形成及びいわゆ る固体分散体の使用である。 固体分散体を使用する方法は例えばWO93／11749に開示されている。しかしな がら、これに開示された方法は水溶性及び脂溶性にとぼしい薬物に関連する問題 に対して満足な解決を与えておらず、そしてそれは活性物質の溶解又は放出速度 の実質的な変化をなんら可能にしてはいない。この欠点の主要な理由は活性物質 がなお実質的に溶解した状態にないということである。その上、可塑剤について その明細書中で言及されてはいるが、この可塑剤は分散体を形成し易くするため 使用するもので、製造物は固体粉末状であることが明らかに述べられている。 本発明に関連する先行技術としてUS−A−4,151,273及びUS−A−4,938,964を参 照することもできる。US−A−4,151,273は薬物用担体としてガラス状マトリック スの使用を開示しているが、この担体は多少変化しにくい固体でありそして経口 投与のための粉末使用製剤例えば錠剤として使用されている。その上、そこには 可塑剤の使用はなんら示唆されていない。US−A−4,938,964は特定のアクリル又 はメタクリルコポリマーからなるケトプロフェン用接着性担体を開示している。 この担体もその 製造後は実質的な組成調節が不可能な大体固定された組成を有しそして固体フィ ルム支持体上でラミネートされている。その上、US−A−4,938,964も可塑剤への 言及についてはなにもなされていない。 発明の説明 本発明は完全に新規な生物学的活性物質の製剤又は処方、そして特に上に述べ た型のそれに関し、このものは一見上述の固体分散体に類似するが、しかしそれ と比較した場合完全に異なる構造と従って完全に異なる特性とを有する。二つの 場合において使用する成分は独立して同様であるが、本発明の組成物は従来の既 知の組成物とは全く異なる方法で作られており、従って完全に新規な構造であり そして異なる特性を有する。より詳しく説明すると、本発明の組成物はいわゆる 固溶体に類似しており、すなわち生物学的活性物質は溶解しており、先行技術に おけるように分散しているのではない。この新規な方法により、生物学的活性物 質が水及び脂肪に僅かしか溶解しないという事実にかかわらず、活性成分の溶解 度又は溶解速度を劇的に増大させ又は促進させることの可能なことが見出された 。 これに加えて、本発明の新規組成物はガラス状担体の使用を開示した上述の先 行技術とはその物理的特性並びに活性物質に関連するその放出プロフィールを単 にその組成を変えるという極めて簡単且つ効率的なやり方で調節することができ る点で本質的に異なる。容易に理解されるように、これにより先行技術の固定さ れた担体に比べて極めて用途の広い製品が与えられる。 従って、本発明の第一の目的は活性物質の化合物が水及び脂肪にしか又は僅か しか溶解しないという事実にかかわらずこの活性物質を溶解することができる組 成物を提供することである。 本発明の別の目的はこの活性物質について向上した溶解及び／又は放出 速度を有する組成物を提供することである。 本発明のさらに別の目的は薬物又は医薬として使用するための組成物を提供す ることである。 本発明の一つの他の目的は、特に組成物の経皮的投与を達成するためその稠度 及び放出プロフィールをその組成すなわちその中に存在する成分の間の比率によ り容易に調節することができる組成物を提供することである。 本発明のさらにもう一つの目的は上に述べた種類の組成物の製造方法を提供す ることである。 本発明のなおその他の目的はこの技術分野の熟練者であれば本発明の以下の記 述を研究した後に明らかになるはずである。 かくして、ガラス形成性物質及びそのための可塑剤からなるガラス形成性担体 が傑出した特性を示す生物学的活性組成物の形成において生物学的活性物質の担 体として優れた作用を果たすことを今回見出した。 より詳しく説明すると、本発明の生物学的活性組成物はガラス形成性担体に溶 解した生物学的活性物質の溶液からなり、この担体は可塑剤(Ｂ)を含有するガラ ス形成性物質(Ａ)からなる。 すなわち本発明により、ガラス形成性担体及び生物学的活性組成物の製造につ いて特別な考慮がなされることを条件として、新しいガラス形成性担体は極めて 大幅に生物学的活性物質を溶解して極めて用途の広い製造物を形成することがで きることが見出された。 かくして、可塑剤の量により組成物の活性特性のみならず稠度を先行技術の大 体固定された組成物に比べて極めて簡単なやり方で調節することができる。本発 明の好ましい実施態様においては、これは例えば組成物がガラス形成性物質単独 のガラス転移温度（Tg）より低い温度において非固体 であるために十分な量の可塑剤を含有することを意味する。 好ましくはこの組成物はその指定使用温度において、そして場合により50℃よ り低い、好ましくは40℃より低い、より好ましくは−10℃〜50℃又は−10℃〜40 ℃の範囲内、そして最も好ましくは０℃〜40℃の範囲内の温度で非固体稠度を有 する。 非固体の用語は広義に解釈すべきであり、そして一般に液体又はゼリー状を意 味し、ここで液体とは典型的には粘稠な、特に高度に粘稠な稠度を意味する。 本発明の別の実施態様においては担体のガラス転移温度（Tg）は生物学的活性 物質の著しい分解が回避される温度で前記物質の溶解を可能にするように選ばれ る。 本発明のさらに別の実施態様においては溶液のガラス転移温度（Tg）は使用時 及び／又は貯蔵時安定な溶液を可能にするように選ばれる。 本発明のさらに別の実施態様においては溶液のガラス転移温度（Tg）は生物学 的活性物質の著しい分解なしに安定な溶液の製造を可能にするように選ばれる。 本発明のさらに別の実施態様においては生物学的活性物質の著しい熱誘発分解 は溶液及び／又は担体のガラス転移温度（Tg）を越える温度までの温度範囲にお いて回避される。 本発明の大きな利点の一つは担体又は組成物中の可塑剤及びその百分率を適当 に選択することにより、組成物の稠度を多くの異なる適用及び多くの異なる投与 方法による組成物の利用を可能にするように、特に多少粘稠な液体、特に高度に 粘稠な液体からゼリー状製造物に至るまで調節できるのみならず、生物学的活性 物質の放出プロフィールを組成物を特定の用途に合わせるように調節できること である。その上これは極めて簡単なやり 方で達成することができ、これは担体マトリックスの製造方法によって支配され る厳密な又は固定された組成物を使用する既存の方法に対する大きな寄与を意味 する。 本発明の種々の製造方法については下記において一層詳しく説明するが、本発 明は生物学的活性成分のための担体としてガラス形成性物質及び可塑剤の組合わ せを使用する思想に基づくことをこの段階において強調することができる。この 文脈において、ガラスの用語は相互に溶解した１つ又はそれより多くの成分から なる非晶質単一相物を意味することで使用される。 室温においては、そのような物質はそれらのいわゆるガラス転移温度（Tg）よ り低温にあることができるが、しかし生物学的活性物質を純粋なガラス形成性物 質中に溶解するにはしばしば活性物質が分解し始めるような高温まで物質を加熱 することが必要である。その上ガラスは安定でなく、すなわち結局は結晶化する 。しかしながら、この物質に可塑剤を添加するとそのTgは下がり、低温すなわち 実際に分解が起こらない温度で活性成分の添加及び溶解を可能にする粘度の低下 が起こる。本発明においてはさらに可塑剤により組成物の溶解速度／放出速度、 及び稠度を変更し又は調節できることが分かった。 好ましく使用される温度において、本発明の組成物は一般に２つ又はそれより 多くの成分が相互に溶解した非晶質固体相物と定義される固溶体に類似するが、 しかしながらそれらはそのガラス転移温度より上にあるので、典型的には固体と いうより多少粘稠な、しばしば高度に粘稠な液体又はゼリー状物質である点でそ れとは異なる。そのような溶液はそのTgより低温ではガラス、しかしそのTgより 高温では非ガラスの形態の固溶体であることができる。しかしながら、この組成 物の成分は通常の使用ではガラス転 移温度より低温で経過することがほとんどないように選ばれる。換言すると本発 明は一般に使用される固溶体であり、そして好ましくはそのガラス転移温度Ｔｇ より高い温度で貯蔵され、この場合実際には結晶化の危険はすべて回避されるよ うに多少粘稠な液体であると考えることができる。 上に述べたように、これが非晶質物中の１つ又はそれより多くの物質の粒子懸 濁液からなる固体分散体と本発明とを識別する。このような場合活性成分は溶解 した状態にはなく、定義によれば成分は粒子状態で存在する。 生物学的活性物質は好ましくは生物学的活性化合物であり、そして一般には本 発明により溶液中に溶解することができるような任意の化合物である。しかしな がら、本発明の組成物は水及び脂肪（又は非極性溶媒）中の溶解が不十分であり 、溶液にそのような物質の送達に関する特別な問題がある活性化合物を包含する のが一層適切である。活性化合物はその分子構造が多数の親水性基を含む意味で いくらかの親水性を有するのが好ましい。「生物学的活性化合物」の用語は有効 量で存在する場合さらされた生存生物に対して治療効果を示す化合物を意味する 広義の慣用的な意味に解釈すべきである。 もちろん上述の定義の範囲内にありそして本発明による有用性もある多数の化 合物が存在する。しかしながら、関心のある化合物のいくつかの特定の例を挙げ れば、抗ウイルス性化合物、特にグアノシド化合物、例えばアシクロビル、ビダ ラビン及びイドキスウリジン、及び抗ウイルス物質のエステル、好ましくは抗ウ イルス性グアノシド誘導体の脂肪酸エステル；抗菌性物質、例えばエリスロマイ シン及びメトロニダゾール；抗カビ性物質、例えばグリセオフルビン及びイミダ ゾール；コルチコステロイド；ビタミン；プロビタミン；ホルモン例えばエスト ラジオール；抗炎症性化合 物、例えばピロキシカム、インドメタシン、クロトリマゾール又はサリチル酸又 はその誘導体、例えばアセチルサリチル酸及び4,5−アミノサリチル酸；フラボ ノイド例えばカテキンなど；抗癌剤、特に葉酸拮抗薬、例えばメトトレキセート ；及び向精神薬、例えばブスルファンである。 一般にこれらの化合物は低い水溶性を有しそしてある場合、例えばグアノシド 化合物はその低い水溶性にかかわらず極性を有することがある。この点について 、用語の低い水溶性又は類似の言葉は発明の性質により特定の形に限定すること はできず又その必要もないことに注意すべきである。しかしながら、ケトプルフ ェンのような化合物又は類似物質は本発明の一つの実施態様による保護の範囲か ら除外し得ることを付言できよう。 ガラス形成性物質は一般にガラス又はより特定すると上に定義したような種類 の固溶体を形成する能力のある慣用的物質から選ばれる。溶融温度、ガラス転移 温度（Tg）及び粘度が選択された生物学的活性化合物及び可塑剤添加後に組成物 の予定する用途に適合すべきことについて特別な考慮が払われなければならない 。換言するといくつかのガラス形成性物質は一般に０℃より高いTgを意味するTg 必要条件が満たされることを条件として本発明における作用を果たすであろう。 いくつかの一般的な種類のガラス形成性物質は上述の条件を満たす単糖及びオリ ゴ糖並びにポリマー、例えばポリビニルピロリドンである。ポリアルキレングリ コール、例えばポエチレングリコールは有用な物質の他の例であり、そして特に 好ましいガラス形成性物質はそれが非錯体性であることからクエン酸である。 ガラス形成性物質及び可塑剤並びにその他の任意の追加成分は、組成物の指定 する用途の中で薬学的に許容されそして無毒であるべきことは言うまでもないこ とである。 可塑剤も既知の原理に従って選択され、すなわち選択されたガラス形成 性物質の可塑剤として作用する能力、それとともに配合されて固体溶液を形成す る能力、そして必要なガラス転移温度を有する組成物を形成する能力を有する物 質が選ばれる。適当な可塑剤のいくつかの例はアルコール、すなわち一価、二価 、三価及び四価アルコール、特に少なくとも２つのOH基を含むアルコール、並び にその他の極性溶媒、例えばカーボネート、及び低分子量ポリマーを包含する。 有機酸も使用することができる。アルコールの特定の例はグリセロール、プロピ レングリコール及びジプロピレングリコールである。最後に述べた２つのアルコ ールを指して前記ポリマーの例とすることもできる。好ましいカーボネートはプ ロピレンカーボネートであり、一方有機酸の好ましい例は乳酸である。 添加されたいわゆる外部可塑剤の使用は本発明の好ましい実施態様を表すが、 本発明はこれのみにに限定されないことを付言しなければならない。すなわち、 本発明の原理はガラス形成性物質と化学的に反応してそのものを可塑化する内部 可塑剤との関連においても適用可能でなければならない。 既に述べたように、好ましい実施態様における本発明の組成物は医療用又は薬 学的組成物である。そのような場合組成物はもちろん薬学的組成物に慣用的に使 用されるような種類の添加物を含有することができる。特定すると、本組成物を 医薬として使用する場合経皮投与が主として意図されるから、皮膚透過促進性物 質をそれに含有させることができる。そのような物質を使用する主な目的は皮膚 の性質を変えること又は皮膚との接触を改善することである。この種類の適当な 物質の例はオレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン及び／又はサリチル 酸である。モノ、ジ又はトリグリセリドも腸管からの薬物の取り込みを増加させ るため体自身の脂肪吸収機構を利用する目的で経口使用される製造物に添加する ことができ る。次に本組成物は皮膚投与以外の他の投与経路、例えば経口、頬、膣、直腸、 鼻内又は膣内投与についても液体又はゲルの稠度をそのような投与に適応させる 用意ができることを条件として使用することができる。その他の添加物を生物学 的流体と接触する組成物のｐＨ、浸透圧及びその他の一般的性質を変える目的で 又は溶解目的のため組成物に組み入れてよい。微生物学的安定性を向上させるた め防腐剤を組成物に添加してもよい。 ガラス形成性物質及びそれのための可塑剤の配合は適当なガラス転移温度、稠 度、放出プロフィールなどが得られるように上述の原理に従って選択しなければ ならない。通常これはガラス形成性物質に可塑剤を足した合計重量に基づいてガ ラス形成性物質の百分率を10〜90重量％、好ましくは20〜80重量％の範囲、そし て可塑剤のそれを90〜10重量％、好ましくは80〜20重量％の範囲とすることを意 味する。より好ましい百分率は同じ基準でガラス形成性物質は30〜70重量％の範 囲、そして可塑剤は70〜30重量％の範囲である。 好ましい実施態様においては、ガラス形成性担体又は溶液のガラス転移温度Tg は０℃より低く、好ましくは−10℃より低い。さらに、多くの場合Tgを20℃より 低くそしてより好ましくは30℃より低くして、それによりガラスの結晶化速度を 遅くしそして実質的に安定な製造物が得られるように組成を選択するのが好まし い。従って、可塑剤の量は組成物に必要なガラス転移温度を与えるように選ばれ る。 生物学的活性物質の量はもちろん達成される効果に左右され、これはそのよう な量を簡単に特定の数字で表すことができないことを意味する。しかしながら、 一般には上限は本発明溶液の溶解度上限であり、これは10重量％に達するか又は ある場合ただの５重量％までのこともあり、いずれの 場合もガラス形成性担体の重量に対する計算値である。好ましくは、その範囲は 同じ基準で0.01〜10、特に１〜10、又は0.01〜５、特に１〜５重量％である。特 別の場合、その重量はガラス形成性担体の重量に基づいて活性物質の５重量％未 満、しばしば２重量％未満が好ましい。しかしながら、正確な量は望まれる最適 又は最大の効果に関連してこの技術分野の熟練者により容易に決定される。 上で説明した添加物の中では皮膚透過促進性物質の組み入れが特に好ましい。 この場合もそのような物質の性質及び量は最大又は最適の効果を得るようにこの 技術分野の熟練者によって容易に選択される。通常前記物質又はいずれかの他の 添加物はガラス形成性担体の全重量に対して０〜10重量％の範囲で使用される。 本発明組成物の特に好ましい用途は上で述べたように薬学的組成物としてであ る。この場合生物学的活性物質は任意の種類の治療用又は予防用化合物である。 組成物のその他の成分は薬学的組成物の一般的原理に従って選択される。しかし ながら、この組成物はもちろん、物質特にそれ自体では水又は脂肪への溶解が不 十分な物質を可溶化することが望まれるすべての適用に利用することができる。 特に好ましい実施態様においては本発明組成物は皮膚への投与、又は皮膚投与 のための医薬を包含する。そのような場合この技術分野の熟練者はその粘度がそ の方式での投与に適しており、従って活性化合物の放出が望ましいプロフィール を示すように組成物を処方する。組成物をこのように変更することにより放出を 時間プロフィール及び量的プロフィールの両面に亘って容易にそして有効に調節 して制御された又は持続する放出を達成することができ、これはもちろん皮膚投 与以外の他の投与方法にも適用される。 本発明の別の実施態様においては特許請求した組成物を経口又は頬内投与に適 合させる。次いでこの組成物は製剤の粘度が硬又は軟ゼラチンカプセルに充填で きるように製造するのが好ましい。このようにして製剤からの活性成分の放出を 向上させることができそしてより高い生物学的利用性の前提条件が創出される。 本発明のさらに別の実施態様においては特許請求した組成物を膣又は直腸投与 に適合させる。そのような場合組成物はその粘度の点でそのままそのような投与 をする用意ができた製造物が得られるように製造するのが好ましい。しかしなが ら、別法として最終製造物をワックス、脂肪又はポリマー母材中に分散させた組 成物の液滴を含有するように構成することもでき、この場合母材はこの特定の投 与方法に適する、一般には35℃付近の溶融点をもつ（いわゆる坐剤基材）。 本発明の別の実施態様はその鼻内又は膣内投与に適合させた組成物によって代 表される。この場合製造物はフォームとして、製剤の液滴が適用された表面に均 一に分散されるように製造するのが好ましい。 本発明の別の実施態様においては上に定義したような生物学的活性組成物の製 造方法が提供される。この方法はガラス形成性担体を溶融して好ましくは非晶質 単一相物を形成させ、そして生物学的活性物質を溶融担体中で生物学的活性物質 の著しい分解を防ぐため十分低い温度で溶解することからなる。 上で述べたようにガラス形成性担体はガラス形成性物質(Ａ)及び可塑剤(Ｂ)か らなり、そしてガラス形成性物質(Ａ)及び可塑剤(Ｂ)の混合物は単一相物を形成 するように溶融する。場合により、皮膚透過促進性物質(Ｃ)又はいずれかの他の 添加物を単一相物に溶解することができる。 好ましい実施態様においてはガラス形成性物質を溶融点より高温に加熱 しそして可塑剤を溶融物に添加するか、又はガラス形成性物質を可塑剤と一緒に 加熱して非晶質単一相物を溶融状態で形成させる。通常はガラス形成性物質と可 塑剤との混合物を溶解前に加熱する温度は高すぎるので生物学的活性物質を分解 を起こさずに直接添加することはできない。それ故に好ましくは溶融物を最初に 活性物質を添加し得る温度まで冷却しそして溶解する。可塑剤の存在は粘度を低 下させ、それによって純粋なガラス形成性物質を使用する場合より活性物質の速 やかな溶解を低温において実現することができる。 かくして得られる非晶質物に溶解した生物学的活性物質を含む溶液は、好まし くはその後望ましい貯蔵又は使用温度まで冷却して下げる。この貯蔵又は使用温 度は上述のように組成物のガラス転移温度よりなお高く、そして好ましくは十分 に高温であり、従ってそれにより結晶化が起こる危険は回避されるか又はほとん どなくなる。従って本発明の方法により製造した組成物は高い安定性を有する。 上の記述から明らかなことであるが、本発明の利点の一つは製造工程において 水及び／又はなんら揮発性有機溶媒の使用がないことである。その結果本組成物 は水及び／又は揮発性有機溶媒を実質的に含有しない。 一般に組成物の使用のために安定な温度は−10℃〜50℃、好ましくは10℃より 高く、そしてより好ましくは人間又は動物受容体の体温である。この温度は一般 に組成物の「指定使用温度」として表されるが、そのような温度は本発明の組成 物の一般的適用性による正確な形で特定して示すことはできない。しかしながら 、この技術分野の熟練者にとって「使用温度」は各々の特定の場合において既知 であるか又は容易に評価することができ、限定された用語である。 組成物の貯蔵のために安定な温度はしばしば−10℃〜30℃であり、好ま しくは５℃〜20℃である。 本発明の方法の一つの実施態様においては生物学的活性物質を直接そのまま溶 融物に溶解する。好ましくはこれは生物学的活性物質が粉末形態である場合であ る。 別の実施態様においては、生物学的活性物質を最初に可塑剤の一部に溶解する か又は懸濁し、そして得られる溶液又は懸濁物を溶融した非晶質物に添加する。 特許請求した組成物の一つの興味ある型の処方物は液滴の形態である。そのよ うな処方物の製造の例は下記の実施例４で説明する均質化操作であり、これは連 続的ペトロラタム（petrolatum）相中の乳化された「固体」溶液を与える。 ガラス形成性担体の最初の溶融に使用する、又は溶融した製造物中の生物学的 活性物質の溶解の際の特定の温度はもちろんそれぞれの特定の場合においてこの 技術分野の熟練者により容易に決定されるが、これに関する一般的な教示を与え るのは困難である。しかしながら、通常は最初の溶融操作は90〜170℃、好まし くは105〜160℃の範囲の温度で実行し、そして溶融した担体は次いで生物学的活 性物質をその中に溶解する前に60〜120℃、好ましくは80〜110℃の範囲の温度に 冷却して下げる。 最後にさらに別の本発明の実施態様は上に定義したガラス形成性物質の生物学 的活性組成物の形成において生物学的活性物質を溶解するための使用である。 この使用の好ましい実施態様は組成物又は方法に関連して上で説明した好まし い実施態様と同じであり、従ってもう一度繰り返す必要はない。 実施例 本発明はさらに次の限定しない製造実施例で例証するが、ここで例示し た市販製品はZoviraxクリーム（５％のアシクロビルを含有するクリーム）であ る。 実施例 １ ４ｇのクエン酸及び４ｇのグリセロールを160℃に加熱しそして混合して均質 な混合物にした。その間に0.5ｇのアシクロビルを80℃に加熱したグリセロール 中に撹拌しながら添加してグリセロール中のアシクロビルの懸濁液を形成させた 。前記懸濁液を次に最初のクエン酸及びグリセロールの溶融物中に撹拌しながら 添加し、温度をなお80℃に保った。撹拌操作を懸濁液が透明になるまで継続し、 そして得られた溶液を冷却して室温まで下げた。かくして、最初にこの実験は本 発明により５重量％のアシクロビルを粘稠な液体の「固体」溶液に溶解可能であ ることを示している。 得られた製剤は、アシクロビルの市販の製剤より50倍高いフランツセル（Fran z-cell）中の溶解速度を示した。 フランツセルはFranz，T.J．の論文、Percutaneous absorbance．On the rele vance of...，J．Invest.，Dermatol 67，190，1975の中に開示されている。フ ランツセルによる透過試験はポリマー膜又は皮膚切片を通過する薬物の透過速度 のインビトロ測定方法である。 実施例 ２ ４ｇのクエン酸を5.5ｇのプロピレングリコールと一緒に110℃で撹拌しながら 溶融した。クエン酸が溶解したら温度を＋80℃に下げ、そして0.5ｇのアシクロ ビルを添加した。数分後アシクロビルが溶解したら温度を室温に下げた。 人間で行った試験において、前記製造物の皮膚投与後24時間における尿中のア シクロビルの量は市販製品の投与後より約10倍高かった。 実施例 ３ 5.1ｇのクエン酸を4.1ｇのプロピレングリコールと105℃で混合した。同じ温 度で0.5ｇのアシクロビル、0.19ｇのオレイルアルコール及び0.14ｇのBrij 98を 混合した。次いで二つの製造物を一緒に混合し、温度をなお105℃に保った。得 られた処方物をその後室温まで放冷して下げた。 健康人ボランティアによる透過試験において、前記処方物は対応する市販のア シクロビル製剤を使用した場合より実質的に高い、すなわち５〜10倍高い尿中の アシクロビルの量を示した。 実施例 ４ ４ｇのクエン酸を４ｇのプロピレングリコールと80℃で混合した。その間に同 じ温度で0.5ｇのアシクロビルを1.5ｇのプロピレングリコールと混合した。次い で二つの製造物を一緒に混合し、温度をなお80℃に保った。 20ｇの白色ペトロラタムを60℃に加熱し、次いでクエン酸及びプロピレングリ コール中のアシクロビルの溶液をペトロラタムに添加した。クエン酸及びプロピ レングリコール中のアシクロビルの溶液を含む内相を適当な液滴サイズに均一化 し、そして得られた処方物の温度を絶えず撹拌しながら25℃に下げた。 実施例 ５ 5.9ｇのクエン酸と3.7ｇのプロピレングリコールとを110℃に加熱しそして均 質物となるまで混合した。この混合物が透明になったら0.2ｇのオレイルアルコ ール及びBrij 98を添加し、そして透明な溶液が得られたらこれを100℃に冷却し た。 次いで0.12ｇのグリセオフルビンを添加しそして透明な溶液が得られた後室温 まで冷却して1.2％のグリセオフルビンを含有する粘稠な液体溶液を得た。 実施例 ６ アシクロビル ０.７５ｇ クエン酸 ４.０ｇ ポリエチレングリコール ５.５ｇ 実施例２に従って製造し、そして室温に冷却後粘稠な製造物を硬ゼラチンカプ セルに充填した。 実施例 ７ メトロニダゾール １ｇ クエン酸 ８ｇ ポリエチレングリコール ２ｇ 実施例２の製造を繰り返し、そしてなお40〜50℃の温度が残っている間に製造 物を坐剤用成型物に充填する。室温に冷却後坐剤を適当な容器、例えばアルミニ ウム／プラスチックフォリオ中に二層にして包装する。 実施例 ８ メトロニダゾール ７％（重量で） クエン酸 ４０％ プロピレングリコール ２６％ グリセロール ２６％ 発泡剤 ０.２５％ 泡安定剤 ０.７５％ 二つの可塑剤を添加前混合することを除いて、実施例７に従って製造する。発 泡剤及び泡安定剤は室温に冷却する前添加する。 実施例 ９ クエン酸４ｇ及びグリセロール４ｇを混合し、160℃に加熱した。混合物を80 ℃まで放冷しそしてトリエタノールアミン２ｇを混合物中に混合し た。混合物が透明に、すなわちすべてが溶液になったら0.5ｇのアシクロビルを 添加しそして完全に溶解させた後室温に冷却した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年５月３０日 【補正内容】 請求の範囲 １．組成物が50℃より低い温度で非固体、好ましくは液体又はゼリー状であるた め十分な量の可塑剤(Ｂ)を含有するガラス形成性物質(Ａ)からなるガラス形成性 担体中に溶解した生物学的活性物質の溶液からなる生物学的活性組成物。 ２．40℃より低い温度、より好ましくは−10℃〜40℃の範囲内そして最も好まし くは０℃〜40℃の範囲内で非固体であるため十分の可塑剤を含有する請求項１に 記載の組成物。 ３．可塑剤が、担体のガラス転移温度（Tg）が生物学的活性物質の著しい分解が 回避される温度で前記生物学的活性物質の溶解を可能にするような量で存在する 請求項１または２に記載の組成物。 ４．可塑剤が、溶液のガラス転移温度（Tg）が生物学的活性物質の著しい分解な しに安定な溶液の製造を可能にしそして使用及び／又は貯蔵時安定な溶液を可能 にするような量で存在する前記請求項のいずれかの項に記載の組成物。 ５．可塑剤が、生物学的活性物質の著しい熱誘発分解が溶液及び／又は担体のガ ラス転移温度（Tg）を超える温度まで拡大する温度範囲において回避されるよう な量で存在する前記請求項のいずれかの項に記載の組成物。 ６．生物学的活性物質が生物学的活性化合物、特に水及び脂肪への溶解性が不十 分な化合物である前記請求項のいずれかの項に記載の組成物。 ７．生物学的活性物質が抗ウイルス性化合物、抗菌性化合物、抗カビ性化合物、 コルチコステロイド、ビタミン、プロビタミン、ホルモン、抗炎症性化合物、抗 癌剤及び向精神薬化合物から選ばれる請求項１〜６のいずれかの項に記載の組成 物。 ８．前記活性物質がグアノシド化合物又はその脂肪酸エステル、好ましくはアシ クロビル、ビダラビン又はイドキスウリジンである請求項７に記載の組成物。 ９．前記活性物質がエリスロマイシン、メトロニダゾール、グリセオフルビン及 びイミダゾールから選ばれる請求項７に記載の組成物。 10．前記活性物質がエストラジオールである請求項７に記載の組成物。 11．前記活性物質がピロキシカム、インドメタシン及びクロトリマゾールから選 ばれる請求項７に記載の組成物。 12．前記活性物質がサリチル酸又はその誘導体、好ましくはアセチルサリチル酸 又はアミノサリチル酸、特に4,5−アミノサリチル酸を包含する請求項７に記載 の組成物。 13．前記活性物質がフラボノイド、好ましくはカテキンである請求項７に記載の 組成物。 14．前記活性物質が葉酸拮抗薬、好ましくはメトトレキセートである請求項７に 記載の組成物。 15．前記活性物質がブスルファンである請求項７に記載の組成物。 16．ガラス形成性物質が好ましくは０℃より高いＴｇを有する単糖及びオリゴ糖 、並びにポリマー及びポリアルキレングリコールから選ばれる前記請求項のいず れかの項に記載の組成物。 17．ガラス形成性物質がクエン酸を包含する請求項１〜15のいずれかの項に記載 の組成物。 18．可塑剤(Ｂ)がアルコール、カーボネート、低分子量ポリマー及び有機酸から 選ばれる前記請求項のいずれかの項に記載の組成物。 19．可塑剤(Ｂ)がグリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコー ル、プロピレンカーボネート及び乳酸から選ばれる請求項18に記 載の組成物。 20．さらに皮膚透過促進性物質(Ｃ)を含有する前記請求項のいずれかの項に記載 の組成物。 21．皮膚透過促進性物質(Ｃ)がオレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン 及びサリチル酸から選ばれる請求項20に記載の組成物。 22．腸管からの生物学的活性物質の取り込みを増加させるため脂肪吸収促進性物 質として作用するモノ、ジ又はトリグリセリドをさらに含有する前記請求項のい ずれかの項に記載の組成物。 23．ガラス形成性物質(Ａ)及び可塑剤(Ｂ)の合計重量に基づいてガラス形成性物 質(Ａ)の量が10〜90重量％、好ましくは20〜80重量％、そしてより好ましくは30 〜70重量％の範囲内にあり、そして可塑剤(Ｂ)の量が90〜10重量％、好ましくは 80〜20重量％、そしてより好ましくは70〜30重量％の範囲内にある前記請求項の いずれかの項に記載の組成物。 24．ガラス転移温度（Tg）が０℃より低く、好ましくは−10℃より低く、より好 ましくは−20℃より低く、そして最も好ましくは−30℃より低い前記請求項のい ずれかの項に記載の組成物。 25．生物学的活性物質の量がその溶解性限界までである前記請求項のいずれかの 項に記載の組成物。 26．ガラス形成性担体の重量に基づいて10重量％まで、好ましくは0.01〜10重量 ％、そしてより好ましくは１〜10重量％の生物学的活性物質を含有する前記請求 項のいずれかの項に記載の組成物。 27．皮膚透過促進性物質(Ｃ)の量が担体の重量に基づいて０〜10重量％である前 記請求項のいずれかの項に記載の組成物。 28．実質的に水及び／又は可塑剤以外の揮発性有機溶媒を含有しない前記請求項 のいずれかの項に記載の組成物。 29．生物学的活性物質が治療的又は予防的活性物質である医薬として使用するた めの前記請求項のいずれかの項に記載の生物学的活性組成物。 30．皮膚投与に適合する粘度が付与されている噛乳動物、好ましくは人間への皮 膚適用のための請求項29に記載の組成物。 31．可塑剤(Ｂ)を含有するガラス形成性物質(Ａ)からなるガラス形成性担体中の 生物学的活性物質の溶液からなる生物学的活性組成物の製造方法であって、ガラ ス形成性担体を溶融し、そして生物学的活性物質を溶融担体中に溶解する段階か らなり、ガラス形成性担体中の可塑剤(Ｂ)の量は前記溶融担体中への溶解が前記 活性物質の著しい分解を防ぐため十分低い温度で達成することができ、そして前 記組成物が50℃より低い温度で非固体、好ましくは液体又はゼリー状であるよう に調節される前記方法。 32．溶融担体を、活性物質をその中に溶解する前、前記活性物質の分解温度より 低い温度に冷却する請求項31に記載の方法。 33．生物学的活性組成物が請求項２〜30のいずれかの項に記載の前記組成物であ る請求項31又は32に記載の方法。 34．溶融担体が非晶質単一相物である請求項31〜33のいずれかの項に記載の方法 。 35．ガラス形成性物質(Ａ)及び可塑剤(Ｂ)の混合物を溶融して非晶質物を形成さ せる請求項34に記載の方法。 36．粉末形態の生物学的活性物質を溶融担体に直接添加することにより前記生物 学的活性物質を前記溶融担体に溶解する請求項31〜35のいずれかの項に記載の方 法。 37．最初に生物学的活性物質を可塑剤(Ｂ)の一部に溶解するか又は懸濁し、そし てそれによって得られた溶液又は懸濁液を次に非晶質物に添加する ことにより前記生物学的活性物質を前記非晶質物に溶解する請求項34〜35のいず れかの項に記載の方法。 38．最初の溶融操作を90〜170℃、好ましくは105〜160℃の範囲の温度で実行し 、そして次に溶融担体を、生物学的活性物質をその中に溶解する前60〜120℃、 好ましくは80〜110℃の範囲の温度に冷却して下げる請求項31〜37のいずれかの 項に記載の方法。 39．さらに組成物を貯蔵及び／又は使用温度まで冷却して下げる段階を含む請求 項31〜38のいずれかの項に記載の方法。 40．貯蔵及び／又は使用温度が組成物のガラス転移温度（Tg）より高い請求項39 に記載の方法。 41．生物学的活性組成物の形成における生物学的活性物質を溶解するためのガラ ス形成性担体の使用であって、ここで前記担体がガラス形成性物質(Ａ)及び前記 組成物に非固体稠度を与える、好ましくは液体又はゼリー状にするため十分な量 の可塑剤(Ｂ)からなる前記使用。 42．生物学的活性組成物が請求項２〜30のいずれかの項に記載の前記組成物であ る請求項41に記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 Ａ６１Ｋ 31/35 31/405 31/405 31/415 31/415 31/505 31/505 31/52 31/52 31/54 31/54 31/60 31/60 31/71 31/71 45/00 45/00 47/26 47/26 Ｂ 47/30 47/30 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ガラス形成性担体中に溶解した生物学的活性物質の溶液からなる生物学的活 性組成物であって、ここで前記ガラス形成性担体は可塑剤(Ｂ)を含有するガラス 形成性物質(Ａ)からなる前記組成物。 ２．ガラス形成性物質(Ａ)単独のガラス転移温度より低い温度で非固体、好まし くは液体又はゼリー状であるため十分の可塑剤(Ｂ)を含有する請求項１に記載の 組成物。 ３．組成物の指定使用温度で、そして場合により50℃より低い温度、好ましくは 40℃より低い温度、より好ましくは−10℃〜40℃の範囲内そして最も好ましくは ０℃〜40℃の範囲内で非固体、好ましくは液体又はゼリー状の稠度を有する請求 項２に記載の組成物。 ４．担体のガラス転移温度（Tg）が生物学的活性物質の著しい分解が回避される 温度で前記生物学的活性物質の溶解を可能にする前記請求項のいずれかの項に記 載の組成物。 ５．溶液のガラス転移温度（Tg）が生物学的活性物質の著しい分解なしに安定な 溶液の製造を可能にしそして使用及び／又は貯蔵時安定な溶液を可能にする前記 請求項のいずれかの項に記載の組成物。 ６．生物学的活性物質の著しい熱誘発分解が溶液及び／又は担体のガラス転移温 度（Tg）を超える温度まで拡大する温度範囲において回避される前記請求項のい ずれかの項に記載の組成物。 ７．生物学的活性物質が生物学的活性化合物、特に水及び脂肪への溶解性が不十 分な化合物である前記請求項のいずれかの項に記載の組成物。 ８．生物学的活性物質が抗ウイルス性化合物、抗菌性化合物、抗カビ性化合物、 コルチコステロイド、ビタミン、プロビタミン、ホルモン、抗炎症性化合物、抗 癌剤及び向精神薬化合物から選ばれる請求項１〜７のい ずれかの項に記載の組成物。 ９．前記活性物質がグアノシド化合物又はその脂肪酸エステル、好ましくはアシ クロビル、ビダラビン又はイドキスウリジンである請求項８に記載の組成物。 10．前記活性物質がエリスロマイシン、メトロニダゾール、グリセオフルビン及 びイミダゾールから選ばれる請求項８に記載の組成物。 11．前記活性物質がエストラジオールである請求項８に記載の組成物。 12．前記活性物質がピロキシカム、インドメタシン及びクロトリマゾールから選 ばれる請求項８に記載の組成物。 13．前記活性物質がサリチル酸又はその誘導体、好ましくはアセチルサリチル酸 又はアミノサリチル酸、特に4,5−アミノサリチル酸を包含する請求項８に記載 の組成物。 14．前記活性物質がフラボノイド、好ましくはカテキンである請求項８に記載の 組成物。 15．前記活性物質が葉酸拮抗薬、好ましくはメトトレキセートである請求項８に 記載の組成物。 16．前記活性物質がブスルファンである請求項８に記載の組成物。 17．ガラス形成性物質が好ましくは０℃より高いTgを有する単糖及びオリゴ糖、 並びにポリマー及びポリアルキレングリコールから選ばれる前記請求項のいずれ かの項に記載の組成物。 18．ガラス形成性物質がクエン酸を包含する請求項１〜16のいずれかの項に記載 の組成物。 19．可塑剤(Ｂ)がアルコール、カーボネート、低分子量ポリマー及び有機酸から 選ばれる前記請求項のいずれかの項に記載の組成物。 20．可塑剤(Ｂ)がグリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレング リコール、プロピレンカーボネート及び乳酸から選ばれる請求項19に記載の組成 物。 21．さらに皮膚透過促進性物質(Ｃ)を含有する前記請求項のいずれかの項に記載 の組成物。 22．皮膚透過促進性物質(Ｃ)がオレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン 及びサリチル酸から選ばれる請求項21に記載の組成物。 23．腸管からの生物学的活性物質の取り込みを増加させるため脂肪吸収促進性物 質として作用するモノ、ジ又はトリグリセリドをさらに含有する前記請求項のい ずれかの項に記載の組成物。 24．ガラス形成性物質(Ａ)及び可塑剤(Ｂ)の合計重量に基づいてガラス形成性物 質(Ａ)の量が10〜90重量％、好ましくは20〜80重量％、そしてより好ましくは30 〜70重量％の範囲内にあり、そして可塑剤(Ｂ)の量が90〜10重量％、好ましくは 80〜20重量％、そしてより好ましくは70〜30重量％の範囲内にある前記請求項の いずれかの項に記載の組成物。 25．ガラス転移温度（Tg）が０℃より低く、好ましくは−10℃より低く、より好 ましくは−20℃より低く、そして最も好ましくは−30℃より低い前記請求項のい ずれかの項に記載の組成物。 26．生物学的活性物質の量がその溶解性限界までである前記請求項のいずれかの 項に記載の組成物。 27．ガラス形成性担体の重量に基づいて10重量％まで、好ましくは0.01〜10重量 ％、そしてより好ましくは１〜10重量％の生物学的活性物質を含有する前記請求 項のいずれかの項に記載の組成物。 28．皮膚透過促進性物質(Ｃ)の量が担体の重量に基づいて０〜10重量％である前 記請求項のいずれかの項に記載の組成物。 29．実質的に水及び／又は揮発性有機溶媒を含有しない前記請求項のいず れかの項に記載の組成物。 30．生物学的活性物質が治療的又は予防的活性物質である医薬として使用するた めの前記請求項のいずれかの項に記載の生物学的活性組成物。 31．皮膚投与に適合する粘度が付与されている哺乳動物、好ましくは人間への皮 膚適用のための請求項30に記載の組成物。 32．可塑剤(Ｂ)を含有するガラス形成性物質(Ａ)からなるガラス形成性担体中の 生物学的活性物質の溶液からなる生物学的活性組成物の製造方法であって、ガラ ス形成性担体を溶融し、そして前記活性物質の著しい分解を防ぐため十分低い温 度で生物学的活性物質を溶融担体中に溶解する段階からなる前記方法。 33．溶融担体を、活性物質をその中に溶解する前、前記活性物質の分解温度より 低い温度に冷却する請求項32に記載の方法。 34．生物学的活性組成物が請求項２〜31のいずれかの項に記載の前記組成物であ る請求項32又は33に記載の方法。 35．溶融担体が非晶質単一相物である請求項32〜34のいずれかの項に記載の方法 。 36．ガラス形成性物質(Ａ)及び可塑剤(Ｂ)の混合物を溶融して非晶質物を形成さ せる請求項35に記載の方法。 37．粉末形態の生物学的活性物質を溶融担体に直接添加することにより前記生物 学的活性物質を前記溶融担体に溶解する請求項32〜36のいずれかの項に記載の方 法。 38．最初に生物学的活性物質を可塑剤(Ｂ)の一部に溶解するか又は懸濁し、そし てそれによって得られた溶液又は懸濁液を次に非晶質物に添加することにより前 記生物学的活性物質を前記非晶質物に溶解する請求項35〜36のいずれかの項に記 載の方法。 39．最初の溶融操作を90〜170℃、好ましくは105〜160℃の範囲の温度で実行し 、そして次に溶融担体を、生物学的活性物質をその中に溶解する前60〜120℃、 好ましくは80〜110℃の範囲の温度に冷却して下げる請求項32〜38のいずれかの 項に記載の方法。 40．さらに組成物を貯蔵及び／又は使用温度まで冷却して下げる段階を含む請求 項32〜39のいずれかの項に記載の方法。 41．貯蔵及び／又は使用温度が組成物のガラス転移温度（Tg）より高い請求項40 に記載の方法。 42．組成物が−10〜50℃、好ましくは10℃より高い温度そして最も好ましくは人 間又は動物受容体の体温で使用のために指定されそして安定である前記請求項の いずれかの項に記載の組成物又は方法。 43．組成物の貯蔵のために安定な温度が−10〜30℃、好ましくは５〜20℃である 前記請求項のいずれかの項に記載の組成物又は方法。 44．生物学的活性組成物の形成における生物学的活性物質を溶解するためのガラ ス形成性担体の使用であって、ここで前記担体がガラス形成性物質(Ａ)及び可塑 剤(Ｂ)からなる前記使用。 45．生物学的活性組成物が請求項２〜31のいずれかの項に記載の前記組成物であ る請求項44に記載の使用。
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