PT833611E

PT833611E - Composicao que compreendendo um agente activo dissolvido num veiculo formador de vidro e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT833611E
Application number: PT96921197T
Authority: PT
Inventors: Ake Lindahl
Original assignee: Bioglan Ab
Priority date: 1995-06-20
Filing date: 1996-06-19
Publication date: 2002-01-30
Also published as: DE69614689T2; EP0833611A1; ZA965237B; EP0833611B1; AU695622B2; AU6247396A; US6083518A; NZ311208A; HK1008774A1; DK0833611T3; CA2225286C; DE69614689D1; SE9502244D0; WO1997000670A1; DE833611T1; ES2118677T1; JPH11508250A; ES2118677T3; JP4020331B2; CA2225286A1

Description

DESCRIÇÃO “COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO UM AGENTE ACTIVO DISSOLVIDO NUM VEÍCULO FORMADOR DE VIDRO E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO”

Campo técnico A presente invenção refere-se ao campo técnico de composições biologicamente activas e, em particular, a uma composição que compreende um ingrediente biologicamente activo que preferivelmente é um agente terapeuticamente activo. No entanto, outras aplicações diferentes das do campo médico são também possíveis dentro do âmbito da invenção. Mais especificamente, a invenção refere-se a uma nova fase ou formulação que é especialmente bem apropriada para formular agentes biologicamente activos que são geralmente fracamente solúveis em água e em gordura. A referida nova formulação é potencialmente de grande interesse porque, variando a sua composição, é possível controlar a dissolução e/ou a libertação do agente biologicamente activo. A invenção refere-se também à mencionada composição para utilização como um medicamento assim como a um processo para a preparação da citada composição e à utilização de um certo veículo formador de vidro para um agente biologicamente activo numa composição biologicamente activa.

Enquadramento geral da invenção

No desenvolvimento de novos medicamentos, ultimamente tem-se atribuído grande importância à criação de uma quantidade tomada do ingrediente activo o mais alta possível. Comum a todos os medicamentos que não são administrados por injecção é o facto de eles terem de penetrar uma membrana biológica, por exemplo a pele ou a parede dos intestinos.

No campo médico, o desenvolvimento de formulações para aplicações locais ou dérmicas durante muitos anos têm tentado principalmente modificar as propriedades da pele de modo a realizar uma penetração mais rápida. A investigação no campo dos TDDS, isto é, sistemas de administração transdérmicos, conduziu à descoberta de diversos assim chamados reforçadores. Essas substâncias são utilizadas para modificar as propriedades da pele de modo a facilitar a penetração do fármaco através dela. No entanto, as propriedades da pele não são os únicos parâmetros que ditam a rapidez com que o organismo humano assimila um fármaco administrado localmente. Diversos factores são de grande importância, tais como exemplo o contacto entre a pele e a formulação, a extensão com a qual a circulação local se efectua pela formulação e a solubilidade do fármaco na formulação. Os problemas são semelhantes quer as preparações sejam administradas localmente quer sistemicamente.

Encontram-se problemas específicos em ligação com as substâncias activas que são fracamente solúveis em veículos aquosos e gordurosos convencionais. Assim, a biodisponibilidade de um fármaco deste tipo é ditada pela sua taxa de dissolução que, por sua vez, depende do tamanho das partículas da substância e da sua área superficial específica ou da condição polimórfica. Assim, foi proposto resolver o problema associado com esses fármacos reduzindo o tamanho das suas partículas o mais possível. Outros métodos mais ou menos complicados a ser mencionados neste contexto são a liofilização, a deposição do solvente, a formação de solvatos e o uso das assim chamadas dispersões sólidas. A técnica de utilização de dispersões sólida é por exemplo divulgada em W093/11749. O processo nela divulgado, no entanto, não proporciona uma solução satisfatória aos problemas associados com os fármacos pouco solúveis em água e em gorduras e não permite qualquer variação substancial das taxas de dissolução ou de libertação de um agente activo. O motivo principal deste inconveniente é o facto de que o ingrediente activo não está ainda em qualquer estado substancialmente dissolvido. Além disso, embora nela seja referida a utilização de um plastificante, é claramente mencionado que o citado plastificante é utilizado para facilitar a formação de uma dispersão, sendo o produto manufacturado uma massa em pó sólido.

Como técnica anterior em conexão com a invenção, pode também fazer-se referência a US-A-4151273 e US-A-4938964. US-A-4151273 divulga a utilização de uma matriz vítrea como um veículo para um fármaco mas o referido veículo é mais ou menos não variavelmente sólido e utilizado num produto pulverizado, por exemplo um comprimido, para administração oral. Além disso, não sugere a utilização de qualquer plastificante. US-A-4938964 divulga um veículo adesivo para Quetoprofeno, que compreende um copolímero acrílico ou metacrílico específico. Assim, o mencionado veículo também tem uma composição mais ou menos fixa que não permite qualquer ajustamento real da composição depois da sua preparação e é laminado num suporte de película sólida. Além disso, igualmente, US-A-4938964 não inclui qualquer referência a um plastificante. 9<r jf/· Á /L·

Descrição da invenção A presente invenção refere-se a uma preparação ou formulação completamente nova para agentes biologicamente activos e especialmente dos tipos mencionados antes na presente memória descritiva, que pode parecer semelhante às dispersões sólidas mencionadas antes mas que é de estrutura completamente diferente e portanto possui propriedades completamente diferentes em comparação com elas. Muito embora os ingredientes utilizados nos dois casos sejam semelhantes no seu aspecto, a composição de acordo com a presente invenção foi preparada de uma maneira completamente diferente da composição conhecida antes e, portanto, é duma estrutura completamente nova e tem propriedades diferentes. Mais especificamente, a composição de acordo com a presente invenção é semelhante a uma assim chamada soluçáo sólida, isto é, o agente biologicamente activo foi dissolvido e não dispersado como na técnica anterior. Mediante esta nova medida verificou-se ser possível aumentar drasticamente ou reforçar a solubilidade ou a taxa de solubilidade do ingrediente activo, não obstante o facto de o agente biologicamente activo poder ser apenas ligeiramente solúvel em água e gorduras.

Além disso, a nova composição de acordo com a invenção difere essencialmente da técnica anterior mencionada antes que divulga o uso de veículos vítreos pelo que diz respeito às características físicas assim como ao perfil de libertação com referência ao agente activo que podem ser controlados de uma maneira extremamente simples e eficaz apenas variando a respectiva composição. Como é facilmente compreensível, isto origina um produto muito versátil em comparação com os veículos fixos de acordo com a técnica anterior.

Assim, um primeiro objectivo da invenção é proporcionar uma composição que é capaz de dissolver um agente activo não obstante o facto de o citado composto ser fracamente ou ligeiramente solúvel em água e gorduras.

Outro objecúvo da invenção é proporcionar uma composição que possui uma \ elocidade de dissolução e/ou de libertação reforçada do agente activo.

Ainda outro objectivo da invenção é proporcionar uma composição para utili/açào como fármaco ou medicamento. L m outro objectivo da invenção é proporcionar uma composição cujo perfil de consistência e de libertação pode ser facilmente controlado por um meio da sua composição, isto é, das proporções entre os ingredientes nela existentes, cspccialmente para conseguir uma composição a ser administrada através da pele.

Ainda outro objectivo da invenção é proporcionar um processo para a preparação de uma composição do tipo referido antes.

Ainda outros objectivos da invenção serão evidentes para um especialista na matéria depois de ter estudado a seguinte descrição da invenção.

Assim, descobriu-se agora que um veículo formador de vidro que compreende uma substância formadora de vidro e um seu plastificante, pode funcionar excelentemente como veiculo para um agente biologicamente activo na formação de uma composição biologicamente activa que possui propriedades características excelentes.

Mais especificamente, a composição biologicamente activa de acordo com a presente invenção compreende uma solução de um agente biologicamente activo dissolvido num veículo formador de vidro, veículo esse que compreende uma substância formadora de vidro (A) que contém um agente plastificante (B).

Isto é, de acordo com a invenção, descobriu-se que o novo veículo formador de vidro pode dissolver um agente biologicamente activo numa proporção muito grande para a fomiação de uni produto muito versátil desde que se façam considerações específicas em ligação com os veículos formadores de vidro e a preparação da composição biologicamente activa.

Assim, por meio da quantidade de agente plastificante, a consistência assim como as características de actividade da composição podem ser controladas de uma maneira muito simples contrariamente às composições mais ou menos fixas da técnica anterior. De acordo com uma forma de realização preferível da invenção, isso por exemplo significa que a composição compreende quantidade suficiente de agente plastificante para ser não sólida a uma temperatura inferior à temperatura de transição vítrea (Tg) da substância formadora de vidro sozinha.

Preferivelmente, a composição tem uma consistência não sólida à temperatura de utilização pretendida da composição e opcionalmente a uma temperatura inferior a 50°C, preferivelmente inferior a 40° C, mais preferivelmente dentro do intervalo de -10° C a 50° C ou -10° C a 40° C, e mais preferivelmente dentro do intervalo de 0o C a 40° C. O termo não sólido deve ser interpretado num sentido largo e geralmente significa liquido ou semelhante a gel, em que líquido tipicamente significa consistência viscosa, especialmente muito viscosa.

De acordo com outra forma de realização da invenção, a temperatura de transição vítrea (Tg) do veículo é escolhida de tal modo que permita uma dissolução

do referido agente biologicamente activo a uma temperatura em que se evita a significativa decomposição do mencionado agente.

De acordo ainda com outra forma de realização, a temperatura de transição vítrea (Tg) da solução é escolhida de tal maneira que permita uma solução estável na utilização e/ou armazenagem.

De acordo ainda com outra forma de realização da invenção, a temperatura de transição vítrea (Tg) da solução é escolhida de tal modo que permita a preparação de uma solução estável sem qualquer decomposição significativa do agente biologicamente activo.

De acordo ainda com outra forma de realização da invenção, evita-se a decomposição significativa termicamente provocada do agente biologicamente activo num intervalo de temperatura que se prolonga até uma temperatura que ultrapassa a temperatura de transição vítrea (Tg) da solução e/ou do veículo.

Uma das grandes vantagens da invenção é o facto de que se descobriu que, por escolha apropriada de um plastificante e da sua percentagem no veículo ou na composição, não só se pode ajustar a consistência da composição de maneira a permitir a utilização da composição para muitas aplicações diferentes e por intermédio de muitos métodos de administração diferentes, especialmente desde um líquido mais ou menos viscoso, especialmente um líquido muito viscoso, até um produto semelhante a geleia, mas também se pode controlar o perfil de libertação do agente biologicamente activo de maneira a adaptar a composição a uma aplicação específica. Além disso, isso pode realizar-se de uma maneira extremamente simples que significa uma grande contribuição para a técnica existente com uma composição 8 \ rígida ou fixa ditada pelo método de fabricação da matriz do veículo.

Embora diferentes processos para a preparação das composições de acordo com a presente invenção sejam descritos mais especificamente adiante, pode, no entanto, acentuar-se neste ponto da descrição que a invenção se baseia na ideia de utilizar uma combinação de uma substância formadora de vidro e um agente plastificante como veículo para o ingrediente biologicamente activo. Neste contexto, o termo vidro é usado com a significação de uma massa de fase única amorfa que consiste em um ou mais ingredientes que são dissolvidos uns nos outros. À temperatura ambiente, essas substâncias podem estar a uma temperatura abaixo das suas assim chamadas temperaturas de transição vítrea (Tg), mas a dissolução de um agente biologicamente activo numa substância pura formadora de vidro muitas vezes necessita que os materiais sejam aquecidos até uma temperatura de tal modo que o agente activo começa a decompor-se. Além disso, o vidro não é estável, isto é, eventualmente cristaliza. No entanto, quando se adiciona o agente plastificante à citada susbtância, a sua Tg é diminuída, originando uma redução da viscosidade que permite que a adição e a dissolução do ingrediente activo se realize a uma temperatura inferior, isto é, na prática a uma temperatura em que a decomposição não tem lugar. De acordo com a invenção, descobriu-se além disso que, por meio do agente plastificante a taxa de dissolução/taxa de libertação e a consistência da decomposição podem ser variadas ou controladas. A temperatura à qual é preferivelmente utilizada, uma composição de acordo com a invenção é semelhante a uma solução sólida que é geralmente definida como uma massa em fase sólida amorfa de dois ou mais componentes dissolvidos Λ /. y\ mutuamente mas, quando se encontram a uma temperatura superior à sua temperatura de transição vítrea, difere tipicamente pelo facto de ser um líquido mais ou menos viscoso, frequentemente muito viscoso, ou uma substância semelhante a gel, de preferência a ser sólida, fcssa solução pode ser uma solução sólida, sob a forma de um vidro, a uma temperatura inferior à sua Tg mas é um não vidro a uma temperatura superior à sua Tg. Os componentes da composição são escolhidos de tal maneira que, no entanto, muito raramente passe para uma temperatura inferior à temperatura de transição vítrea no uso normal. Por outras palavras, a invenção pode ser considerada como referente a uma solução sólida que é geralmente utilizada e preferivelmente armazenada a uma temperatura acima da sua temperatura de transição vítrea Tg e que realmente é um líquido mais ou menos viscoso de modo a evitar quaisquer riscos de cristalização.

Como se mencionou antes, este facto diferencia a invenção de uma dispersão sólida, que consiste numa suspensão de partículas de uma ou mais substância em uma massa amorfa. Nesse caso, o ingrediente activo não está sob um estado dissolvido mas, por definição, o ingrediente está presente num estado dividido em partículas. O agente biologicamente activo é de preferência um composto biologicamente activo e geralmente qualquer composto que pode ser dissolvido com a obtenção de uma solução de acordo com a presente invenção. No entanto, a composição de acordo com a invenção mais provavelmente inclui um composto activo que é fracamente solúvel em água e em gorduras (ou dissolventes não polares), visto que proporciona uma solução para os problemas especiais relativamente ao ?<r 10' fornecimento dessas substâncias. Preferivelmente, o composto activo tem alguma hidrofilicidade, no sentido em que a sua estrutura molecular contém um grande número de grupos hidrófilos. No que diz respeito à expressão «composto biologicamente activo», a relénda expressão deve ser interpretada num sentido lato convencional para significar um composto que, quando se encontra presente numa quantidade eficaz, possui um efeito terapêutico quando exposto a organismos vivos.

Evidentemente, há um grande número de compostos que caem dentro das definições acima mencionadas e que são então também utilizados de acordo com a invenção. No entanto, alguns exemplos específicos de compostos interessantes são os compostos antivincos, especialmente compostos de guanósido, tais como Aciclovir, Vidarabina e Idoxuridina, e ésteres de substâncias antivíricos, preferivelmente ésteres de ácidos gordos de derivados antivíricos de guanósido; substâncias antimicrobianas tais como por exemplo, Eritromicina e Metronidazol; compostos antifúngicos, por exemplo Griseofulvina e imidazóis; corticosteróides; vitaminas; provitaminas; hormonas tais como por exemplo Estradiol; compostos anti-mflamatórios, tais como por exemplo Piroxicam, Indometacina, Clotrimazol ou ácido salicílico ou seus derivados, por exemplo, ácido acetilsalicílico e ácido 4-5-aminossalicílico; flavonóides, tais como por exemplo Catequma, etc., agentes anti cancerosos, especialment antagonistas do ácido fólico, por exemplo, Metotrexato; e fármacos psicofarmaceuticos, por exemplo Bussulfano.

Geralmente, estes compostos têm pequenas solubilidades em água e em alguns casos tais como os compostos de guanósido podem ter propriedades polares não obstante a referida pequena solubilidade em água. A este respeito, deve notar-se <7/ Ο ιΓ que a expressão «pequena solubilidade em água», ou semelhante, pode não se limitar e não precisa se limitar a números específicos, devido à natureza da invenção. No entanto, pode adicionar-se que um composto como Quetoprofen ou semelhante, pode ser excluído do âmbito da protecção de acordo com uma íbmia de realização da invenção. A substância formadora de vidro é geralmente escolhida das substâncias convencionais que têm a capacidade de ibrmar vidro, ou mais especificamente, uma solução sólida do tipo definido antes. Deve dar-se consideração específica ao facto de que a temperatura de fusão, a temperatura de transição vítrea (Tg) e a viscosidade devem estar adaptadas ao composto biologicamente activo escolhido e à utilização prevista para a composição depois da adição do agente plastificante. Por outras palavras, um certo número de substâncias formadoras de vidro devem funcionar de acordo com a invenção desde que se satisfaçam os requisitos relativamente à Tg, o que geralmente significa um valor da Tg superior a 0o C. Alguns tipos gerais de substâncias formadora de vidro são monossacáridos e oligossacáridos e polímeros, por exemplo, polivmilpirrolidona, que satisfazem os requisitos mencionados antes. Polialquileno glicóis, tais como polietileno glicol, são outros exemplos de substâncias úteis e uma substância formadora de vidro especialmente preferida é ácido cítrico, visto que é uma natureza não complexa.

Evidentemente que não é necessário mencionar que a substância formadora de vidro assim como o agente plastificante e outros ingredientes opcionais devem também ser farmaceuticamente aceitáveis e não tóxicos na utilização prevista para a composição. O agente plastifi cante é também escolhido de acordo com princípios conhecidos, isto é, escolhe-se uma substância que tem a capacidade de actuar como agente plastificante para a substância formadora de vidro escolhida, a capacidade para formar uma solução sólida em combinação com ela e a capacidade dc proporcionar à composição a temperatura de transição vítrea pretendida. Alguns exemplos de agentes plastificantes apropriados incluem álcoois, por exemplo, álcoois monoluncionuis. difuncionais, trifuncionais e ternários, especialmente álcoois que compreendem pelo menos dois grupos -0¾ assim como outros solventes polares, tais como carbonatos, e polímeros de baixo peso molecular. Também se podem utilizar ácidos orgânicos São exemplos específicos de álcoois glicerol, propilenoglicol e dipropilenoglicol. Os dois álcoois mencionados no último lugar podem também ser refendos como exemplos dos citados polímeros. Um carbonato preferido é carbonato de propileno, sendo um exemplo preferido de um ácido orgânico ácido láctico.

Deve também adicionar-se que a invenção não se limita ao uso dos assim chamados agentes plastificantes externos adicionados, embora isso represente a forma de realização preferida da invenção. Assim, os princípios da invenção devem também ser utilizáveis em conexão com os agentes plastificantes internos reagidos quimicamente com a substância formadora de vidro para plastificar a mesma.

Como se mencionou, nas formas de realização preferidas, a composição de acordo com a invenção é uma composição médica ou farmacêutica. Nesse caso, a composição pode evidentemente conter aditivos dos tipos que são convencionalmente usados nas composições farmacêuticas. Especificamente, como a composição quando é utilizada como medicamento se destina principalmente à administração através da pele, nela pode incluir-se uma substância que reforça a penetração através da pele A finalidade principal de utilização dessa substância é modificar as propriedades da pele ou melhorar o contacto com a pele. São exemplos de substâncias apropriadas deste tipo o ácido oleico, álcool olálico, mono-oleína e/ou ácido salicílicu. Aos produtos para utilização de via oral podem-se adicionar também monoglicéridos, diglicéridos ou triglicéridos com a finalidade de utilizar os mecanismos de obtenção de gordura do próprio organismo para aumentar a quantidade absorvida de fármaco a partir dos intestinos. Assim, a composição pode ser utilizada também para outras vias de administração diferentes da administração dérmica, tais como a administração por via oral, bucal, vaginal, rectal, intranasal ou intravaginal, desde que possam ser tomadas medidas para adaptar a consistência de líquido ou de gel a essas administrações. Na composição podem ser introduzidos outros aditivos com a finalidade de alterar o pH, a osmolaridade e outras propriedades gerais da composição em contacto com fluidos biológicos ou para finalidades de dissolução. Podem-se também adicionar agentes preservantes à composição com o fim de aumentar a estabilidade microbiológica. A combinação da substância formadora de vidro e o agente plastificante portanto deve ser escolhida de acordo com os princípios referidos antes, de tal modo que se obtêm temperatura de transição vítrea apropriada, consistência, perfil de libertação, etc. Tipicamente isso significa que a percentagem de substância formadora de vidro está compreendida no intervalo de 10-90% em peso, preferivelmente 20-80% em peso e que a percentagem de agente plastificante está compreendida no intervalo de 90-10% em peso, preferivelmente 80-20% em peso, com base no peso combinado de substância formadora de vidro mais o agente plastificante. Uma

percentagem mais preferível da substância formadora de vidro encontra-se compreendida no intervalo de 30-70% em peso e uma percentagem mais preferível do agente plastificante está compreendida no intervalo de 70-30% em peso, expresso na mesma base.

Em formas de utilização preferidas, a temperatura de transição vítrea (Tg) do veículo formador de vidro ou da solução é inferior a 0o C, preferivelmente inferior a -10° C. Além disso, em muitos casos pode ser preferível escolher a composição de tal maneira que Tg seja inferior a -20° C e ainda mais preferido inferior a -30° C, para dessa forma reduzir a taxa de cristalização do vidro e de tal modo que se obtenha um produto substancialmente estável. Assim, a quantidade de plastificante é seleccionada para garantir a temperatura de transição vítrea requerida para a composição. A quantidade do agente bologicamente activo é evidentemente dependente do efeito a ser obtido, o que significa que essa quantidade não possa ser facilmente expressa em números específicos. Geralmente, no entanto, o limite superior será o limite de solubilidade na solução da invenção, que pode ser até 10% em peso e em alguns caos somente até 5%, e ambos os casos calculados em relação ao peso do veículo formador de vidro. Preferivelmente, o seu intervalo pode ser 0,01-10, especialmente 1-10, ou 0,01-5, especialmente 1-5% em peso na mesma base. Em casos específicos, a sua quantidade é preferivelmente menor que 5%, algumas vezes menor que 2% em peso do agente activo, com base no peso dos veículos formadores de vidro. A quantidade exacta, no entanto, é facilmente determinada por um especialista na matéria com referência ao efeito óptimo ou máximo que se pretende obter.

Dos aditivos referidos antes, é especialmente preferida a inclusão de uma substância que reforça a penetração através da pele. Novamente a natureza e a quantidade dessa substância é facilmente escolhida por qualquer especialista na matéria de modo a obter um efeito máximo ou óptimo. Tipicamente a referida substância ou qualquer outro aditivo é utilizada na gama de 0-10% em peso, com base no peso total do veículo formador de vidro.

Uma utilização especialmente preferida da composição de acordo com a invenção é, como se mencionou antes, como uma composição farmacêutica. Neste caso, o agente biologicamente activo é evidentemente um composto terapêutico ou profiláctico de qualquer tipo. Os outros ingredientes da composição são escolhidos de acordo com os princípios gerais para as composições farmacêuticas. No entanto, a composição é evidentemente utilizável em todas as aplicações em que se pretenda solubilizar agentes, especialmente agentes que são fracamente solúveis em água ou gordura per se.

Numa forma de realização especialmente preferida, a composição de acordo com a invenção compreende um medicamento para administração através da pele ou para administração dérmica. Nesse caso, qualquer especialista na matéria formulará a composição de tal modo que a sua viscosidade seja apropriada para administração daquela forma e de modo que a libertação do composto activo tenha o perfil pretendido. Variando a composição desta maneira pode-se assim controlar fácil e efectivamente a libertação tanto pelo que respeita ao perfil do tempo como ao perfil da quantidade para conseguir uma libertação controlada ou sustentada que evidentemente também se aplica a outras administrações diferentes da administração por via dérmica.

De acordo com outra forma de realização da invenção, a composição reivindicada é apropriada para administração oral ou bucal. A composição é então preferivelmente preparada de tal maneira que a viscosidade da preparação permita o seu enchimento em cápsulas de gelatina dura ou macia Desta maneira, a libertação do ingrediente activo a partir da preparação pode ser reforçada e criam-se pré-requisitos para uma maior biodisponibilidade.

De acordo ainda com outra forma de realização da invenção, a composição é apropriada para a sua administração vaginal ou rectal. Nesse caso, a composição é preferivelmente preparada de tal maneira que a sua viscosidade a toma num produto fácil para essa administração no estado em que se encontra. Como variante, no entanto, o produto final pode compreender um produto que contém gotículas da composição dispersas numa massa semelhante a cera, gordurosa ou polimérica que tem um ponto de fusão apropriado para este tipo especifico de administração, que é geralmente à volta de 35° C (uma assim chamada massa para supositórios).

Outra forma de realização da invenção é representada por uma composição apropriada para a administração intranasal ou intravaginal. Então o produto é preferivelmente preparado sob a forma de uma espuma e de tal maneira que gotículas da preparação são homogeneamente distribuídas sobre as superfícies de aplicação.

De acordo com outro aspecto da invenção, proporciona-se um processo para a preparação da composição biologicamente activa que pode ser como se definiu antes. O mencionado processo compreende fundir a substância veicular formadora de vidro, preferivelmente de maneira a formar uma massa monofásica amorfa e dissolver um agente biologicamente activo na massa veicular fundida a uma temperatura suficientemente baixa para evitar a decomposição significativa do agente biologicamente activo.

Como se mencionou antes, o veículo formador de vidro compreende uma substância formadora de vidro (A) e uma substância plastificante (B), e uma mistura da substância formadora de vidro (A) e do agente plastificante (B) é fundida de maneira a formar uma massa monofásica Opcionalmente, na massa monofásica pode dissolver-se uma substância de reforço de penetração através da pele (C) ou qualquer outro aditivo.

Numa forma de realização preferida, a substância formadora de vidro é aquecida a uma temperatura acima do seu ponto de fusão e o agente plastificante é adicionado à massa fundida ou a substância formadora de vidro é aquecida conjuntamente com o agente plastificante para formar uma massa monofásica amorfa no estado fundido. Tipicamente a temperatura à qual a mistura da substância formadora de vidro com o agente plastificante é aquecida, antes da dissolução, é suficientemente alta para permitir a adição directa do agente biologicamente activo sem provocar a sua decomposição. Preferivelmente, portanto, a massa fundida é primeiramente arrefecida até uma temperatura à qual o agente activo pode ainda ser adicionado e dissolvido. A presença do agente plastificante reduz a viscosidade e dessa forma pode obter-se uma rápida dissolução do agente activo a uma temperatura menor do que se se utilizasse uma substância formadora de vidro pura A solução resultante que inclui o agente biologicamente activo dissolvido na massa amorfa, é então preferivelmente arrefecido até à temperatura de armazenagem ou de utilização. A citada temperatura de armazenagem ou de utilização, como se mencionou antes, é ainda superior e preferivelmente substancialmente superior à temperatura de transição vítrea da composição porque o risco de provocar cristalização, assim, é evitado ou essencialmente eliminado. Composições preparadas por um processo de acordo com a invenção, portanto, possuem uma elevada estabilidade.

Como é evidente a partir da descrição anterior, uma das vantagens da invenção é o facto de que não envolve a utilização de água e/ou de qualquer dissolvente orgânico volátil no processo de fabricação. Por consequência, a composição reivindicada é substancialmente isenta de água e/ou de dissolvente orgânico volátil.

Geralmente, a temperatura à qual a composição é estável para utilização está compreendida entre -10° C e 50° C, preferivelmente acima de 10° C e, mais preferivelmente, à temperatura do organismo de um ser humano ou de um animal. Esta temperatura também geralmente representa a «temperatura de utilização prevista» da composição, muito embora tal temperatura possa não ser especificamente dada em números exactos devido à aplicabilidade geral da composição de acordo com a invenção. No entanto, para um especialista na matéria, «temperatura de utilização» deve ser um termo definido porque deve ser um termo definido porque deve ser conhecido ou facilmente determinado em cada caso específico. A temperatura à qual a composição é estável para armazenagem muitas vezes está compreendida entre -10° C e 30° C, preferivelmente entre 5°Ce 20° C.

De acordo com uma forma de realização do processo de acordo com a presente invenção, o agente biologicamente activo é dissolvido como tal directamente na massa fundida. Preferivelmente, este é o caso quando o agente biologicamente activo existe sob a forma de pó.

Noutra forma de realização, o agente biologicamente activo é pnmeiramente dissolvido ou suspenso numa parte do agente plastificante e a solução ou a suspensão resultante é em seguida adicionada à massa amorfa fundida.

Um tipo de formulação interessante da composição reivindicada é sob a forma de gotas l:m exemplo da preparação dessa formulação é a operação de homogeneização descrita no Exemplo 4 abaixo, que proporciona uma solução «sólida» emulsionada numa fase contínua de petrolato.

As temperaturas específicas utilizadas para a fusão inicial da substância veicular formadora de vidro ou durante a dissolução do agente biologicamente activo no produto fundido, respectivamente, são evidentemente facilmente determinadas por qualquer especialista na matéria e não são facilmente apresentadas instruções gerais a este respeito. Tipicamente, no entanto, a operação de fusão inicial é realizada a uma temperatura dentro do intervalo de 90-170° C, preferivelmente 105-106° C, e a substância veicular fundida é então arrefecida até uma temperatura compreendida dentro do intervalo de 60-120° C, preferivelmente 80-110° C, antes de o agente biologicamente activo ser dissolvido na massa fundida.

Finalmente, ainda outro aspecto da invenção é a utilização do veículo formador de vidro como definido antes para dissolver o agente biologicamente activo

20 na formação de uma composição biologicamente activa.

Preferivelmente, ainda outro aspecto da invenção é a utilização do veículo formador de vidro como definido antes para dissolver o agente biologicamente activo na formação de uma composição biologicamente activa.

Formas de realização preferidas da referida utilização são semelhantes às formas de realização preferidas descritas antes em ligação com a composição ou processo não necessitam de ser repetidas mais uma vez.

EXEMPLOS A invenção é agora exemplificada por meio do seguintes exemplos não limitativos, em que a preparação comercial referida foi o creme Zovirax (um creme que contém 5% de Aciclovir). EXEMPLO 1

Aqueceram-se a 160° C 4 g de ácido cítrico e 4 g de glicerol e misturaram-se até se obter uma massa homogénea. Deixou-se arrefecer a mencionada mistura até 80° C.Entretanto, misturou-se 0,5 g de Aciclovir com glicerol aquecido a 80° C para formar uma suspensão de Aciclovir em glicerol. A citada suspensão foi por sua vez agitada na primeira massa fundida de ácido cítrico e glicerol, sendo a temperatura ainda igual a 80° C. Continou-se a operação de agitação até à suspensão se tomar transparente, depois do que se arrefeceu a solução assim obtida até à temperatura ambiente.Assim, primeixamente esta experiência mostra que é possível dissolver 5% em peso de Aciclovir numa solução «sólida» líquida viscosa de acordo com a invenção. A preparação obtida apresenta uma taxa de dissolução numa célula de / \

Franz que era 50 vezes maior do que a de uma preparação comercial de Aciclovir. Células de Franz são divulgadas num artigo de Franz, T. J. Percutaneous Absorvância Percutânea Sobre a relevância de (“Percutaneous absorbance. On the relevance of..."), J. tnvest., Dermatol 67, 190, 1975. As experiências de penetração numa célula de Franz são um método in vitro para a determinação da velocidade de penetração de um fármaco através de uma membrana polimérica ou através de um segmento da pele. EXEMPLO 2

Fundiram-se 4 g de ácido cítrico juntamente com 5,5 g de propileno glicol a 110o C sob agitação. Quando o ácido cítrico se tinha dissolvido completamente, desceu-se a temperatura para +80° C e adicionou-se 0,5 g de Aciclovir. Depois de alguns minutos, quando todo o Aciclovir se tinha dissolvido, baixou-se a temperatura até à temperatura ambiente.

Em ensaios realizados em seres humanos descobriu-se que a quantidade de Aciclovir na urina depois de 24 horas de aplicação médica do referido produto era aproximadamente 10 vezes maior do que depois da aplicação de um produto comercial. EXEMPLO 3

Misturaram-se 5,1 g de ácido cítrico com 4,1 g de propileno glicol a 105° C. À mesma temperatura misturaram-se 0,5 g de Aciclovir, 0,19 g de álcool oleílico e 0,14 g de Brij 98. Os dois produtos foram então misturados um com o outro, mantendo-se a temperatura igual a 105° C. Deixou-se então arrefecer a formulação resultante até à temperatura ambiente.

Em experiências de penetração em voluntários humanos saudáveis, a mencionada formulação demonstrou quantidades substancialmente maiores de Aciclovir na urina, digamos 5-10 vezes maiores, do que quando se utilizou a preparação de Aciclovir comercial correspondente. EXEMPLO 4 A 80° C misturaram-se 4 g de ácido cítrico com 4 g de propileno glicol. Entretanto adicionou-se 0,5 de Aciclovir com 1,5 g de propileno glicol à mesma temperatura. Os dois solutos foram então misturados mutuamente sendo a temperatura mantida ainda a 80° C.

Aqueceram-se 20 g de petrolato branco a 60° C, depois do que se adicionou a petrolato a solução de Aciclovir em ácido cítrico e propileno glicol. A fase interna, compreendendo a solução de Aciclovir em ácido cítrico e propileno glicol, foi homogeneizada até se obter um tamanho apropriado da gota e a temperatura da formulação resultante foi baixada para 25° C com agitação contínua. EXEMPLO 5

Aqueceram-se a 110° C 5,9 g de ácido cítrico e 3,7 g de propileno glicol e misturaram-se até se obter uma massa homogénea. Quando a citada mistura ficou transparente, adicionaram-se 0,2 g de álcool oleílico e Brij 98 e, depois de se obter uma solução transparente, a referida solução foi arrefecida a 100° C.

Adicionou-se então 0,2 g de Griseofulvina e, depois de se ter obtido uma solução transparente, arrefeceu-se esta até à temperatura ambiente para obter uma solução líquida viscosa que contém 1,2% de Griseofulvina. EXEMPLO 6

0,75 g

Acidovir Ácido cítrico 4,0 g

Polietileno glicol 5,5 g A preparação é feita de acordo com o Exemplo 2 e, depois de se arrefercer até à temperatura ambiente, o produto viscoso é embalado em cápsulas de gelatina dura. EXEMPLO 7

Metronidazol 1 g Ácido cítrico 8 g Polietilenoglicol 2 g

Repete-se a preparação do Exemplo 2 e, enquanto tem uma temperatura de 40-50° C, a massa é despejada em moldes de supositórios. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, os supositórios são embalados em embalagens apropriadas, por exemplo, alumínio/folha de plástico em duas camadas. EXEMPLO 8

Metronidazol Ácido cítrico Propileno glicol Glicerol 7% (em peso) 40% 26% 26%

Agente espumifícante 0,25%

Agente estabilizador da espuma 0,75% A preparação da espuma faz-se de acordo com o Exemplo 7 com excepção de que os dois agentes plastifícantes são misturados antes de realizada a 24 adição. O agente espumifícante e o agente estabilizador de espuma são adicionados antes de arrefecer à temperatura ambiente. EXEMPLO 9

Misturaram-se 4 g de ácido cítrico e 4 g de glicerol e aqueceu-se a 160° C. Deixou-se então arrefecer a mistura até 80° C e misturaram-se 2 g de tnetanolamina na estrutura. Quando a mistura estava transparente, isto é tudo em solução, adicionou-se 0,5 g de Aciclovir e deixou-se dissolver completamente antes de arrefecer até à temperatura ambiente.

Lisboa, 18 de Outubro de 2001

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição biologicamente activa que compreende uma solução de um agente biologicamente activo dissolvido num veículo formador dc vidro compreendendo uma substância formadora de vidro (A) e contendo um agente plastifi cante (B) numa quantidade suficiente para a composição ser não sólida, preferivelmente líquida ou semelhante a gel, a uma temperatura inferior a 50°C.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, tendo uma quantidade suficiente de agente plastificante para ser não sólida abaixo de 40° C, mais preferivelmente dentro do intervalo de -10° C e 40° C e mais preferivelmente dentro do intervalo de 0o C a 40° C.
3. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que o mencionada agente plastificante está presente de tal modo que o citado agente plastificante se encontra presente numa quantidade tal que a temperatura de transição vítrea (Tg) do veículo permite uma dissolução do referido agente biologicamente activo a uma temperatura em que se evita uma significativa decomposição do mencionado agente.
4. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que o citado agente plastificante está presente numa quantidade tal que a temperatura de transição vítrea (Tg) da solução permite a fabricação de uma solução estável sem qualquer decomposição significativa do agente biologicamente activo e permite uma solução estável em utilização e/ou armazenagem.
5. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que n referido agente plastifícante está presente numa quantidade tal que se evita uma significativa decomposição provocada termicamente numa gama de temperatura que se prolonga até uma temperatura que excede a temperatura de transição vítrea (Tg) da solução e/ou veículo.
6. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, cm que o agente biologicamente activo é um composto biologicamente activo, especiulmente um composto que é fracamente solúvel em água e gordura.
7 Composição de acordo com uma qualquer dos reivindicações 1-6, em que o agente biologicamente activo é escolhido de compostos antivirais, compostos antimicrobianos. compostos antifúngicos, corticosteróides, vitaminas, provitaminas, hormonas, compostos anti-inflamatórios, agentes anticancerosos e compostos psicofarmacêuticos.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o mencionado agente activo é um composto de guanósido ou um seu éster de ácido gordo, preferivelmente Aciclovir, Vidarabina ou Idoxuridina.
9. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o referido agente activo é escolhido de Eritromicina, Metronidazol, Griseofulvina e imidazóis.
10. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o mencionado agente activo é Estradiol.
11. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o citado agente activo é escolhido de Piroxicam, Indometacina e Clotrimazol.
12. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o referido agente activo compreende ácido salicílico ou um seu derivado, preferivelmente ácido

acetilsalicílico ou ácido aminossalicílico, especialmente ácido 4,5-aminossalicílico.
13. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o mencionado agente activo é um flavonoide, preferivelmente catequina.
14. Composição de acordo coul a reivindicação 7, cm que o citado agente activo é um antagonista de ácido fólico, preferivelmente Metotrexaco.
15. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o referido agente activo é Bussulfano.
16. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que a substância formadora de vidro é escolhida de monossacáridos e oligossacáridos, e polímeros e polialquileno glicol, tanto preferivelmente uma Tg acima de 0o C.
17. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1.15, em que a substância formadora de vidro compreende ácido cítrico.
18. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que o agente plastificante (B) é escolhido de álcoois, carbonatos, polímeros de baixo peso molecular e ácidos orgânicos.
19. Composição de acordo com a reivindicação 18, em que o referido agente plastificante é escolhido de glicerol, propileno glicol, dipropileno glicol, carbonato de propileno e ácido láctico.
20. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, que contém ainda uma substância que reforça a penetração através da pele (C).
21. Composição de acordo com a reivindicação 20, em que a mencionada substância que reforça a penetração através da pele (C) é escolhida de ácido 4 4 Q * oleoleico, álcool oleico, mono-oleína e ácido salicílico.
22. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, que contém ainda um monoglicérido, diglicérido ou triglicérido que actua como substância que reíoiça a absurção de gordura para aumentar a quantidade tomada do agente biologicamente activo dos intestinos.
23. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que a quantidade de substância formadora de vidro (A) está compreendida no intervalo de 10-90, preferivelmente 20-80, e mais preferivelmente 30-70 por cento em peso e a quantidade de agente plastificante (B) está compreendida na gama de 90-10, preferivelmente 80-20 e mais preferivelmente 70-30 por cento em peso, com base no peso combinado de A mais B.
24. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que a citada temperatura de transição vítrea (Tg) é inferior a 0o C, preferivelmente inferior a -10° C, mais preferivelmente inferior a -20° C e ainda mais preferivelmente inferior a -30° C.
25. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em que a quantidade do agente biologicamente activo é limitado superiormente pelo seu limite de solubilidade.
26. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, compreende até 10% em peso, preferivelmente 0,001-10, e mais preferivelmente 1-10% em peso de agente biologicamente activo, com base no peso do veículo formador de vidro.
27. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 20-26, em que a quantidade da substância que reforça a penetração através da pele (C) é 0-10% em peso, com base do peso do veículo.
28. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, que é subslancialnientc isenta dc água e/ou de solvente orgânicos volátil ddiferentes do referido agente plastificante.
29. Composição biologicamente activa de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores para utilização como medicamento, sendo o mencionado agente biologicamente activo um agente terapêutico ou profilacticamente activo.
30. Composição de acordo com a reivindicação 29, para aplicação dérmica a um mamífero, preferivelmente um ser humano, em que ela possui uma viscosidade que é adaptada para administração dérmica.
31. Processo para a preparação de uma composição biologicamente activa que compreende uma solução de um agente biologicamente activo num veículo formador de vidro, compreendendo o referido veículo uma substância formadora de vidro (A) que contém um agente plastificante (B) o qual compreende fundir o veículo formador de vidro e dissolver o agente biologicamente activo no veículo fundido, sendo a quantidade de plastificante presente no veículo controlada de tal modo que a referida dissolução no veículo fundido se possa realizar a uma temperatura suficientemente baixa para evitar uma decomposição significativa do referido agente e a composição seja não sólida, preferivelmente líquida ou semelhante a geleia a uma temperatura inferior a 50°C.
32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo facto de se arrefecer o veículo fundido até uma temperatura inferior à temperatura de —— <*\· S S S: C&* f \r j. decomposição do agente activo, antes de se dissolver no mesmo o referido agente activo.
33. Processo de acordo com as reivindicações 31 ou 32, caracterizado pelo facto de a referida composição biologicamente activa ser como sc define em uma qualquer das reivindicações 2 a 30.
34. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 31 - 33, caracterizado pelo facto de o veículo fundido ser uma massa monofásica amorfa.
35. Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se fundir uma mistura da substância formadora de vidro (A) e o plastificante (B) para formar a massa amorfa.
36. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 31 - 35, caracterizado pelo facto de se dissolver o agente biologicamente activo no veículo fundido, mediante adição do mesmo sob forma pulverizada directamente ao referido veículo fundido.
37. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 34 - 35, caracterizado pelo facto de se dissolver o agente biologicamente activo na massa amorfa por primeiramente se dissolver ou se suspender o mesmo numa parte do plastificante (B) e, em seguida, se adicionar a solução ou a suspensão assim obtida à referida massa amorfa.
38. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 31 - 37, caracterizado pelo facto de a operação de fusão inicial se realizar a uma temperatura na gama de 90 - 170°C, de preferência 105 - 160°C e se arrefecer então o veículo fundido até uma temperatura na gama de 60 - 120°C, de preferência 80-11°C, antes 7 de se dissolver no mesmo o agente biologicamente activo.
39. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 31 - 38, caracterizado pelo facto de compreender a fase operatória posterior que consiste em arrefecer a composição até uma temperatura de armazenagem e/ou de utilização.
40. Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo facto de a temperatura de armazenagem e/ou de utilização ser superior à temperatura de transição vítrea (Tg) da composição.
41. Utilização de um veículo formador de vidro para a dissolução de um agente biologicamente activo na formação de uma composição biologicamente activa, veículo esse que compreende uma substância formadora de vidro (A) e um plastificante (B) numa quantidade suficiente para conferir à referida composição uma consistência não sólida, preferivelmente líquida ou semelhante a geleia.
42. Utilização de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo facto de a composição biologicamente activa ser como definida em uma qualquer das reivindicações 1 - 30. Lisboa, 18 de Outubro de 2001 l/ O NiQ&te Oficiai da Propriedade jndusmai