JPH08510219A - 固溶体の形の調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ａ） 作用物質としての、複素環により置換されたアルコキシクマリンもしくはスルホン酸でエステル化されたヒドロキシクマリンの群からのクマリン誘導体Ａ１〜９０重量％及びｂ） 担体物質としての、少なくとも１つの水溶性重合体Ｂ１０〜９９重量％を含有している、固溶体の形の調剤。

Description

【発明の詳細な説明】 固溶体の形の調剤 本発明は、 ａ） 作用物質としての、複素環により置換されたアルコキシクマリンもしくは スルホン酸でエステル化されたヒドロキシクマリンの群からのクマリン誘導体Ａ １〜９０重量％及び ｂ） 担体物質としての、少なくとも１つの水溶性重合体Ｂ１０〜９９重量％ を含有している、固溶体の形の新規の調剤に関する。 その上、本発明は、上記調剤の製法ならびに医薬品としての使用に関する。 作用物質が水溶性重合体中に均一に分散して存在している調剤は、数多くの形 で一般的に公知である。例えば欧州特許出願公開第２４０７７３号明細書、同第 ４６２０６６号明細書、欧州特許第５２１３１０号明細書及びDrug Development and Industrial Pharmacy，6（2），137〜160頁（1980）には、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースないしはポリビニルピロリドンを担体物質として含有する 調剤が記載されている。 複素環により置換されたアルコキシクマリン 〔式中、Ｒ^I、Ｒ^II、Ｒ^III、Ｒ^IVは置換基を表わし、ＨｅｔはＮ原子、Ｓ原子及 びＯ原子を有する複素環式基を表わす〕 及びヒドロキシクマリンのスルホン酸エステル 〔式中、Ｒ^I、Ｒ^II、Ｒ^IIIは置換基を表わす〕 ならびにこれら物質を作用物質として含有する医薬品調剤は、公知であり、かつ 米国特許第５０７３５６３号明細書の場合には中枢神経系の疾患、殊に神経変性 疾患及びパーキンソン症候群の治療に提案されており、かつ欧州特許第１１１７ ４６号明細書の場合には心理学障害、殊に欝病の治療に提案されている。上記作 用物質及び該作用物質の上記文献に記載された医薬品調 剤の欠点は、これら物質及び医薬品調剤が該物質及び医薬品調剤の僅かな水溶性 のために該物質及び医薬品調剤の生物有効性（Bioverfuegbarkeit）に関してな お問題を有していることである。従って結晶の形で存在するこのクマリン誘導体 は、服用後に不完全に、かつ著しく緩慢にしか吸収されることができない。 従って本発明の課題は、クマリン誘導体Ａの良好な可溶性及び生物有効性なら びに迅速な吸収性を有する固溶体の形の調剤を提供することであった。 これに対して、冒頭で定義された調剤が見いだされた。 さらに、本発明は、該調剤の製法及び該調剤の医薬品としての使用ならびに該 調剤の投与形に関する。 本発明による調剤は、 ａ） 作用物質としての、複素環により置換されたアルコキシクマリンもしくは スルホン酸でエステル化されたヒドロキシクマリンの群からのクマリン誘導体Ａ １〜９０重量％、有利に１０〜４０重量％及び ｂ） 担体物質としての、少なくとも１つの水溶性重合体Ｂ１０〜９９重量％、 有利に６０〜９０重量％ を含有している。 複素環により置換されたアルコキシクマリンＡ′として米国特許第５０７３５ ６３号明細書に記載された化合物は考慮の対象となり、この場合、本発明の場合 には、チアジアゾール基を複素環式置換基として有し かつ上記の米国特許明細書において特許の保護が請求されている化合物は、好適 である。特に、 − ４−トリフルオロメチル−７−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール −５−イル）−メトキシクマリン − ３，４−ジメチル−７−（２−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール −５−イル）−メトキシクマリン − ３，６−ジクロロ−４−メチル−７−（２−シクロプロピルチアゾール−４ −イル）−メトキシクマリン − ３，４−ジメチル−７−（２−メチルチアゾール−４−イル）−メトキシク マリン − ３，４−ジメチル−７−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−メトキシ クマリン − ３，４−ジメチル−７−（２−ベンジルチアゾール−４−イル）−メトキシ クマリン − ３，４−ジメチル−７−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−メト キシクマリン − ３，４−ジメチル−７−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−メ トキシクマリン − ３，６−ジクロロ−４−メチル−７−（２−イソプロピルチアゾール−４− イル）−メトキシクマリン − ６−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−７−（２−イソプロピルチアゾール −４−イル）−メトキシク マリン は、適当である。 スルホン酸でエステル化されたヒドロキシクマリンＡ″として欧州特許第１１ １７４６号明細書に記載されている化合物は、考慮の対象となる。 本発明による原理は、複素環により置換されたアルコキシクマリンＡ′の群か らの３，４−ジメチル−７−（２−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール −５−イル）−メトキシクマリンＡ′／１ 及びスルホン酸でエステル化されたヒドロキシクマリンＡ″の群からの７−ヒド ロキシ−３，４−ジメチルクマリンエタンスルホン酸エステルＡ″／１ を有する作用物質としての調剤に、殊に適当である。水溶性重合体Ｂとして次の 化合物が挙げられる： − アルキルセルロース、例えばメチルセルロース − ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒド ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチル セルロース − ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセ ルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース − カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース − カルボキシアルキルヤルロースのアルカリ金属塩、例えばナトリウムカルボ キシメチルセルロース − カルボキシアルキルセルロースエステル − Ｎ−ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体 − ポリビニルピロリドン − ポリビニルアルコール − ポリアクリル酸及びその塩 − ポリメタクリル酸及びその塩 − ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド及びポリ、プロピレ ンオキシドならびにエチレンオキシドとのプロピレンオキシドの共重合体 − 多糖類、例えばアルギン酸、そのアルカリ金属塩及びアンモニウム塩、カラ ジーナン、ガラクトマンナ ン、トラガント、寒天、アラビアゴム、グアーゴム（Guargummi）及びキサンタ ンゴム − キチン誘導体、例えばキトサン − ペクチン、例えばナトリウムカルボキシメチルアミルペクチン − 澱粉 ならびにこれら水溶性重合体の混合物。 重合体Ｂとしてメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びＮ−ビニルピロリドン −酢酸ビニル共重合体、特にポリビニルピロリドン及びＮ−ビニルピロリドン４ ０〜７０重量％及び酢酸ビニル３０〜６０重量％からなる共重合体は、有利であ る。 水溶性とは、水１００ｇ中２０℃で重合体少なくとも０．５ｇ、有利に２ｇが 場合によってはコロイド状に溶解するか、もしくはゲル形成下に溶解することと 理解される。 この場合には固溶体は、作用物質が本質的に分子分散している形で重合体マト リックス中に分散している場合に存在する（J．Pharm．Sci．60，1281-1302，19 71）。 本発明による調剤を製造するために、クマリン誘導体Ａを直接、重合体Ｂとの 物理的な混合物の形で溶融することもできるし、既に存在している重合体溶融物 と混合することもできる。 通常、クマリン誘導体Ａと溶融物との混合は、自体公知の方法で押出機、有利 に一軸−もしくは二軸スクリュー押出機で５０〜２００℃の温度範囲内で行なわ れる。本発明による調剤へのクマリン誘導体Ａを含有する重合体溶融物の成形は 、例えば、欧州特許出願公開第２４０９０６号明細書に記載された方法に従って 押出物の圧延によって行なうことができ、かつドイツ国特許出願公開第３８３０ ３５５号明細書から公知である加工方法に従って押出物を回転ナイフで、硬化さ れた表面を有する同じ容量の、なお成形可能な切片に粉砕しかつ引き続き常用の タブレット成形機でタブレットに圧縮成形することによって行なうことができる 。 作用物質と溶融物との混合は、この混合に適当である他の、通常はプラスチッ クの加工が行なわれる装置、例えば圧延機及び射出成形金型で行なうこともでき る。 本発明による調剤を製造するためにクマリン誘導体Ａは、揮発性溶剤中に溶解 された形で重合体溶融物と混合することもできる。さらにクマリン誘導体Ａと重 合体Ｂとの混合、物は、揮発性溶剤中への一緒の溶解及び引き続いての溶剤の蒸 発によって得ることもできる。冷却された残留物は、成形下での溶融物に相応し て常用の装置で固体の投与形に後加工される。 場合によっては成形前に、ＡとＢの混合物を溶融物の形ならびに溶液の形で、 例えば微細に分散された多孔質の担体材料、例えばシリカゲル上に施与すること ならびに、例えばシクロデキストリン及びその誘導体を含有する最終化合物を形 成することは、有利である。 その上、本発明による調剤は、常用の医薬品助剤、例えば充填剤、滑剤、離型 剤、流れ調整剤、可塑剤、着色剤及び安定剤を約６０重量％までの量で含有して いてもよい。上記及び後記の量は、それぞれ調剤の全体重量（＝１００％）に対 するものである。 充填剤として、例えばマグネシウム、アルミニウム、珪素及びチタンの酸化物 ならびにラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ペンタエリ トリトール及びその誘導体が挙げられ、この場合、充填剤の量は、約０．０２〜 ５０重量％、有利に０．２〜２０重量％である。 流れ調整剤として、例えば、長鎖脂肪酸、例えばＣ₁₂−、Ｃ₁₄−、Ｃ₁₆−及び Ｃ₁₈−脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、蝋、例えば カルナバ蝋ならびにレシチンが挙げられ、この場合、量は、約０．１〜３０重量 ％、有利に０．１〜５重量％である。 可塑剤として、例えば、低分子量ポリ酸化アルキレン、例えばポリエチレング リコール、ポリプロピレン グリコール及びボリエチレンプロピレングリコールとともにさらに多価アルコー ル、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ペンタエリトリトール及びソル ビトールならびにナトリウムジエチルスルホスクシネート、グリセリンのモノア セテート、ジアセテート及びトリアセテート、ポリエチレングリコールステアリ ン酸エステルが挙げられる。この場合、可塑剤の量は、約０．５〜１５重量％、 有利に０．５〜５重量％である。 滑剤として、例えば、アルミニウムもしくはカルシウムのステアレートならび にタルク及びシリコーンが挙げられ、この場合、滑剤の量は、約０．１〜５重量 ％、有利に０．１〜３重量％である。 安定剤として、例えば光安定剤、酸化防止剤、ラジカル捕捉剤微生物の攻撃に 抗する安定剤が挙げられ、この場合、安定剤の量は、約０．０１〜０．０５重量 ％である。 助剤をクマリン誘導体Ａと重合体Ｂからなる溶融物もしくは溶液中に混合する ことは、可能である。さらに助剤は、クマリン誘導体Ａとともに重合体溶融物又 は重合体Ｂの溶液中に混入することができる。その上、助剤、クマリン誘導体Ａ 及び重合体Ｂからなる混合物は、直接溶融することもできるし、一緒に溶剤中に 溶解することもできる。一般的には、助剤、クマリン誘導体Ａ及び重合体Ｂから なる物理的混合物を一緒に溶 融するのが通常である。 本発明による調剤は、医薬品として使用され、かつ散剤、顆粒剤、タブレット 、ペレット、坐薬の形でか又はカプセル中で使用される。 経口投与に対しては調剤を公知方法で、外観を改善するために、例えば二酸化 チタンからの着色被覆及び着色顔料からの着色被覆で被覆することが推奨される 。味覚の改善には、例えばグルコース、ショ糖、キシリトール及びマンニトール の被覆が適当である。 固溶体の形の新規の調剤は、公知技術水準と異なり、クマリン誘導体Ａがより 良好に遊離され、このことによってクマリン誘導体Ａの生物有効性及び吸収性が 著しく上昇するという利点を有している。重合担体材料Ｂ中での非晶質クマリン 誘導体Ａのほぼ均一な分布によって、結晶質クマリン誘導体Ａについての可溶性 の改善が達成される。 例 １〜９ 本発明による調剤の製造に作用物質 Ａ′／１ ３，４−ジメチル−７−（２−イソプロピル−１，３，４−チアジ アゾール−５−イル）−メトキシクマリン及び Ａ″／１ ７−ヒドロキシ−３，４−ジメチルークマリン−エタンスルホン酸 エステル を使用した。上記作用物質の合成は、米国特許第５０７３５６３号明細書及び欧 州特許第１１１７４６号明 細書に記載された方法に従って行なった。 次の市販の重合体Ｂを使用した： （毛管法ＡＳＴＭ Ｄ ２３６５−７２によって測定された相対粘度（Europaei sches Arzneibuch，第III巻，37頁）） Ｂ／１ Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）６０重量％と酢酸ビニル４０重量％ からの共重合体；Ｖ＝１．１８〜１．３１ｃｐｓ（水中の１％の溶液、２５℃） Ｂ／２ ポリビニルピロリドン；Ｖ＝１．４３０〜１．５８５ｃｐｓ（水中の ５％の溶液、２５℃）（BA Ｂ／３ ポリビニルピロリドン；Ｖ＝１．２０１〜１．２７６ｃｐｓ（水中の １％の溶液、２５℃）（BA （Ｖ＝粘度） 助剤Ｃとして次の物質を使用した： Ｃ／１ ポリ酸化エチレン、Ｍ_w＝６０００（BASF Ｃ／２ ポリ酸化エチレン、Ｍ_w＝１５００（BASF Ｃ／３ ラクトース−水和物、微粉末；DAB，Ph Eur，BP，USPによる（Meggle 社） （Ｍ_w＝平均分子量、重量平均） 例１〜６及び９に記載された量のクマリン誘導体Ａ、 重合体Ｂ及び部分的に助剤Ｃを混合し、引き続き、二軸スクリュー押出機に入れ 、かつ６０〜１３０℃の５つの温度帯域を経て押し出した。出てくる重合体スト ランドを圧延機中で、ロール外被（Walzenmaenteln）において、相互に向き合っ た内側に向かつてアーチ状になっている凹所に導入し、かつ１０００ｍｇのタブ レットに型押成形した。明黄色の透明なタブレットが得られた。 例１〜６の場合には作用物質の遊離を撹拌翼方法（Ruehrfluegelmethode）（U SP XXI，US-Arzneibuchによるpaddle-Methode）を用いて測定した。この生体外 試験方法は、作用物質を含有する成形体（例えばタブレット）の溶解率の測定に 使用される。 この試験のために、０．１Ｎの塩酸９００ｍｌをナトリウムラウリルスルフェ ート０．０５モル／ｌとともに丸底の１ｌの容器中で３７℃に温度調節した。試 験の進行中、試験すべき１０００ｍｇのタブレットは、容器の丸底の中央に、１ ００ｒｐｍの回転数で動く撹拌翼の下に存在していた。各１時間の試験時間後に 遊離した作用物質の量を紫外分光学的に測定した。 例７〜９の場合には、生体内試験方法を用いて絶対生物有効性Ｆを、測定した 。 医薬品の生物有効性（生物学的有効性（biologische Verfuegbarkeit）；Ｆ） とは、治療的作用を有する成分が医薬品成形体から遊離し、吸収されかつ最終的 に作用箇所で有効になる速度及び程度のことである。静脈内投与の場合には生物 有効性は、１００％である。 絶対生物有効性Ｆは、次の方程式で決定される： AUC＝area under the curve；濃度一時間曲線（血漿含量曲線（Plasmaspiegelku rve）の下の面積 AUC_x＝任意の投与の場合の曲線の下の面積 AUC_i.v.＝静脈内投与の場合の曲線の下の面積 生体内試験方法の場合には各１回につき、犬（ビーグル種）１頭あたり、作用 物質３００ｍｇを含有するタブレット１錠を投与した。２４時間にわたって血液 試料を定義された時間間隔（Zeitraster）で採取し、血液中の作用物質の濃度を 測定した。 上記試験の詳細ならびにその結果は、表１に記載されている。 例 １０ さらなる例の場合には、本発明による組成物のＡ″／ｌの生物有効性を測定し た。このために、犬（ビーグル）からの押出物組成物（固溶体、作用物質は非晶 質状態で存在している）の薬物キネティクス（Pharmakokinetik）を試験した。 達成された血漿含量は、表２に示されている。比較のために、顆粒剤を用いて得 られた値（作用物質は、磨砕されているがしかし結晶状態で存在している）も測 定した。 押出物組成（タブレット、約１ｇ）： Ａ″／１ 18.87重量％ ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（６０：４０） ラクトース 40.00重量％ 顆粒剤組成（カプセル、大きさ ０）： Ａ″／１ 77.55重量％ ラクトース 11.64重量％ 微晶質セルロース 7.75重量％ ポリビニルピロリドン、Ｋ値30 2.58重量％ ステアリン酸マグネシウム 0.48重量％ 結果は、表２に示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローゼンベルク，イエルク ドイツ連邦共和国 Ｄ―67158 エラーシ ュタット ブルッフシュトラーセ 29 (72)発明者 ビンダー，ルドルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ―67551 ヴォルム ス オストプロイセンシュトラーセ 18 (72)発明者 ザンナー，アクセル ドイツ連邦共和国 Ｄ―67227 フランケ ンタール ロルシャー リング ２ツェー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ） 作用物質としての、複素環により置換されたアルコキシクマリンもし くはスルホン酸でエステル化されたヒドロキシクマリンの群からのクマリン誘導 体Ａ１〜９０重量％及び ｂ） 担体物質としての、少なくとも１つの水溶性重合体Ｂ１０〜９９重量％ を含有している、 固溶体の形の調剤。 ２．ａ） クマリン誘導体Ａ１０〜４０重量％及び ｂ） 水溶性重合体Ｂ６０〜９０重量％ を含有している、請求項１記載の調剤。 ３．クマリン誘導体Ａとして３，４−ジメチル−７−（２−イソプロピル−１， ３，４−チアジアゾール−５−イル）−メトキシクマリン又は７−ヒドロキシ− ３，４−ジメチルクマリンエタンスルホン酸エステルを含有している、請求項１ 又は２記載の調剤。 ４．重合体Ｂとしてポリビニルピロリドン及び／又はＮ−ビニルピロリドン−酢 酸ビニル共重合体を含有している、請求項１から３までのいずれか１項に記載の 調剤。 ５．請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤を製造する方法において、 クマリン誘導体Ａを 重合体Ｂの溶融物もしくは溶液と混合し、かつ溶融物又は、溶剤の除去後に残っ た残留物を成形下で粒子に後加工することを特徴とする、調剤の製法。 ６．医薬品としての、請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤の使用。 ７．請求項１から４までのいずれか１項に記載の調剤を含有している散剤、顆粒 剤、タブレット、ペレット、坐薬及び注射溶液。