HUT73657A

HUT73657A - Compositions in the form of solid solutions, containing coumarin derivatives

Info

Publication number: HUT73657A
Application number: HU9503296A
Authority: HU
Inventors: Rudolf Binder; Sven Grabowski; Winfried Mueller; Joerg Rosenberg; Axel Sanner
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1993-05-18
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 1996-09-30
Also published as: IL109532A0; AU688328B2; BR9406414A; HRP940305A2; NO954660L; DE59409994D1; IL109532A; US5684040A; NO954660D0; ES2169073T3; CN1123524A; PL311698A1; EP0697867A1; KR960702305A; FI955524A; SI9420035A; JPH08510219A; NZ267080A; AU6926394A; EP0697867B1

Description

A találmány tárgyát olyan új, szilárd oldat formájú készítmények képezik, amelyek

a) hatóanyagként tartalmaznak a valamilyen heterociklusos csoporttal szubsztituált alkoxi-kumarinok vagy valamilyen szulfonsavval észterezett hidroxi-kumarinok csoportjából 1-90 tömegé A kumarinszármazékot; és

b) hordozóként legalább egy vízoldható B polimerből 10-99 tömeg%-ot.

A találmány tárgyát képezi ezenkívül az ezeknek a készítményeknek az előállítására szolgáló eljárás, valamint gyógyszerként való alkalmazásuk.

Számtalan változatban ismeretesek az olyan készítmények, amelyekben a hatóanyag valamilyen vízoldható polimerben homogénen eloszlatva fordul elő. Példaként megemlítjük, hogy az EP-A 240 773, EP-A 462 066, EP-A 521 310 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekben, valamint a Drug Development and Industrial Pharmacy, £(27), 137-160 (1980) alatt leírnak hordozóként (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, illetve poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmazó készítményeket.

A heterociklusos csoporttal szubsztituált (A) általános képletű alkoxi-kumarinok, amelyek képletében

R¹, R¹¹, R¹¹¹ és R^IV különböző szubsztituenseket jelentenek; Hét jelentése nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;

és a (B) általános képletű hidroxi-kumarin-szulfonsav-észterek, amelyek képletében

R¹, R·¹-·¹- és R¹¹¹ különböző szubsztituenseket jelentenek, valamint a hatóanyagként ezeket az anyagokat tartalmazó gyógy·· · · · · · • ··· · ··· ··· • · · · · · ······ · · ··· ··

- 3 szerkészítmények ismertesek, és az US-A 5 073 563 számú nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerint azokat a központi idegrendszer megbetegedéseinek, különösen a neurodegeneratív megbetegedéseknek és a parkinsonizmusnak a kezelésére, illetve az EP-B 111 746 számú európai szabadalmi leírás szerint pszichikus zavarok, különösen depressziók kezelésére javasolják. Hátrányuk ezeknek a hatóanyagoknak és az ott leírt galenusi készítményeknek az, hogy csekély vízoldhatóságuk miatt biológiai felhasználhatóság tekintetében kívánni valókat hagynak maguk után. Ezért ezek a kristályos formában lévő kumarinszármazékok bevétel után nem tökéletesen és csak nagyon lassan szívódnak fel.

A találmány célkitűzése ezért az volt, hogy jól oldódó és jó biológiai felhasználhatósággal bíró, valamint az A kumarinszármazékok gyors felszívódását biztosító készítményeket bocsássunk rendelkezésre szilárd oldatok alakjában.

Ennek megfelelően találtuk a bevezetőben meghatározott készítményeket.

A találmány további tárgyát képezi az ezek előállítására szolgáló eljárás, ezek gyógyszerként való felhasználása, valamint alkalmazási formáik.

A találmány szerinti készítmények tartalmaznak

a) hatóanyagként a heterociklusos csoporttal szubsztituált alkoxi-kumarinok vagy szulfonsavval észterezett hidroxikumarinok csoportjából 1 tömeg% és 90 tömeg% közötti, előnyösen 10 tömeg% és 40 tömeg% közötti mennyiségben egy A kumarinszármazékot; és

b) hordozóként 10 tömegé és 99 tömeg% közötti, előnyösen ·· · ·· · · · · • ··· · ··· • · · · · · ·«· ··· ·· ··· ··

- 4 60 tömeg% és 90 tömeg% közötti mennyiségben legalább egy vízoldható B polimert.

Heterociklusos csoporttal szubsztituált A' alkoxi-kumarinokként az US-A 5 073 563 számú nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben említett vegyületek jönnek tekintetbe, amelyek közül itt előnyösen azok alkalmasak, amelyek heterociklusos szubsztituensként tia-diazol-csoportot tartalmaznak, és amelyek az idézett irat igénypontjaiban szerepelnek. Különösen alkalmasak a következők:

4-(trifluor-metil)-7-(2-metil-l,3,3-tia-diazol-5-il)-metoxi-kumarin;

3.4- dimetil-7-(2 -izopropil-1,3,4-tia-diazol-5-il)-metoxi-

-kumarin;

3.6- diklór-4-metil-7-(2-ciklopropil-tiazol-4-il)-metoxi-

-kumarin;

3.4- dimetil-7-(2-metil-tiazol-4-il)-metoxi-kumarin;

3.4- dimetil-7-(2-fenil-tiazol-4-il)-metoxi-kumarin;

3.4- dimetil-7-(2-benzil-tiazol-4-il)-metoxi-kumarin;

3.4- dimetil-7-(2-izopropil-tiazol-4-il)-metoxi-kumarin;

3.4- dimetil-7-(2-ciklopropil-tiazol-4-il)-metoxi-kumarin;

3.6- diklór-4-metil-7-(2-izopropil-tiazol-4-il)-metoxi-kumarin;

6-bróm-3-klór-4-metil-7-(2-izopropil-tiazol-4-il)-metoxi-kumarin.

Szulfonsavval észterezett A hidroxi-kumarinokként az EP-B 111 746 számú európai szabadalmi leírásban szereplő vegyületek jönnek számításba.

Egészen különlegesen alkalmazható a találmány szerinti elv a hatóanyagként a heterociklusos csoporttal szubsztituált A' • · · • · · alkoxi-kumarinok csoportjából az (A'/l) képletű 3,4-dimetil-7-(2-izopropil-l,3,4-tia-diazol-5-il)-metoxi-kumarint és a szulfonsavval észterezett A hidroxi-kumarinok csoportjából az (A/l) képletű 7-hidroxi-3,4-dimetil-kumarin-etánszulfonsav-észtert tartalmazó készítményekhez.

Vízoldható B polimerként megemlítjük a következőket: alkil-cellulózok, így metil-cellulóz;

(hidroxi-alkil)-cellulózok, így (hidroxi-metil)-, (hidroxi-etil)-, hidroxi-propil- és (hidroxi-butil)-cellulóz;

(hidroxi-alkil)-alkil-cellulózok, így (hidroxi-etil)-metilés (hidroxi-propil)-metil-cellulóz;

(karboxi-alkil)-cellulózok, így (karboxi-metil)-cellulóz;

(karboxi-alkil)-cellulózok alkálifémsói, így (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó;

(karboxi-alkil)-cellulóz-észterek;

N-vinil-pirrolidon - vinil-acetát kopolimerek;

poli(vinil-pirrolidon);

poli(vinil-alkohol);

poliakrilsavak és azok sói;

polimetakrilsavak és azok sói;

poli(alkilén-oxidok), így poli(etilén-oxid) és poli(propilén-oxid), valamint etilén- és propilén-oxid kopolimerjei; poliszacharidok, így alginsav és alkálifém- és ammóniumsói, carrageenanok, galaktomannánok, tragantmézga, agar-agar, gumiarábikum, guargumi és xantángumi;

kitinszármazékok, így kitozán;

pektinek, így nátrium-(karboxi-metil)-pentil-pektin; keményítők;

- 6 valamint ezeknek a vízoldható polimereknek keverékei.

B polimerként előnyösek a metil-cellulózok, (hidroxi-propil)-metil-cellulózok, (hidroxi-propil)-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) és N-vinil-pirrolidon - (vinil-acetát) kopolimerek, különösen a poli(vinil-pirrolidon) és a 40-70 tömeg% N-vinil-pirrolidon és 30 - 60 tömeg% vinil-acetát kopolimerje.

A vízoldható kifejezés alatt azt értjük, hogy 20 °C-on 100 g vízben legalább 0,5 g, előnyösen 2 g polimer, adott esetben kolloidálisan, illetve gélképződés közben oldódik.

Szilárd oldatról akkor beszélünk, ha a hatóanyag lényegileg molekuladiszperz formában van elosztva a polimer-mátrixban [lásd J. Pharm. Sci., 6 0 , 1281-1302 (1971)] .

A találmány szerinti készítmények előállításához az A kumarinszármazékokat vagy a B polimerrel képezett fizikai keverék formájában közvetlenül megolvasztjuk, vagy a már meglévő polimerolvadékkal összekeverjük.

Az A kumarinszármazéknak az olvadékkal való elegyítését önmagában ismert módon, extruderekben, előnyösen egy- vagy kétcsigás extruderekben, 50 °C és 200 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A kumarinszármazékot tartalmazó polimerolvadéknak a találmány szerinti készítményekké való formázását például az EP-A 240 906 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel, az extrudátum kalanderezésével, valamint a DE-A 38 30 355 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból ismert feldolgozási eljárással, az extrudátumnak forgó késekkel azonos térfogatú — még formázható — megdermedt felüle- 7 tű darabokra való aprításával és azt követően a szokásos tablettázógépekben tablettákká való préselésével hajthatjuk végre .

A hatóanyagnak az olvadékkal való összekeverését más, ilyen célra alkalmas készülékekben is elvégezhetjük, amelyekben szokásosan műanyagokat dolgoznak fel, így például kalanderekben és fröccsöntőgépekben.

A találmány szerinti készítmények előállításához az A kumarinszármazékot valamilyen illő oldószerben feloldva is elegyíthetjük a polimerolvadékkal. A kumarinszármazékból és B polimerből álló keveréket kaphatunk továbbá azoknak valamilyen illékony oldószerben való közös feloldásával és az oldószernek azután való elpárologtatásával. A lehűlt maradékot az olvadéknál alkalmazott eljáráshoz hasonlóan, a szokásos készülékekben végrehajtott formázással szilárd alkalmazási formákká tovább feldolgozzuk.

Egyes esetekben a formázás előtt célszerű lehet A-nak és B-nek mind az olvadék, mind az oldat formájú keverékét például finom eloszlású, porózus hordozóra, így szilikagélre felvinni, valamint zárványvegyületeket képezni ciklodextrinekkel és azok származékaival.

Tartalmazhatnak ezenkívül a találmány szerinti készítmények szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, így töltőanyagokat, kenőanyagokat, formaelválasztó-anyagokat, a folyékonyságot szabályozó anyagokat, lágyítókat, színezékeket és stabilizátorokat 60 tömeg%-ig terjedő mennyiségben. Ezeket és a továbbiakban megadott mennyiségeket mindenkor a készítmény teljes tömegére (=100 %) vonatkoz • · • · • · · tatjuk.

Töltőanyagként megemlítjük például a magnézium, alumínium, szilícium és titán oxidjait, valamint a laktózt, mannitot, szorbitot, xilitet, pentaeritritet és ezek származékait, amikoris a töltőanyag mennyisége körülbelül 0,02 tömegé és 50 tömeg% között, előnyösen 0,2 tömeg% és 20 tömeg% között van.

A folyékonyságot szabályozó anyagok közül megemlítjük például a hosszú szénláncú, így a 12, 14, 16 és 18 szénatomos zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeit; a viaszokat, így a karnaubaviaszt; valamint a lecitineket, amelyek mennyisége körülbelül 0,1 tömeg% és 30 tömeg% között, előnyösen 0,1 tömeg% és 5 tömegé között van.

Lágyítószerekként megemlítjük például a kis molekulatömegű poli(alkilén-oxidok), így a poli(etilén-glikol), poli(propilén-glikol) és poli(etilén-propilén-glikol) mellett a többértékú alkoholokat, így a propilénglikolt, glicerint, pentaeritritet és szorbitot, valamint a nátrium-dietil-szulfoszukcinátot, a glicerin mono-, di- és triacetátját és a poli(etilén-glikol)-sztearinsav-észtert. A lágyítók mennyisége körülbelül 0,5 tömeg% és 15 tömeg% között, előnyösen 0,5 tömeg% és 5 tömeg% között van.

Kenőanyagként megemlíthetjük például az alumíniumvagy kalcium-sztearátot, valamint a talkumot és a szilikonokat, amelyek mennyisége körülbelül 0,1 tömeg% és 5 tömegé között, előnyösen 0,1 és 3 tömeg% között van.

Stabilizátorokként megemlítjük például a fényhatás elleni stabilizátorokat, az antioxidánsokat, gyökfogókat és a • · · • · mikrobiális fertőzöttség elleni stabilizátorokat, amelyek mennyisége előnyösen körülbelül 0,01 tömeg% és 0,05 tömeg% között van.

A segédanyagokat belekeverhetjük az A kumarinszármazék és B polimer olvadékába vagy oldatába. A segédanyagokat továbbá beledolgozhatjuk az A kumarinszármazékkal együtt a polimerolvadékba vagy a B polimer oldatába. Ezenkívül segédanyagokból, A kumarinszármazékból és B polimerből álló keverékeket közvetlenül is megolvaszthatunk, vagy valamilyen oldószerben együttesen feloldhatunk. Általában a segédanyagokból, A kumarinszármazékból és B polimerből álló fizikai keveréket szokásos együttesen megolvasztani.

A találmány szerinti készítményeket gyógyszerként alkalmazzuk és porok, granulátumok, tabletták, szemcsék, kúpok vagy kapszulák formájában használjuk fel azokat.

A perorális alkalmazáshoz ajánlatos a készítményeket a külső megjelenés javítása érdekében ismert módon valamilyen színező bevonattal, így titán-dioxidból és színes pigmentekből álló bevonattal bevonni. Az íz javítása érdekében alkalmasak például a glükózt, szacharózt, xilitet és mannitot tartalmazó bevonatok.

A szilárd oldatok formájában lévő új készítmények a technika jelenlegi állásához képest előnyökkel járnak, amennyiben az A kumarinszármazéknak a B polimer hordozóban való közel homogén eloszlása által a kristályos A kumarinszármazékhoz képest az oldékonyság javulását érjük el.

• · · • · • · ·

1-9. példák:

A találmány szerinti készítmények előállításához az (A/l) képletű 3,4-dimetil-7-(2-izopropil-1,3,4-1ia-diazol-5 -il)-metoxi-kumarin és az (A/l) képletű 7-hidroxi-3,4-dimetil-kumarin-etánszulfonsav-észter hatóanyagokat használjuk. Szintézisük az US-A 5 073 563 számú nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben és az EP-B 111 746 számú európai szabadalmi leírásban megadottak szerint történik.

A következő, a kereskedelemben kapható B polimereket alkalmazzuk [a relatív viszkozitásokat az ASTM D 2365-72 (Europáisches Arzneibuch, Bd. III., S. 37) alatt leírtak szerint határozzuk meg].

B/l 60 tömeg% N-vinil-pirrolidon (NVP) és 40 tömeg% vinil-acetát kopolimerizátuma; V = 1,18 - 1,31 cP (1 %-os vizes oldat, 25 °C-on), (a BASF AG cég Kollidon VA64 nevű terméke);

B/2 Poli(vinil-pirrolidon); V = 1,430 - 1,585 cP (5 %-os vizes oldat, 25 °C-on), (a BASF AG cég Kollidon

17PF nevű terméke);

B/3 Poli(vinil-pirrolidon); V = 1,201 - 1,276 cP (1 %-os vizes oldat, 25 °C-on), (a BASF AG cég Kollidon nevű terméke;

(V = viszkozitás)

C segédanyagokként a következő anyagokat használjuk: C/l Poli(etilén-oxid); M_w = 6000 (a BASF AG cég Lutrol

E6000 nevű terméke);

- 11 C/2 Poli(etilén-oxid); M_w = 1500 (a BASF AG cég Lutrol

E15 0 0 nevű terméke);

C/3/ Finoman elporított laktóz-monohidrát; a DAB, Ph Eur, BP,

USP szerint (a Meggle cég terméke).

(M^ = átlagos molekulatömeg; tömeg szerinti).

Az 1-6. és a 9. példában megadott A kumarinszármazék,

B polimer és részben C segédanyag mennyiségeket összekeverjük, azután kétcsigás extruderbe visszük, és 60 °C-tól 130 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, 5 hőmérsékleti zónán át extrudáljuk. A kilépő polimerszálat kalanderben egymással szemben fekvő, befelé domborodó mélyedéseken át a hengerköpenybe vezetjük, és 1000 mg-os tablettákká sajtoljuk. így világossárga, áttetsző tablettákat kapunk.

Az 1-6. példákban a hatóanyag szabaddá válását a keverőlapátos módszerrel (az USP XXI. paddle-módszerével) mérjük. Ez az in vitro vizsgálati módszer a hatóanyagtartalmú idomdarabok (például tabletták) oldódási sebességének meghatározására szolgál.

Ehhez egy 1 literes gömbölyű fenekű edényben 0,1 M sósav és 0,05 mol/liter nátrium-lauril-szulfát elegyéből 900 ml-t 37 °C-on temperálunk. A vizsgálati eljárás folyamán a vizsgálandó 1000 mg-os tabletta az edény gömbölyű fenekén, középen, a 100 fordulat/perc forgási sebességgel forgó keverőlapát alatt van elhelyezve. A mindenkor 1 órás kísérleti idő eltelte után a szabaddá vált hatóanyag mennyiségét UV-spektroszkópiával határozzuk meg.

A 7-9. példákban az F abszolút biológiai felhasználhatóságot egy in vivő vizsgálati módszerrel határozzuk meg.

Egy gyógyszer biológiai felhasználhatósága alatt azt a gyorsaságot és mértéket értjük, amellyel a terápiásán hatékony komponens a gyógyszerből szabaddá válik, felszívódik, és végül a hatás helyén rendelkezésre áll. Intravénás alkalmazásnál a biológiai felhasználhatóság 100 %.

Az F abszolút biológiai felhasználhatóságot a következő egyenlettel állapítjuk meg:

AUC_X · adag^ _v

F = _____________________ 100 % ,

AUX^ _v · adag_x ahol

AUC = (area under the curve) = a koncentráció — idő görbe alatti terület (plazmakoncentráció-görbe)

AUC_X = a görbe alatti terület tetszés szerinti alkalmazásánál

AUCi _v = a görbe alatti terület intravénás alkalmazásnál.

Az in vivő vizsgálati módszernél egy vadászkopó (beagle) kutyának mindenkor egyszeri egy 300 mg hatóanyagtartalmú tablettát adunk. 24 órás időszak alatt meghatározott időközönként vérmintát veszünk, és a hatóanyag koncentrációját a vérben meghatározzuk.

Ezeknek a vizsgálatoknak a részleteit, valamint azok eredményeit az 1. táblázatban láthatjuk.

• · · · · ·

fn
•H rö	θ'
•H	'05

'0	'0
r-H	X
0	rö
•H
XI	ι—1
	'rö
P	P	o\°
	N
rp	ω
0	rö
N	x:
cn	1—j
Xi	Φ
	4-1
1	05 P
ι—1	'0	o\o
φ
x	1-----1
σ	rö	iK
05	ω	r~l
>1	'rö	Φ
c	1—1	>
	P	Ό
'0		X
X	rö	i—1
05	Xi	Φ
X	rö	X
	N	r—1
	ω	Φ

tn rtí

-P
rö	c	c\°
N	05	Cn
'rö	T5	Φ
1—1	'Φ	£
Xi	tn	:0
'rö	Φ	X
•P	ω

Ρ φ

£ ο\° •Η σ>

X

CQ 'Φ

Ν π5 ε Ρ '(Ű

N	o'P
ω	tn
C	Φ
•H	£
P	:0
rö	X

<0

Ό r—ι rö 'Φ £ d '05

Ν < ω >

1—I '05 ω

Ν Η >

£ φ

C

O	Π3	nzs
—	-—
O	r-	in
o	r—1	o
X.	X»	·*
r—1	O	ΓΩ

I

Γ~ cm sr

ι—1	ΓΏ	C0	co	co	C\J
o	O	o	u	O	U

ο ο ο ο ο CN 04 V X LO

Ο σ\

CN	r“4	CX]	t—1	c\]
PQ	CQ	PQ	m	CQ

	LT)
O	O	o	O	O	o
co	co	xo	<c>

Ο Ο

04

I I Ο σι

ιη

Ο Ο σ\ Ο Ο 04 04 >—I 04 L0I

	rö	X
r—\| ex]	co in <0 r-	oo σ'

Ό I—I 'φ d

'0

X
Ή			05
1—1			>
c			r—l
0			Ο
U2			£
05			'05
XI			Ν
Φ			ω
N
			ι—I
tn			φ
:0			X
•—·	.—.		X
	fÖ		'Φ
ι—1	mi		X
05	1—1		Ρ
N	'Φ		'φ
N	d		d
'0			'φ
X	'0		Ν
X	4-1		:0
05	Ή		X
<—1	Γ—1		—-
	c
Φ	0		Φ
>	ω		X
rH	π5		'φ
:0	X		X
ω	Φ		Ρ
N	Ν		'φ
P	ω		σ>
:0	ω		05
Ό	:0		Γ—1
σ>	—		X
φ			'05
£	I—I	ο5
	d	>	X
4->	ω	Ν
Φ	ω	Ο	X
ι—1	'05	Ρ	X
:S	X	'rö	0	Οί
>1	Ν	X	Ν	Ό
tn	ω	π5	0	X
Φ	05	X	Ρ	'Φ
>	>	σ>	'05	d
	r-4	φ	X
	Ο	£	π5	Ό
X	σ>		X	X
Φ	φ		θ'	Ή
r—I	£	'05	Φ	(-Η
d		>1	£	ρ
'φ	ω	X		0
x	'05	X	C	ω
	Ν	X	'05	rö
.—.	<ΰ			χ:
«—i	>1	>1	X	φ
	θ'	σ>	2	Ν
-	'05	φ	X	ω
<	Φ			ω
	ffl	d		:θ

Valamennyi forma legkésőbb 8 óra elteltével 100 % hatóanyag-felszabadulást ér el .

Ί3 ÍK

- 14 10. példa

Egy további példában az (A/l) képletű hatóanyag biológiai felhasználhatóságát vizsgáljuk a találmány szerinti készítményekben. Ehhez egy extrudátum-készítmény (szilárd oldat; a hatóanyag amorf alakban van jelen) farmakokinetikáját kutyánál (vadászkopónál) vizsgáljuk. Az elért plazmakoncentrációk a 2. táblázatban láthatók. Összehasonlítás céljából megadtuk egy granulátummal (amelynél a hatóanyag meg van őrölve, de kristályos) elért értékeket is.

Az extrudátum összetétele (a tabletta körülbelül 1 g):

(A/l) képletű vegyület 18,87 tömeg%

Vinil-pirrolidon - vinil-acetát kopolimer (60:40), (Kollidon VA-64) 41,13 tömeg%

Laktóz 40,00 tömeg%

A granulátum összetétele (0-méretú	kapszulák):
(A/l) képletű vegyület	77,55 tömeg%
Laktóz	11,64 tömeg%
Mikrokristályos cellulóz	7,75 tömeg%
Poli(vinil-pirrolidon), K-érték = 30	2,58 tömeg%
Magnézium-sztearát	0,48 tömeg%

Az eredmények a 2. táblázatban láthatók.

Az (A/l) képletű vegyület (Esupron) plazmakoncentrációi vadászkopónál (beagle)

400 mg Esupron/testtömeg kg naponta perorálisan adva 14 napig

PI

P-P r-ι cng rH ΦPl'-MÖ P P P| \ Λί 'P rH • cd ríE n E cd p—

0 PCD

Ο E -P ,P • Ο :0 X| vo ·=τ .μφ

-P	1
05	-P
(-Η	cn	E
r~d	Φ	P	1*^
Ό5	•P Cd-P	1
		'íd	rM
•	pl		E
N	E Cd		\
cn	0	P	Cd
	Ο E	P	P
•	Ο Ό	X	1 ,
in	-p	0	'N

-P 05	1 -P
r—1	ω	E
1	o	P	1^
'cd	•P	Cd -P 'P	1 r—1
•	CD	i—1	E
IM	E	CD p
CQ		0 p	CD
	o	E P	p
•	o	:0 P	1 ,
		-P Cd

-P rd	1 -P
l------1	ω	E
<—1	ω	P
'td	-P	Cd -P

'05 r-|

•	CD	T—1	E
N	E CD P	—
ω	0	c	Cd
	Ο E	P	P
•	Ο :o	P
co	«3* -P	Cd

cd rd

N rd

H £ ^xo5 -P p ω '05

N

E

n5 P '0

co

o

r—I

<—1

co

ro

o

1 <5

Γ-

in

co

CM

r*

co

<o

o

05

CN

r*

05

co

r *·^

r-4

U J o

CM

m

O

10

*»

*·.

*.

K.

*.

·*

·»

k

<—1

00

r-

LÓ

CO

10

co

l Γ'ι

r-

ir>

10

kO

<0

in

Oh

CN

r-

Oh

Γ*

m

U 1

in

l O

Oh

co

t—1

CO

in

O

10

r—1

CJ 1

CM

O

r-

CM

co

CM ______________1

LÓ

i—1

•tr

CM

kD

co

!—1

co

CN

r-

in

r~4

t—1

05

co

r-

Oh m

co

Oh

r-

co

o

<—1

O

r-4

co

CO

Oh

co

in

CO

·*

K.

*.

-

Oh

in

m

Oh

NT

f~4

m

r-

Γ-

co

1------1

05

NF

co r-

-

*.

·*

r—4

O

o

in

t—1

co

r-1

—1

co

i—1

CM

co

Γ-

CN

Oh

co

k0

o

CO

10

k0

O

t—H

10

r-

r-4

^t—1

CN

m

i_n

CM

co

CM

-P -P *0 rH ω

ω '05 (ΰ ω Λ

CM CO r- co r-I CM

CM ι-H

CO i—I

CN t—4 r—4

co	Oh	t—1
r-	CN	co
·»	*.
O	CO	Oh

r-	10	CM
05	10
·.	•w
05	O	05

LD r-H r* k0 k0 kO

Oh co co m co

10

CM

r—1

co

o

10

10 Γ-

in

10

in

CO

!—1

Γ

»—1

i—H

CO

m

O

CM

kO

co

κ

*-

K

·»

r-

CM

m

10

co

O

rH

r-

CM

05

10

*-

*.

*·

CM

i—1

!-----1

kO

r-

'TF

m

r-

r-4

(Ο kO CO

CN

CN cn co k0 00

CN

in MÜ N	ω 'fd tM	U) 'P
rd 44 r—1	4§ r—I	f—i
fO	cd	ÍÚ
«—l	CO
	rH	r—4

Az érték a 0,2 ng/ml kimutatási határ alatt van.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Készítmények szilárd oldat formájában, azzal jellemezve , hogy

a) hatóanyagként a heterociklusos csoporttal szubsztituált alkoxi-kumarinok vagy valamilyen szulfonsavval észterezett hidroxi-kumarinok csoportjából 1 tömeg% és 90 tömeg% közötti mennyiségben egy A kumarinszármazékot; és

b) hordozóként 10 tömeg% és 99 tömeg% közötti mennyiségben legalább egy vízoldható B polimert tartalmaznak.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemez- ve, hogy tartalmazzák

a) 10 tömeg% és 40 tömeg% közötti mennyiségben az A kumarin származékot; és b) 60 tömeg% és 90 tömeg% közötti mennyiségben a vízoldható B polimert.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy A kumarinszármazékként 3,4-dimetil-7-(2-izopropil-1,3,4-tia-diazol-5-il)-metoxi-kumarint vagy 7-hidroxi-3,4-dimetil-kumarin-etánszulfonsav-észtert tartalmaznak .
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy B polimerként poli(vinil-pirrolidont) és/vagy N-vinil-pirrolidon - vinil-acetát kopolimert tartalmaznak .
5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az A kumarinszármazékot a B polimer olvadékával vagy oldatával ősz ·· · • · szekeverjük, és az olvadékot vagy az oldószer eltávolítása után visszamaradó maradékot formázással részecskékké tovább feldolgozzuk.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítményekből előállított porok, granulátumok, tabletták, szemcsék, kúpok és injekciós célra szolgáló oldatok.