PL203304B1 - Formulacja pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej, zastosowanie formulacji pasty i sposób przygotowania formulacji pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest formulacja pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej, zastosowanie formulacji pasty i sposób przygotowania formulacji pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej.

Krótki opis rysunków

Fig. 1 przedstawia zmianę lepkości jako funkcję zwiększonej zawartości CAB-O-SIL, gdy nie dodano modyfikatora lepkości.

Fig. 2 przedstawia wpływ modyfikatora lepkości, PEG 300 na lepkość pasty początkową i po przechowywaniu przez 6 dni w 60°C.

Fig. 3 przedstawia schematyczną reprezentację kompetycji nadmiaru cząsteczek PEG z wiążącymi poprzecznie cząsteczkami PEG.

Fig. 4 prezentuje wyniki badania podatności na ścinanie produktu pośredniego przy niskim ścinaniu.

Fig. 5 prezentuje wyniki badania podatności na ścinanie produktu końcowego przy wysokim ścinaniu.

Fig. 6 przedstawia wzór proszkowej dyfrakcji promieni rentgenowskich (XRPD) formy A.

Fig. 7 przedstawia wzór XRPD formy B.

Środki terapeutyczne podawane są zwierzętom i ludziom wieloma drogami. Drogi te obejmują, na przykład, podanie doustne, podanie miejscowe lub podanie pozajelitowe. Dana droga wybrana przez praktyka zależy od czynników takich jak fizykochemiczne właściwości środka terapeutycznego, stanu gospodarza i kosztów.

Jednym sposobem formułowania środka terapeutycznego do doustnego, miejscowego, skórnego lub podskórnego podania jest formułowanie środka terapeutycznego jako pasty. Pasty mają tę zaletę, że są stosunkowo łatwe do stosowania. Natomiast niedogodnością związaną z ich stosowaniem jest to, że produkty te zwykle nie zachowują dobrej stabilności chemicznej i fizycznej w czasie przechowywania. Stąd też, istnieje zapotrzebowanie na ulepszone formulacje past, które nie wykazują tych niepożądanych właściwości.

Z EP 181525 znana jest stabilna fizycznie kompozycja pasty przeciw robakom, która zawiera 1-tetramizol lub dl-tetramizol w postaci soli addycyjnej z żywicą, niejonowy surfaktant oraz jako drugi składnik aktywny fosforan organiczny, antybiotyk, witaminy lub suplementy mineralne, środki obciążające i zmatowioną lub strącaną krzemionkę.

Z patentu US 5122377 znana jest kompozycja weterynaryjna do podawania doustnego, która zawiera amoksycylinę lub ampicylinę jako środek terapeutyczny, nielotny olej, ditlenek krzemu i trigliceryd dekanowy/oktanowy. Kompozycja może być formułowana w postaci pasty lub żelu.

Patent US 3746490 dotyczy sposobu zwalczania pasożytów wewnętrznych u koni z użyciem pasty zawierającej substancję aktywną w obojętnym nośniku. Obojętnym nośnikiem może być naturalna pasta, jak wazelina lub pasta utworzona z zagęszczonego oleju.

Z patentu US 5708017 znana jest stabilna doustna kompozycja farmaceutyczna w postaci pasty zawierającej substancję aktywną (inhibitor pompy protonowej), hydrofobowy, olejowy ciekły nośnik, środek zasadowy i środek zagęszczający.

W patencie US 4891211 ujawniona jest trwała nieprzezroczysta pasta do zębów.

Jedną z przyczyn niedogodności związanych ze stosowaniem past jest włączenie zmatowionej krzemionki koloidalnej jako czynnika lepkości. Zmatowiona krzemionka jest dostępna handlowo i jest sprzedawana, na przykład, pod nazwami handlowymi CAB-O-SIL (Cabot, TD11) i AEROSIL (Degussa, Technical Bulletin Pigments, Nr 11 i Nr 49). Zmatowiona krzemionka koloidalna jest niesłychanie lekkim materiałem (gęstość 0,04 g/ml) co utrudnia jej przerabianie i obróbkę. Co więcej, ze względu na swoją niską gęstość krzemionka taka, gdy mieszana jest z nośnikiem, wprowadza znaczącą ilość powietrza do produktu. Ma to miejsce nawet przy względnie małych ilościach (od 6 do 8%) zwykle stosowanych do wytwarzania past. O ile pasta nie jest obrabiana pod próżnią lub nie jest dodany etap odpowietrzania na końcu procesu, to nie jest możliwe usunięcie takich dużych ilości pęcherzyków powietrza z pasty.

Aby wykazać problemy związane ze stosowaniem zmatowionej krzemionki koloidalnej takiej jak CAB-O-SIL, zmierzono lepkość pasty jako funkcję zawartości CAB-O-SIL. Na fig. 1 przedstawiono zmianę lepkości pasty, gdy nie jest do niej dodany modyfikator lepkości. W badaniach tych jako nośnik stosowana była triacetyna. Gdy zawartość CAB-O-SIL była niższa niż 5%, pasta pozostawała rzadka jak ciecz o swobodnym przepływie, a zatrzymane powietrze mogło wydostać się z łatwością. Powyżej 5%, lepkość zwiększała się znacznie, a dodatkowe powietrze wprowadzone do pasty przez CAB-O-SIL nie

PL 203 304 B1 mogło się wydostać i pozostawało w paście. Gdy dodawano około 7% CAB-O-SIL, pasta miała wartość penetracji 35 mm. Ta ilość jest porównywalna z wyjściową wartością penetracji innych handlowo znanych past, takich jak GASTROGARD (20-40 mm). Tak więc, przy braku modyfikatora lepkości potrzebne jest co najmniej 7% CAB-O-SIL do przyrządzania past z lepkością użyteczną. Ze względu na niską gęstość CAB-O-SIL (0,04 g/ml) ilość zatrzymanego powietrza jest znacząca. Zatem, o ile nie prowadzi się obróbki pod próżnią i nie dodaje się przy jej końcu etapu odpowietrzania, to niemożliwe jest usunięcie tak dużych ilości powietrza w paście i nie można kontrolować dokładności dawki.

Modyfikatory lepkości obejmują związki, które mają dwie lub więcej grup funkcjonalnych, które są zdolne do tworzenia wiązań wodorowych z silanolami na powierzchni cząsteczek zmatowionej krzemionki koloidalnej. Związki, które działają jako modyfikatory lepkości obejmują, na przykład, glikole polietylenowe („PEG”). Związki te są ciekłymi i stałymi polimerami, które odpowiadają ogólnemu wzorowi H(OCH2CH2)nOH, gdzie n jest większe lub równe 4, i opisane są w „The Merck Index” wydanie 10, M. Windholz i S. Budavari, strona 1092, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ (1983).

Aczkolwiek nie chcemy wiązać się z żadną teorią, aby zrozumieć mechanizm modyfikatorów lepkości konieczne jest zrozumienie, jak CAB-O-SIL zagęszcza formulację. Za efekt zagęszczający odpowiedzialne są wiązania wodorowe między grupami silanolowymi na powierzchni cząstek CAB-O-SIL. Cząstki CAB-O-SIL połączone są przez te wiązania wodorowe i tworzą sieć trójwymiarową. Modyfikatory lepkości mają dwie lub więcej funkcjonalnych grup (na przykład, -OH lub -NH2). Grupy te tworzą wiązania wodorowe z silanolami na powierzchni cząstek CAB-O-SIL. Modyfikatory lepkości działają jako środki sieciujące rozwijające strukturę sieciową i także zwiększające gęstość połączeń poprzecznych. Dlatego też dodatek małej ilości tych modyfikatorów lepkości bardzo zwiększa gęstość past.

Aby to wykazać, przygotowano pasty placebo zawierające 4% CAB-O-SIL i 0,1-3,0% glikolu polietylenowego („PEG) 300 w triacetynie i mierzono ich wartości lepkości stosując penetrometr (fig. 2). Przed dodaniem PEG 300, lepkość była zbyt niska, by ją testować na penetrometrze (> 65 mm). Lepkość wzrosła dramatycznie po dodaniu tylko 0,1% PEG 300. Lepkość zwiększyła się dalej, gdy dodano więcej PEG 300. Po osiągnięciu poziomu 0,5% przez PEG, zwiększenie lepkości osiągnęło plateau. Od 0,5-3,0% lepkość pozostawała mniej więcej taka sama, chociaż zaobserwowano niewielki spadek lepkości, gdy dodano więcej niż 2% PEG.

Fig. 3 przedstawia to, co uważa się, że zachodzi na poziomie molekularnym. Fig. 3 przedstawia współzawodnictwo nadmiarowych cząsteczek PEG z sieciującymi cząsteczkami PEG na poziomie molekularnym, wskazując, że grupy silanolowe na powierzchni cząstek CAB-O-SIL były wysycone, gdy dodano więcej niż 0,5% PEG. Dodatkowe cząsteczki PEG nie mogły już zwiększać lepkości, ponieważ nie mogły znaleźć dwóch wolnych grup silanolowych na dwóch różnych cząstkach, aby dalej zwiększyć lepkość. Natomiast, wolne cząsteczki PEG rzeczywiście współzawodniczą ze związanymi cząsteczkami PEG, które poprzecznie wiążą dwie cząstki (fig. 3). W rezultacie, niektóre z połączeń poprzecznych dysocjują, a lepkość ulega nieznacznemu zmniejszeniu. Na podstawie fig. 2 można stwierdzić, że idealny zakres PEG 300 wynosi od około 0,2% do około 1,5% dla tej konkretnej pasty.

Zatem, jak przedstawiono na fig. 1, w znanych pastach stosuje się stosunkowo dużą ilość zmatowionej krzemionki koloidalnej, aby uzyskać odpowiednią lepkość. Efekt tego jest taki, że duża ilość powietrza jest zatrzymana w paście, co powoduje, na przykład, niedokładność dawki, kurczenie się, wydzielanie się cieczy i odbarwienie pasty. A ponadto, środek terapeutyczny może też utlenić się. Co więcej, gdy duża ilość zmatowionej krzemionki koloidalnej stosowana jest w paście podawanej doustnie, pasta taka daje odczucie piasku w ustach, co powoduje, że produkt jest mniej przyjemny w smaku. Ponadto, koszt produkcji past jest wysoki, ponieważ proces musi zachodzić pod próżnią lub wymagany jest dalszy etap odpowietrzania przy końcu procesu. Dodatkowe koszty wytwarzania powstają również dlatego, że zmatowiona krzemionka koloidalna jest stosunkowo droga i bardzo trudna do obrabiania ze względu na jej niezwykle niską gęstość. Niniejszy wynalazek przezwycięża te, jak i inne niedogodności.

Niniejszy wynalazek dotyczy stabilnej formulacji pasty weterynaryjnej i farmaceutycznej. Wynalazek dostarcza także ulepszonego sposobu przyrządzania produktów w postaci past. Formulacje według wynalazku wykazują dobrą chemiczną i fizyczną stabilność w okresie magazynowania i zachowują integralność chemiczną, teksturę, konsystencję i lepkość w szerokim zakresie temperatur. Sposób wytwarzania według wynalazku jest prostym, szybkim i ekonomicznym procesem przygotowania formulacji pasty, w którym unika się operacji grzania i chłodzenia w czasie produkcji pasty oraz zatrzymywania w niej powietrza, co stanowi powszechny problem przy wytwarzaniu form użytkowych z pasty.

PL 203 304 B1

Formulacja pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej według wynalazku zawiera:

(a) skuteczną ilość środka terapeutycznego, którym jest 3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub 3-(cyklopropyloetoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty tych związków, (b) zmatowioną krzemionkę koloidalną, (c) modyfikator lepkości wybrany z grupy obejmującej PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanoloaminę, trietanoloaminę, glicerol, glikol propylenowy, polioksyetylenowany monooleinian sorbitu i poloksamery, (d) nośnik, (e) ewentualnie absorbent wybrany spośród węglanu magnezu, węglanu wapnia, skrobi, lub celulozy i jej pochodnych, (f) ewentualnie stabilizator, środek powierzchniowo czynny, konserwant lub środek barwiący wybrany spośród dwutlenku tytanu, barwnika i pigmentu organicznego.

Korzystna jest formulacja pasty według wynalazku, która w stosunku do całej masy kompozycji zawiera:

(a) 0,01 do 50% środka terapeutycznego, (b) 0,02 do 20% zmatowionej krzemionki koloidalnej, (c) 0,01% do 20% modyfikatora lepkości;

(d) 0% do 30% absorbentu, (e) 0% do 20% środka barwiącego, oraz (f) nośnik.

Korzystnie nośnik w takiej formulacji jest wybrany z grupy obejmującej triacetynę, krótko- do średniołańcuchowe mono-, di- i triglicerydy, glicerynę, wodę, glikol propylenowy, N-metylopirolidon, formal glicerolu, glikol polietylenowy, triblokowe kopolimery glikol polietylenowy - glikol polipropylenowy - glikol polietylenowy, transkutol, alkohol benzylowy, N,N-dimetyloformamid oraz dimetylosulfotlenek.

Korzystna jest też formulacja, która w stosunku do całej masy kompozycji zawiera:

(a) 0,01 do 50% środka terapeutycznego, (b) 1% do 6,5% zmatowionej krzemionki koloidalnej, (c) 0,05% do 5% wymienionego modyfikatora lepkości, (d) 1% do 10% absorbentu, (e) 0,01% do 10% środka barwiącego, oraz (f) nośnik.

W innym korzystnym wykonaniu formulacja wedł ug wynalazku w stosunku do cał ej masy kompozycji zawiera:

(a) 2,5% środka terapeutycznego, (b) 4,0% zmatowionej krzemionki koloidalnej, (c) 1,0% monoetanoloaminy, (d) 1,0% dwutlenku tytanu, (e) 50,0% triacetyny, oraz (f) 41,5% diestru kaprylowo-kapronowego glikolu propylenowego 840.

Korzystna jest też formulacja, która w stosunku do całej masy kompozycji zawiera:

(a) 0,82% środka terapeutycznego, (b) 4,25% zmatowionej krzemionki koloidalnej, (c) 2,0% węglanu magnezu, (d) 0,20% dwutlenku tytanu, (e) 0,4% glikolu polietylenowego 300, oraz (f) 92,33% triacetyny.

Inhibitor COX-2 jako środek terapeutyczny zawarty w formulacji jest polimorficzną postacią B 3-(cyklopropylometoksy)-4-[4-(metylosulfonylo)fenylo-5,5-dimetylo]-5H-furan-2-onu.

Formulacja według wynalazku może też korzystnie zawierać przeciwutleniacz wybrany z grupy złożonej z alfa tokoferolu, kwasu askorbinowego, palmitynianu askorbylu, kwasu fumarowego, kwasu jabłkowego, askorbinianu sodu, metowodorosiarczanu sodu, galusanu n-propylu, BHA, BHT i monotioglicerolu oraz konserwant wybrany z grupy złożonej z parabenów, chlorku benzalkonium, chlorku benzetonium, kwasu benzoesowego, alkoholu benzylowego, bronopolu, cetrimidu, chlorheksydyny, chlorobutanolu, chlorokrezolu, krezolu, imidomocznika, fenolu, fenoksyetanolu, alkoholu fenyloetyloPL 203 304 B1 wego, octanu fenylortęci, boranu fenylortęci, azotanu fenylortęci, sorbinianu potasu, benzoesanu sodu, propionianu sodu, kwasu sorbowego i timerosalu.

Pasty według wynalazku przeznaczone są do podawania doustnego.

W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie formulacji pasty według wynalazku do przygotowania formulacji do leczenia zapalenia, bólu lub gorączki, reumatoidalnego zapalenia stawów lub gośćca zwyrodniającego u potrzebującego tego gospodarza, którym jest koń, bydlę, świnia lub człowiek.

Wynalazek obejmuje także sposób przygotowania formulacji pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej zawierającej:

(a) skuteczną ilość środka terapeutycznego, (b) zmatowioną krzemionkę koloidalną, (c) modyfikator lepkości zawierający dwie lub więcej grup funkcjonalnych dla tworzenia wiązań wodorowych z silanolami na powierzchni zmatowionej krzemionki koloidalnej, oraz (d) nośnik, który obejmuje etapy:

(a) rozpuszczania lub rozpraszania środka terapeutycznego w nośniku przez mieszanie, (b) dodania zmatowionej krzemionki koloidalnej do hydrofobowego nośnika zawierającego rozpuszczony środek terapeutyczny i mieszania, aż krzemionka rozproszy się w nośniku, (c) pozostawienia półproduktu wytworzonego w etapie (b) do osadzenia się w czasie dostatecznym dla wydostania się powietrza zatrzymanego w etapie (b), oraz (d) dodania modyfikatora lepkości do półproduktu z mieszaniem z wytworzeniem jednorodnej pasty.

Podane etapy nie mają charakteru ograniczającego. Na przykład, etap (a) może być przesunięty do ostatniego etapu.

Sposób według wynalazku nie wymaga ogrzewania ani chłodzenia.

Środek terapeutyczny, którego formulację w postaci pasty można wytworzyć sposobem według wynalazku, jest wybrany z grupy złożonej z awermektyn, milbemycyn, kwasu nodulisporowego i jego pochodnych, estrogenów, progestyn, androgenów, podstawionych pochodnych pirydylometylowych, fenylopirazoli, inhibitorów COX-2 i inhibitorów pompy protonowej. Korzystnie środkiem terapeutycznym jest 3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub 3-(cyklopropyloetoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty tych związków.

Korzystne modyfikatory lepkości stosowane w sposobie według wynalazku są takie same jak w opisanej wyżej formulacji pasty wed ług wynalazku.

W zakres wynalazku wchodzi też formulacja pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej, którą można otrzymać sposobem według wynalazku, w której środkiem terapeutycznym jest 3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub 3-(cyklopropyloetoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty tych związków, a modyfikator lepkości jest wybrany z grupy obejmującej PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanoloaminę, trietanoloaminę, glicerol, glikol propylenowy, polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu i poloksamery.

Środki terapeutyczne, które stosowane są w sposobie według wynalazku są to te, które znane są praktykowi jako środki, które można formułować w postaci pasty. Klasy środków terapeutycznych obejmują insektycydy, akarycydy, parazytycydy, stymulatory wzrostu, rozpuszczalne w oleju niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAIDS), inhibitory pompy protonowej i związki przeciwbakteryjne. Specyficzne klasy związków, które należą do tych klas, obejmują, na przykład, awermektyny, mil bemycyny, kwas nodulisporowy i jego pochodne, estrogeny, progestyny, androgeny, podstawione pochodne pirydylometylowe, fenylopirazole, inhibitory COX-2, pochodne 2-(2-benzimidazolilo)-pirymidyn i antybiotyki makrolidowe.

Serie związków awermektyn i milbemycyn są silnymi środkami przeciw robakom i przeciw pasożytom dla szerokiego zakresu pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych. Związki, które należą do tej serii, są albo naturalnymi produktami albo ich półsyntetycznymi pochodnymi. Struktura tych dwóch serii związków jest blisko spokrewniona i oba mają wspólny złożony 16-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy, jednak milbemycyna nie zawiera podstawnika aglikonowego w pozycji 13 pierścienia laktonowego. Naturalne produkty awermektyny ujawnione są w opisie patentowym US 4,310,519 (Albers-Schonberg wsp.), 22,23-dihydroawermektyny ujawnione zostały w opisie patentowym US 4,199,569 (Chabala i wsp.). Ogólne omówienie awermektyn obejmujące dyskusję ich stosowania u ludzi i zwierzą t znajduje się w publikacji: „Ivermectin and Abamectin”, W. C. Campbell wydanej przez

PL 203 304 B1

Springer-Verlag, New York (1989). Naturalnie występujące milbemycyny opisane są w opisie patentowym US 3,950,360 (Aoki i wsp.) jak również w licznych publikacjach podanych w „The Merck Index” wydanie 12, S Budavari, wyd. Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Półsyntetyczne pochodne tych klas związków są dobrze znane w tej dziedzinie i opisane są, na przykład, w opisach patentowych US 5,077,308, US 4,859,657, US 4,963,582, US 4,855,317, US 4,871,719, US 4,874,749, US 4,427,663, US 4,310,519, US 4,199,569, US 5,055,596, US 4,973,711, US 4,978,677 i US 4,920,148.

Awermektyny i milbemycyny mają wspólny złożony 16-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy, jednak milbemycyny nie zawierają podstawnika disacharydowego w pozycji 13 pierścienia laktonowego.

Podczas gdy w dziedzinie tej znanych jest wiele związków awermektyny, to reprezentatywna struktura tej klasy związków jest następująca:

gdzie linia przerywana wskazuje pojedyncze lub podwójne wiązanie w pozycjach 22,23,

R1 oznacza wodór lub grupę hydroksylową pod warunkiem, że R1 występuje tylko, gdy linia przerywana wskazuje pojedyncze wiązanie,

R2 oznacza alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla lub alkenyl zawierający od 3 do 6 atomów węgla lub cykloalkil zawierający od 3 do 8 atomów węgla,

R3 oznacza hydroksyl, metoksyl lub =NOR5, gdzie R5 oznacza wodór lub niższy alkil, a R₄ oznacza wodór, hydroksyl lub

gdzie R6 oznacza hydroksyl, grupę aminową, mono- lub di- niższą alkiloaminową lub niższą alkanoiloaminową.

Korzystnymi związkami są awermektyna Bla/Blb (abamektyna), 22,23-dihydroawermektyna Bla/Blb (iwermektyna) i pochodna 4''-acetyloamino-5-ketoksyiminowa awermektyny Bla/Blb. Zarówno abamektyna i iwermektyna są dopuszczone jako środki przeciwpasożytnicze o szerokim spektrum działania. Struktury abamektyny i iwermektyny są następujące:

PL 203 304 B1 gdzie dla abamektyny linia przerywana przedstawia podwójne wiązanie, a R1 nie występuje, a dla iwermektyny linia przerywana przedstawia pojedyncze wiązanie, a R1 oznacza wodór, a R2 oznacza izopropyl lub sec-butyl.

Pochodna 4''-acetyloamino-5-ketoksyiminowa awermektyny Bla/Blb ma następujący wzór strukturalny:

gdzie R2 oznacza izopropyl lub sec-butyl.

Produkty awermektyny są ogólnie przygotowywane jako mieszanina co najmniej 80% związku, w którym R2 jest sec-butylem i nie więcej niż 20% związku, w którym R2 jest izopropylem.

Inne korzystne awermektyny obejmują emamektynę, eprinomektynę i doramektynę. Doramektyna ujawniona jest w opisie patentowym US 5,089,490 i EP 214 738. Ten związek ma następującą strukturę:

W obecnych formulacjach, iwermektyna jest szczególnie korzystna.

Reprezentatywną strukturą milbemycyny jest milbemycyna α₁:

PL 203 304 B1

Szczególnie korzystną milbemycyna jest moksidektyna, o następującej strukturze:

Taki związek ujawniony został w opisie patentowym US 5,089,490.

Korzystne są także pochodne monosacharydowe awermektyny, szczególnie w których obecny jest podstawnik oksymowy w pozycji 5 pierścienia laktonowego. Takie związki opisane są, na przykład, w EP 667,054. Selamektyna jest szczególnie korzystnym związkiem tej klasy pochodnych.

Kwas nodulisporowy i jego pochodne są klasą środków akarycydobójczych, pasożytobójczych, owadobójczych i przeciw robakom, dobrze znanych praktykowi z tej dziedziny. Związki takie stosowane są do leczenia lub zapobiegania zakażeniom u ludzi i zwierząt, i opisane są, na przykład, w opisie patentowym US 5,399,582 i WO 96/29073. Dodatkowo związki mogą być podawane w kombinacji z innymi insektycydami, środkami pasoż ytobójczymi i akarycydami. Takie kombinacje obejmują środki przeciw robakom, takie jak te omówione powyżej, które obejmują iwermektynę, awermektynę i emamektynę, jak i inne środki, takie jak tiabendazol, febantel lub morantel; fenylopirazole takie jak fipronil; i ś rodki regulują ce wzrost owadów, takie jak lufenuron. Takie kombinacje są też rozważ ane w niniejszym wynalazku.

Ogólnie wszystkie klasy insektycydów zostały uwzględnione w tym wynalazku. Jeden przykład tej klasy obejmuje podstawione pochodne pirydometylowe, takie jak imidaklopryd. Środki tej klasy opisane są, na przykład, w opisie patentowym US 4,742,060 lub EP 892,060. Ocena, który indywidualny związek może być zastosowany w formulacji wytworzonej sposobem według wynalazku, aby leczyć dane zakażenie owadem, mieści się w zakresie umiejętności praktyka z tej dziedziny.

Fenylopirazole są inną klasą insektycydów, które posiadają znakomitą aktywność owadobójczą przeciwko wszystkim owadom szkodnikom, obejmując szkodniki ssące krew, takie jak kleszcze, pchły itd., które są pasożytami występującymi na zwierzętach. Ta klasa środków zabija owady przez działanie na receptor kwasu gamma-masłowego bezkręgowców. Takie środki opisane są, na przykład, w opisach patentowych US 5,567,429, US 5,122,530 i EP 295,117.

Szczególnie korzystnym fenylopirazolem jest fipronil, którego nazwą chemiczną jest 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylopirazol. Fipronil jest dobrze znany w tej dziedzinie jako środek na pchły i kleszcze. Ocena, który indywidualny związek może być zastosowany w formulacji wytwarzanej sposobem według wynalazku, mieści się w zakresie umiejętności praktyka z tej dziedziny.

Regulatory wzrostu owadów są inną klasą insektycydów lub akarycydów, które są także przewidziane dla formulacji wytwarzanych sposobem według wynalazku. Związki należące do tych grup są dobrze znane praktykowi i reprezentują szeroki zakres różnych klas chemicznych. Te wszystkie związki działają przez zakłócenie rozwoju lub wzrostu owadów szkodników. Regulatory wzrostu owadów opisane są, na przykład, w opisach patentowych US 3,748,356, US 3,818,047, US 4,225,598, US 4,798,837 i US 4,751,225 jak i w EP 179,022 lub UK 2,140,010. Szczególnie korzystne regulatory wzrostu owadów obejmują diflubenzuron, lufenuron, metopren, fenoksykarb, pyriproksyfen i cyromazynę. I w tym przypadku, ocena, który indywidualny związek może być zastosowany w formulacji wytwarzanej sposobem według wynalazku, mieści się w zakresie umiejętności praktyka z tej dziedziny.

Estrogeny, progestyny i androgeny dotyczą klas związków chemicznych, które są dobrze znane praktykowi w tej dziedzinie i stosowane są, na przykład, do regulacji płodności u ludzi i zwierząt. Faktycznie, estrogeny i progestyny są wśród najczęściej przepisywanych leków i są stosowane, na przykład, same lub w kombinacji do antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie. Estrogeny i progestyny występują naturalnie lub przygotowywane są syntetycznie. Ta klasa

PL 203 304 B1 związków także obejmuje antagonistów receptorów estrogenu lub progesteronu. Antyestrogeny, takie jak tamoksyfen i klomifen, stosowane są do leczenia raka sutka i bezpłodności. Antyprogesterony stosowane są jako środki antykoncepcyjne i leki przeciwnowotworowe, jak i do wywoływania porodu lub przerwania ciąży.

Androgeny i antyandrogeny strukturalnie związane są z estrogenami i progestynami, ponieważ są też biosyntetyzowane z cholesterolu. Związki te oparte są na testosteronie. Androgeny są też stosowane do leczenia hypogonadyzmu i sprzyjają rozwojowi mięśni. Antyandrogeny stosowane są, na przykład, do leczenia przerostu i raka prostaty, przy trądziku i łysieniu męskim, jak i do hamowaniu popędu płciowego u mężczyzn, którzy popełnili przestępstwa seksualne. Estrogen, progestyny i androgeny opisane są, na przykład, w „Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 9, J. G. Handman i L. Elimbird red., rozdz. 57 do 60, strony 1411-485, McGraw Hill, New York (1996) lub w „Principles of Medicinal Chemistry wyd. 2. W.O. Foye, red., rozdz. 21, strony 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981).

Estrogeny, progestyny i androgeny są też stosowane w hodowli zwierząt jako promotory wzrostu dla hodowanych zwierząt. Wiadomo w tej dziedzinie, że związki tych klas działają jako sterydy promujące wzrost u zwierząt takich jak bydło, owce, świnie, ptaki, króliki itd. Systemy dostarczania służące do promowania wzrostu zwierząt opisane są, na przykład, w opisach patentowych US 5,401,507, US 5,288,469, US 4,758,435, US 4,686,092, US 5,072,716 i US 5,419,910.

Konkretne związki estrogenowe, progestynowe i androgenowe są dobrze znane praktykowi z tej dziedziny. Szczególnie korzystne związki należące do tej klasy obejmują progesteron, benzoesan estradiolu i octan trenbolonu.

NSAIDS są dobrze znane w dziedzinie. Klasy związków, które należą do tej grupy obejmują pochodne kwasu salicylowego, pochodne para-aminofenolu, kwasy indolo- i indenooctowe, kwasy heteroarylooctowe, kwasy arylopropionowe, kwasy antranilowe (fenamany), kwasy enolowe i alkanony. NSAIDS wywierają działanie przez zakłócanie biosyntezy prostaglandyn przez hamowanie nieodwracalne lub odwracalne cyklooksygenazy. Związki tej grupy posiadają właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i niesterydowe przeciwzapalne. Związki należące do tej grupy opisane są, na przykład, w rozdziale 27 publikacji Goodman i Gilman, na stronach 617 do 658 lub w rozdziale 22 publikacji Foye na stronach 561 do 590, jak również w opisach patentowych US 3,896,145, US 3,337,570, US 3,904,682, US 4,009,197, US 4,223,299 i US 2,562,830, jak również jako specyficzne środki podane w The Merck Index. Ten wynalazek rozważa te związki, które są rozpuszczalne w oleju.

NSAIDS rozpuszczalne w oleju są też dobrze znane praktykowi z tej dziedziny. Klasy NSAIDS, które są korzystne, są kwasami indolo- i indecenooctowymi i kwasami heteroarylooctowymi. Szczególnie korzystne związki obejmują indometacynę, ketorolak, kaprofen, fluniksynę, ketoprofen, meloksykam, naproksen i fenylobutazon.

Inhibitory COX-2 są szczególnie korzystną klasą NSAIDS. Jak inne NSAIDS, inhibitory COX-2 są skuteczne w leczeniu chorób związanych z cyklooksygenazą, takich jak zapalenia, ból i gorączka. Te związki są szczególnie skuteczne w leczeniu raka, reumatoidalnego zapalenia stawów i gośćca. Te związki mają tę zaletę, że nie oddziaływają na integralność przewodu pokarmowego i przepływ krwi przez nerki. Przykłady tych związków obejmują pochodne (metylosulfonylo)fenylo-2-5(H)-furanonu. Te pochodne opisane są, na przykład, w równoczesnym zgłoszeniu USSN 09/097,537, obecnie zaakceptowanym, które z kolei jest zgłoszeniem typu kontynuacja w części zgłoszenia USN 08/728,512 zgłoszonego 9 października 1996 roku, które z kolei jest oparte na tymczasowych zgłoszeniach nr 60/005,371 i 06/011,673. Szczególnie korzystne inhibitory COX-2 obejmują 3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub 3-(cyklopropyloetoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-onu, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty tych związków. Szczególnie korzystnym inhibitorem COX-2 jest forma polimorficzna B 3-(cyklopropylometoksy)-4-[4-metylosulfo-nylo)fenylo-5,5-dimetylo])-5H-furan-2-onu, scharakteryzowana przez następujące parametry:

PL 203 304 B1

układ krystaliczny	trygonalny
grupa przestrzenna	R-3
opis	heksagonalny
wymiary jednostkowej komórki
a (A)	18,183
b (A)	18,183
c (A)	26,950
α (°)	90
β (°)	90
Y (°)	120
objętość jednostkowej komórki (A3)	7716,5
liczba cząsteczek na jednostkową komórkę Z	18
temperatura pomiaru °C (°K)	19,85 (293)
wyliczony ciężar właściwy	1,303
współczynnik absorpcji masy (cm-1)	2,11

Polimorf B może być dalej charakteryzowany przez następujące dane dyfrakcji promieni rentgenowskich wyliczone ze struktury krystalicznej.

T a b e l a 1

Dane z rentgenogramu proszkowego wyliczone ze struktury krystalicznej.

d(Angs )	Intensywność
1	2
13,596	w
10,238	w
9,092	s
8,983	m
7,558	vw
6,798	vw
6,39	m
6,39	vw
6,194	vw
5,812	m
5,812	w
5,444	w
5,444	vw
5,249	s
5,119	s
5,1	vw
4,546	vw
4,532	s

d(Angs )	Intensywność
1	2
3,209	vw
3,195	vw
3,195	vw
3,184	m
3,184	vw
3,179	vw
3,128	vw
3,067	vw
3,031	vw
3,001	vw
3,001	vw
2,994	vw
2,958	vw
2,958	vw
2,932	vw
2,906	vw
2,906	vw
2,888	vw

PL 203 304 B1

1	2
4, 532	s
4,492	m
4,461	m
4,448	w
4,311	vw
4,311	vw
4,155	s
4,155	m
4,056	vw
4,056	vw
4,027	vw
4,027	vw
3,995	m
3,995	w
3,895	w
3,74	vw
3,665	vw
3,665	vw
3,581	m
3,489	vw
3,489	vw
3,459	vw
3,436	vw
3,436	vw
3,413	w
3,413	vw
3,399	vw
3,393	m
3,393	vw
3,233	vw
3,209	w

cd. tabeli 1

1	2
2,853	vw
2,844	vw
2,813	vw
2,768	vw
2,753	vw
2,729	vw
2,729	vw
2,722	vw
2,722	vw
2,719	vw
2,667	w
2,667	vw
2,634	vw
2,624	vw
2,608	vw
2,522	vw
2,519	vw
2,519	vw
2,512	vw
2,504	vw
2,504	vw
2,501	vw
2,464	vw
2,464	vw
2,455	vw
2,438	vw
2,428	vw
2,428	vw
2,417	vw
2,364	vw
2,339	vw
2,301	vw

Dla porównania parametry i dane o dyfrakcji promieni rentgenowskich wyliczone ze struktury krystalicznej polimorfu A są podane poniżej:

PL 203 304 B1

T a b e l a 2

Dane z rentgenogramu proszkowego dla pojedynczego kryształu polimorfu A.

d(A )	Intensywność
14,20	m
10,09	s
9,88	s
6,97	vw
5,33	m
5,09	w
5,09	vw
5,08	m
4,94	m
4,78	w
4,78	m
4,78	m
4,73	m
4,45	m
4,33	m
4,33	m
4,33	m
4,32	m
4,20	vw
4,20	w
4,04	w
3,81	w
3,81	vw
3,79	vw
3,75	w

d(A )	Intensywność
3,72	m
3,72	m
3,70	w
3,70	w
3,67	w
3,67	w
3,60	w
3,58	w
3,58	w
3,55	w
3,51	w
3,49	vw
3,39	m
3,39	m
3,32	vw
3,29	w
3,13	vw
3,11	w
2,94	vw
2,86	vw
2,86	vw
2,85	w
2,82	vw
2,63	w
2,31	vw

Dane z rentgenogramu proszkowego polimorfów A i B podane są odpowiednio na fig. 6 i fig. 7.

Związki, które hamują wydzielanie kwasu żołądkowego lub działają jako inhibitory pompy protonowej są dobrze znane praktykowi z tej dziedziny i także objęte są niniejszym wynalazkiem. Związki te obejmują 2-(2-benzimidazolilo-pirydyny) i ich sole. Takie związki opisane są, na przykład, w opisach patentowych EP 005 129, US 4,225,431 oraz US 5,629,305. Wiadomo, że związki te również leczą zakażenia Helicobacter (US 5,093,342) i działają jako synergiści, gdy połączone są z antybiotykiem degradowalnym przez kwas, patrz opis patentowy US 5,629,305. Te synergistyczne kombinacje mogą być też formułowane w pastach sposobem według wynalazku. Szczególnie korzystnym związkiem jest omeprazol lub jego sole.

Antybiotyki makrolidowe też są korzystnymi środkami terapeutycznymi. Makrolidy jako klasa obejmują erytromycynę i jej pochodną jak i inne pochodne, takie jak azalidy. Erytromycyna (c.cz. 733,94) jest popularną nazwą antybiotyku makrolidowego produkowanego przez hodowlę szczepu Streptomyces erythreous. Jest mieszaniną trzech erytromycyn A, B i C złożoną głównie z erytromycyny A, która jest reprezentowana przez wzór:

PL 203 304 B1

Jej chemiczna nazwa to (3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,1IR*,12R*,13S*,14R*)-4-[(2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-rybo-heksopiranozylo)-oksy]-14-etylo-7,12,13-trihydroksy-3,5,7,9,11,13-heksametylo-6[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-e-D-ksyloheksapiranozylo]oksy]oksacyklotetradekano-2,10-dion, (C37H67NO13).

Erytromycyna ma szerokie i zasadniczo bakteriostatyczne działanie przeciwko wielu bakteriom Gram-dodatnim i pewnym bakteriom Gram-ujemnym jak i innym organizmom obejmującym mykoplazmy, krętki, chlamydie i riketsje. U ludzi użyteczna jest w leczeniu szerokiego zakresu zakażeń. Znajduje ona szerokie zastosowanie w praktyce weterynaryjnej w leczeniu chorób zakaźnych, takich jak zapalenia płuc, zapalenie gruczołu mlecznego, zapalenie macicy, zapalenie nosa i zapalenie oskrzeli u, na przykład, bydła, świń i owiec.

Inne pochodne erytromycyn obejmują karbomycynę, klarytromycynę, jozamycynę, leukomycyny, midekamycyny, mikamycynę, miokamycynę, oleandomycynę, pristynamycynę, rokitamycynę, rozaramycynę, roksytromycynę, spiramycynę, tylozynę, troleandomycynę, i wirginiamycynę. Jak z erytromycynami, wiele z tych pochodnych istnieje jako mieszaniny składników. Na przykład, karbomycyna jest mieszaniną karbomycyny A i karbomycyny B. Leukomycyna istnieje jako mieszanina składników A1, A2, A3, A9, B1-B4, U i V w różnych znany jako jozamycyna, a leukomycyna V jest też znana jako miokomycyna. Głównym składnikiem midekamycyn jest midekamycyna A i mniejszymi składnikami są midekamycyny A2, A3 i A4. Podobnie mikamycyna jest mieszaniną kilku składników, mikamycyny A i B. Mikamycyna A jest także znana jako wirginiamycyna M1. Pristynamycyna jest złożona z pristynamycyn IA, IB i IC, które są identyczne odpowiednio do wirginiamycyn B2, B13 i B2, i pristynamycyn IIA i IIB, które są identyczne do wirginiamycyny M1 i 26, 27-dihydrowirginiamycyny M1. Spiramycyna złożona jest z trzech składników, spiramycyny I, II i III. Wirginiamycyna złożona jest z wirginiamycyny S1 i wirginiamycyny M1. Wszystkie te składniki mogą być stosowane w wynalazku. Źródła tych makrolidów są dobrze znane specjaliście i opisane są w literaturze takiej jak „The Merck Index”, wyd. 12, S. Budarari, red., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (1996).

Azalidy są półsyntetycznymi makrolidowymi antybiotykami spokrewnionymi z erytromycyną A i wykazują podobne właściwości rozpuszczalności. Ta klasa obejmuje związki o ogólnej strukturze:

PL 203 304 B1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne kompleksy z metalami, gdzie R¹ oznacza wodór, hydroksyl, C1-4 alkoksyl, formyl, C1-10 alkilokarbonyl, C1-10 alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, C1-10 aralkoksykarbonyl, C1-10 alkilosulfonyl lub arylosulfonyl, gdzie grupa C1-10 alkilowa lub grupa arylowa jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1-3 fluorowce (F, Cl, Br), grupy hydroksylowe, aminowe, C1-5 acyloaminowe lub C1-4 alkilowe; lub niepodstawiony lub podstawiony C1-10 alkil, C2-10 alkenyl lub C2-10 alkinyl, przy czym 1-3 podstawniki są niezależnie wybrane spośród następujących:

(a) aryl lub heteroaryl ewentualnie podstawiony przez 1-3 fluorowce (F, Cl, Br, I), C1-4 alkil, C1-3 alkoksyl, grupa aminowa, C1-4 alkiloaminowa, di(C1-4 alkilo)aminowa lub hydroksylowa, (b) heterocyklil ewentualnie podstawiony przez hydroksyl, grupę aminową, C1-4 alkiloaminową, di(C1-4 alkilo)aminową, C1-4 alkilokarbonyloksy lub C1-4 alkilokarbonyloaminową, (c) fluorowiec (F, Cl, Br lub I) (d) hydroksyl ewentualnie acylowany przez grupę

Ο 0 0 a II _bV/

R C lub R^b S gdzie:

R^a oznacza wodór, C1-6 alkil, aryl, heteroaryl, aralkil lub heteroaralkil, a R^b oznacza C1-6 alkil lub aryl (e) C1-10 alkoksyl, (f) aryloksyl lub heteroaryloksyl ewentualnie podstawione przez 1-3 fluorowce, grupy hydroksylowe, aminowe lub C1-4 alkil, (g) grupa aminowa lub C1-10 alkiloaminowa ewentualnie acylowana przez grupę

O o a II a II

RC lub R^aoc lub R^bSO₂, gdzie _R ^a _i

R^b mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, (g) grupa di (C1-10 alkilo) aminowa, (h) grupa aryloaminowa, heteroaryloaminowa, aralkilaminowa lub heteroarylalkiloaminowa, w których aryl lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony przez 1-3 fluorowce, grupy hydroksylowe, aminowe lub C1-4 alkilowe, (i) merkapto, (j) C1-10 alkilotio, alkilosulfinyl lub alkilosulfonyl, arylotio, arylosulfinyl lub arylosulfonyl, w których aryl jest ewentualnie podstawiony przez 1-3 fluorowce, grupy hydroksylowe, aminowe lub C1-4 alkilowe, (k) formyl, (l) C1-10 alkilokarbonyl, (m) arylokarbonyl, heteroarylokarbonyl, aralkilokarbonyl lub heteroaryloalilokarbonyl, w których aryl lub heteroaryl jest ewentalnie podstawiony przez 1-3 fluorowce, grupy hydroksylowe, aminowe lub C1-4 alkil, (n) karboksyl, (o) C1-10 alkoksykarbonyl, (p) aryloksykarbonyl, heteroaryloksykarbonyl, araloksykarbonyl lub heterozrylalkoksykarbonyl, w których aryl lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiona przez 1-3 fluorowce, grupy hydroksylowe, aminowe lub C1-4 alkil, (q) karbamoil lub sulfamoil, gdzie atom N jest ewentualnie podstawiony przez 1-2 grupy C1-6 alkilowe lub przez łańcuch C4-6 alkilenowy, (r) grupa cyjanowa, (s) grupa izonitrylowa, (t) grupa nitrowa, (u) grupa azydowa, (v) iminometyl ewentualnie podstawiony przy azocie lub węglu przez C1-10 alkil, (w) okso, lub (x) tiono,

PL 203 304 B1 przy czym łańcuch alkilowy, jeśli jest dłuższy niż dwa atomy węgla, może być dowolnie przerwany przez 1-2 grupy oksa, tia lub aza (-NR-, gdzie R oznacza wodór lub C1-3 alkil).

R¹⁰ oznacza wodór lub

10

R¹ i R¹⁰ razem tworzą alkilen C1-C3 ewentualnie podstawiony grupą okso,

R¹ i R⁴ razem tworzą alkilen C1-C3 ewentualnie podstawiony grupą okso,

R² i R³ oznaczają wodór, C1-10 alkil, aryl

R² i R³ razem tworzą okso i tiono,

R⁴ i R⁵ niezależnie oznaczają wodór i alkilokarbonyl,

R⁴ i R⁵ razem tworzą karbonyl, oba R⁶ i R⁷ oznaczają wodór lub jeden z R⁶ i R⁷ oznacza wodór, a drugi oznacza grupę hydroksylową, lub pochodną acyloksy wybraną z grupy złożonej z formyloksy, C1-10 alkilokarbonyloksy, arylokarbonyloksy i aralkilokarbonyloksy lub

-NHR¹², w której R¹² oznacza wodór, arylosulfonyl lub heteroarylosulfonyl ewentualnie podstawiony przez 1-3 fluorowce lub C1-3 alkil, alkilosulfonyl lub ο

li 13

-C-X-A-R gdzie

X oznacza łączą ce wią zanie, O lub NH,

A oznacza łączą ce wią zanie lub alkilen C1-C3,

R¹³ oznacza wodór, C1-C10 alkil, aryl, aralkil, heteroaryl, heterocyklil lub C3-C7 cykloalkil, przy czym dowolna z tych grup R¹³ inna niż wodór może być podstawiona przez jeden lub więcej fluorowców, grup hydroksylowych, C1-C3 alkoksylowych, cyjanowych, izonitrylowych, nitrowych, aminowych, mono- lub di- (C1-C3) alkiloaminowych, merkapto, C1-C3 alkilotio, C1-C3 alkilosulfinylowych, C1-C3 alkilosulfonylowych, arylotio, arylosulfinylowych, sulfamoilowych, arylosulfonylowych, karboksylowych, karbamoilowych, C1-C3 alkilokarbonylowych, lub C1-C3 alkoksykarbonylowych;

R⁶ i R⁷ razem tworzą okso, grupę hydroksyiminową, alkoksyiminową, aralkoksyiminową lub aminoiminową,

R⁸ oznacza metyl, aralkoksykarbonyl i arylosulfonyl, ₉

R⁹ oznacza wodór, formyl, C1-10 alkilokarbonyl, C1-10 alkoksykarbonyl i aryloalksykarbonyl, m i n są niezależnie liczbami cał kowitymi zero lub jeden, a metal w kompleksie jest wybrany z grupy złoż onej z miedzi, cynku, kobaltu, niklu i kadmu.

Te związki są ujawnione w EP 568 69. Azalidy, jako klasa związków są dobrze znane w tej dziedzinie i dalsze pochodne opisane są, na przykład, opisach patentowych US 5,869,629, US 5,629,296, US 5,434,140, US 5,332,807, US 5,250,518, US 5,215,890 i US 5,210,235.

Szczególnie korzystna jest azytromycyna. Struktura azytromycyny ma postać:

PL 203 304 B1

Związki określone tu jako wzór I i wzór II mają następujące struktury:

gdzie Des oznacza dezosominę, a Clad oznacza kladynozę (wzór I) i

(wzór II). Związek o wzorze II jest też znany jako 8a-azalid. Te związki ujawnione są w EP 508 699. Odpowiednie sole addycyjne z kwasami i zasadami i pochodne estrowe makrolidów, w tym związki azalidowe, są też brane pod uwagę. Te sole wytworzone są z odpowiednich kwasów organicznych i nieorganicznych lub z zasad. Te pochodne obejmują zwykłe sole chlorowodorkowe i fosforanowe jak i estry octanowe, propionianowe i masłowe. Pochodne mogą mieć różne nazwy. Na przykład, sól fosforanowa oleandomycyny jest matromycyną, a pochodna triacetylowa jest troleandomycyną. Rokitamycyna to 4-B-butanian, 3B-propionian leukomycyny V.

Określenie „środek terapeutyczny” obejmuje też farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalne sole z kwasami lub zasadami, jeśli są wskazane, tych związków. Określenie „kwas” obejmuje wszystkie farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalne kwasy nieorganiczne lub organiczne. Kwasy nieorganiczne obejmują kwasy mineralne, takie jak kwasy halogenowodorowe jak bromowodorowy i chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i azotowy. Kwasy organiczne obejmują wszystkie farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalne karboksylowe kwasy alifatyczne, alicykliczne, i aromatyczne, kwasy dikarboksylowe, kwasy trikarboksylowe i kwasy tłuszczowe. Korzystne kwasy są alifatycznymi kwasami karboksylowymi o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, nasycone lub nienasycone C1-C20 alifatyczne, które są ewentualnie podstawione przez fluorowce lub grupy hydroksylowe, lub aromatyczne grupy C6-C12. Przykładami takich kwasów są kwas węglowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas izopropionowy, kwas walerianowy, kwasy α-hydroksylowe, takie jak kwas glikolowy i kwas mlekowy, kwas chlorooctowy, kwas benzoesowy, kwas metanosulfonowy i kwas salicylowy. Przykłady kwasów dikarboksylowych obejmują kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas winowy i kwas maleinowy. Przykładem kwasu trikarboksylowego jest kwas cytrynowy. Kwasy tłuszczowe obejmują wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie lub weterynaryjnie nasycone lub nienasycone alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe mające 4 do 24 atomów węgla. Przykłady obejmują kwas masłowy, kwas izomasłowy, kwas sec-masłowy, kwas laurynowy, kwas palmitynowy, kwas stearynowy, kwas oleinowy, kwas linolowy, kwas linolenowy, i kwas fenylosterowy. Inne kwasy obejmują kwas glukonowy, kwas glikoheptonowy i kwas laktobionowy.

PL 203 304 B1

Określenie „zasada” uwzględnia wszystkie farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalne zasady nieorganiczne lub organiczne. Takie zasady obejmują, na przykład, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, takie jak sole litu, sodu, potasu, magnezu lub wapnia. Sole z zasadami organicznymi obejmują powszechne sole z aminami węglowodorowymi i heterocyklicznymi, które obejmują, na przykład, sole z morfoliną i piperydyną.

Pochodne estrowe i amidowe tych związków są też rozważane. Konkretne związki, które należą do tych klas środków terapeutycznych, są dobrze znane praktykowi z tej dziedziny.

Ważną cechą obecnego wynalazku jest włączenie modyfikatora lepkości do formulacji. Dodatek modyfikatora lepkości dostarcza formulację pasty, która zawiera mniej zmatowionej krzemionki koloidalnej niż ilość normalnie stosowana w konwencjonalnej paście. Formulacja według wynalazku pozwala na to, aby całe powietrze, które jest wprowadzone do formulacji przez zmatowioną krzemionkę, wydostało się, gdy lepkość jest niska. Wówczas dodawany jest modyfikator lepkości, aby doprowadzić lepkość pasty do żądanego poziomu bez wprowadzania większej ilości powietrza do produktu finalnego. Uważa się, że ze względu na grupy funkcjonalne, modyfikatory lepkości działają jako środki sieciujące i zwiększają trójwymiarową sieć tworzoną przez interakcję krzemionki i nośnika hydrofobowego. Modyfikatory lepkości także zwiększają gęstość połączeń poprzecznych w formulacji.

Szczególnie korzystne modyfikatory lepkości zawierające grupy hydroksylowe, które stosuje się w formulacji wedł ug wynalazku, obejmuj ą PEG 200, PEG 300, PEG 400, i PEG 600. Inne zawierające hydroksyle modyfikatory lepkości obejmują mieszaniny blokowych kopolimerów związków polioksyalkilenowych, tzn. poloksamery obejmujące mieszaniny poloksameru z tlenkiem etylenu i tlenkiem propylenu, takie jak te opisane w opisach patentowych US 4,343,785, US 4,465,663, US 4,511,563 i US 4,476,107. Handlowe wersje tych niejonowych surfaktantów poloksamerowych są dostępne z BASF - Wyandotte Co., Wyandotte, Mich. i obejmują różne produkty pod nazwą Pluronic, takie jak Pluronic L81, Pluronic F108 i F127 i te opisane w „Pluronic & Tetronic Surfactants”, BASF Corp., 1987, jak i w „The Merck Index” wyd. 10, na stronie 1090 i w Remington Pharmaceutical Science. Inne odpowiednie modyfikatory lepkości przydatne w obecnym wynalazku obejmują polietoksytowany monooleinian sorbitu (Polysorbate 80), glikole polietylenowe (Pluracol), polietoksylowany nonylofenol (Surfonic) i liniowe etery polimeru glikolu polietylenowego i para-izooktylofenolu (Triton).

Estry mono- i di- kwasów tłuszczowych i glikolu propylenowego mogą być stosowane w formulacjach wytworzonych sposobem według wynalazku. Te estry obejmują, na przykład, dikaprylan glikolu propylenowego, dilaurylanian glikolu propylenowego, hydroksystearynian glikolu propylenowego, izostearynian glikolu propylenowego, laurynian glikolu propylenowego, rycynoleinian glikolu propylenowego i stearynian glikolu propylenowego, najbardziej korzystnie diester glikolu propylenowego i kwasu oktanowego i dekanowego, jaki jest dostę pny pod nazwą handlową MIGLYOL 840.

Inne związki, które działają jako modyfikatory lepkości są to te, które zawierają zarówno funkcjonalne grupy hydroksylowe jak i aminowe. Takie związki obejmują, na przykład, monoetanoloaminę, dietanoloaminę i trietanoloaminę. Tego rodzaju związki, jak i ich zastosowanie są dobrze znane specjaliście w dziedzinach farmaceutycznej i weterynaryjnej.

Ilość modyfikatorów lepkości zmienia się w zależności od formulacji i określenie potrzebnej ilości leży w zakresie rutynowych umiejętności praktyka. Korzystnie, ilość ta wynosi około 0,01 do około 20% modyfikatora lepkości, w stosunku do całkowitej masy kompozycji. Szczególnie korzystna ilość wynosi około 0,05 do około 5%, a najkorzystniej około 0,1 do 2%.

Zmatowiona krzemionka koloidalna stosowana jest jako środek zagęszczający. W pastach według wynalazku ilość zmatowionej krzemionki jest bardzo niska. W związku z tym uzyskuje się półprodukt o niskiej lepkości, co z kolei pozwala na szybką ucieczkę powietrza przez wypór hydrostatyczny. Po pozostawieniu półproduktu do odstania przez około 10 minut, nie wykryto w nim powietrza. Korzystne pasty zawierają zmatowioną krzemionkę koloidalną w ilości od około 1 do około 20%, w stosunku do całkowitej masy roztworu, korzystnie od około 1% do około 6%. Ilości od około 0,02% do około 20%, od około 1% do 6,5% lub od około 1% do około 4% lub 5% są także korzystne. Pasta zawierająca krzemionkę w ilości około 4,25% jest szczególnie korzystna.

Nośnik jest innym ważnym składnikiem formulacji. Jest to faza ciekła, która rozpuszcza aktywny lek, aby zapewnić doskonałą jednorodność zawartości i biodostępność. Związki, które działają jako nośniki, obejmują rozpuszczalniki, które są odpowiednie do zastosowań farmaceutycznych, takie jak triacetyna, krótko- do średniołańcuchowych mono-, di- i triglicerydy, gliceryna, woda, glikol propylenowy, N-metylopirolidon, formal glicerolu, glikol polietylenowy, trzyblokowe kopolimery glikol polietylenowy - glikol polipropylenowy - glikol polietylenowy, olej roślinny, olej sezamowy, olej sojowy, olej kuku18

PL 203 304 B1 rydziany, olej mineralny, olej arachidowy, olej rycynowy, olej bawełniany, transkutol, alkohol benzylowy, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek. Te związki mogą być stosowane pojedynczo lub jako mieszaniny. Triacetyna jest szczególnie korzystna, ponieważ ma pewną rozpuszczalność w wodzie, co pozwala na łatwe czyszczenie urządzeń produkcyjnych. W odróżnieniu od niektórych past opartych na wodzie, triacetyna nie podtrzymuje wzrostu mikroorganizmów, co eliminuje konieczność stosowania konserwantu. Mieszaniny innych nośników z triacetyna są też korzystne.

Dobór ilości i typu nośnika hydrofobowego dla danej formulacji leży w zakresie umiejętności praktyka z tej dziedziny.

Gdy stosuje się środek barwiący jako składnik formulacji, może to być dowolny z konwencjonalnych środków barwiących farmaceutycznych lub weterynaryjnych. Takie środki obejmują, na przykład, barwniki, glinowe pigmenty organiczne, środki barwiące oparte na tlenku żelaza, karmel lub kombinacje różnych środków barwiących. Korzystnie środek barwiący może stanowić do około 20% wagowych całkowitej kompozycji, a korzystniej od około 0,001 lub 0,01% do około 10% i od 0,001 do około 4%.

Do formulacji pasty mogą być także dodawane absorbenty. Takie związki, jak i ich stosowanie w pastach, są dobrze znane praktykowi w tej dziedzinie. Te zwią zki skutecznie zapobiegają lub zmniejszają rozdział faz produktu w czasie przechowywania. Korzystne absorbenty obejmują węglan magnezu, węglan wapnia, skrobię, celulozę i jej pochodne, lub mieszaninę absorbentów, przy czym węglan magnezu jest najbardziej korzystny. Włączenie tych związków jest ewentualne w ilości od 0% do około 30%, 0 do około 15% lub około 1% do około 15% lub około 1% do około 10% w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

Oprócz środka terapeutycznego, modyfikatora lepkości i nośnika, formulacja może zawierać też inne składniki obojętne, takie jak przeciwutleniacze, konserwanty, stabilizatory lub związki powierzchniowo czynne. Te związki są dobrze znane w technice wytwarzania formulacji. Przeciwutleniacze takie jak alfa tokoferol, kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, askorbinian sodu, metabisiarczan sodu, galusan n-propylu, BHA (butylowany hydroksyanizol), BHT (butylowany hydroksy toluen), monotioglicerol mogą być również dodawane do tej formulacji. Przeciwutleniacze są na ogół dodawane do formulacji w ilościach od około 0,01 do około 2%, w stosunku do całkowitej masy formulacji. Konserwanty, takie jak parabeny (metyloparaben i/lub propyloparaben) są odpowiednio stosowane w formulacji w ilościach w zakresie od około 0,01 do około 2,0%. Inne konserwanty obejmują chlorek benzalkonium, chlorek benzetonium, kwas benzoesowy, alkohol benzylowy, bronopol, butyloparaben, cetrimid, chlorheksydyna, chlorobutanol, chlorokrezol, krezol, etyloparaben, imidomocznik, metyloparaben, fenol, fenoksyetanol, alkohol fenyloetylowy, octan fenylortęci, boran fenylortęci, azotan fenylortęci, sorbinian potasu, benzoesan sodu, propionian sodu, kwas sorbinowy, timerosal.

Mogą być także dodawane związki powierzchniowo czynne, aby pomóc w solubilizacji czynnego leku, zapobiec krystalizacji i zapobiec rozdziałowi faz. Niektóre przykłady związków powierzchniowo czynnych to monooleinian glicerylu, polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych sorbitu, estry sorbitu, polialkohol winylowy, Pluronic, laurylosiarczan sodu itd.

Związki te, jak i ich ilości, są dobrze znane w tej dziedzinie.

Sposób według wynalazku jest również odpowiedni dla innych związków stosowanych w postaci past, o ile związki takie są rozpuszczalne w nośniku. Dodatkowymi związkami, które mogą być stosowane są inne środki przeciw pasożytom i antybiotyki, terapeutyczne suplementy witaminami i minerałami i inne środki, którym w ich efekcie terapeutycznym pomaga polepszona stabilność w przedłużonym okresie. Związki takie są dobrze znane praktykowi w tej dziedzinie.

Pasty podawane są osobnikom ciepłokrwistym takim jak ludzie, bydło, owce, świnie, koty, psy i konie przez podawanie doustne, miejscowe, skórne i podskórne. Ilość ś rodka terapeutycznego zależy od danego środka terapeutycznego, osobnika poddawanego terapii, stanu chorobowego i ostrości stanu chorobowego. Określenie tych czynników leży w zakresie umiejętności praktyka. Na ogół takie preparaty normalnie zawierają od około 0,0005 do około 50% środka terapeutycznego w stosunku do całkowitej masy kompozycji. Korzystne formulacje zawierają około 0,01 do 10% środka terapeutycznego, a szczególnie korzystne zawierają od około 2,5 do około 5% środka terapeutycznego. Inne korzystne ilości obejmują od około 0,01 - 0,1 do około 50% lub około 10% lub około 0,5 do około 3% wagowych. Formulacje z awermektynami i milbemycynami będą na ogół przygotowane do podawania w ilości od około 0,1 do około 2 mg/kg, korzystnie od około 0,4 do około 0,85 mg/kg i najbardziej korzystnie od około 0,6 do około 0,7 mg/kg składnika aktywnego. W korzystnej objętości dawki około 1 ml formulacji do leczenia osobnika o wadze 50 kg zawiera od około 5 do około 50 mg składnika aktywnego na ml roztworu lub około 0,5 do około 10%, korzystnie około 2,5 do około 5% wag./obj. Jednak w zależności

PL 203 304 B1 od aktywności związku i leczonego osobnika stosowane są tak niskie dawki składnika czynnego jak 0,3%. Dla kwasu nodulisporowego i jego pochodnych, korzystna jest formulacja zawierająca około 0,0005 do około 5% składnika aktywnego.

Sposób przygotowania formulacji pasty według wynalazku jest łatwiejszy i stosunkowo niedrogi. Ponieważ zmatowiona krzemionka koloidalna jest materiałem stosunkowo drogim i trudnym do obróbki, zastosowanie modyfikatora lepkości obniża ogólny koszt produktu i minimalizuje problemy z obróbką materiału. Proces produkcji opisany jest poniżej:

1. Do właściwej mieszarki należy załadować całość lub część nośnika, dodać czynny lek i mieszać, aż cały lek się rozpuści.

2. Jeśli potrzeba, należy dodać środek barwiący i węglan magnezu. Należy zastosować odpowiednie mieszanie, aby jednorodnie rozproszyć ditlenek tytanu i węglan magnezu.

3. Należy dodać zmatowioną krzemionkę koloidalną do mieszarki w pojedynczym ładunku lub porcjami i zastosować odpowiednie działanie mieszające, aby jednorodnie rozproszyć zmatowioną krzemionkę.

4. Należy dodać pozostałą porcję triacetyny do mieszarki i zastosować odpowiednie mieszanie, aby uzyskać jednorodny produkt przejściowy.

5. Należy pozostawić półprodukt do odstania przez odpowiedni czas, aby umożliwić wydostanie się powietrza, które było zatrzymane, przy dodawaniu zmatowionej krzemionki koloidalnej .

6. Należy dodać modyfikator lepkości i mieszać do uzyskania jednorodnego produktu w postaci pasty.

W porównaniu ze sposobem przygotowania znanych produktów w postaci pasty takich jak pasta EQVALAN i pasta GASTROGARD, które są produkowane innymi sposobami i w innych formulacjach, ten wynalazek ma następujące zalety. Po pierwsze sposób jest znacznie prostszy. Partia 300 kg może być przygotowana w mniej niż 2 godziny, podczas gdy dla past EQVALAN i GASTROGARD potrzeba 5 godzin lub więcej. Po drugie, nie jest wymagane żadne nagrzewanie ani chłodzenie w czasie wytwarzania tego produktu, co obniża wymagania względem aparatury oraz koszt. Wiele innych produktów w postaci pasty wymaga nagrzewania i/lub chłodzenia. Po trzecie, ten produkt nie jest bardzo wrażliwy na ścinanie. W czasie wytwarzania, nadmierne mieszanie past według wynalazku w pewnym zakresie ma mał y wpł yw na ostateczną konsystencję produktu. Wiele innych produktów w postaci past jest wraż liwych na ścinanie i należy stosować staranne parametry produkcji, aby zapewnić odpowiednią jakość produktu. Po czwarte pasty według wynalazku wykazują małą wrażliwość na temperatury. Przedłużone przechowywanie w przyspieszonych warunkach przechowywania wykazywało niewielką zmianę fizyczną lub chemiczną, podczas gdy wiele innych produktów w postaci pasty zmienia lepkość i/lub wysycha, i/lub znacząco się rozdziela przy przechowywaniu w warunkach wysokich (na przykład, 60°C) lub niskich (na przykład, -20°C) temperatur.

Formulacja pasty według wynalazku może być stosowana do leczenia szeregu stanów chorobowych przez podanie potrzebującemu tego gospodarzowi skutecznej ilości pasty zawierającej środek terapeutyczny. Określenie protokołu terapii na konkretne wskazanie leży w zakresie umiejętności specjalisty z zakresu farmacji lub weterynarii. Stany chorobowe, które mogą być leczone przez formulacje według wynalazku lub wytwarzane sposobem według wynalazku obejmują, na przykład, leczenie zapaleń, leczenie bólu lub gorączki przy gośćcu zwyrodniającym i reumatoidalnym zapaleniu stawów, leczenie lub zapobieganie infestacji przez owady lub pasożyty, leczenie lub zapobieganie infekcji przez bakterie, lub hamowanie sekrecji nadmiaru kwasu w żołądku do leczenia wrzodu żołądka. Gospodarzami mogą być wszystkie zwierzęta, na przykład, koty, psy, bydło, owce, konie, świnie oraz ludzie.

P r z y k ł a d y

Lepsze zrozumienie niniejszego wynalazku i jego wielu zalet nastąpi po zapoznaniu się z następującymi przykładami podanymi jako ilustracja.

P r z y k ł a d 1

Wartość penetracji past placebo określono, aby wykazać zdolność modyfikatora lepkości do zwiększania lepkości pasty przy niskich zawartościach zmatowionej krzemionki koloidalnej. Pasty zawierające 4% CAB-O-SIL i 0,25% do 2% modyfikatora lepkości przygotowano w mieszanym nośniku (triacetyna: migliol 840). Wartości penetracji uzyskanej kompozycji podano poniżej.

PL 203 304 B1

T a b e l a 4

Wartość penetracji pasty placebo (mm)

Modyfikator lepkości	Wstępna	10 dni w 50°C	1 miesiąc w 50°C
MEA 0,25%	23,4	22,7	23,7
MEA 0,5%	25,2	25,8	25,3
MEA 1,0%	24,3	22,7	21,9
MEA 1,5%	28,1	23,8	26,2
TEA 0,5%	25,6	21,9	20,7
Tween 80 1%	32,0	20,5	21,2
PEG 300 1%	33,4	26,6	26,5
PEG 300 2%	38,4	26,1	29,1
Pluronic LSI 1%	43,9	27,0	27,0
Brak	Zbyt rzadka do badań (>65)	38,9	42,2

Po dwóch miesiącach przechowywania w temperaturze pokojowej, pasty stawały się bladożółte, gdy dodana była MEA. Stopień żółtości: MEA 1,5% > MEA 1,0% > MEA 0,5% > MEA 0,25%. Z innymi dodatkami nie wystąpiły zmiany barw w pastach. Także pasta z MEA miała kwaśny zapach, którego nie miały inne pasty.

W tabeli MEA jest skrótem monoetanolaminy, a TEA jest skrótem trietanoloaminy. Wyniki wykazują, że modyfikatory lepkości mają zdolność do znacznego zwiększania lepkości pasty placebo przy niskich poziomach CAB-O-SIL. Wyniki w tabeli 6 wykazują także, że lepkość wszystkich past zwiększała się nieznacznie w czasie. Wynik jest zgodny z danymi przedstawionymi na fig. 2, które wykazują, że po przechowywaniu przez 6 dni w 60°C lepkość zwiększyła się nieznacznie. Z tych danych należy oczekiwać, że wzrost ten zatrzymałby się po kilku dniach.

P r z y k ł a d 2

Badano fizyczne stabilności trzech past według niniejszego wynalazku, które przygotowano i umieszczono w biał ej strzykawce 6,1 ml. Formulacje był y jak nastę puje:

T a b e l a 5

Formulacje pasty zawierającej inhibitor COX-2, wzór III

	Formulacja A	Formulacja B	Formulacja C
Inhibitor COX-2a	1,16%	1,16%	1,16%
CAB-O-SIL	3,5%	4,0%	4,0%
PEG 300	—	1,0%	1,0%
Monoetanoloamina	0,2%	—	—
Ditlenek tytanu	—	2,0%	—
Triacetyna	QS	QS	QS

3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on.

a. Stabilność chemiczna

Stabilność chemiczną tych formulacji badano w warunkach przyspieszonego przechowywania. Wyniki tych testów są przedstawione poniżej w tabeli 6.

PL 203 304 B1

T a b e l a 6

Chemiczna stabilność formulacji pasty zawierających inhibitor COX-2, 3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on.

	% wyjściowej stabilności po 10 dniach w 60°C	% wyjściowej stabilności po 4 tygodniach w 60°C	% wyjściowej stabilności po 4 tygodniach w 40°C	% wyjściowej stabilności po 4 tygodniach w 40°C/75% RH (wilgotność)
Formulacja A	99,3%	101%
Formulacja B	98,3%	99,4%	99,0%	99,0%
Formulacja C	99,4%	99,4%

Z tych danych można wywnioskować, ż e formulacje wytworzone sposobem według wynalazku byłyby stabilne przez okres przechowywania wynoszący dwa lata.

b. Lepkość

Większość produktów półstałych zmienia lepkość w czasie przechowywania. Lepkość użyteczna produktu musi być utrzymywana w czasie okresu trwałości produktu, aby zapewnić akceptację ze strony zwierząt i ludzi i łatwość stosowania. Ponieważ lepkość zmienia się zazwyczaj bardziej i szybciej przy wyższej temperaturze, badano zmiany lepkości Formulacji A i B w 60°C (tabela 7).

T a b e l a 7

Zmiany lepkości Formulacji A i B w przyspieszonych warunkach przechowywania

	Wyjściowa	1 tydzień 60°C	4 tygodnie 60°C	4 tygodnie 40°C	4 tygodnie 40°C/75% RH
Formulacja A	22,8	22,9	22,9
Formulacja B	23,7	17,7	15,2	18,5	18,7

Formulacja A zawierała MEA jako modyfikator lepkości i nie wykazała prawie żadnych zmian w lepkości nawet po 4 tygodniach w 60°C. Formulacja B zawierał a PEG 300 jako modyfikator lepkoś ci i miał a niewielki wzrost lepkoś ci po 4 tygodniach w 60°C i oczekuje się , ż e przyrost ten zatrzyma się przy dłuższym przechowywaniu. Zmiana lepkości przy 40°C/75% RH była podobna do zmiany w temperaturze 40°C wskazując, że wilgotność nie wpływała na lepkość pasty. W przeciwieństwie do past Eqvalan lub Gastrogard, gdzie stosowano Thixicin R jako zagęszczacz i ich lepkość wzrastała od 20-40 mm do 6 mm po 4 tygodniach w 60°C, wzrost lepkości w tych formulacjach jest nieznaczny.

Lepkość tych past w ekstremalnej temperaturze stosowania nie była mierzona. Ale w oparciu o obserwację wizualną, te pasty miały dobrą konsystencję w szerokim zakresie temperatur.

c. Rozdział faz

Zaobserwowano niewielki rozdział faz porównywalny do GASTROGARD we wszystkich trzech formulacjach, przy czym Formulacja B miała nieco mniejszy rozdział.

d. Kurczenie i odbarwienie

Odbarwienia nie zaobserwowano w pastach z wyjątkiem tych zawierająych MEA jako modyfikator lepkości. Formulacja A (zawierająca 0,20% MEA) zmieniała się do lekko żółtej, ale nadal przezroczystej. To lekkie odbarwienie jest znane dla MEA i nie ma wpływu na lek.

We wszystkich trzech formulacjach zjawisko kurczenia nie występowało.

e. Zatrzymywanie powietrza

Nie zauważono zatrzymywania powietrza w pastach.

P r z y k ł a d 3

W tabeli 8 wymieniono stężenia past placebo przygotowanych dla zbadania rozdział u faz.

PL 203 304 B1

T a b e l a 8 Pasty placebo

Formulacja D	Formulacja E	Formulacja F
4% CAB-O-SIL	4,5% CAB-O-SIL	5% CAB-O-SIL
1% PEG 300	1% PEG 300	1% PEG
1% MgCO2	--	--
94% triacetyna	94,5% triacetyna	94% triacetyna

Rozdział faz we wszystkich pastach był obniżony, z rozdziałem faz nieomal niezauważalnym w formulacji D.

P r z y k ł a d 4

Zmiany lepkości w tych pastach w warunkach przyspieszonych przedstawiono w Tabeli 9.

T a b e l a 9

Zmiany lepkości past placebo zawierających 1% PEG 300 i różne ilości CAB-O-SIL w przyspieszonych warunkach przechowywania

Formulacja	zawartość CAB-O-SIL	Wyjściowa (mm)	6 dni w 60°C	14 dni w 60°C
D	4,0%	34,2	27,4	—
E	4,5%	23,9	18,4	18,8
F	5,0%	21,1	13,0	11,9

Formulacja pasty F z 5% CAB-O-SIL wydawała się być nadmiernie gęsta. Pasta E z 4,5% CAB-O-SIL była lepiej zrównoważona pod względem lepkości i rozdziału faz. Co więcej, formulacja E wydawała się mieć najlepszą lepkość przy przechowywaniu.

P r z y k ł a d 5

Następującą pastę przygotowano sposobem według wynalazku.

T a b e l a 10

Przykład formulacji z inhibitorem COX-2

Składnik	Skład w konkretnym przykładzie
Inhibitor COX-2a	0,82%
Ditlenek tytanu	0,2%
Węglan magnezu	2%
Zmatowiona krzemionka koloidalna	4,25%
Glikol polietylenowy (PEG) 300	0,4%
T riacetyna	QS

^a3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on.

Część triacetyny załadowano do mieszarki, po czym dodano inhibitora COX-2. Związki mieszano, aż cały lek rozpuścił się. Następnie dodano ditlenek tytanu i węglanu magnezu. Mieszanie kontynuowano, aż ditlenek tytanu i węglan magnezu zostały równomiernie rozproszone. Następnie dodano zmatowioną krzemionkę koloidalną do mieszarki i mieszanie kontynuowano, aż zmatowiona krzemionka została równomiernie rozproszona. Pozostałą część triacetyny wprowadzono do mieszarki. Mieszanie zachodziło do otrzymania jednorodnego półproduktu. Półprodukt pozostawiono do odstania przez 10 minut, aż mogło wydostać się powietrze zatrzymane podczas dodawania zmatowionej krzemionki. Następnie dodano PEG i mieszano do uzyskania produktu będącego jednorodną pastą.

P r z y k ł a d 6

Następującą pastę przygotowano sposobem podobnym do sposobu z przykładu 5. Uzyskano jednorodną pastę.

PL 203 304 B1

T a b e l a 11

Przykład formulacji z inhibitorem COX-2

Składnik	Skład w konkretnym przykładzie
Inhibitor COX-2a	1,64%
FD&C Blue # 1 pigment organiczny z glinem	0,005%
Węglan magnezu	2%
Zmatowiona krzemionka koloidalna	4,25%
Glikol polietylenowy (PEG) 300	0,4%
T riacetyna	QS

^a3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on.

P r z y k ł a d 7

Następującą pastę przygotowano sposobem podobnym do przykładu 6. Uzyskano jednorodną pastę.

T a b e l a 12

Przykład formulacji z inhibitorem COX-2

Składnik	Skład w konkretnym przykładzie
Inhibitor COX-2a	2,5%
Ditlenek tytanu	1%
Zmatowiona krzemionka koloidalna	4%
Monoetanoloamina	1,0%
Triacetyna	50%
Migliol 840	QS

^a3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo-5H-furan-2-on.

P r z y k ł a d 8

W celu zbadania plastycznoś ci pasty uzyskanej sposobem według wynalazku przygotowano pastę placebo według następujących etapów:

1. Załadowano triacetynę i włączono ślimak mieszający i siekacz, do czasu aż lek będzie całkowicie rozpuszczony.

2. Wyłączono mieszarkę, dodano ditlenek tytanu i włączono siekacz w celu rozproszenia.

3. Zatrzymano mieszarkę, dodano CAB-O-SIL w kilku porcjach do mieszarki. Po dodaniu każdej porcji włączano mieszarkę, aby zwilżyć proszek.

4. Po dodaniu całego CAB-O-SIL mieszano, aż do uzyskania jednorodności.

5. Zatrzymano mieszarkę i odczekano 10 minut, aby wydostało się powietrze.

6. Dodano węglanu magnezu. Dodano resztę triacetyny i PEG 300 do mieszarki. Włączono ślimak mieszający i mieszano aż do uzyskania jednorodności.

Aby ocenić plastyczność pasty uzyskanej sposobem według wynalazku półprodukt (4% CAB-O-SIL w triacetynie) w etapie 5 badano wiskozymetrem Brookfielda (Fig. 4). Jego lepkość nie wydaje się być bardzo wrażliwa na warunki testowania przy niskim ścinaniu. Jak pokazano na fig. 4, lepkość pozostawała nieomal stała w ciągu 5-minutowego pomiaru w pojemniku do badań. Aby ocenić wrażliwość produktu końcowego na ścinanie, pastę z etapu 6 poddano wysokiemu ścinaniu stosując homogenizator przy 2500 obr/min. Próbki zbierano w różnych odstępach czasu i testowano stosując wiskozymetr Brookfielda i penetrometr (Fig. 5). Zarówno test Brookfielda jak i badanie penetrometrem wyjściowego produktu końcowego i starzonego produktu końcowego w 60°C wykazują, że pasta w etapie 6 była tylko trochę wrażliwa na ścinanie. W oparciu o te dane można wnioskować, że nadmierne mieszanie w czasie produkcji nie powinno mieć dużego wpływu na lepkość pasty.

P r z y k ł a d 9

Konwersja polimorfu A do polimorfu B przez mieszanie w metanolu bez zaszczepiania

Do 5 ml kolby dodano 1 g metanolu i 1,5 g polimorfu A.

PL 203 304 B1

Utrzymywano mieszanie w temperaturze pokojowej przez 50 minut. Po upływie tego czasu cały polimorf A przekształcił się w polimorf B. Wyniki dotyczące formy polimorficznej potwierdzono za pomocą dyfrakcji rentgenowskiej.

Postać polimorficzna B może być formułowana jak opisano w przykładach wykonania 5-7.

Powyższy opis wynalazku obejmuje jedynie przykład wykonania wynalazku i nie stanowi o jego ograniczeniu do tego przykładu.

Claims (19)

1. Formulacja pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej zawierająca składnik czynny i substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera:

(a) jako składnik czynny skuteczną ilość środka terapeutycznego, którym jest 3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub 3-(cyklopropyloetoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty tych związków, (b) zmatowioną krzemionkę koloidalną, (c) modyfikator lepkości wybrany z grupy obejmującej glikole polietylenowe PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanoloaminę, trietanoloaminę, glicerol, glikol propylenowy, polioksyetylenowany monooleinian sorbitu i poloksamery, (d) nośnik, (e) ewentualnie absorbent wybrany spośród węglanu magnezu, węglanu wapnia, skrobi, lub celulozy i jej pochodnych, (f) ewentualnie stabilizator, środek powierzchniowo czynny, konserwant lub środek barwiący wybrany spośród dwu tlenku tytanu, barwnika i pigmentu organicznego.

2. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że w stosunku do całej masy kompozycji zawiera:

(a) 0,01 do 50% środka terapeutycznego, (b) 0,02 do 20% zmatowionej krzemionki koloidalnej, (c) 0,01% do 20% modyfikatora lepkości;

(d) 0% do około 30% absorbentu, (e) 0% do 20% środka barwiącego, oraz (f) nośnik.

3. Formulacja według zastrz. 2, znamienna tym, że nośnik jest wybrany z grupy obejmującej triacetynę, krótko- do średniołańcuchowe mono-, di- i triglicerydy, glicerynę, wodę, glikol propylenowy, N-metylopirolidon, formal glicerolu, glikol polietylenowy, triblokowe kopolimery glikol polietylenowy - glikol polipropylenowy - glikol polietylenowy, transkutol, alkohol benzylowy, N,N-dimetyloformamid oraz dimetylosulfotlenek.

4. Formulacja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że w stosunku do całej masy kompozycji zawiera:

(a) 0,01 do 50% środka terapeutycznego, (b) 1% do 6,5% zmatowionej krzemionki koloidalnej, (c) 0,05% do 5% wymienionego modyfikatora lepkości, (d) 1% do 10% absorbentu, (e) 0,01% do 10% środka barwiącego, oraz (f) nośnik.

5. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitor COX-2 jest polimorficzną postacią B 3-(cyklopropylornetoksy)-4-[4-(metylosulfonylo)fenylo-5,5-dimetylo]-5H-furan-2-onu.

6. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że w stosunku do całej masy kompozycji zawiera:

(a) 2,5% środka terapeutycznego, (b) 4,0% zmatowionej krzemionki koloidalnej, (c) 1,0% monoetanoloaminy, (d) 1,0% dwutlenku tytanu, (e) 50,0% triacetyny, oraz (f) 41,5% diestru kaprylowo-kapronowego glikolu propylenowego 840.

PL 203 304 B1

7. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że w stosunku do całej masy kompozycji zawiera:

(a) 0,82% środka terapeutycznego, (b) 4,25% zmatowionej krzemionki koloidalnej, (c) 2,0% węglanu magnezu, (d) 0,20% dwutlenku tytanu, (e) 0,4% glikolu polietylenowego 300, oraz (f) 92,33% triacetyny.

8. Formulacja według zastrz. 1-7, znamienna tym, że jest do podawania doustnego.

9. Formulacja według zastrz. 1-7, znamienna tym, że jest do podawania miejscowego, skórnego lub przezskórnego.

10. Formulacja według zastrz. 1-9, znamienna tym, że zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy złożonej z alfa tokoferolu, kwasu askorbinowego, palmitynianu askorbylu, kwasu fumarowego, kwasu jabłkowego, askorbinianu sodu, metowodorosiarczanu sodu, galusanu n-propylu, BHA, BHT i monotioglicerolu.

11. Formulacja według zastrz. 1-10, znamienna tym, że zawiera konserwant, przy czym konserwant wybrany jest z grupy złożonej z parabenów, chlorku benzalkonium, chlorku benzetonium, kwasu benzoesowego, alkoholu benzylowego, bronopolu, cetrimidu, chlorheksydyny, chlorobutanolu, chlorokrezolu, krezolu, imidomocznika, fenolu, fenoksyetanolu, alkoholu fenyloetylowego, octanu fenylortęci, boranu fenylortęci, azotanu fenylortęci, sorbinianu potasu, benzoesanu sodu, propionianu sodu, kwasu sorbowego i timerosalu.

12. Zastosowanie formulacji pasty określonej w zastrz. 1-11 do przygotowania formulacji do leczenia zapalenia, bólu lub gorączki, reumatoidalnego zapalenia stawów lub gośćca zwyrodniającego u potrzebują cego tego gospodarza.

13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że gospodarzem jest koń, bydlę, świnia lub człowiek.

14. Sposób przygotowania formulacji pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej zawierającej:

(a) skuteczną ilość środka terapeutycznego, (b) zmatowioną krzemionkę koloidalną, (c) modyfikator lepkości zawierający dwie lub więcej grup funkcjonalnych dla tworzenia wiązań wodorowych z silanolami na powierzchni zmatowionej krzemionki koloidalnej, oraz (d) nośnik, znamienny tym, że obejmuje etapy:

(a) rozpuszczania lub rozpraszania środka terapeutycznego w nośniku przez mieszanie, (b) dodania zmatowionej krzemionki koloidalnej do hydrofobowego nośnika zawierającego rozpuszczony środek terapeutyczny i mieszania, aż krzemionka rozproszy się w nośniku, (c) pozostawienia półproduktu wytworzonego w etapie (b) do osadzenia się w czasie dostatecznym dla wydostania się powietrza zatrzymanego w etapie (b), oraz (d) dodania modyfikatora lepkości do półproduktu z mieszaniem z wytworzeniem jednorodnej pasty.

15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że nie wymaga ogrzewania ani chłodzenia.

16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że środek terapeutyczny wybrany z grupy zł o ż onej z awermektyn, milbemycyn, kwasu nodulisporowego i jego pochodnych, estrogenów, progestyn, androgenów, podstawionych pochodnych pirydylometylowych, fenylopirazoli, inhibitorów COX-2 i inhibitorów pompy protonowej.

17. Sposób według zastrz. 14-16, znamienny tym, że środkiem terapeutycznym jest 3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub 3-(cyklopropyloetoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty tych związków.

18. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że modyfikator lepkości jest wybrany z grupy obejmującej glikole polietylenowe PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanoloaminę, trietanoloaminę, glicerol, glikol propylenowy, polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu i poloksamery.

19. Formulacja pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej, którą można otrzymać sposobem określonym w zastrz. 14-18, znamienna tym, że środkiem terapeutycznym jest 3-(cyklopropylometoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub 3-(cyklopropyloetoksy)-5,5-dimetylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-5H-furan-2-on lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub hydraty tych związków, a modyfikator lepkości jest wybrany z grupy obejmującej glikole polietylenowe PEG 200, PEG 300,

PL 203 304 B1

PEG 400, PEG 600, monoetanoloaminę, trietanoloaminę, glicerol, glikol propylenowy, polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu i poloksamery.