SI9420035A

SI9420035A - Compositions in the form of solid solutions

Info

Publication number: SI9420035A
Application number: SI9420035A
Authority: SI
Inventors: Sven Grabowski; Winfried Mueller; Joerg Rosenberg; Rudolf Binder; Axel Sanner
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1993-05-18
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 1996-06-30
Also published as: IL109532A0; HUT73657A; AU688328B2; BR9406414A; HRP940305A2; NO954660L; DE59409994D1; IL109532A; US5684040A; NO954660D0; ES2169073T3; CN1123524A; PL311698A1; EP0697867A1; KR960702305A; FI955524A; JPH08510219A; NZ267080A; AU6926394A; EP0697867B1

Description

BASF AKTIENGESELLSCHAFT

Pripravki v obliki trdnih raztopin

OPIS

Predloženi izum se nanaša na nove pripravke v obliki trdnih raztopin, ki vsebujejo

a) 1 do 90 mas.% kumarinskega derivata A iz skupine heterociklično substituiranih alkoksikumarinov ali s sulfonsko kislino zaestrenih hidroksikumarinov, kot aktivno snov in

b) 10 do 99 mas.% vsaj enega vodotopnega polimera B, kot nosilno snov.

Poleg tega se izum nanaša na postopek za pripravo teh pripravkov, kakor tudi na njihovo uporabo kot zdravil.

Pripravki, v katerih je aktivna snov homogeno porazdeljena v vodotopnem polimeru, so splošno znani v številnih oblikah. Na primer, v EP-A 240 773, EP-A 462 066, EP 521 310 in v Drug Development and Industrial Pharmacy, 6 (2), 137-160 (1980) so opisani pripravki, ki vsebujejo hidroksipropil metilcelulozo oz. polivinil pirolidon, kot nosilno snov.

Heterociklično substituirani alkoksikumarini

R¹, R¹¹, R¹¹¹, R™ = substituenti Het = heterociklični ostanek, ki vsebuje N, S in O in sulfonski estri hidroksikumarinov

kakor tudi farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te snovi kot aktivne snovi, so znani in so v US-A 5 073 563 predlagani za zdravljenje bolezni centralnega živčnega sistema, še posebno nevrodegenerativnih bolezni in parkinsonizma, oz. v EP-B 111 746, za zdravljenje psihičnih motenj, še posebno depresij. Pomanjkljivost teh aktivnih snovi in njihovih tam opisanih galenskih pripravkov je, da so zaradi svoje majhne vodotopnosti nezadovoljivi glede na svojo biološko uporabnost. Zato se ti kumarinski derivati, ki obstajajo v kristalinični obliki, po užitju ne morejo popolnoma resorbirati in se resorbirajo le zelo počasi.

Naloga predloženega izuma je zatorej dati na razpolago pripravke v obliki trdnih raztopin z dobro topnostjo in biološko uporabnostjo, kakor tudi s hitro resorpcijo kumarinskega derivata A.

V skladu s tem smo odkrili v uvodu definirane pripravke.

Nadalje se izum nanaša na postopek za njihovo pripravo, njihovo uporabo kot zdravil, kakor tudi njihove dajalne oblike.

Pripravki v smislu izuma vsebujejo

a) 1 do 90 mas.%, prednostno 10 do 40 mas.% kumarinskega derivata A iz skupine heterociklično substituiranih alkoksikumarinov ali s sulfonsko kislino zaestrenih hidroksikumarinov kot aktivno snov in

b) 10 do 99 mas.%, prednostno 60 do 90 mas.% vsaj enega vodotopnega polimera B, kot nosilno snov.

Kot heterociklično substituirani alkoksikumarini A’ pridejo v poštev spojine navedene v US-A 5 073 563, pri čemer so tu prednostno primerne takšne, ki kot heterociklične substituente nosijo tiadiazolni ostanek in za katere je zahtevana zaščita v citiranem spisu. Posebno primerne so

4-trifluormetil-7-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-metoksikumarin

3.4- dimetil-7-(2-izopropil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-metoksikumarin

3.6- diklor-4-metil-7-(2-ciklopropiltiazol-4-il)-metoksikumarin

3.4- dimetil-7-(2-metiltiazol-4-il)-metoksikumarin

3.4- dimetil-7-(2-feniItiazol-4-il)-metoksikumarin

3.4- dimetil-7-(2-benziltiazol-4-il)-metoksikumarin

3.4- dimetil-7-(2-izopropiltiazol-4-il)-metoksikumarin

3.4- dimetil-7-(2-ciklopropiltiazol-4-il)-metoksikumarin

3.6- diklor-4-metil-7-(2-izopropiltiazol-4-il)-metoksikumarin 6-brom-3-klor-4-metil-7-(2-izopropiltiazol-4-il)-metoksikumarin

Kot s sulfonsko kislino zaestreni hidroksikumarini A” pridejo v poštev spojine opisane v EP-B 111746.

Princip v smislu izuma je še prav posebno primeren za pripravke s 3,4-dimetil-7-(2izopropil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-metoksikumarinom AVI

iz skupine heterociklično substituiranih alkoksikumarinov A’ in s 7-hidroksi-3,4dimetilkumarin-etansulfonskim estrom A/l

A71 iz skupine s sulfonsko kislino zaestrenih hidroksikumarinov A kot aktivno snovjo.

Kot vodotopne polimere B naj navedemo: alkilceluloze, kot metilcelulozo hidroksialkilceuloze, kot hidroksimetil-, hidroksietil-, hidroksipropilin hidroksibutilcelulozo hidroksialkilceluloze, kot hidroksietilmetil- in hidroksipropilmetilcelulozo karboksialkilceluloze, kot karboksimetilcelulozo alkalijske soli karboksialkilceluloz, kot natrijevo karboksimetilcelulozo karboksialkilcelulozni ester

N-vinilpirolidon-vinilacetat-kopolimere polivinilpirolidon polivinilalkohol poliakrilno kislino in njene soli polimetakrilno kislino in njene soli polialkilenokside, kot polietilenoksid in polipropilenoksid, kakor tudi kopolimere iz etilen- in propilenoksida polisaharide, kot alginsko kislino, njene alkalijske in amonijeve soli, karagenan, galaktomanan, tragant, agar-agar, gumi arabikum, guar gumi in ksantan gumi citidinske derivate, kot citozan pektine, kot natrijev karboksimetilamilpektin škrobe kakor tudi zmesi teh vodotopnih polimerov.

Kot polimeri B so prednostne metilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, hidroksipropilceluloze, polivinilpirolidon in N-vinilpirolidon-vinilacetatni kopolimeri, še posebno polivinilpirolidon in kopolimeri iz 40 do 70 mas.% N-vinilpirolidona in 30 do 60 mas.% vinilacetata.

Pod vodotopnim razumemo, da se pri 20 °C v 100 g vode v danem primeru koloidno raztopi oz. raztopi ob tvorbi gela vsaj 0,5 g, prednostno 2 g polimera.

Trdna raztopina obstaja takrat, kadar je aktivna snov v polimerni matrici porazdeljena v bistvu molekularno disperzno (J. Pharm. Sci. 60,1281-1302,1971).

Za pripravo pripravkov v smislu izuma lahko kumarinski derivat A raztalimo ali direktno v obliki fizikalne zmesi s polimerom B, ali pa ga zmešamo v že pripravljeno polimerno talino.

Sicer pa izvedemo mešanje kumarinskega derivata A s talino na znan način v brizgalnikih, prednostno v brizgalnikih z enojnim ali dvojnim polžem, v temperaturnem območju med 50 in 200 °C. Oblikovanje polimerne taline, ki vsebuje kumarinski derivat A, v pripravke v smislu izuma lahko izvedemo npr. s kalandriranjem ekstrudata po postopku, opisanem v EP-A 240 906, kakor tudi po postopku priprave znanem iz DE-A 38 30 355 z drobljenjem ekstrudata z rotirajočimi noži v po volumnu enake - še preoblikovanja sposobne - kose s strjeno površino in temu sledečim stiskanjem v tablete v običajnih table tirnih strojih.

Mešanje aktivne snovi s talino lahko izvedemo tudi v drugih za to primernih aparaturah, s katerimi običajno obdelujemo umetne snovi, npr. v kalandrih in kalupih za brizgano vlivanje.

Za pripravo pripravkov v smislu izuma lahko kumarinski derivat A- raztopljen v hlapnem topilu - zmešamo tudi s polimerno talino. Poleg tega lahko dobimo zmes kumarinskega derivata A in polimera B tudi s skupnim raztapljanjem v hlapnem topilu in temu sledečim uparjanjem topila. Ohlajeni ostanek nadalje ustrezno talini obdelamo z oblikovanjem v običajnih aparaturah v trdne dajalne oblike.

V nekaterih primerih je lahko za oblikovanje smiselno, da zmes iz A in B, tako v obliki taline, kot tudi v obliki raztopine, nanesemo npr. na fino porazdeljeni, porozni nosilni material, kot silikagel, kakor tudi da tvorimo klatrate, npr. s ciklodekstrini in njihovimi derivati.

Poleg tega lahko pripravki v smislu izuma vsebujejo običajne farmacevtske pomožne snovi, kot polnila, maziva, ločilna sredstva, sredstva za regulacijo tečljivosti, mehčala, barvila in stabilizatorje, v količinah do približno 60 mas.%. Te in v nadaljevanju navedene količine se vsakokrat nanašajo na celokupno maso pripravkov (= 100 %).

Kot polnila naj navedemo npr. okside magnezija, aluminija, silicija in titana, kakor tudi laktozo, manit, sorbit, ksilit, pentaeritrit in njihove derivate, pri čemer je količina polnila približno 0,2 do 50, prednostno 0,2 do 20 mas.%.

Kot sredstva za regulacijo tečljivosti naj navedemo npr. mono-, di- in trigliceride dolgoverižnih maščobnih kislin, kot C₁₂, C₁₄-, C₁₆- in C - maščobne kisline, voske, kot karnauba vosek, kakor tudi lecitine, pri čemer je količina približno 0,1 do 30, prednostno 0,1 do 5 mas.%.

Kot mehščala naj navedemo npr. poleg nizko molekularnih polialkilenoksidov, kot so polietilenglikol, polipropilenglikol in polietilenpropilenglikol, tudi večvalentne alkohole, kot propilenglikol, glicerin, pentaeritrit in sorbitol, kakor tudi natrijev dietilsulfosukcinat, mono-, di- in triacetat glicerina in estre polietilenglikol stearinske kisline. Pri tem je količina mehščala okoli 0,5 do 15, prednostno 0,5 do 5 mas.%.

Kot maziva naj navedemo npr. stearate aluminija ali kalcija, kot tudi smukec in silikone, pri čemer je njihova količina približno 0,1 do 5, prednostno 0,1 do 3 mas.%.

Kot stabilizatorje naj navedemo npr. stabilizatorje za svetlobo, antioksidante, inhibitorje in stabilizatorje proti napadom mikrobov, pri čemer je njihova količina prednostno približno 0,01 do 0,05 mas.%.

Možno je, da pomožne snovi primešamo v talino ali raztopino kumarinskega derivata A in polimera B. Nadalje lahko pomožne snovi vdelamo skupaj s kumarinskim derivatom A v polimerno talino ali v raztopino polimera B. Poleg tega lahko zmesi iz pomožnih snovi, kumarinskega derivata A in polimera B stalimo neposredno ali pa jih skupaj raztopimo v topilu. Splošno je običajno, da skupaj stalimo fizikalno zmes iz pomožnih snovi, kumarinskega derivata A in polimera B.

Pripravke v smislu izuma uporabljamo kot zdravila in uporabljamo jih v obliki praškov, granulatov, tablet, pelet, svečk ali kapsul.

Za oralno dajanje je priporočljivo, da pripravke, za izboljšanje izgleda, na znan način prevlečemo s barvnimi prevlekami npr. iz titanovega dioksida in iz barvastih pigmentov. Za izboljšanje okusa so primerne prevleke, npr. glukoze, saharoze, ksilita in manita.

Novi pripravki v obliki trdnih raztopin imajo v primerjavi s stanjem tehnike te prednosti, da se kumarinski derivat A bolje sprošča, s čimer je znatno povečana njegova biološka uporabnost in resorpcija. S skorajda homogeno porazdelitvijo amorfnega kumarinskega derivata A v polimerni nosilni snovi B dosežemo izboljšanje topnosti v primerjavi s kristaliničnim kumarinskim derivatom A.

PRIMERI 1 DO 9

Za pripravo pripravkov v smislu izuma uporabimo aktivni snovi

A’/l 3,4-dimetil-7-(2-izopropil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-metoksikumarin in A/l 7-hidroksi-3,4-dimetilkumarin-etansulfonski ester

Njuno sintezo izvedemo po postopku opisanem v US-A 5 073 563 oz. EP-B 111746.

Uporabimo naslednje tržno razpoložljive polimere B:

(relativne viskoznosti so določene po kapilarni metodi ASTM D 2365-72 (EUropaisches Arzneibuch, Bd. III., str. 37))

B/l kopolimerizat iz 60 mas.% N-vinilpirolidona (NVP) in 40 mas.% vinilacetata; V = 1,18-1,31 mPa.s (1 % raztopina v vodi, 25 °C) (Kollidon® VA64 firme BASFAG)

B/2 polivinilpirolidon; V = 1,430-1,585 mPa.s (5 % raztopina v vodi, 25 °C) (Kollidon® 17PF firme BASF AG)

B/3 polivinilpirolidon; V = 1,201-1,276 mPa.s (1 % raztopina v vodi, 25 °C) (Kollidon® 30 firme BASF AG) (V = viskoznost)

Kot pomožne snovi C uporabimo naslednje snovi:

C/l polietilenoksid, M_w = 6000 (Lutrol® E6000 firme BASF AG)

C/2 polietilenoksid, M_w = 1500 (Lutrol® E1500 firme BASF AG)

C/3 laktoza-monohidrat, fino uprašen; po DAB, Ph Eur, BP, USP (firma Meggle) (M_w = srednja molekulska masa, povprečje mas)

V primerih 1 do 6 in 9 navedene količine kumarinskega derivata A, polimera B in delno pomožne snovi C zmešamo, takoj nato uvedemo v brizgalnik z dvojnim polžem in brizgamo preko 5 temperaturnih con od 60 do 130 °C. Izstopajoči polimerni brizganec uvedemo v kalander, ki ima v plašču valjev medsebojno nasproti ležeče, navznoter ukrivljene poglobitve in vtisnemo v obliko 1000 mg-tablet. Dobimo svetlo rumene, prozorne tablete.

V primerih 1 do 6 izmerimo sproščanje aktivne snovi s pomočjo metode mešalne lopate (metoda lopatice po USP XXI, US-farmakopeja). Ta in-vitro-preižkuševalna metoda služi za določevanje hitrosti raztapljanja oblikovancev, ki vsebujejo aktivno snov (npr. tablet).

Za ta namen temperiramo na 37 °C 900 ml 0,1 N solne kisline z 0,05 mol/1 natrijevega lavrilsulfata v 1 1-posodi z okroglim dnom. Med potekom preizkusa se 100 mgtablete, namenjene za preizkus, nahajajo na okroglem dnu posode, centralno pod mešalno lopato, ki se vrti s hitrostjo 100 obr/min. Po vsakokratnem 1 urnem trajanju preizkusa UV spektroskopsko določimo količino sproščene aktivne snovi.

V primerih 7 do 9 določimo s pomočjo in-vivo-preizkuševalne metode absolutno biološko uporabnost F.

Pod biološko uporabnostjo (F) zdravila razumemo hitrost in obseg s katerim se terapevtsko učinkovita sestavina sprošča iz zdravilne oblike, resorbira in je končno na razpolago na mestu učinkovanja. Pri intravenozni aplikaciji znaša biološka uporabnost 100 %.

Absolutno biološko uporabnost F izračunamo po naslednji enačbi

AUC_x. Dozai.v.

F = -. 100 %

AUX. . Doza

l.V. X

AUC = area under the curve; površina pod krivuljo koncentracija-čas (krivulja nivoja plazme)

AUC_x = površina pod krivuljo pri poljubni aplikaciji

AUC =

l.V.

površina pod krivuljo pri intravenozni aplikaciji

Pri in-vivo-preizkuševalni metodi dajemo po enkrat 1 tableto s 300 mg aktivne snovi na psa (Beagle). V časovnem obdobju 24 ur odvzemamo krvne vzorce v definiranem časovnem rastru in določimo koncentracijo aktivne snovi v krvi.

Ί

Podrobnosti teh poizkusov, kakor tudi njihovi rezultati, so na razpolago v tabeli 1.

Λ

CZ3

O s

£) β

rt

O

CL d

β β

Λ

W5

N β

rt či/ 2/ (S o r~- >n O~ rM O_ r-Γ θ' tri

TABELA 1

O

CL •

>

o β

(Λ (U

I i

<u ’β* O β

kj S ,

ΧΛ o ;

fe _c CL ⁴⁵CZ) r-l u

► o

β

G

G C\ ’g

G 52 O rt

Cl G m

β

B / o rt CL G

G t-l <u

Ό

ΕΛ β

• l“H e

ςΛ

G l·· 00 N

Ό O en t' ΓΊ Tt t-h en en cn cn (N u $ $ u u u o o o o o o γί (N rt 'd- »n O\ r—I ΓΊ

CQ ffl ffl ffl CQ

V)

O O O O θ' o

00 <3 Ό rf rt

PQ o

O\

m oooooCoooo (N(N<N(SrH<NW-)rtT-i o

G

Pu # *

S Sr-in<Drt-m\oooocr\ u

G c

CL χ~χ •r-( H rt D « 6 ω CL .§ Ή

Oh .£, <u o

β⁵

Ό <u rt izi

O u

rt

CL β

β β

>ο β

rt

Ν

O

N

O jG

N š

4-J «

X) o

rt

Q (U

G • PM

F

E?

<u β

• 1·^ +-» s

rt >o β

β od

CL ca β

ca β

ω >o o

V3

CL β

β β

<υ >ο _ο ο

Ό

PL rt (Λ

Ο β

Ό <υ £

β £ u b cz)

Primerjalni primer

Vse oblike so dosegle 100 % sproščanje aktivne snovi po najkasneje 8 h.

β χο

PRIMER 10

V nadaljnjem primeru izmerimo biološko uporabnost A/l v sestavkih v smislu izuma. Testiramo farmakokinetiko brizganega sestavka (trdna raztopina, aktivna snov obstaja kot amorfna) na psu (Beagle). Doseženi nivoji plazme so navedeni v tabeli 2. Za primerjavo so podane tudi vrednosti, dosežene z granulatom (aktivna snov obstaja kot zmleta, toda kristalinična).

Sestava ekstrudata (tableta, približno 1 g):

A/l vinilpirolidon-vinilacetatkopolimer (60:40), (Kollidon® VA-64) laktoza

Sestava granulata (kapsule, velikost 0):

A/l laktoza mikrokrist. celuloza polivinilpirolidon, K-vrednost 30 Mg-stearat

18,87 mas. %

41,13 mas.% 40,00 mas.%

77,55 mas.% 11,64 mas.% 7,75 mas.% 2,58 mas.% 0,48 mas. %

Rezultati so razvidni iz tabele 2.

TABELA 2

Nivo plazme A/l (Esupron) pri Beagle-psih - 400 mg/kg TT (TT - telesne teže) Esupron-a p.o. na dan v teku 14 dni

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Pripravki v obliki trdnih raztopin, označeni s tem, da vsebujejo

a) 1 do 90 mas.% kumarinskega derivata A iz skupine heterociklično substituiranih alkoksikumarinov ali s sulfonsko kislino zaestrenih hidroksikumarinov kot aktivno snov in

b) 10 do 99 mas.% vsaj enega vodotopnega polimera B, kot nosilno snov.
2. Pripravki po zahtevku 1, označeni s tem, da vsebujejo

a) 10 do 40 mas.% kumarinskega derivata A in

b) 60 do 90 mas.% vodotopnega(nih) polimera(ov) B.
3. Pripravki po zahtevku 1 ali 2, označeni s tem, da vsebujejo kot kumarinski derivat A 3,4-dimetil-7-(2-izopropil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-metoksikumarin ah

7-hidroksi-3,4-dimetilkumarinetansulfonski ester.
4. Pripravki po zahtevkih 1 do 3, označeni s tem, da vsebujejo kot polimere B polivinilpirolidon in/ali N-vinilpirolidon-vinilacetatne kopolimere.
5. Postopek za pripravo pripravkov po zahtevkih 1 do 4, označeni s tem, da kumarinski derivat A zmešamo s talino ali z raztopino polimera B in talino ah -po odstranitvi topila - preostali ostanek nadalje obdelamo z oblikovanjem v delce.
6. Pripravki po zahtevkih od 1 do 4, za uporabo kot zdravilo.
7. Prašek, granulati, tablete, pelete, svečke in injekcijske raztopine, označeni s tem, da so pripravljeni iz pripravkov po zahtevkih 1 do 4.