CN114948960A - 一种维拉佐酮的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种维拉佐酮的组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明所述的组合物，包括：活性成分，包合材料和稳定剂，其中活性成分为维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，所述包合材料为羟丙基‑β‑环糊精。所述组合物能够进一步地提高口服给药后活性成分在体内的生物利用度，更进一步地降低食物效应的影响。

Description

一种维拉佐酮的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种维拉佐酮的组合物及其制备方法。
背景技术
维拉佐酮是一种抗抑郁药，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂。盐酸维拉佐酮片剂
Figure BDA0002950006820000012
于2011年被美国食品药品管理局批准用于治疗重度抑郁症。
Figure BDA0002950006820000015
具有严重的食物效应，空腹服用时生物利用降低50％～60％，
Figure BDA0002950006820000013
说明书中明确规定该药物必须与食物同服。维拉佐酮在体内主要在小肠部位(pH 6.8)吸收，而
Figure BDA0002950006820000014
在pH 6.8介质中的溶出度较低，溶出平台小于10％。人体进食后，胆汁酸分泌增加，其具有表活作用，增加了维拉佐酮在肠道中的溶解度，进而提高了其生物利用度，因此，
Figure BDA0002950006820000016
与食物同服是有利的。
发明人发现，采用包合物技术可以对维拉佐酮增溶，采用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD，羟丙基-倍他-环糊精)为包合材料制备的包合物能显著提高维拉佐酮的溶解度和体外溶出度，相关内容或方案公开在专利申请WO2018082557和CN109922807A中，在此，专利申请WO2018082557和CN109922807A公开的全部内容作为参考并入本发明中。
但是，发明人经过进一步研究发现，使用羟丙基-β-环糊精为包合材料制备的包合物及包含此包合物的组合物或制剂，存在活性成分在pH 6.8介质(模拟小肠生理条件)中溶出不是特别稳定，有下降的趋势，尤其是在高规格(40mg规格)条件下，溶出下降趋势更为明显，这提示此组合物或制剂在体内的生物利用度将受到不利影响。根据维拉佐酮的体内药动学性质可知，要提高盐酸维拉佐酮空腹服用时的生物利用度，增加其在pH 6.8介质的溶出度至关重要。因此，仍然需要研究以羟丙基-β-环糊精为包合材料的包合物及包含此包合物的组合物，以获得在多种介质中活性成分溶出更稳定的含羟丙基-β-环糊精包合物的组合物或制剂，更进一步地提高口服给药后活性成分在体内的生物利用度，更进一步地降低食物效应的影响。
发明内容
本发明提供了一种活性成分溶出更稳定的含活性成分的羟丙基-β-环糊精包合物的组合物，所述组合物能够更进一步地提高口服给药后活性成分在体内的生物利用度，更进一步地降低食物效应的影响。
发明人经过进一步研究发现，虽然增加羟丙基-β-环糊精与活性成分的重量比例，可以降低活性成分在pH 6.8介质中不稳定的趋势，但仍然不能完全解决活性成分在pH 6.8介质中的溶出的不稳定性。发明人分别考察了盐酸维拉佐酮与羟丙基-β-环糊精重量比为1:7、1:8、1:9、1:13、1:15和1:20等比例的包合物或组合物，结果显示，增加包合物中羟丙基-β-环糊精的比例，可以减缓活性成分在pH 6.8介质中溶出下降的趋势，但并不能完全解决活性成分溶出下降的问题，且当羟丙基-β-环糊精的比例增加到一定程度后，溶出改善的程度并未显著提高。
为了进一步提高活性成分的溶出稳定性，进一步提高口服给药后活性成分在体内的生物利用度，更进一步地降低食物效应的影响，发明人经过更深入研究发现，可以在含活性成分的羟丙基-β-环糊精包合物的组合物中加入稳定剂，稳定剂的加入有利于减缓活性成分溶出下降的趋势。
由此，本发明提供一种组合物，其包括：活性成分，包合材料和稳定剂，其中活性成分为维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，所述包合材料为羟丙基-β-环糊精。
在一些实施方式中，所述组合物包括：包合物和稳定剂；所述包合物包含包合材料羟丙基-β-环糊精和活性成分，所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯。
所述的稳定剂包括水溶性聚合物和表面活性剂中的至少一种。
在一些实施方案中，所述稳定剂为水溶性聚合物。根据对盐酸维拉佐酮包合物溶出稳定性影响的考察研究结果，发明人发现组合物中加入所述水溶性聚合物时，能显著改善活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。
所述水溶性聚合物包括但不限于：N-乙烯基内酰胺类的均聚物或共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物，N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，或N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物；聚丙烯酸酯类或聚甲基丙烯酸酯类，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物，聚(丙烯酸羟烷基酯)，聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)；聚丙烯酰胺类；醋酸乙烯酯聚合物类，如乙酸乙烯酯和丁烯酸的共聚物，氢化聚醋酸乙烯酯(也称作部分皂化的“聚乙烯醇”)；聚乙烯醇；寡糖或多糖类，如角叉菜胶，半乳甘露聚糖，或黄原胶；高分子聚氧化乙烯类，如聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；或纤维素醚类或纤维素酯类，如甲基纤维素，乙基纤维素，羟烷基纤维素类如羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素类如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，纤维素邻苯二甲酸酯类或纤维素琥珀酸酯类如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
根据本发明的一些实施例，所述水溶性聚合物优选为N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，基于甲基丙烯酸的共聚物如聚丙烯酸树脂，聚乙二醇-乙烯基己内酰胺-醋酸乙烯酯共聚物，羟烷基纤维素如羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素如羟丙甲纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯如羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，和纤维素琥珀酸酯如羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的至少一种；有利于改善活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。在一些实施例中，所述水溶性聚合物优选包括或为聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、共聚维酮(如VA64)，羟丙基甲基纤维素(如HPMC E5)、羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的至少一种，能够改善活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。在一些实施例中，所述水溶性聚合物优选包括或为羟丙基甲基纤维素(如HPMC E5)、聚乙烯吡咯烷酮(如PVP K30)、共聚维酮(如VA64)和羧甲基纤维素钠中的至少一种，能够较好地改善活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。在一些实施例中，所述的水溶性聚合物优选包含羟丙甲纤维素(如HPMC E5)，能够更显著地改善活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。在一些实施例中，所述的水溶性聚合物更优选为羟丙甲纤维素(如HPMC E5)，能够更显著地改善活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。
所述表面活性剂包括但不限于：聚氧乙烯烷基醚类，例如聚氧乙烯(3)月桂醚，聚氧乙烯(5)鲸蜡醚，聚氧乙烯(2)硬脂醚，或聚氧乙烯(5)硬脂醚；聚氧乙烯烷基芳基醚类，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚，聚氧乙烯(3)壬基苯基醚，聚氧乙烯(4)壬基苯基醚，或聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇甘油酸酯类，例如PEG-200单月桂酸酯，PEG-200二月桂酸酯，PEG-300二月桂酸酯，PEG-400二月桂酸酯，PEG-300二硬脂酸酯，PEG-300二油酸酯；蔗糖脂肪酸酯类，例如蔗糖单硬脂酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，或蔗糖二月桂酸酯；或脱水山梨醇脂肪酸单酯类，例如脱水山梨醇单月桂酸酯，脱水山梨醇单油酸酯，或脱水山梨醇单棕榈酸酯。
根据本发明的一些实施例，所述表面活性剂优选为HLB值(亲水亲油平衡值)不小于6的表面活性剂；有利于改善活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。根据本发明的一些实施例，所述表面活性剂优选为吐温-80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)，司盘-20(失水山梨醇脂肪酸酯)，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)，聚乙二醇羟基硬脂酸酯，月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)，泊洛沙姆(聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物)，(D)-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸盐和十二烷基硫酸钠中的至少一种；有利于改善活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。
发明人研究后发现，所述稳定剂的重量可以为活性成分、包合材料和稳定剂的总重量的0.5％-10％，对活性成分的溶出稳定性具有稳定作用，稳定剂比例过高，则容易影响组合物的崩解过程，进而可能影响溶出。在一些实施方案中，所述稳定剂的重量可以为活性成分、包合材料和稳定剂的总重量的0.7％-7％，对活性成分的溶出稳定性，具有较好的稳定作用。在一些实施方案中，所述稳定剂的重量可以为活性成分、包合材料和稳定剂的总重量的0.99％-6.55％，对活性成分的溶出稳定性，具有较好的稳定作用。
在一些实施方案中，所述稳定剂的重量可以为所述组合物的总重量的0.1％-10％，对活性成分的溶出稳定性，具有稳定作用，稳定剂比例过高，则容易影响组合物的崩解过程，进而可能影响溶出。在一些实施方案中，所述稳定剂的重量可以为所述组合物的总重量的0.5％-7％，对活性成分的溶出稳定性，具有较好的稳定作用。在一些实施方案中，所述稳定剂的重量可以为所述组合物的总重量的0.75％-5.5％，对活性成分的溶出稳定性，具有较好的稳定作用。在一些实施方案中，所述稳定剂的重量可以为所述组合物的总重量的1％-5％，或者1％-3％，或者1％-2％，有利于组合物的溶出和制剂的制备。
根据本发明的一些实施例，所述稳定剂为羟丙甲纤维素，且其用量可以为活性成分、包合材料和稳定剂的总重量的0.5％-10％，对活性成分的溶出稳定性具有稳定作用，优选用量为0.7％-7％，更优选用量为0.99％-6.55％，具有较好的稳定作用。
根据本发明的一些实施例，所述稳定剂为羟丙甲纤维素，其重量可以为所述组合物的总重量的0.1％-10％，对活性成分的溶出稳定性，具有稳定作用。在一些实施方案中，所述稳定剂为羟丙甲纤维素，其重量可以为所述组合物的总重量的0.5％-7％，对活性成分的溶出稳定性，具有较好的稳定作用。在一些实施方案中，所述稳定剂为羟丙甲纤维素，其重量可以为所述组合物的总重量的0.75％-5.5％，对活性成分的溶出稳定性，具有较好的稳定作用。在一些实施方案中，所述稳定剂为羟丙甲纤维素，其重量优选为所述组合物的总重量的1％-5％，或优选为1％-4％，或优选为1％-3％，或更优选为1％-2％，使活性成分具有较好的溶出稳定性。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方案中，所述组合物包括：包合物和稳定剂羟丙甲纤维素；所述包合物包含一种包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中的活性成分，所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯。
根据本发明的一些实施例，所述组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
发明人经过进一步研究发现，所述组合物在包含稳定剂如水溶性聚合物的基础上，还可以包含酸性试剂，如有机酸，水溶性酸性氨基酸，水溶性无机酸或酸性盐等，可以更进一步地增加活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。
所述有机酸可以包括天然有机酸和合成有机酸，包括但不限于：羧酸类、磺酸类、亚磺酸类或硫羧酸类。所述水溶性酸性氨基酸可以包括选自谷氨酸和天冬氨酸中的至少一种。所述酸性盐可以包括选自甘氨酸、丙氨酸或丝氨酸的酸性盐，磷酸二氢盐和硫酸氢盐中的至少一种。
在一些实施方式中，所述酸性试剂包括有机酸。根据本发明的实施例，在一些实施方案中，所述有机酸优选包括或为柠檬酸、一水柠檬酸、D-酒石酸，L-酒石酸、D-苹果酸，L-苹果酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、草酸和抗坏血酸中的至少一种，有利于提高活性成分在pH6.8介质中的溶出稳定性。在一些实施方案中，所述有机酸更优选柠檬酸和/或一水柠檬酸，能够进一步地提高活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。
在一些实施方式中，所述酸性试剂优选包括柠檬酸和/或一水柠檬酸，有利于高活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性。
根据本发明的一些实施例，基于重量比，酸性试剂在所述组合物中的比例在1％～10％，活性成分在pH 6.8介质中溶出较稳定，溶出平台未出现明显的下降，酸性试剂比例过高，则可能影响组合物的稳定性。在一些实施方案中，基于重量比，所述酸性试剂在所述组合物中的比例优选为1％～5％，进一步优选为2％～4％，更优选为3％，活性成分在pH 6.8介质中溶出较稳定，溶出平台未出现明显的下降。
在一些实施方案中，所述酸性试剂为有机酸，基于重量比，有机酸在所述组合物中的比例在1％～10％，活性成分在pH 6.8介质中溶出较稳定，溶出平台未出现明显的下降，有机酸比例过高，则可能影响组合物的稳定性。在一些实施方案中，基于重量比，所述有机酸在所述组合物中的比例优选为1％～5％，进一步优选为2％～4％，更优选为3％，活性成分在pH 6.8介质中溶出较稳定，溶出平台未出现明显的下降。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方案中，所述组合物中，活性成分和包合材料羟丙基-β-环糊精的重量比约为1:7到1:20，有利于活性成分的溶出。在一些实施方案中，组合物中，活性成分与包合材料羟丙基-β-环糊精的重量比约为1:7至1:15，有利于活性成分的溶出。在一些实施方案中，组合物中，活性成分与包合材料羟丙基-β-环糊精的重量比约为1:8至1:13，更有利于活性成分的溶出。在一些实施方案中，组合物中，活性成分与包合材料羟丙基-β-环糊精的重量比约为1:8-1:10，更有利于活性成分的溶出。在一些实施方案中，组合物中，活性成分与包合材料羟丙基-β-环糊精的重量比约为1:9，更有利于活性成分的溶出。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方案中，所述组合物包括：活性成分，包合材料羟丙基-β-环糊精和稳定剂，任选地包括有机酸；其中活性成分为维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，所述组合物，其包括：包合物和稳定剂，任选地包括有机酸；所述包合物包含包合材料羟丙基-β-环糊精和活性成分，所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯。在一些实施方案中，所述组合物包括：包合物和稳定剂，任选地包括有机酸；所述包合物包含一种活性成分包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中，所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯。
在一些实施方案中，所述组合物包括：包合物和稳定剂，任选地包括有机酸；所述包合物包含一种活性成分包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中，所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯，所述稳定剂为羟丙甲纤维素。在一些实施方案中，所述组合物包括：包合物和稳定剂，任选地包括有机酸；所述包合物包含一种活性成分包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中，所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯，所述稳定剂为羟丙甲纤维素，所述有机酸为柠檬酸和/或一水柠檬酸。在一些实施方案中，所述的组合物包括：包合物，稳定剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂，任选地包括有机酸；其中，所述包合物包含一种活性成分包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中；所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂为羟丙甲纤维素，所述有机酸为柠檬酸和/或一水柠檬酸。
在一些实施方案中，所述的组合物包括：包合物，稳定剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂，任选地包括有机酸；其中，所述包合物包含一种活性成分包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中；所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂为羟丙甲纤维素，所述有机酸为柠檬酸和/或一水柠檬酸；所述稳定剂为组合物总重量的0.1％-10％或0.75％-7.5％，所述有机酸为组合物总重量的1％-10％或1％-5％。
按照重量比计，所述组合物中，至少约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或99％的活性成分包合于包合物中。在一些实施例中，所述的组合物中，按照重量比计，至少90％的活性成分包合于包合物中，有利于活性成分的溶出，提高活性成分的生物利用度。在一些实施例中，所述的组合物中，按照重量比计，至少99％的活性成分包合于包合物中，更有利于活性成分的溶出，提高活性成分的生物利用度。按照重量比计，所述组合物中，至少约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或99％的活性成分包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中。在一些实施例中，所述的组合物中，基于质量比，至少90％的活性成分包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中，有利于活性成分的溶出。在一些实施例中，所述的组合物中，基于质量比，至少95％的活性成分包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中，更有利于活性成分的溶出。在一些实施例中，所述的组合物中，基于质量比，至少97％的活性成分包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中，更有利于活性成分的溶出。在一些实施例中，所述的组合物中，基于质量比，至少99％的活性成分包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中，更有利于活性成分的溶出，提高活性成分的生物利用度。
在一些实施方案中，所述活性成分为结晶形式。在一些实施方案中，所述活性成分为无定型形式。在一些实施方案中，所述活性成分是盐酸维拉佐酮的结晶形式。在一些实施方案中，所述活性成分是维拉佐酮和/或盐酸维拉佐酮的无定型形式。
在一些实施方式中，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述的组合物为药物制剂。在一些实施方案中，所述组合物是口服药物制剂。在一些实施方案中，所述组合物为片剂，丸剂，胶囊剂，颗粒剂，软胶囊剂，干混悬剂，溶液剂如口服溶液或口服混悬液。
在一些实施方案中，所述的药学上可接受的赋形剂可包含填充剂，崩解剂和润滑剂中的一种或多种。
所述填充剂可包括选自乳糖，蔗糖，果糖，低聚果糖，葡萄糖，麦芽糖，粉末糖，D-甘露醇，赤藓糖醇，木糖醇，玉米淀粉，马铃薯淀粉，米淀粉，部分α淀粉，微晶纤维素，硫酸钙，磷酸氢钙和碳酸钙中的至少一种。所述崩解剂可包括选自淀粉，微晶纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的至少一种。所述润滑剂可包括选自硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸富马酸钠，硬脂酸，滑石粉，聚乙二醇，蔗糖脂肪酸酯和微粉硅胶中的至少一种。
在一些实施方案中，基于组合物的总重量，所述组合物包含约1％-10％的活性成分。
本发明提供的组合物或药物制剂，可以用于有需要的病人治疗相关疾病，如抑郁症，强迫症等。本发明提供的组合物，可以空腹服用，可以与食物同服，也可以在进食后服用。
本发明提供的组合物或药物制剂，能够显著提高维拉佐酮在空腹条件下的口服生物利用度，减少食物效应的影响，空腹和进食条件下均能服用，且具有基本相同的疗效，能够显著提高患者服药的顺应性。
另一方面，本发明提供了制备所述组合物的方法。
在一些实施方案中，先制备得到包合物，然后制备得到所述组合物。所述包合物的制备方法包括：将活性成分和包合材料羟丙基-β-环糊精混合，制备得到包合物。
在一些实施方案中，所述包合物的制备方法包括：将活性成分和包合材料羟丙基-β-环糊精在溶剂中混合，制备得到包合物，如包合物溶液或固体包合物。在一些实施方案中，包合物的制备方法包括：将活性成分和包合材料羟丙基-β-环糊精溶解在水性溶剂如水中一段时间，例如1小时，2小时，或4小时，制备得到包合物。在一些实施方案中，将活性成分和包合材料溶解在水中，制备得到包合物溶液。
在一些实施方案中，在加热条件下，制备得到包合物；加热的温度可以为60℃-100℃，优选为80℃～90℃。
在一些实施方案中，喷雾干燥包合物溶液以制备固体包合物。在一些实施方案中，冷冻干燥包合物溶液以制备固体包合物。
一种制备所述的组合物的方法，包括：将维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯与羟丙基-β-环糊精混合，制备得到包合物；然后与稳定剂，任选的酸性试剂混合。
在一些实施例中，一种制备所述的组合物的方法包括：将维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯与羟丙基-β-环糊精混合，制备得到包合物；然后将所述包合物与稳定剂，任选的酸性试剂，及药学上可接受的赋形剂混合；再制备得到药物制剂，如片剂，丸剂，胶囊，颗粒剂，软胶囊，干混悬剂或口服液等。
在一些实施例中，一种制备所述的组合物的方法包括：将维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯，羟丙基-β-环糊精和水混合，制备得到包合物；再将所述包合物与稳定剂和任选的酸性试剂混合；然后加入药学上可接受的赋形剂，再制备得到药物制剂，如片剂，丸剂，胶囊，颗粒剂，软胶囊，干混悬剂或口服液等。
在一些实施例中，一种制备所述的组合物的方法包括：将维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯与羟丙基-β-环糊精混合，制备得到包合物；再将所述包合物与任选的药学上可接受的赋形剂混合，固化成颗粒；然后与稳定剂及其他药学上可接受的赋形剂，任选的酸性试剂混合；再制备得到药物制剂，如片剂，丸剂，胶囊，颗粒剂，软胶囊，干混悬剂或口服液等。
在一些实施方式中，在加热条件下，制备得到包合物，所述加热条件的温度为60℃-100℃。
在一些实施例中，一种制备所述的组合物的方法包括：
1)在加热条件下，将维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，羟丙基-β-环糊精与水混合，制备得到包合物；
2)将所述包合物和药学上可接受的赋形剂混合，通过流化床或喷雾干燥固化成颗粒；
3)再与稳定剂和其它药学上可接受的赋形剂，任选的酸性试剂混合，制备得到药物制剂。
在一些实施例中，一种制备所述的组合物的方法包括：将维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯与羟丙基-β-环糊精混合，制备得到包合物；再将所述包合物与稳定剂，任选的酸性试剂混合；然后与任选的药学上可接受的赋形剂固化成颗粒；再与其他药学上可接受的赋形剂混合，制备得到药物制剂，如片剂，丸剂，胶囊，颗粒剂，软胶囊，干混悬剂或口服液等。
在一些实施例中，一种制备所述的组合物的方法包括：将维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯与羟丙基-β-环糊精混合，制备得到包合物；再将所述包合物与稳定剂，任选的酸性试剂混合；然后与药学上可接受的赋形剂混合，固化成颗粒；再与其他药学上可接受的赋形剂、任选的稳定剂和任选的酸性试剂混合；然后制备得到药物制剂，如片剂，丸剂，胶囊，颗粒剂，软胶囊，干混悬剂或口服液等。。
在一些实施例中，一种制备所述的组合物的方法包括：
1)在加热条件下，将维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，羟丙基-β-环糊精与水混合，制备得到包合物；
2)将所述包合物，稳定剂和任选的酸性试剂混合，得到含药混合物；
3)将所述含药混合物和任选的药学上可接受的赋形剂通过流化床或喷雾干燥固化成颗粒；
4)任选地将所述颗粒与其它药学上可接受的赋形剂混合，制备得到药物制剂。
在一些实施例中，一种制备所述的组合物的方法包括：
1)在加热条件下将维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，羟丙基-β-环糊精和水混合，，制备得到包合物；
2)将所述包合物，羟丙甲纤维素和任选的有机酸混合，得到含药混合物；
3)将所述含药混合物和任选的药学上可接受的赋形剂通过流化床或喷雾干燥固化成颗粒；
4)任选地将所述颗粒与其它药学上可接受的赋形剂混合，制备得到药物制剂。
在一些实施例中，一种制备所述的组合物的方法包括：
1)在加热条件下，将维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，羟丙基-β-环糊精和水混合，制备得到包合物；
2)将所述包合物，羟丙甲纤维素和任选的有机酸混合，得到含药混合物；
3)将所述含药混合物和任选的药学上可接受的赋形剂通过流化床或喷雾干燥固化成颗粒；
4)再将所述颗粒与其它药学上可接受的赋形剂，任选的稳定剂和任选的有机酸混合，制备得到药物制剂。
在一些实施方式中，上述方法中，所述的加热条件优选为80℃～90℃。
在一些实施方式中，制备所述的组合物的方法，优选包括：先制备得到包合物，再将所述包合物与稳定剂，任选的酸性试剂混合，得到含药混合物；然后将所述含药混合物与任选的药学上可接受的赋形剂混合，固化成颗粒；再任选地将所述颗粒与其他药学上可接受的赋形剂混合，制备得到药物制剂；此方法在操作上更为顺畅、简便，且使各物料混合更为均匀，药物分散性更好，更有利于获得溶出更好的组合物。
在一些实施方式中，所述方法中，包括压片、包衣，制备成药物制剂。在一些实施方式中，所述方法中，包括灌装胶囊，制备成药物制剂。在一些实施方式中，所述方法中，包括使组合物制备成颗粒剂或干混悬剂。
前述的方法中，所制备的包合物中，基于质量比，至少约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或99％的活性成分维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯包合于包合材料羟丙基-β-环糊精中。
上述方法能够制备得到本发明所述的组合物，所述组合物在pH 6.8介质中的溶出稳定，溶出平台未出现显著的下降，具有更好的溶出稳定性，能够获得了较好的口服生物利用度，且显著提高空腹条件下口服给药的药物生物利用度。
术语定义
如在本发明中所使用的，以下词语和短语一般旨在具有如下所述的含义，除上下文另有说明外。
术语“包括”及其变形，例如“包括”和“包含”应被理解为开放式，即“包括但不限于”。当用于定义组合物和方法时，“基本上由......组成”或其语法变体应表示排除对组合物和制备方法具有任何重要意义的其他要素，但不排除对组合物和制备方法没有实质影响的因素。“由......组成”或其语法变体应表示排除未明确列举的要素。由这些过渡术语各自所定义的实施方案都在本发明范围内。例如，当制剂被描述为包含成分A，B和C时，制剂基本上由A，B和C组成和制剂由A，B和C组成，独立地在本发明的范围内。
术语“任选的”或“任选地”表示可以含有，也可以不含有；例如：“任选的有机酸”表示可以含有有机酸，也可以不含有有机酸。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指代。例如，提及“赋形剂”包括多种赋形剂。
如本文所用，在上下文中定量测量术语“约”是指所述值的±10％，±5％或±1％。例如，“约10”表示9-11,9.5-10.5或9.9-10.1。术语“约X”还包括“X”。
文中对数值范围的描述旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文另有说明，否则将各个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独引用一样。
0.1N HCl表示0.1mol/L的盐酸水溶液。
如本文所用的术语“％w/w”是指基于包含该组分组合物的总重量的组分重量。例如，如果维拉佐酮在总重量为100mg的组合物中以50mg的量存在，则维拉佐酮以50％w/w的量存在。
术语“药学上可接受的”是指不是生物学上或其他方面不合需要的材料，例如，该材料可以掺入给予患者的药物制剂中，而不会引起任何显著的不良生物学效应或以任何有害的方式与配方的其他组分相作用。药学上可接受的载体(例如载体，佐剂和/或其他赋形剂)优选符合毒理学和生产检测的标准，并/或包含在美国食品和药物管理局所制的指南中的非活性成分。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指与化合物一起施用的填充剂，稀释剂，崩解剂，沉淀抑制剂，表面活性剂，助流剂，粘合剂，润滑剂和其他赋形剂及载体。本文赋形剂在E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中都有描述。
术语“填充剂”是指能够促进药物更易成型的化合物。填充剂的非限制性实例包括乳糖，蔗糖，果糖，低聚果糖，葡萄糖，麦芽糖，粉末糖，D-甘露醇，赤藓糖醇，木糖醇及其他糖醇，玉米淀粉，马铃薯淀粉，米淀粉，部分α淀粉及其他淀粉，微晶纤维素，硫酸钙，磷酸氢钙，碳酸钙及其他无机盐。
术语“粘合剂”为任何药学上可接受的赋形剂，可用于将活性成分和惰性成分结合在一起，以保持粘性和离散部分。粘合剂的非限制性例子包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮，共聚维酮和乙基纤维素。
术语“崩解剂”是指一种加入固体制剂后促进该制剂在给药后的破碎或崩解，并允许释放活性成分的物质。崩解剂的非限制性例子包括淀粉，玉米淀粉，羟基乙酸淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，微晶纤维素，改性玉米淀粉，羧甲基淀粉钠，聚维酮，预胶化淀粉，羧甲基纤维素钙，低取代羟丙基纤维素和海藻酸。
术语“润滑剂”是指以防止压实的粉末物质在压片或包封过程中粘附到设备上，而添加到粉末混合物中的物质。润滑剂可以帮助片剂从模具中排出，并且可以改善粉末流动。润滑剂的非限制性例子包括硬脂酸镁，硬脂酸，微粉硅胶，脂肪，硬脂酸钙，聚乙二醇，硬脂酰富马酸钠，蔗糖脂肪酸酯或滑石粉；和增溶剂如脂肪酸，包括月桂酸，油酸和C8/C10脂肪酸。
术语“包衣”是指基材(例如片剂)表面上的薄膜。包衣可用于保护活性成分免于光降解。包衣材料的非限制性例子包括聚乙烯醇，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和醋酸纤维素酞酸酯。
本发明所说的“参比制剂”或“RLD”是指由美国FDA批准的口服片剂，其编号为NDANo.022567，并以
Figure BDA0002950006820000101
品牌销售，该品牌药含有10mg、20mg或40mg的晶型IV盐酸维拉佐酮。
维拉佐酮或其药学上可以接受的盐，是指5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚)-丁基]-1-哌嗪基}-香豆酮-2-甲酰胺以及药学上可接受的盐。维拉佐酮结构式如下所示：
Figure BDA0002950006820000111
在一些实施方案中，维拉佐酮是指5-(4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基)-2-香豆酮-2-甲酰胺盐酸盐，即盐酸维拉佐酮，或维拉佐酮盐酸盐。在一些实施方案中，维拉佐酮的重量，重量比或重量百分比是指盐酸维拉佐酮的重量，重量比或重量百分比。
附图说明
图1示实施例8中血浆检测的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方案
本领域技术人员将理解，以下实施例旨在说明本发明，而不是理解为了限制本发明。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。除非特别说明，在下面实施方案中没有明确描述具体技术或条件的，本领域技术人员可以按照本领域内的常用的技术或条件或按照产品说明书进行。所用药品、试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可市购的常规产品。其中，参比制剂
Figure BDA0002950006820000113
(RLD)为德国默克公司生产的规格为10mg/片或40mg/片的盐酸维拉佐酮片。
除另有特别说明外，以下实施方案采用下述检测方法：
HPLC仪器型号：Agilent 1260；色谱条件：检测波长：UV 242nm，色谱柱：kromasil100-5 C18 4.6mm×150mm，5微米，流动相：0.02mol/L的pH 6.0磷酸氢二钾与乙腈，体积比为54:46(V/V)，流速：1.0mL/min，进样量：10微升，运行时间：4.5min。
实施例1 HP-β-CD比例的考察
按表1处方，称取处方量的羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，加至纯化水中，搅拌溶解；再加入盐酸维拉佐酮(API)，加热至85℃，搅拌至溶液澄清，得到包合物溶液。
取
Figure BDA0002950006820000112
参比制剂(40mg规格)和适量包合物溶液(40mg规格)，采用溶出仪，运用美国药典所述的桨法(即USPⅡ)在60转/分钟(rpm)转速下，1000ml介质(pH 6.8)中检测药物溶出。取各溶出时间点的溶液，用0.45微米微孔滤膜过滤，通过HPLC检测每个样品的滤液，分析每个样品中药物浓度，计算累积溶出率，具体结果见表2。
表1含不同比例的HP-β-CD的包合物处方(单位：g)
组成 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6
盐酸维拉佐酮 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00
HP-β-CD 280.00 320.00 360.00 520.00 600.00 800.00
纯化水 280.00 320.00 360.00 520.00 600.00 800.00
表2不同HP-β-CD比例的包合物样品在pH 6.8介质中的溶出
5min 10min 15min 20min 30min HP-β-CD/API质量比
RLD 3±0.58 4±0.00 4±0.00 4±0.00 4±0.00 --
处方1 84±2.65 86±4.51 81±11.24 65±20.95 35±22.01 7:1
处方2 91±2.83 93±1.41 95±4.24 94±0.71 86±1.41 8:1
处方3 79±1.41 83±2.83 80±1.41 79±1.41 68±13.44 9:1
处方4 88±0.71 91±3.54 93±4.95 91±2.12 85±4.24 13:1
处方5 85±1.41 89±0.71 96±7.78 88±2.12 82±2.12 15:1
处方6 93±3.54 96±2.83 95±1.41 94±0.00 84±2.12 20:1
上述结果显示，当HP-β-CD/API的质量比大于7:1时，所制备的维拉佐酮羟丙基-β-环糊精包合物的溶出显著高于参比制剂，说明制备成包合物后，盐酸维拉佐酮的溶解度得到了显著改善。由于维拉佐酮的溶出度得到了显著提高，其在pH 6.8介质中溶出也出现了不稳定，溶出平台有所下降。但通过增加包合物处方中羟丙基-β-环糊精的用量，其溶出稳定性得到了一定的改善，下降趋势有所减缓。当HP-β-CD/API的质量比大于13:1时，进一步增加HP-β-CD的用量对溶出稳定性的改善作用无显著增加。
实施例2水溶性聚合物的考察—包合液
按照表3处方，称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入至纯化水中，搅拌溶解；再加入盐酸维拉佐酮，加热至85℃，搅拌至溶液澄清，得到包合物溶液；然后加入水溶性聚合物，搅拌溶解，得到盐酸维拉佐酮的混合溶液。按照实施例1中的溶出方法，测定40mg规格处方样品在pH 6.8介质中的溶出，具体结果见表4。
表3含不同水溶性聚合物的含药混合溶液处方(单位：g)
组成 处方7 处方8 处方9 处方10 处方11
盐酸维拉佐酮 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00
HP-β-CD 280.00 320.00 360.00 360.00 360.00
纯化水 280.00 320.00 360.00 360.00 360.00
羟丙甲纤维素E5 4.20 4.80 15.20 —— ——
聚维酮K30 —— —— —— 15.20 ——
羧甲基纤维素钠 —— —— —— —— 15.20
表4含不同水溶性聚合物的含药混合溶液样品在pH 6.8介质中的溶出数据
5min 10min 15min 20min 30min 45min
处方7 85±5.69 90±5.86 90±6.11 90±3.21 95±4.04 89±4.73
处方8 87±7.23 91±7.00 90±12.12 93±9.02 94±8.50 94±6.11
处方9 88±2.12 88±2.12 85±1.41 87±5.66 85±1.41 84±0.71
处方10 83±0.71 88±0.71 89±1.41 89±4.24 87±2.12 86±0.71
处方11 83±0.71 86±0.71 86±0.71 84±0.71 87±0.71 87±6.36
对比实施例1中数据，在HP-β-CD/API的质量比为7:1～9:1时，组合物中(不计水)加入1.30％～3.66％的稳定剂水溶性聚合物，所制备的含药混合溶液在pH 6.8介质中的溶出稳定性得到了显著改善，且溶出平台有所提高。相比于未加稳定剂的处方(实施例1)，处方中加入稳定剂水溶性聚合物后，所制备的含药混合溶液在45min时的溶出平台未出现明显的下降。
实施例3水溶性聚合物的考察—片剂
按照表5处方，称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入至纯化水中，搅拌溶解，再加入盐酸维拉佐酮，加热至85℃，搅拌至溶液澄清，即得包合物溶液；将该包合物溶液于流化床制粒机中，喷雾于微晶纤维素上，制粒，得到干燥颗粒；再外加水溶性聚合物和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。按照实施例1中的溶出方法，测定40mg规格处方样品在0.1N HCl和pH6.8介质中的溶出，具体结果见表6。
表5含不同水溶性聚合物的片剂处方(单位：g)
Figure BDA0002950006820000131
表6含不同水溶性聚合物的片剂的溶出数据
Figure BDA0002950006820000141
上述数据显示，盐酸维拉佐酮的羟丙基-β-环糊精包合物溶液经过制粒、压片后，降低了活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性，处方12所制备的片剂在pH 6.8介质中的溶出稳定性低于包合物溶液(处方3)；而处方中加入0.77％～5.49％(w/w，质量比)的水溶性聚合物后，所制备的素片在pH 6.8介质中的溶出稳定性得到了显著的改善，45分钟溶出平台未出现明显的降低。按照质量浓度计算(w/v，g/ml)，当片剂中的水溶性聚合物在溶出介质中完全溶解时，其浓度大约为0.4％～3.0％(w/v，g/ml)，说明组合物中只要存在少量的稳定剂时，维拉佐酮的溶出稳定性能得到很大的提高。
实施例4有机酸的考察
按照表7处方，按照实施例3的工艺制备得到干燥颗粒，再加入处方量的羟丙甲纤维素、有机酸和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。按照实施例1中的溶出方法，测定40mg规格处方样品在pH 6.8介质中的溶出，并检测溶出终点时介质的pH值，具体结果见表8。
表7含不同有机酸的片剂处方(单位：g)
Figure BDA0002950006820000142
Figure BDA0002950006820000151
表8含不同有机酸的片剂的溶出数据
Figure BDA0002950006820000152
上述数据显示，在处方中加入稳定剂水溶性聚合物的情况下，再加入有机酸，能进一步增加活性成分在pH 6.8介质中的溶出稳定性，所制备的素片在90分钟时的溶出平台未出现明显下降。通过测定溶出终点时介质的pH值发现，加入少量有机酸后，并未明显改变介质体系的pH值，说明有机酸的加入并不是通过改变体系的pH值来增加片剂的溶出稳定性(推测可能原因为盐酸维拉佐酮包合物与水溶性聚合物、有机酸形成了更稳定的三联复合物，最终导致盐酸维拉佐酮在pH6.8介质中的溶出平台较稳定)；此实验结果提示所述含有稳定剂和有机酸的组合物在体内具有更高的口服生物利用度。
实施例5有机酸比例的考察
按照表9处方，按照实施例3工艺制备得到干燥颗粒，再加入处方量的羟丙甲纤维素、一水柠檬酸和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。按照实施例1中的溶出方法，测定40mg规格处方样品在pH 6.8介质中的溶出，并检测溶出终点时溶出介质的pH值，具体结果见表10。
表9含有不同比例一水柠檬酸的片剂处方(单位：g)
Figure BDA0002950006820000153
Figure BDA0002950006820000161
表10含有不同比例一水柠檬酸的片剂的溶出数据
5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min 终点pH值
处方21 30±2.31 55±2.52 76±1.73 87±1.53 87±2.52 85±5.03 81±3.21 6.79
处方22 33±1.15 60±1.53 80±1.53 91±1.15 94±0.58 91±1.15 91±1.53 6.78
处方23 31±1.73 59±0.58 79±1.00 91±0.58 94±0.58 92±1.00 91±1.53 6.81
处方24 31±2.31 60±2.65 80±1.53 91±0.58 92±1.15 90±1.53 86±2.08 6.80
处方25 31±2.52 60±2.89 78±4.04 91±2.52 95±1.53 94±0.00 92±0.00 6.82
上述数据显示，处方中加入不同比例的酸(1％～10％，w/w)时，所制备的素片在pH6.8介质中的溶出均较稳定，未出现明显的下降趋势。
实施例6 HPMC与一水柠檬酸比例的考察
按照表11处方，按照实施例3工艺制备得到干燥颗粒，再外加入处方量的羟丙甲纤维素(HPMC)，一水柠檬酸和硬脂富马酸钠，混合均匀，压片。按照实施例1中的溶出方法，测定40mg规格处方样品在pH 6.8介质中的溶出，具体结果见表12。
表11含不同比例的羟丙甲纤维素/一水柠檬酸的片剂处方(单位：g)
Figure BDA0002950006820000162
表12含不同比例的羟丙甲纤维素/一水柠檬酸的片剂溶出数据
5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
处方26 25±1.73 45±3.51 62±4.58 73±2.65 85±2.89 85±1.53 83±1.73
处方27 30±0.58 55±1.00 73±1.53 85±1.53 89±1.53 88±1.15 85±1.00
处方28 27±3.06 51±3.61 69±5.03 81±4.58 92±2.08 92±0.58 90±1.53
上述数据显示，采用不同比例的羟丙甲纤维素和一水柠檬酸制备得到的片剂，其在pH 6.8介质中的溶出均较稳定，60分钟溶出平台未出现明显下降。
实施例7 HPMC和一水柠檬酸加入方式的考察
按照表13处方，称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入至纯化水中，搅拌溶解，再加入盐酸维拉佐酮，加热至85℃，搅拌至溶液澄清，得到包合物溶液，停止加热；然后加入羟丙甲纤维素(HPMC)和一水柠檬酸，搅拌溶解，得含药混合溶液；将该含药混合溶液于流化床制粒机中，喷雾于底料(微晶纤维素和微粉硅胶)上，制粒，得干燥颗粒；再加入处方量的硬脂富马酸钠或/和羟丙甲纤维素，混合均匀，压片。按照实施例1中的溶出方法，测定40mg规格处方样品在pH 6.8介质中的溶出，具体结果见表14。
表13含不同比例的羟丙甲纤维素片剂处方(单位：g)
Figure BDA0002950006820000171
表14含不同比例的羟丙甲纤维素片剂的溶出数据
5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min 90min 120min
处方29 19±1.53 37±1.53 53±1.00 66±1.15 83±3.06 94±0.58 95±1.00 94±0.58 94±1.00
处方30 19±0.58 36±0.58 51±0.58 63±0.58 81±0.58 94±0.58 96±1.15 95±1.15 94±0.58
根据实施例4和实施例7的数据，当将稳定剂羟丙甲纤维素和酸性试剂一水柠檬酸内加至包合物溶液中制粒，再压片，所得的片剂在pH 6.8介质中溶出平台较高且稳定，120分钟溶出未出现明显的下降。此外，将稳定剂和酸性试剂内加入至包合物溶液中制粒的工艺相较于外加工艺更顺畅、简便和可行性更好。
实施例8动物体内PK考察
(1)片剂制备
按照表15所示处方，按照实施例3工艺制备得到干燥颗粒，再加入处方量的羟丙甲纤维素和硬脂富马酸钠，混匀，压片，制备成活性成分为10mg规格素片。按照实施例1中的溶出方法，测定10mg规格处方样品在多种介质中的溶出，具体结果见表16。
表15片剂处方(单位：g)
Figure BDA0002950006820000181
表16片剂(10mg规格)在不同介质中的溶出
介质 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
0.1N HCl 55±14.15 82±4.73 93±3.79 95±5.51 96±5.77 96±6.08 96±6.08
pH 4.5 47±15.31 81±16.20 98±2.65 97±4.36 98±4.36 98±4.04 98±4.36
pH 6.8 50±2.65 84±3.51 95±2.08 97±2.08 97±2.00 96±3.06 94±1.53
(2)动物实验
10只比格犬随机分成两组，进行空腹和进食条件下的双交叉实验。每只犬口服给予处方31片剂(10mg规格)1粒，分别在0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24h采取全血，制备血浆：取全血200uL～400uL至于离心管，加入K2EDTA抗凝血，离心60分钟，取血浆，将其保存于-70℃条件下，采用LC-MS-MS检测血浆中维拉佐酮的含量，并采用WinNonlin 6.3软件的非房室模型法计算药动学参数，结果见表17，血药浓度-时间曲线图见图1；其中，Cmax表示活性成分在血浆中的最高浓度值；Tmax表示活性成分在血浆中的达到最高浓度值的时间；AUClast表示从开始取样到最后一个时间点的药时曲线下面积。
表17空腹、进食条件下犬体内药代动力学参数
Figure BDA0002950006820000191
备注：2中数据参见专利申请CN109922807A中的实施例10公开的方法及获得的数据。
数据显示，空腹条件下，处方31素片的AUClast和Cmax高于进食条件下的AUClast和Cmax，达到改善空腹条件下生物利用度的目的，且空腹条件下AUClast与进食AUClast相当，说明本发明提供的制剂在空腹和进食条件下均能服用，且具有基本相同的治疗效果。参考专利申请CN109922807A中的实施例10，参比制剂(RLD,Reference Listed Drug)在空腹条件下的Cmax仅为进食条件下Cmax的约32.1％，并且在空腹条件下RLD的AUClast为进食条件下RLD的AUClast的约41％，参比制剂存在严重的食物效应。故本发明提供的维拉佐酮组合物能显著提高维拉佐酮在空腹条件下的口服生物利用度，减少食物效应的影响，进而达到空腹和进食条件下均能服用的特性，且具有相同的疗效，能够显著提高患者服药的顺应性。
本发明的方案、方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容和范围内对本文所述的方案、方法和应用进行适当改动、变更或组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进相关参数。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (22)

1.一种组合物，包括：包合物和稳定剂；所述包合物包含包合材料和活性成分，所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，所述包合材料为羟丙基-β-环糊精。
2.权利要求1的组合物，其中活性成分与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:7-1:20，1:7-1:15，1:8-1:13，或1:8-1:10。
3.权利要求1的组合物，其中所述活性成分与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:9。
4.权利要求1-3任一所述的组合物，基于组合物的总重量，所述组合物包含0.1％至10％的稳定剂。
5.权利要求1-4任一所述的组合物，所述稳定剂为水溶性聚合物。
6.权利要求5的组合物，所述水溶性聚合物包括选自基于乙烯基吡咯烷酮的共聚物，基于甲基丙烯酸的共聚物，羟烷基纤维素，羟烷基烷基纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯和纤维素琥珀酸酯中的至少一种。
7.权利要求5的组合物，所述水溶性聚合物包括选自聚乙烯吡咯烷酮，共聚维酮，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的至少一种。
8.权利要求5的组合物，所述水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
9.权利要求1-8任一所述的组合物，其进一步包括酸性试剂，所述酸性试剂包括选自有机酸，水溶性酸性氨基酸，水溶性无机酸和酸性盐中的至少一种。
10.权利要求9的组合物，所述酸性试剂为有机酸，所述有机酸包括选自柠檬酸，一水柠檬酸，D-酒石酸，L-酒石酸，D-苹果酸，L-苹果酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，草酸和抗坏血酸中的至少一种。
11.权利要求9的组合物，所述酸性试剂是柠檬酸和/或一水柠檬酸。
12.根据权利要求9-11任一所述的组合物，基于组合物的总重量，所述组合物包含1％-10％的酸性试剂。
13.权利要求1的组合物，还包括柠檬酸和一水柠檬酸中的至少一种；所述稳定剂包含羟丙基甲基纤维素。
14.权利要求13的组合物，基于组合物的总重量，包括0.1％-10％的羟丙甲纤维素，1％-10％的柠檬酸和/或一水柠檬酸。
15.权利要求1-14任一所述的组合物，还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
16.权利要求15的组合物，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂，崩解剂和润滑剂中的一种或多种。
17.权利要求1-16任一所述的组合物，为片剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，干混悬剂，软胶囊剂或溶液剂。
18.一种制备权利要求1-17任一所述的组合物的方法，包括：将维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯与羟丙基-β-环糊精混合，制备得到包合物，然后将所述包合物与稳定剂，任选的酸性试剂混合。
19.权利要求18所述的方法，包括：
1)在加热条件下，将维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，羟丙基-β-环糊精和水混合，制备得到包合物；
2)将所述包合物，稳定剂和任选的酸性试剂混合，得到含药混合物；
3)将所述含药混合物和任选的药学上可接受的赋形剂固化成颗粒；
4)任选地将所述颗粒与其它药学上可接受的赋形剂混合，制备得到药物制剂。
20.权利要求19的方法，其中，加热的温度为80℃-90℃。
21.权利要求19的方法，其中，通过流化床或喷雾干燥固化。
22.权利要求1-17任一所述的组合物在制备用于治疗抑郁症的口服药物中的用途。
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