JP2003522805A - ペースト製剤の改良 - Google Patents

ペースト製剤の改良

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JP2003522805A JP2001559505A JP2001559505A JP2003522805A JP 2003522805 A JP2003522805 A JP 2003522805A JP 2001559505 A JP2001559505 A JP 2001559505A JP 2001559505 A JP2001559505 A JP 2001559505A JP 2003522805 A JP2003522805 A JP 2003522805A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬または獣医学用のペースト製剤と、このペースト製剤の種々の疾患の治療での使用方法。 【解決手段】 有効量の治療薬、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、親水性担体、任意成分としての吸収剤、任意成分としての着色剤、安定化剤、界面活性剤または防腐剤を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、医薬および獣医学用途に適した改良されたペースト製剤と、この製
剤を用いた種々の病気の治療方法とに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
治療薬は種々の経路で動物およびヒトに投与される。この経路には例えば経口
摂取、局所投与または非経口投与が含まれる。選択される経路は種々のファクタ
ー、例えば治療薬の生理化学的特性、患者の状態および経済性に依存する。
【０００３】 経口、局所、皮膚または皮下投与用の治療薬の配合方法の１つに、治療薬をペ
ースト状にする方法がある。ペーストの利点は使用が比較的容易である点にある
。ペーストを使用した時の欠点は貯蔵寿命を通じて医薬の化学的、物理的安定性
を維持することができないことが多い点にある。従って、この欠点のない改良さ
れたペースト製剤が必要とされている。
【０００４】 上記欠点の原因の１つは増粘剤としてヒュームドシリカを含むためである。ヒ
ュームドシリカは例えば商品名ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ、ＴＤ１１）お
よびＡＥＲＯＳＩＬ（Degussa、 Technical Bulletin Pigments、 No.11およびN
o.49）で市販されている。ヒュームドシリカは極めて軽い材料（密度０．０４ｇ
／ｍｌ）で、取扱いおよび処理が難しい。さらに、ヒュームドシリカの密度が小
さいために、ヒュームドシリカをビヒクルと混合する時にかなりの量の空気がビ
ヒクルに混入する。この空気の混入はペーストを作る際に通常使用されるかなり
少量（６〜８％）のヒュームドシリカであっても起こる。真空下で処理するか、
プロセスの最後に脱気操作を加えない限り、ペーストからこのような多量の気泡
を除去することはできない。
【０００５】 ヒュームドシリカ、例えばＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬの使用に伴う問題点を調べるた
めに、ペーストの粘度をＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬの関数として測定した。[図１]は粘
度調整剤を添加しない場合のペーストの粘度変化を示している。この試験ではビ
ヒクルとしてトリアセチンを用いた。ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ含有率が５％以下の薄
い場合には、ペーストは自由流動性の液体状態を維持し、閉じ込められた空気を
容易に逃がすことができるが、５％以上になると粘度が急激に上昇し、ペースト
に混入した空気は逃げることができず、ペースト内に留まる。約７％のＣＡＢ−
Ｏ−ＳＩＬを添加した場合のペーストの挿入値(penetration value)は３５ｍｍ
である。この数値は市販の他のペースト、例えばＧＡＳＴＲＯＧＡＲＤの初期挿
入値（２０〜４０ｍｍ）に匹敵する。従って、粘度調整剤を用いない場合、有効
な粘度を有するペーストを作るのためには、少なくとも７％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩ
Ｌが必要になるが、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬは粘度が低い（０．０４ｇ／ｍｌ）ため
、閉じ込められる空気の量はかなりの量になる。従って、真空処理するか、最後
に追加の脱気操作をしない限り、ペースト中のこの多量の空気を除去することは
できず、投与量を正確にコントロールすることはできない。
【０００６】 粘度調整剤はヒュームドシリカ粒子の表面上でシラノールと水素結合を形成可
能な２つ以上の官能基を有する化合物を含む。粘度調節剤の役目をする化合物と
しては例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。この化合物は一
般式Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯＨ（ここで、ｎは４以上の数）に対応する液体およ
び固体のポリマーであり、「The Merck Index」、第10版、M.Windholz、S.Budav
ari編、1092頁、Merck&Co..Inc.,Rahway,NJ(1983）に記載されている。
【０００７】 理論に縛られることは望まないが、粘度調整剤の機構を理解するためにはＣＡ
Ｂ−Ｏ−ＳＩＬがどのようにして製剤を増粘させるかを理解する必要がある。Ｃ
ＡＢ−Ｏ−ＳＩＬの増粘効果はＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ粒子の表面上でのシラノール
基相互の水素結合によるものである。ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬの各粒子はその水素結
合によって互いに結合して３次元の網状構造を形成する。この粘度調整剤は２種
以上の官能基（例えば−ＯＨまたは−ＮＨ2）を有する。これらの官能基はＣＡ
Ｂ−Ｏ−ＳＩＬ粒子の表面上でシラノールと水素結合を形成する。この粘度調整
剤は架橋剤の役目をして網状構造を延ばし、架橋密度を上げる。これが少量の粘
度調整剤の添加によってペーストの粘度が劇的に上昇する理由である。
【０００８】 このことを証明するために、トリアセチン中に４％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬと０
．１〜３．０％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００とを含む偽薬ペース
トを作り、その粘性値を針入度計を用いて測定した。ＰＥＧ３００を添加する前
の粘度は低過ぎる（＞６５ｍｍ）ため針入度計ではテストできなかったが、わず
か０．１％のＰＥＧ３００を添加しただけで直ちに粘度は急上昇した。ＰＥＧ３
００をさらに添加すると粘度はさらに上昇した。ＰＥＧ濃度が０．５％に達する
と粘度の上昇は平坦になった。０．５〜３．０％の濃度ではほぼ同じ値を維持す
るが、２％以上のＰＥＧの添加で粘度はわずかに低下する。
【０００９】 [図３]は分子レベルで起こると考えられることを示している。[図３]には過剰
なＰＥＧ分子と架橋ＰＥＧ分子との分子レベルでの競合状態を示している。この
図から、０．５％以上のＰＥＧを添加したときにＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ粒子の表面
上のシラノール基が飽和することがわかる。粘度をさらに上昇させるための２つ
の異なる粒子上の２つの遊離したシラノール基を見つけることができないため、
過剰なＰＥＧ分子は粘度をそれ以上、上昇させることができない。逆に、遊離し
たＰＥＧ分子は、２つの粒子を架橋している結合ＰＥＧ分子と競合する（図３）
。その結果、いくつかの架橋が解離し、粘度がわずかに下がる。[図]２からＰＥ
Ｇ３００の理想的範囲はこのペーストの場合、約０．２〜約１．５％である。
【００１０】 従って、[図１]に示すように、従来のペーストは適当な粘度を得るためにヒュ
ームドシリカをかなり高い割合で使用している。その結果、ペーストに多量の空
気が閉じ込められ、例えば投与量が不正確になり、ペーストの収縮、液体分離（
起泡）および変色が起こる。さらに、治療薬を酸化することもある。多量のヒュ
ームドシリカを経口用ペーストで用いた場合には口に入れたペーストの触感がザ
ラつくため、味のよくない製品になる。さらに、真空下で製造しなければならな
いか、製造工程の最後に脱気操作を必要とするため、ペーストの製造コストが高
くなる。さらに、ヒュームドシリカ自体がかなり高価で、密度が極めて低いため
、取扱いが極めて難しく、従って、製造コストはさらに高くなる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は上記の問題点およびその他の問題点を解決することにある。 本発明は広範囲の獣医学用および医薬用組成物のための安定なペースト調剤を
提供する。 本発明はさらに、発明のペースト製品を作るための改良された方法を提供する
。 本発明のペースト製剤は貯蔵寿命にわたって良好な化学的および物理的安定性
を維持し、広範囲の温度で化学的特性、組織、粘稠度および粘度を維持する。本
発明は、製造時に加熱および冷却する必要がなく、ペースト形状の製剤での一般
的な問題点である空気の閉じ込めがない簡単、迅速で経済的なペースト製剤の製
造方法を提供する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は下記の（ａ）〜（ｆ）を含む医薬または獣医学用のペースト製剤を提
供する： （ａ）有効量の治療薬 （ｂ）ヒュームドシリカ （ｃ）粘度調整剤 （ｄ）担体 （ｅ）任意成分としての吸収剤 （ｆ）任意成分としての着色剤、安定化剤、防腐剤。
【００１３】 本発明はさらに、下記段階を含むペースト製剤の製造方法を提供する： （ａ）治療薬を担体に混合し、溶解または懸濁させ、 （ｂ）溶解した治療薬を含む疎水性担体にヒュームドシリカを添加し、シリカが
担体に分散するまで混合し、 （ｃ）（ｂ）段階で閉じ込められた空気を逃がすのに十分な時間の間、（ｂ）で
得られた中間体を静置し、 （ｄ）混合しながら粘度調整剤を中間体に添加して均一なペーストにする。 上記の各段階は単に説明のためで、本発明がこれらに限定されるものではない
。
【００１４】
【実施の態様】
医薬または獣医学用のペースト製剤は下記（ａ）〜（ｆ）を含むのが好ましい
： （ａ）殺虫剤、ダニ駆除剤、昆虫駆除剤、成長促進剤または油溶性ＮＳＡＩＤＳ
からなる群の中から選択される治療薬 （ｂ）ヒュームドシリカ （ｃ）粘度調整剤 （ｄ）吸収剤 （ｅ）着色剤 （ｆ）トリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドであ
る担体。
【００１５】 下記（ａ）〜（ｆ）を含むペースト製剤も好ましい： （ａ）アベルメクチン、ミルベマイシン、ノルデュリスポル酸(nordulisporic a
cid)およびその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換され
たピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール、ＣＯＸ−２阻害薬またはプロト
ンポンプ阻害薬からなる群の中から選択される治療薬 （ｂ）ヒュームドシリカ （ｃ）粘度調整剤 （ｄ）吸収剤 （ｅ）着色剤 （ｆ）モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドである担体。
【００１６】 最も好ましい組成物は、粘度調整剤がＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４
００、ＰＥＧ６００、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロ
ール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレ
アート（ポリソルベート８０またはトゥイーン（Tween）８０）、ポロキサマー[
polyixamer、例えばプルロニック(Pluronic) Ｌ８１]で、吸収剤が炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム、デンプンまたはセルロースおよびその誘導体で、着色剤
が二酸化チタン、酸化鉄またはＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃１アルミニウムレーキであ
る組成物である。
【００１７】 本発明の製剤で用いられる治療薬はペースト状に配合可能な薬剤として当業者
に周知なものである。本発明のペースト製剤として考えられる治療薬には殺虫剤
、ダニ駆除剤、昆虫駆除剤、成長促進剤、油溶性非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡ
ＩＤＳ）、プロトンポンプ阻害薬および抗菌化合物が含まれる。これらの部類に
含まれる化合物の例としてはアベルメクチン(avermectins)、ミルベマイシン(mi
lbemycins)、ノルデュリスポル酸(nordulisporic acid)およびその誘導体、エス
トロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換されたピリジルメチル誘導体、フ
ェニルピラゾール、ＣＯＸ−２阻害薬、２−（２−ベンゾイミダール）−ピリミ
ジン誘導体およびマクロライド抗生物質が挙げられる。
【００１８】 アベルメクチンおよびミルベマイシン系の化合物は体内および体外の種々の昆
虫を防ぐ強力な駆虫薬である。この系列に属する化合物は天然化合物またはその
半合成誘導体のいずれかである。この２系列の化合物の構造は密接に関連してお
り、両者とも複合１６員環の大環状ラクトン環を有しているが、ミルベマイシン
はラクトン環の１３位にアグリコン置換基を有していない。天然のアベルメクチ
ンはAlbers-Schonberg達の米国特許第4,310,519号に開示され、２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンはChabala達の米国特許第4,199,569号に開示されている。
アベルメクチンのヒトおよび動物への使用を含めた一般的な説明は「Ivermectin
、Abamectin」 W.C.Campbell編、Springer-Verlag,New York(1989)を参照された
い。天然のミルベマイシンはAoki達の米国特許第3,950,360号および「The Merck Index」第12版、 S.Budavari編、Merck&Co..Inc.,Whitehouse Station,New Jer
sy(1996)で引用された種々の参考文献に記載されている。これらの系列の化合物
の半合成誘導体も当業界で周知であり、例えば米国特許第5,077,308号、第4,859
,657号、第4,963,582号、第4,855,317号、特許第4,871,719号、第4,874,749号、
第4,427,663号、第4,310,519号、第4,119,569号、第5,055,596号、第4,973,711
号、第4,978,677号、第4,920,148号に記載されている。
【００１９】 アベルメクチンとミルベマイシンは同じ共通の１６員環の大環状ラクトン環を
有しているが、ミルベマイシンはラクトン環の１３位に２糖類の置換基を有して
いない。 多くのアベルメクチン化合物が知られているが、この系列の化合物の典型的な
構造は下記の通り：
【００２０】
【化１】
【００２１】 （ここで、破線は２２，２３位が単結合または二重結合であることを表す） Ｒ1は水素またはヒドロキシであるが、Ｒ1は破線が単結合を表す場合のみ存在
する Ｒ2は１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたは３〜６個の炭素原子を含むア
ルケニルまたは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルであり、 Ｒ3はヒドロキシ、メトキシまたは＝ＮＯＲ5（ここでＲ5は水素または低級ア
ルキル）であり、 Ｒ4は水素、ヒドロキシ、または下記の基である：
【００２２】
【化２】
【００２３】 （ここで、Ｒ6はヒドロキシ、アミノ、モノまたはジ-低級アルキルアミノまたは
低級アルカノイルアミノ） 好ましい化合物はアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ（アバメクチン）、22,23−
ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ（イベルメクチン）およびアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｌｂの４''−アセチルアミノ−５−ケトキシイミノ誘導体である。
アバメクチンとイベルメクチンの両方とも広域スペクトルの駆虫剤として認めら
れている。アバメクチンおよびイベルメクチンの構造は下記の通り：
【００２４】
【化３】
【００２５】 （ここで、アバメクチンの場合は破線が二重結合を表しかつＲ1は存在せず、イ
ベルメクチンでは二重結合は単結合を表しかつＲ1は水素で、両者ともＲ2はイソ
プロピルまたはｓｅｃ−ブチルである）。 アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの４''−アセチルアミノ−５−ケトキシイミノ
誘導体は下記の構造式を有する：
【００２６】
【化４】
【００２７】 （ここで、Ｒ2はイソプロピルまたはｓｅｃ−ブチル） アベルメクチン化合物は一般に少なくとも８０％のＲ2がｓｅｃ−ブチルであ
る化合物と、２０％以上のＲ2がイソプロピルである化合物との混合物として得
られる。 他の好ましいアベルメクチンとしてはエメメクチン、エピノメクチンおよびド
ラメクチンが挙げられる。ドラメクチンは米国特許第5,089,490号およびＥＰ214
,738号に開示されている。この化合物は下記の構造を有する：
【００２８】
【化５】
【００２９】 本発明製剤ではイベルメクチンが特に好ましい。 ミルベマイシンの典型的な構造はミルベマイシンα1の構造である：
【００３０】
【化６】
【００３１】 特に好ましいミルベマイシンは下記の構造を有するモキシデクチンである：
【００３２】
【化７】
【００３３】 この化合物は米国特許第5,089,490号に開示されている。 単糖類のアベルメクチン誘導体、特にラクトン環の５位にオキシム置換基が存
在するものも好ましい。そのような化合物は例えば欧州特許第667,054号に記載
されている。この系列の誘導体の化合物としてはセラメクチンが特に好ましい。
【００３４】 ノルデュリスポル酸(nordulisporic acid)およびその誘導体は当業者に周知の
ダニ駆除剤、昆虫駆除剤、殺虫剤および駆虫薬に属する。これらの化合物はヒト
および動物の感染症を治療または予防するのに用いられる。これらの化合物の例
は米国特許第5,399,582号および国際特許第96/29073号に記載されている。さら
に、これらの化合物は他の殺虫剤、昆虫駆除剤およびダニ駆除剤と併用して投与
することができる。このような併用薬にはイベルメクチン、アベルメクチンおよ
びエマメクチン等の上記駆虫薬およびチアベンダゾール、フェバンテルまたはモ
ランテル等の他の薬剤、フィプロニル等のフェニルピラゾールおよびルフェヌロ
ン等の昆虫の成長調整剤が含まれる。これらの併用も本発明の範囲に含まれる。
【００３５】 一般に、本発明では全ての種類の殺虫剤が使用できる。殺虫剤の例としては置
換されたピリジルメチル誘導体、例えばイミドアクロプリドが挙げられる。この
種の薬剤は例えば米国特許第4,742,060号または欧州特許第892,060号に記載され
ている。昆虫の特定の感染症を治療するために本発明製剤で使用可能な化合物を
決定することは当業者の技術レベルで十分に可能である。
【００３６】 フェニルピラゾールは動物に寄生するマダニ、ノミ等の吸血害虫を含めた全て
の害虫を防ぐための優れた殺虫効果を有する別の種類の殺虫剤として挙げられる
。この種の薬剤は無脊椎動物のγ酪酸受容体に作用して殺虫する。このような薬
剤は例えば米国特許第5,567,429号、米国特許第5,122,530号および欧州特許第29
5,117号に記載されている。特に好ましいフェニルピラゾールはフィプロニルで
ある(化学名は５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルピラゾール)。フィプロニル
はノミおよびダニ用薬剤として当業者に周知である。本発明製剤で使用可能な化
合物の決定は当業者の技術レベルで十分に可能である。
【００３７】 昆虫成長調整剤が別の種類の殺虫剤またはダニ駆除剤としては挙げられる。こ
の薬剤も本発明製剤で使用できる。この群に属する化合物は当業者に周知で、種
々の化合物が存在するが、これらの化合物は全て害虫の発生または成長を妨げる
作用がある。昆虫成長調整剤は例えば米国特許第3,748,356号、第3,818,047号、
第4,225,598号、第4,798,837号、第4,751,225号、および欧州特許第179,022号ま
たは英国特許第2,140,010号に記載されている。特に好ましい昆虫成長調整剤と
してはジフルベンズロン、インフェヌロン、メトプレン、フェノキシカルブ、ピ
リプロキシフェンおよびシロマジンが挙げられる。本発明製剤で使用可能な化合
物の決定は当業者の技術レベルで十分に可能である。
【００３８】 エストロゲン、プロゲスチンおよびアンドロゲンはヒトおよび動物の妊性調整
に用いられる当業者に周知の化合物である。実際にはエストロゲンおよびプロゲ
スチンが最も広く処方されおり、例えば閉経後の女性の避妊またはホルモン補充
療法に単独または他の薬物と併用して用いられる。エストロゲンおよびプロゲス
チンは天然または合成で作られる。この種の化合物としてはエストロゲンまたは
プロゲステロン受容体拮抗薬も挙げられる。タモキシフェンおよびクロミフェン
等の抗エストロゲン剤は乳ガンおよび不妊症の治療に用いられる。抗プロゲスチ
ン剤は避妊薬および抗ガン剤および分娩誘発剤または妊娠中絶剤として用いられ
る。
【００３９】 アンドロゲンおよび抗アンドロゲン剤はエストロゲンおよびプロゲスチンに構
造的に近く、同じくコレステロールから生合成される。これらの化合物はテスト
ステロンをベースにしている。アンドロゲンは性腺機能低下症の治療および筋肉
の発達促進に用いられる。抗アンドロゲン剤は例えば前立腺肥大症および前立腺
ガン、ニキビおよび男性型禿頭の処置管理および性犯罪者の性衝動抑制に用いら
れる。エストロゲン、プロゲスチンおよびアンドロゲンは例えば「Goodman&Glim
an's The Pharmacological Basis of Therapeutics」第9版、J.G.Handmanおよび
L.Elimbird編、57〜66章、1411〜1485頁、Mcgraw Hill、ニューヨーク（１９９
６年）または「Medicinal Chemistry」第2版、W.O.Foye編、21章、495〜559頁、
Lea & Febiger、フィラデルフィア(1981年)に記載されている。
【００４０】 エストロゲン、プロゲスチンおよびアンドロゲンは食用動物用の成長促進剤と
して食用動物用の農業でも用いられている。これらの化合物がウシ、ヒツジ、ブ
タ、ニワトリ、ウサギ等の動物において成長促進ステロイドの役目をすることは
当業者に周知である。動物の成長を促進する送達系は例えば米国特許第5,401,50
7号、第5,288,469号、第4,758,435号、第4,686,092号、第5,072,716号および第5
,419,910号に記載されている。
【００４１】 特定のエストロゲン、プロゲスチンおよびアンドロゲン化合物が当業者に周知
であり、この部類に属する特に好ましい化合物としてはプロゲステロン、エスト
ラジオールベンゾエートおよび酢酸トレンボロンが挙げられる。
【００４２】 ＮＳＡＯＤＳは当業者に周知である。この群に属する化合物の部類としてはサ
リチル酸誘導体、パラ−アミノフェノール誘導体、インドールおよびインデン酢
酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸（フェナメー
ト）、エノール酸およびアルカノンが挙げられる。ＮＳＡＩＤＳはシクロオキゲ
ナーゼを不可逆的または可逆的に阻害することによってプロスタグランジンの生
合成を妨げることで活性を示す。この群の化合物は鎮痛、解熱および非ステロイ
ド性抗炎症特性を有する。これらの部類に属する化合物は例えばGoodman and Gi
lmanの第27章、617〜658頁またはFoyeの第22章、561〜590章および米国特許第3,
896,145号、第3,337,570号、第3,904,682号、第4,009,197号、第4,223,299号、
第2,562,830号に記載された化合物およびThe Merck Indexに記載された特定の薬
剤である。油溶性であるこれらの化合物は本発明に含まれる。
【００４３】 油溶性ＮＳＡＩＤＳも当業者に周知である。好ましいＮＳＡＩＤＳの類はイン
ドールおよびインデセン酢酸およびヘテロアリール酢酸である。特に好ましい化
合物としてはインドメタシン、ケトロラック、カプロフェン、フルニキシン、ケ
トプロフェン、メロキシカム、ナプロキセンおよびフェニルブタゾンが挙げられ
る。
【００４４】 ＮＳＡＩＤＳの特に好ましいクラスはＣＯＸ−２阻害薬である。このＣＯＸ−
２阻害薬は他のＮＳＡＩＤＳと同様に炎症、鎮痛および発熱等のシクロキシゲナ
ーゼに起因する疾患の治療に有効である。これらの化合物は特にガン、関節リウ
マチおよび骨関節炎の治療に有効である。これらの化合物には胃腸管の完全性お
よび腎血流量に影響を与えないという利点がある。これらの化合物の例としては
、（メチルスルホニル）フェニル−２−５（Ｈ）−フラノン誘導体が挙げられる
。これらの誘導体は例えば米国特許出願第09/097,537号(現在は特許になってい
る)に記載されている。この出願は１９９６年１０月９日に出願された米国特許
出願第08/728,512号の一部継続出願あり、この出願は仮出願第60/005,371号およ
び第06/011,673号に基づいている。特に好ましいＣＯＸ−２阻害薬としては３−
（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンまたは３−（シクロプロピルエトキシ
）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フ
ラン−２−オンまたはこれら化合物の医薬上許容される塩または水和物が挙げら
れる。特に好ましいＣＯＸ−２阻害薬は３−（シクロプロピルメトキシ）−４−
［４−（メチルスルホニル）フェニル−５，５−ジメチル］−５Ｈ−フラン−２
−オンの多型Ｂ型である。
【００４５】 多型Ｂは下記のパラメータによって特徴付けることができる：
【００４６】
【表４】
【００４７】 多型Ｂは結晶構造から計算した下記のＸ線回折データによってさらに特徴付け
ることができる：結晶構造から計算した粉末Ｘ線回折データ
【００４８】
【表５】
【００４９】
【表６】
【００５０】 比較例として、多型Ａのパラメータおよび結晶構造から計算したＸ線回折デー
タを下記に示す：単結晶の多型Ａの粉末Ｘ線回折データ
【００５１】
【表７】
【００５２】 多型ＡおよびＢの粉末Ｘ線回折パターンは[図６]、[図７]にそれぞれ示してあ
る。 胃酸分泌を抑制するか、またはプロトンポンプ阻害薬の役目をする化合物も当
業者に周知であり、これらの化合物も本発明で使用できる。これらの化合物とし
ては２−（２−ベンズイミダゾリル−ピリジン）およびその塩が挙げられる。こ
の化合物は例えば欧州特許第005,129号、米国特許第4,255,431号および第5,629,
305号に記載されている。これらの化合物はヘリコバクター感染症を治療し（米
国特許第5,093,342号参照)、さらに酸分解抗生物質と併用したときに相乗剤の役
目をする(米国特許第5,629,305号）ことが知られている。これらの相乗的な組み
合わせは本発明ペーストで配合することもできる。特に好ましい化合物はオメプ
ラゾールまたはその塩である。
【００５３】 マクロライド抗生物質も好ましい治療薬である。マクロライドに属する化合物
にはエリスロマイシンとその誘導体およびアザライド等の他の誘導体が含まれる
。エリスロマイシン（ＭＷ７３３．９４ダルトン）はストレプトミセス（Strept
omyces）erythreus株を成長させてつくるマクロライド抗生物質の慣用名である
。これはエリスロマイシンＡを主成分とする３つのエリスロマイシンＡ、Ｂ、Ｃ
の混合物であり、下記の式で表される：
【００５４】
【化８】
【００５５】 この化学名は（３Ｒ*、４Ｓ*、５Ｓ*、６Ｒ*、７Ｒ*、９Ｒ*、１２Ｒ*、１３
Ｓ*、１４Ｒ*）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチ
ル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−１４−エチル−７，１２，
１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６［［３
，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキサピ
ラノシル］オキシ］オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオン（Ｃ37Ｈ67Ｎ
Ｏ13）である。
【００５６】 エリスロマイシンは多くのグラム陽性菌およびいくつかのグラム陰性菌および
他の生物、例えばマイコプラズマ、スピロヘータ、クラミジアおよびリケッチア
を防ぐ広範で必須な静菌作用を有する。対象が人の場合は広範な感染症の治療に
有用である。獣医学では例えばウシ、ブタ、ヒツジの肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻
炎、気管支炎等の感染症の治療で広範に投与される。
【００５７】 他のエリスロマイシンの誘導体としてはカルボマイシン、クラリスロマイシン
、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミカマイシン、ミオカマ
イシン、オレアンドマイシン、プリスチナマイシン、ロキタマイシン、ロザラミ
シン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシ
ンおよびバージニアマイシンが挙げられる。エリスロマイシンと同様に、これら
の誘導体の多くは混合物として存在する。例えば、カルボマイシンはカルボマイ
シンＡとカルボマイシンＢとの混合物である。ロイコマイシンは成分Ａ1、Ａ2、
Ａ3、Ａ9、Ｂ1−Ｂ4、ＵおよびＶを種々の比率で含む混合物として存在する。成
分Ａ3はジョサマイシンともよばれ、ロイコマイシンＶはミオカマイシンとしも
よばれる。ミデカマイシンの主成分はミデカマイシンＡであり、副成分はミデカ
マイシンＡ2、Ａ3、Ａ4である。同様に、ミカマイシンは複数の成分、ミカマイ
シンＡとＢとの混合物である。ミカマイシンＡはバージニアマイシンＭ1ともよ
ばれる。プリスチナマイシンはプリスチナマイシンＩA、ＩB、ＩC（バージニア
マイシンＢ２，Ｂ１３、Ｂ２と同じ）と、プリスチナマイシンＩＩA、ＩＩB（バ
ージニアマイシンＭ１および２６，２７−ジヒドロバージニアマイシンＭと同じ
）からなる。スピラマイシンは３つの成分、スピロマイシンＩ、ＩＩ、ＩＩＩか
らなる。バージニアマイシンはバージニアマイシンＳ1とバージニアマイシンＭ1 とからなる。本発明ではこれら全ての成分を用いることができる。これらのマク
ロライドのソースは当業者に周知であり、「The Merck Index」第12版、S.Budav
ari編、Merck&Co..Inc.,Whitehouse Station,New Jersy(1996)等の参考文献に記
載されている。
【００５８】 アザライドはエリスロマイシンＡに関連する半合成マクロライド抗生物質であ
り、同様な溶解性を有する。この部類としては下記の一般構造の化合物と、これ
ら化合物の医薬上許容される塩およびエステルと、これら化合物の医薬上許容さ
れる金属錯体が挙げられる：
【００５９】
【化９】
【００６０】 [ここで、 Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-10アルキルカルボ
ニル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1-10アラル
オキシカルボニル、Ｃ1-10アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（ここ
でＣ1-10アルキル基またはアリール基は１−３ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）ヒドロキ
シ、アミノ、Ｃ1-5アシルアミノまたはＣ1-4アルキル基で置換されてもよい）、
あるいは、置換されてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニルまたはＣ2-10ア
ルキニルであり、この置換基は独立にそれぞれ下記（ａ）〜（ｘ）からなる：
【００６１】 （ａ）必要に応じて１−３ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノまたは
ヒドロキシで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、 （ｂ）必要に応じてヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アル
キル）アミノ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシまたはＣ1-4アルキルカルボニル
アミノで置換されていてもよいヘテロシクリル(heterocyclyl)、 （ｃ）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ） （ｄ）必要に応じて下記の基でアシル化されていてもよいヒドロキシ：
【００６２】
【化１０】
【００６３】 （ここで、Ｒaは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル
またはヘテロアラルキルであり、ＲbはＣ1-6アルキルまたはアリールである）、
（ｅ）Ｃ1-10アルコキシ、 （ｆ）必要に応じて１−３ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル基で
置換されていてもよいアリールオキシまたはヘテロアリールオキシ、 （ｇ）必要に応じて下記の基：
【００６４】
【化１１】
【００６５】 またはＲbＳＯ2 （ここで、ＲaおよびＲbは上記定義のもの） でアシル化されていてもよいアミノまたはＣ1-10アルキルアミノ （ｇ）ジ（Ｃ1-10アルキル）アミノ （ｈ）アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノまたはヘテロ
アリールアキルアミノ（ここで、アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じ
て１−３ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル基で置換されていても
よい） （ｉ）メルカプト （ｊ）Ｃ1-10アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、
アリールチオ、アリールスルフィニルまたはアリールスルホニル（ここで、アリ
ール基は必要に応じて１−３ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル基
で置換されていてもよい） （ｋ）ホルミル （ｌ）Ｃ1-10アルキルカルボニル （ｍ）アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニル
またはヘテロアリールアルキルカルボニル（ここで、アリールまたはヘテロアリ
ール基は必要に応じて１−３ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル基
で置換されていてもよい） （ｎ）カルボキシ （ｏ）Ｃ1-10アルキルオキシカルボニル （ｐ）アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニルまたはヘテロアリールアルコキシカルボニル（ここで、アリール
またはヘテロアリール基は必要に応じて１−３ハロ、ヒドロキシ、アミノまたは
Ｃ1-4アルキル基で置換されていてもよい）
【００６６】 （ｑ）カルバモイルまたはスルファモイル（ここで、Ｎ−原子は必要に応じて１
〜２Ｃ1-6アルキル基または4-6アルキレン鎖で置換されていてもよい） （ｒ）シアノ （ｓ）イソニトリロ （ｔ）ニトロ （ｕ）アジド （ｖ）必要に応じて窒素または炭素の所でＣ1-10アルキルで置換されていてもよ
いイミノメチル （ｗ）オキソまたは （ｘ）チオノ (ここで、アルキル鎖が２個以上の炭素を有する場合は、必要に応じて１−２オ
キサ、チアまたはアザ（−ＮＲ−）基（ここで、Ｒは水素またはＣ1-3アルキル
基）によって中断されていてもよい)
【００６７】 Ｒ10は水素であるか、または、 Ｒ1およびＲ10がともに必要に応じてオキソ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ 3 アルキレンであるか、 Ｒ1およびＲ4がともに必要に応じてオキソ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ3 アルキレンであるか、 Ｒ2およびＲ3が水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリールであるか、 Ｒ2およびＲ3がオキソおよびチオノであるか、 Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素、アルキルカルボニルであるか、 Ｒ4およびＲ5がともにカルボニルであるか、
【００６８】 Ｒ6およびＲ7が両者とも水素であるか、Ｒ6およびＲ7の一方が水素で、他方が
ヒドロキシまたはホルミルオキシ、Ｃ1-10アルキルカルボニルオキシ、アリール
カルボニルオキシおよびアラルキルカルボニルオキシからなる群の中から選択さ
れるアクリルオキシ誘導体であるか、または、 −ＮＨＲ12（ここで、Ｒ12は水素、必要に応じて１−３ハロまたはＣ1-3アル
キル基で置換されていてもよいアリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホ
ニル、アルキルスルホニル、または下記である：
【００６９】
【化１２】
【００７０】 （ここで、Ｘは単なる結合、ＯまたはＮＨであり、Ａは単なる結合またはＣ1-Ｃ 3 アルキレンである）） Ｒ13は水素、Ｃ1-Ｃ10アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリルであり、水素以外のＲ13基は１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、
Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、シアノ、イソニトリロ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ
−（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ1-Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ3ア
ルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、スルファモイル、ア
リールスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-Ｃ3アルキルカルボニル、
またはＣ1-Ｃ3アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
【００７１】 Ｒ6およびＲ7はともにオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アラル
コキシイミノまたはアミノイミノであり、 Ｒ8はメチル、アラルコキシカルボニルまたはアリールスルホニルであり、 Ｒ9は水素、ホルミル、Ｃ1-Ｃ10アルキルカルボニル、Ｃ1-Ｃ10アルコキシカ
ルボニルまたはアリールアルコキシカルボニルであり、 ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１であり、 金属錯体は銅、亜鉛、コバルト、ニッケルおよびカドミウムからなる群の中か
ら選択される］
【００７２】 これらの化合物は欧州特許第568,699号に開示されており、この特許は参考と
して本明細書の一部を成す。成分の一つであるアザライドは当業者に周知であり
、その誘導体は例えば米国特許第5,869,629号、第5,629,296号、第5,434,140号
、5,332,807号、第5,250,518号、第5,215,890号に記載されており、これらは全
て参考として本明細書の一部を成す。 アジスロマイシンが特に好ましい。アジスロマイシンの構造は下記の通り：
【００７３】
【化１３】
【００７４】 本明細書では式Ｉおよび式ＩＩの化合物は下記の構造を有する：式Ｉ
【００７５】
【化１４】
【００７６】 （ここで、Ｄｅｓはデソソミン（desosamine）であり、Ｃｌａｄはクラジノース
である）式ＩＩ
【００７７】
【化１５】
【００７８】 式ＩＩの化合物は８ａ−アザライドともよばれる。これらの化合物は欧州特許
第508,699号に開示されており、この特許は参考として本明細書の一部を成す。
対応する塩基および酸の付加塩と、アザライド化合物を含むマクロライドのエス
テル誘導体も本発明に含まれる。これらの塩は対応する有機または無機の酸また
は塩基から作られる。これらの誘導体には一般的な塩酸塩および燐酸塩および酢
酸、プロピオン酸および酪酸エステルが含まれる。これらの誘導体は異なる名前
でよばれることがある。例えば、オレアンドマイシンの燐酸塩はマトロマイシン
であり、トリアセチル誘導体はトロレアンドマイシンである。ロキタマイシンは
ロイコマイシンＶ４−Ｂ−ブタノエート、３Ｂ−プロピオナートである。
【００７９】 「治療薬」にはこれら化合物の医薬上または獣医学上許容される酸または塩基
の塩も含まれる。「酸」とは医薬上または獣医学上許容される全ての無機または
有機酸を意味する。無機酸は鉱酸、例えばハイドロハリック酸、例えば臭化水素
酸および塩酸、硫酸、燐酸および硝酸を意味する。有機酸は医薬上または獣医学
上許容される全ての脂肪族、脂環式および芳香族のカルボン酸、ジカルボン酸、
トリカルボン酸および脂肪酸を意味する。好ましい酸は直鎖または分岐鎖を有す
る飽和または不飽和のＣ1−Ｃ20脂肪族カルボン酸であり、この酸は必要に応じ
てハロゲンまたはヒドロキシル基またはＣ6−Ｃ12芳香族カルボン酸で置換され
ていてもよい。酸の例としては炭酸、蟻酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イ
ソプロピオン酸、吉草酸、αヒドロキシ酸、例えばグリコール酸および乳酸、ク
ロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびサリチル酸が挙げられる。ジカル
ボン酸の例としてはシュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびマレイン酸が
挙げられる。トリカルボン酸の例としてはクエン酸が挙げられる。脂肪酸は医薬
上または獣医学上許容される全ての飽和または不飽和の脂肪族または芳香族の４
〜２４個の炭素原子を有するカルボン酸を意味する。例としてはブチル酸、イソ
ブチル酸、ｓｅｃ−ブチル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレ
イン酸、リノール酸、リノレン酸およびフェニルステリン酸が挙げられる。他の
酸としてはグルコン酸、グリコヘプトン酸およびラクトビオン酸がある。
【００８０】 「塩基」とは医薬上または獣医学上許容される全ての無機または有機塩基を意
味する。このような塩基としては例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩
、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩が
ある。有機塩基としては一般的なヒドロカルビルおよび複素環式アミンの塩があ
り、この塩の例としてはモルホリンおよびピペリジン塩が挙げられる。 これらの化合物のエステルおよびアミド誘導体でもよい。この部類に属する特
定の治療薬の化合物は当業者に周知である。
【００８１】 本発明の重要な特徴は粘度調整剤を製剤に混和させる点にある。粘度調整剤を
添加することによってヒュームドシリカを従来のペーストで通常使用される量よ
りも少ない量で含むペースト製剤が得られる。本発明製剤によってヒュームドシ
リカに入った全ての空気を低粘度時に逃がすことができる。その後、粘度調整剤
を加えてペーストの粘度を所望のレベルまで上げるが、最終製品にそれ以上空気
が入ることがない。理論に縛られることは望まないが、粘度調整剤の官能基が架
橋剤の役目をし、シリカと疎水性担体との相互作用によって３次元的網状構造が
形成されると考えられる。粘度調整剤はさらに、製剤の架橋密度を上げる。
【００８２】 特に好ましいヒドロキシ含有粘度調整剤としてはＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００
、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００が挙げられる。他のヒドロキシ含有粘度調整剤と
してはポリオキシアルキレン化合物のブロックコポリマー混合物、すなわちポロ
キサマー、例えば酸化エチレンと酸化プロピレンとのポロキサマー混合物、例え
ば米国特許第4,343,785号、第4,465,663号、第4,511,563号、第4,476,107号に記
載のものが挙げられる。これらの特許は参考として本明細書の一部を成す。これ
らの非イオンポロキサマー界面活性剤の商品はＢＡＳＦ社、Wyandotte Co.,Wyan
dotte,Michから入手でき、種々のPluronics、例えばPluronic L81、Pluronic F1
08およびF127および「Pluronic&Tetronic Surfactants」、BASF社、1987、およ
び「The Merck Index」第10版1090頁およびRemington Pharmaceutical Science
に記載のPluronicがある。本発明の調整剤として有用な他の適当な密度調整剤と
しては下記のものが挙げられる：ポリオキシエチレンソルビタンモノレアート（
Polysorbate８０）、ポリエチレングリコール（Pluracols）、ノニルフェノール
エトキシレート（Surfonic）および直鎖アルコールエトキシレートポリエチレン
グリコールパライソオクチフェニル／エーテル（Triton）。
【００８３】 プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステルも本発明の製剤で使用
できる。このエステルとしては例えばジカプリル酸プロピレングリコール、ジラ
ウリン酸グリコール、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソステ
アリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、リシノオレ
イン酸プロピレングリコールおよびステアリン酸プロピレングリコールが挙げら
れる。最も好ましいプロピレングリコールカプリル−カプリン酸ジエステルは商
品名ＭＩＧＬＹＯＬ８４０で市販されている。
【００８４】 粘度調整剤の役目をする他の化合物はヒドロキシ官能基とアミノ官能基の両方
を含む化合物である。このような化合物の例としてはモノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミンが挙げられる。これらの化合物とその
使用は医薬および獣医学の当業者に周知である。 粘度調整剤の量は製剤ごとに異なり、必要な量は製剤の当業者のルーチンワー
クで決定できる。好ましい粘度調整剤の量は組成物の全重量に対して約０．０１
〜約２０％である。特に好ましい量は約０．０５〜約５％であり、さらに好まし
い量は約０．１〜約２％である。
【００８５】 ヒュームドシリカは増粘剤として用いられる。本発明のペーストはヒュームド
シリカの量が極めて少ない。これによって粘度の低い中間体が得られ、従って浮
力によって空気を迅速に逃がすことができる。中間体を約１０分間静置した後、
中間体内に空気は検出されなかった。ペーストは溶液の全重量の約１〜約２０％
、好ましくは約１％〜約６％であるのが好ましい。約０．０２％〜約２０％、約
１％〜６．５％または約４％または５％の量が好ましい。シリカの量が約４．２
５％であるペーストが特に好ましい。
【００８６】 担体（carrier）は製剤の別の重要な成分である。担体は活性な医薬を溶解し
、それを均一化し、生物学的利用率を良くする液相である。担体の役目をする化
合物は医薬用途に適した溶媒であり、例えばトリアセチン、ビヒクル鎖には及ば
ないモノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、グリセリン、水、プロピレングリコ
ール、Ｎ−メチルピロリジノン、グリセロールホルマル、ポリエチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール−ポリエチレングリコ
ールトリブロックコポリマー、植物油、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、鉱
油、ラッカセイ油、ヒマシ油、綿実油、トランスクトール(Transcutol)、ベンジ
ルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げ
られる。これらの化合物は単独であるいは混合物として用いることができる。ト
リアセチンは水溶性であるため製造設備の清掃が容易になり、特に好ましい。い
くつかの水ベースのペーストとは違って、トリアセチンは微生物の成長を助けな
いので防腐剤を必要としない。特定の製剤のための疎水性担体の量およびタイプ
は当業者の技術レベルで十分に決定できる。
【００８７】 従来の医薬または獣医学用着色剤があるときは、それを用いることもできる。
このような着色剤の例としては染料、アルミニウムレーキ、酸化鉄をベースとす
る着色剤、カラメルまたは各種着色剤を組み合わせたものが挙げられる。着色剤
は全組成物の約２０重量％以下、好ましくは約０．００１または０．０１％から
約１０％、さらに好ましくは０．００１〜約４％で存在することができる。
【００８８】 本発明ペースト製剤には吸収剤も添加できる。この化合物およびペーストでの
使用は当業者に周知である。この化合物は貯蔵中のペースト製剤の相分離を有効
に防ぐか、あるいは緩和する。好ましい吸収剤は炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム、デンプン、またはセルロースおよびその誘導体または吸収剤の混合物であ
り、炭酸マグネシウムが特に好ましい。この化合物の含有率は任意で、組成物の
全重量の０％〜約３０％、０〜約１５％または約１％〜約１５％または約１％〜
約１０％であるのが特に好ましい。
【００８９】 本発明製剤は治療薬、粘度調整剤および担体に加えて他の成分、例えば酸化防
止剤、防腐剤、安定化剤または界面活性剤を含むことができる。これらの化合物
は製剤の当業者に周知である。酸化防止剤、例えばαトコフェノール、アスコル
ビン酸、アスコルビルパルミテート、フマル酸(fumaric acid)、リンゴ酸、アス
コルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ
（ブチルヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）モノチ
オグリセロール等を本発明の製剤に添加できる。酸化防止剤は一般に製剤の全重
量の約０．０１〜約２．０％の量で製剤に添加する。パラベン（メチルパラベン
および／またはプロピルパラベン）等の防腐剤は約０．０１〜約２．０％の量で
製剤に使用するのが適している。他の防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、塩
化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラ
ベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、
クレゾール、エチルパラベン、イミドウレア、メチルパラベン、フェノール、フ
ェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、ホウ酸フェニル第二水銀、硝
酸フェニル第二水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸
ナトリウム、ソルビン酸およびチメロサール等が挙げられる。
【００９０】 活性医薬の溶解、結晶化防止および相分離防止に役立つ界面活性剤を添加する
こともできる。界面活性剤の例としてはグリセリルモノオレアート、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ポリビニルアルコー
ル、プルロニック(Pluronics)、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。これ
らの化合物およびこれらの量も当業者に周知である。 化合物が担体に可溶である限り、本発明製剤はペーストに用いられる他の化合
物にも同様に適用することができる。この製剤に使用可能な他の化合物は他の駆
虫薬および抗生物質、治療用ビタミンおよびミネラルのサプリメントおよびこれ
らの効果を、長期間にわたる安定性を向上させることで助ける他の薬剤である。
このような化合物も当業者に周知である。
【００９１】 本発明製剤はヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、ウマ等の温血動物に経
口投与、局所投与、皮膚投与または皮下投与される。本発明製剤はヒトに投与す
ることもできる。治療薬の量は個々の治療薬、治療する動物、病状および病状の
重症度によって決まる。これらのファクターは当業者の技術レベルで十分に決定
することができる。一般に、本発明製剤は組成物の全重量の約０．０００５〜約
５０％の治療薬を含む。好ましい製剤は約０．０１〜１０％の治療薬を含む製剤
であり、特に好ましい製剤は約２．５〜約５％の治療薬を含む製剤である。他の
好ましい含有量としては約０．１または約０．０１〜約５０％または約１０％ま
たは約０．５％〜約３％の量が挙げられる。アベルメクチンおよびミルベマイシ
ンの場合は一般に約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．４〜約０．８５
ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．６〜約０．７ｍｇ／ｋｇの活性成分が投与
されるように製剤を調製する。体重が５０ｋｇの動物を治療するのに好ましい約
１ｍｌの投与量では、製剤は溶液１ｍｌ当たり約５〜約５０ｍｇ、すなわち約０
．５〜約１０％、好ましくは２．５〜約５％ｗ／ｖの活性剤を含む。しかし、化
合物の活性および治療する動物によっては約０．３％の低い投与量の活性成分が
有用である。ノルデュリスポル酸(nordulisporic acid)とその誘導体の場合は、
約０．０００５〜約５％の活性化合物を含む製剤が好ましい。
【００９２】 本発明はさらに、上記ペースト製剤の安価で容易な製造方法を提供する。ヒュ
ームドシリカは比較的高価で取扱いが難しい材料であるため、密度調整剤を使用
することによって製剤の全体のコストを下げ、材料の取扱いの問題をできる限り
少なくする。製造方法は下記の通り： １．適当な混合機に担体の全てまたは一部を入れる。活性薬剤を添加し、薬剤が
全て溶解するまで混合する。 ２．必要に応じて着色剤と炭酸マグネシウムを添加する。適当な混合作用を加え
て二酸化チタンと炭酸マグネシウムとを均一に分散させる。 ３．混合機にヒュームドシリカを一度にまたは数回に分けて添加する。適当な混
合作用を加えてヒュームドシリカを均一に分散させる。 ４．トリアセチンの残部を混合機に添加する。適当な混合作用を加えて均一な中
間体を作る。 ５．中間体を適当な時間の間、静置して、ヒュームドシリカの添加時に閉じ込め
られた空気を逃がす。 ６．粘度調整剤を添加し、均一なペースト製剤ができるまで混合する。
【００９３】 異なる製剤および方法を用いて製造される従来のペースト製剤、例えばＥＱＶ
ＡＬＡＮペーストおよびＧＡＳＴＲＯＧＡＲＤペースト等の製造方法と比較した
場合、本発明には下記の利点がある。 第１に、本発明方法は従来方法よりはるかに単純である。３００ｋｇのバッチ
を作るのにかかる時間がＥＱＶＡＬＡＮペーストおよびＧＡＳＴＲＯＧＡＲＤペ
ーストでは５時間以上であるのに対して、本発明では２時間以内である。 第２に、本発明のペーストを作るのに加熱または冷却を全く必要としないので
、設備およびコストが減る。他の多くのペースト製剤は加熱および／または冷却
を必要とする。 第３に、本発明の製剤は剪断の影響をあまり受けない。製造中に本発明のペー
ストを過剰混合してもある程度までなら製剤の最終粘稠度にほとんど影響しない
。これが製造方法を融通性のあるものにしている。他の多くのペースト製剤は剪
断に弱いので製剤の品質を保証するために綿密な製造パラメータを維持しなけれ
ばならない。 第４に、本発明ペーストは温度の影響をほとんど受けない。本発明のペースト
は加速貯蔵状態で貯蔵したときに物理的または化学的変化がほとんどなかった。
他の多くのペースト製剤は高い（例えば６０℃）／または低い（例えば−２０℃
）温度条件下で貯蔵したときに粘度の変化および／または乾燥および／または相
当な分離がみられる。
【００９４】 本発明ペースト製剤は、治療薬を含むペーストの有効量を治療を必要とする患
者（ホスト）に投与することによって多くの疾患を治療するために用いることが
できる。特定の効能の治療計画は医薬または獣医学の当業者の技術レベルで十分
に決定することができよう。本発明製剤で治療することができる疾患としては例
えば炎症の治療、骨関節炎およびリウマチの痛みまたは熱の治療、昆虫または寄
生虫の感染症の治療または予防、細菌性感染の治療または予防、または胃潰瘍を
治療するための過剰な胃酸分泌の抑制が挙げられる。患者とは全ての動物、例え
ばネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタおよびヒトを意味する。 本発明の多くの利点は例として挙げた以下の実施例からより良く理解できよう
。
【００９５】
【実施例】実施例１ ヒュームドシリカの値が低いペーストの粘度を上昇させる粘度調整剤の特性を
調べるために、偽薬ペーストの針入度を測定した。４％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬと
０．２５％〜２％の粘度調整剤とを含む針入用ペーストを混合担体（トリアセチ
ン：miglyol８４０）を用いて調製した。得られた化合物の針入度は下記の通り
：
【００９６】
【表８】
【００９７】 表中のＭＥＡはモノエタノールアミンの略語で、ＴＥＡはトリエタノールアミ
ンの略語である。この結果から、粘度調整剤はＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ値の低い偽薬
ペーストの粘度を劇的に上昇させる特性を有することがわかる。［表１０］の結
果からも全てのペーストが時間の経過とともわずかに上昇していることがわかる
。この結果は６０℃で６日間貯蔵した後に粘度がわずかに上昇したことを示す［
図２］のデータと一致している。このデータからこの粘度の上昇は数日後に止ま
ると予想される。
【００９８】実施例２ 物理的に安定な本発明の３種のペーストを作り、６．１ｍｌ容の透明な注射器
に入れた。製剤は下記の通り：
【００９９】
【表９】
【０１００】 ａ．化学的安定性 上記製剤の化学的安定性を加速貯蔵条件下で試験した。試験の結果は［表１０
］に示されている。
【０１０１】
【表１０】
【０１０２】 これらのデータから、本発明の製剤は２年間の貯蔵寿命の間、安定していると
結論付けることができる。
【０１０３】 ｂ．粘度 大部分の半固体製剤は貯蔵中に粘度が変化する。製剤の貯蔵寿命を通じて動物
受容性および使用の容易性を保証するためには製剤の有効粘度を維持する必要が
ある。粘度は通常、高温で大きくかつ急速に変化するので、製剤ＡおよびＢの粘
度変化を６０℃で試験した（[表１１]）。
【０１０４】
【表１１】
【０１０５】 粘度調整剤としてＭＥＡを用いた製剤Ａは６０℃で４週間たっても粘度はほと
んど変化しなかった。粘度調整剤としてＰＥＧ３００を用いた製剤Ｂは６０℃で
４週間経った後で粘度がわずかに上昇したが、この上昇はその後止まると予想さ
れる。４０℃／７５％ＲＨでの粘度の変化は４０℃の粘度変化に似ているので湿
度はペーストの粘度に影響しないことがわかった。増粘剤としてＴｈｉｘｃｉｎ
Ｒを用いたＥｑｖａｌａｎまたはＧａｓｔｒｏｇａｒｄペーストが６０℃で４
週間貯蔵した後に粘度が２０〜４０ｍｍから６ｍｍに上昇したのとは違って、本
発明の製剤の粘度の上昇は微々たるものである。 極度の使用温度での上記ペーストの粘度は測定しなかったが、目視観測ではこ
れらのペーストは広い温度範囲で良好な粘稠度を有していた。
【０１０６】 ｃ．起泡 ＧＡＳＴＲＯＧＡＲＤの相分離と比べて、３つの全ての製剤でわずかな相分離
が観察された。製剤Ｂの相分離がわずかに少なかった。 ｄ．収縮および変色 粘度調整剤としてＭＥＡを用いたペースト以外のペーストでは変色は見られな
かった。製剤Ａ（０．２０％のＭＥＡを含む）はわずかに黄変したが透明のまま
であった。このわずかな変色はＭＥＡで周知なことであり、薬剤に影響はない。 ３種全ての製剤で収縮は起こらなかった。 ｅ．空気の閉じ込め ペースト中の空気の閉じ込めはみられなかった。
【０１０７】実施例３ 起泡を調べるために調製した偽薬ペーストの濃度を[表１２]に示す。
【０１０８】
【表１２】
【０１０９】 これら全てのペーストでの起泡（相分離）は減少し、製剤Ｄの起泡はほとんど
みられない。
【０１１０】実施例４ 促進条件下の上記２つのペーストの粘度変化を[表１３]に示す。
【０１１１】
【表１３】
【０１１２】 ５％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬを含む製剤Ｆのペーストは不必要に過剰増粘される
ように思われる。４．５％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬを含む製剤Ｅのペーストは粘度
と起泡とのバランスがより良好であった。さらに製剤Ｅは貯蔵中の粘度が最も良
好であった。
【０１１３】実施例５ 本発明のプロセスに従って下記のペーストを調製した。
【０１１４】
【表１４】
【０１１５】 トリアセチンの一部を混合機に入れた後、ＣＯＸ−２阻害薬を添加した。この
化合物を全ての薬剤が溶解するまで混合した。次に、二酸化チタンと炭酸マグネ
シウムとを添加した。二酸化チタンと炭酸マグネシウムとが均一に分散するまで
混合を続けた。この後、ヒュームドシリカを混合機に添加し、ヒュームドシリカ
が均一に分散するまで混合した。トリアセチンの残部を混合機に入れた。均一な
中間体が得られるまで混合した。中間体を１０分間静置して、ヒュームドシリカ
の添加時に閉じ込められた空気を逃がした。ＰＥＧを添加して混合し、均一なペ
ースト製剤を作った。
【０１１６】実施例６ 実施例５と同様の方法を用いて下記のペーストを調製した。均一なペーストが
得られた。
【０１１７】
【表１５】
【０１１８】実施例７ 実施例５と同様の方法を用いて下記のペーストを調製した。均一なペーストが
得られた。
【０１１９】
【表１６】
【０１２０】実施例８ 本発明方法で得られたペーストの強度を試験するために、下記の方法で偽薬ペ
ーストを調製した： １．トリアセチンを導入する。薬剤を完全に溶解するまで混合スクリューおよび
チョッパーを回転させる。 ２．混合機を止め、二酸化チタンを添加し、チョッパーを回転させて分散する。 ３．混合機を止め、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬを数回に分けて混合機に添加する。毎回
、添加した後に混合機を回転させて粉末を湿らせる。 ４．全てのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬを添加した後、均一になるまで混合する。 ５．混合機を止め、空気を逃がすために１０分間待つ。 ６．炭酸マグネシウムを添加する。残りのトリアセチンとＰＥＧ３００とを混合
機に添加する。混合スクリューを回転させて均一になるまで混合する。
【０１２１】 本発明方法で得られたペーストの強度を求めるために、段階５の中間体サンプ
ル（４％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬを含むトリアセチン）をＢ型粘度計で試験した(
［図４］)。このペーストの粘度は低い剪断力の試験条件にあまり影響を受けな
いように思われる。［図４］に示されるように、粘度は試験容器内での５分間の
測定の間、ほぼ一定であった。最終製品の剪断力感受性を評価するために、２５
００回転／分のホモジナイザーを用いて段階６の最終ペーストに高い剪断力を加
える。異なる時間間隔でサンプルを回収し、Ｂ型粘度計と針入度計とを用いて試
験した(［図５］)。初期の最終製品と、６０℃で熟成させた最終製品の両方に対
して行ったＢ型粘度試験と針入度試験では剪断力の感受性はわずかであった。こ
れらのデータから、製造中の過剰混合はペーストの粘度にあまり影響がないと結
論付けられる。
【０１２２】実施例９ 多型Ａの多型Ｂへの変換（播種なし、メタノール中で攪拌） ５ｍｌ容のフラスコに１ｇのメタノールと、１．５ｇの多型Ａとを入れ、攪拌
下に室温を５０分間維持した後に全ての多型Ａが多型Ｂに変換していることを確
認した（多型に関する結果はＸ線回折で確認）。 多型Ｂは実施例５〜７と同様にして配合できる。 以上の説明は説明のためのもので、本発明が以上の説明に限定されるものでは
ない。上記実施例は本発明の精神を逸脱しない範囲で当業者が種々変更または変
形することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 粘度調整剤を添加しない場合の粘度変化をＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬの関
数で表したグラフ。
【図２】 粘度調整剤のＰＥＧ３００がペーストの初期粘度と６０℃で６日間
貯蔵した後の粘度とに与える影響を示すグラフ。
【図３】 過剰ＰＥＧ分子と架橋ＰＥＧ分子との競合を示す概念図。
【図４】 低剪断力下での中間生成物の剪断感受性試験を示すグラフ。
【図５】 高剪断力下での最終生成物の剪断感受性試験を示すグラフ。
【図６】 Ａ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン。
【図７】 Ｂ型のＸＰＲＤパターン。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年２月２７日（２００２．２．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項４４】 下記の段階を含む請求項１に記載のペースト製剤の製造方法
： （ａ）治療薬を担体に混合し、溶解または懸濁させ、 （ｂ）溶解した治療薬を含む疎水性担体にヒュームドシリカを加え、シリカが担
体に分散するまで混合し、 （ｃ）（ｂ）段階で閉じ込められた空気を逃がすのに十分な時間の間（ｂ）で得
られた中間体を静置し、 （ｄ）混合しながら粘度調整剤を中間体に添加して均一なペーストにする。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月１９日（２００２．８．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項３】 下記（ａ）〜（ｆ）を含む請求項１または２に記載のペースト
製剤： （ａ）殺虫剤、ダニ駆除剤、昆虫駆除剤、成長促進剤または油溶性ＮＳＡＩＤＳ
からなる群の中から選択される治療薬 （ｂ）上記ヒュームドシリカ （ｃ）上記粘度調整剤 （ｄ）吸収剤 （ｅ）着色剤 （ｆ）トリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドから
なる群の中から選択される担体。
【請求項４】 粘度調整剤がＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、Ｐ
ＥＧ６００、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プ
ロピレングリコール、ポリオキシレンソルビタンモノレアートまたはポロキサマ
ー(poloxamers)であり、吸収剤が炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン
またはセルロースおよびその誘導体であり、着色剤が二酸化チタン、染料または
レーキである請求項１〜３のいずれか一項に記載のペースト製剤。
【請求項５】 下記を含む請求項１または２に記載のペースト製剤： （ａ）アベルメクチン、ミルベマイシン(milbemycins)、ノルデュリスポル酸(no
rdulisporic acid)およびその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロ
ゲン、置換されたピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール、ＣＯＸ−２阻害
薬またはプロトンポンプ(proton pump)阻害薬からなる群の中から選択される治
療薬 （ｂ）上記ヒュームドシリカ （ｃ）上記粘度調整剤 （ｄ）吸収剤 （ｅ）着色剤 （ｆ）モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドである担体。
【請求項６】 粘度調整剤がＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、Ｐ
ＥＧ６００、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プ
ロピレングリコール、ポリオキシレンソルビタンモノレアートまたはポロキサマ
ーであり、吸収剤が炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプンまたはセルロ
ースおよびその誘導体であり、着色剤が二酸化チタン、染料またはレーキである
請求項５に記載のペースト製剤。
【請求項７】 組成物の全重量に対して下記の量の（ａ）〜（ｆ）を含む請求
項１に記載のペースト製剤： （ａ）約０．０１〜約５０％の治療薬 （ｂ）約０．０２％〜約２０％のヒュームドシリカ （ｃ）約０．０１％〜約２０％の粘度調整剤 （ｄ）０〜約３０％の吸収剤 （ｅ）０〜約２０％の着色剤 （ｆ）担体。
【請求項８】 組成物の全重量に対して下記の量の（ａ）〜（ｆ）を含む請求
項１〜６のいずれか一項に記載のペースト製剤： （ａ）約０．０１〜約５０％の治療薬 （ｂ）約１％〜約６．５％のヒュームドシリカ （ｃ）約０．０５％〜約５％の粘度調整剤 （ｄ）約１％〜約１０％の吸収剤 （ｅ）０．０１％〜約１０％の着色剤 （ｆ）担体。
【請求項９】 治療薬がアベルメクチンまたはミルベマイシンである請求項５ に記載のペースト製剤。
【請求項１０】 アベルメクチンまたはミルベマイシンがイベルメクチン(ive
rmectin)、プラジカンテル(praziquantel)、アバメクチン(abamectin)、エメエ
メクチン(ememectin)、エプリノメクチン(eprinomectin)、ドラメクチン(dorame
ctin)、モキシデクチン(moxidectin)またはセラメクチン(selamectin)である請
求項９に記載のペースト製剤。
【請求項１１】 治療薬がプラジカンテルまたはセラメクチンである請求項６ に記載のペースト製剤。
【請求項１２】 治療薬がＣＯＸ−２阻害薬である請求項６に記載のペースト
製剤。
【請求項１３】 ＣＯＸ−２阻害薬が３−（シクロプロピルメトキシ）−５，
５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２
−オンまたは３−（シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンまたはこれらの医薬
上許容される塩または水和物である請求項１２に記載のペースト製剤。
【請求項１４】 ＣＯＸ−２阻害薬が３−（シクロプロピルメトキシ）−４−
［４−（メチルスルホニル）フェニル−５，５−ジメチル］−５Ｈ−フラン−２
−オンの多型型Ｂである請求項１３に記載のペースト製剤。
【請求項１５】 治療薬が置換されたピリジルメチル誘導体またはフェニルピ
ラゾールである請求項６に記載のペースト製剤。
【請求項１６】 治療薬がイミダクロプリド(imidacloprid)またはフィプロニ
ル(fipronil)である請求項１５に記載のペースト製剤。
【請求項１７】 治療薬がＮＳＡＩＤである請求項４に記載のペースト製剤。
【請求項１８】 治療薬がカプロフェン(caprofen)、フルニキシン(flunixin)
、ケトプロフェン(ketoprofen)、メロキシカム(meloxicam)、ナプロキセン(napr
oxen)またはフェニルブタゾン(phenybutazone)である請求項１７に記載のペース
ト製剤。
【請求項１９】 治療薬がプロトンポンプ阻害薬である請求項６に記載のペー
スト製剤。
【請求項２０】 プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール(omeprazole)または
その塩である請求項１９に記載のペースト製剤。
【請求項２１】 治療薬がエストロゲン、プロゲスチンまたはアンドロゲンで
ある請求項６に記載のペースト製剤。
【請求項２２】 治療薬が昆虫成長調整剤である請求項１または２に記載のペ
ースト製剤。
【請求項２３】 組成物の全重量に対して下記の（ａ）〜（ｆ）を含む請求項 ５ に記載のペースト製剤： （ａ）２．５％の治療薬 （ｂ）４．０％のヒュームドシリカ （ｃ）１．０％のモノエタノールアミン （ｄ）１．０％の二酸化窒素 （ｅ）５０．０％のトリアセチン （ｆ）４１．５％のプロピレングリコールカプリル酸カプリン酸ジエステル８４
０。
【請求項２４】 組成物の全重量に対して下記の（ａ）〜（ｆ）を含む請求項 ６ に記載のペースト製剤： （ａ）０．８２％の治療薬 （ｂ）４．２５％のヒュームドシリカ （ｃ）２．０％の炭酸マグネシウム （ｄ）０．２０％の二酸化窒素 （ｅ）０．４％のポリエチレングリコール３００ （ｆ）９２．３３％のトリアセチン。
【請求項２５】 経口投与用である請求項１または２に記載のペースト製剤。
【請求項２６】 局所投与、皮膚投与または経被投与用である請求項１または ２ に記載のペースト製剤。
【請求項２７】 製剤が酸化防止剤を含み、この酸化防止剤がα-トコフェロ
ール(tocopherol)、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマール(fum
aric)酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メト(meto)重硫酸ナトリウム
、没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ、ＢＨＴおよびモノチオグリセロールからなる
群の中から選択される請求項１または２に記載のペースト製剤。
【請求項２８】 製剤が防腐剤を含み、この防腐剤がパラベン、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム(benzethonium)、安息香酸、ベンジルアルコール
、ブロノポール(bronopol)、セトリミド(cetrimide)、クロルヘキシジン、クロ
ロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、イミドウレア、フェノール、フ
ェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、ホウ酸フェニル第二水銀、硝
酸フェニル第二水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸
ナトリウム、ソルビン酸およびチメロサール(thimerosal)からなる群の中から選
択される請求項１または２に記載のペースト製剤。
【請求項２９】 治療薬が抗生物質である請求項４に記載のペースト製剤。
【請求項３０】 抗生物質が８ａアザライド、アジスロマイシンまたはエリス
ロマイシンである請求項２９に記載のペースト製剤。
【請求項３１】 炎症、痛みまたは熱の治療を必要とする患者に請求項１７に
記載のペースト製剤の有効量を投与することを特徴とする炎症、痛みまたは熱の
治療方法。
【請求項３２】 患者がウマ、ウシ、ブタまたはヒトである請求項３１に記載
の方法。
【請求項３３】 炎症、痛みまたは熱、または関節リウマチまたは骨関節炎の
治療を必要とする患者に請求項１２に記載のペースト製剤の有効量を投与するこ
とを特徴とする炎症、痛みまたは熱、または関節リウマチまたは骨関節炎の治療
方法。
【請求項３４】 患者がウマ、ウシ、ブタまたはヒトである請求項３３に記載
の方法。
【請求項３５】 昆虫侵入の治療または予防を必要とする患者に請求項１５に
記載のペースト製剤の有効量を投与することを特徴とする昆虫侵入の治療または
予防方法。
【請求項３６】 昆虫がノミである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】 昆虫侵入の治療または予防を必要とする患者に請求項９に記
載のペースト製剤を投与することを特徴とする昆虫侵入の治療または予防方法。
【請求項３８】 患者がウマ、ウシ、ブタまたはヒトである請求項３７に記載
の方法。
【請求項３９】 妊性の調整を必要とする患者に請求項２１に記載のペースト
製剤を投与することを特徴とする妊性の調整方法。
【請求項４０】 患者がウマ、ウシ、ブタまたはヒトである請求項３９に記載
の方法。
【請求項４１】 昆虫に対してまたは昆虫のいる環境に対して請求項２２に記
載の化合物の有効量を用いる殺虫方法。
【請求項４２】 胃酸分泌の抑制を必要とする患者に請求項１９に記載のペー
ストの有効量を投与することを特徴とする胃酸分泌の抑制方法。
【請求項４３】 細菌感染の予防または治療を必要とする患者に請求項１９に
記載のペーストの有効量を投与することを特徴とする細菌感染の予防または治療
方法。
【請求項４４】 細菌感染の治療を必要とする患者に請求項３０に記載の化合
物の有効量を投与することを特徴とする細菌感染の治療方法。
【請求項４５】 下記の段階を含む請求項１〜３０のいずれか一項に記載のペ
ースト製剤の製造方法： （ａ）治療薬を担体に混合し、溶解または懸濁させ、 （ｂ）溶解した治療薬を含む疎水性担体にヒュームドシリカを加え、シリカが担
体に分散するまで混合し、 （ｃ）（ｂ）段階で閉じ込められた空気を逃がすのに十分な時間の間（ｂ）で得
られた中間体を静置し、 （ｄ）混合しながら粘度調整剤を中間体に添加して均一なペーストにする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/18 47/18 47/20 47/20 47/22 47/22 47/24 47/24 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 5/26 5/26 5/30 5/30 15/00 15/00 19/02 19/02 25/02 １０１ 25/02 １０１ 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 33/14 33/14 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA08 BB01 BB31 BB36 BB37 CC04 CC30 CC34 DD24S DD25 DD29 DD37R DD37S DD38G DD39R DD41R DD42S DD43S DD45S DD46G DD48R DD49R DD50G DD54R DD56S DD59S DD60R DD62R EE23G EE31 EE38 FF68 4C084 AA17 MA05 MA28 MA52 MA63 NA03 ZA071 ZA072 ZA081 ZA082 ZA211 ZA212 ZA661 ZA662 ZA861 ZA862 ZA961 ZA962 ZB111 ZB112 ZB151 ZB152 ZB351 ZB352 ZB391 ZB392 ZC031 ZC032 ZC611 ZC612 4C086 AA02 BA03 MA03 MA05 MA28 MA52 MA55 MA63 NA10 ZA08 ZA66 ZA96 ZB11 ZB15 ZB35 ZB39 ZC02 ZC03 ZC61

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記（ａ）〜（ｆ）を含む医薬または獣医学用ペースト製剤： （ａ）有効量の治療薬 （ｂ）ヒュームドシリカ （ｃ）粘度調整剤 （ｄ）担体 （ｅ）任意成分としての吸収剤 （ｆ）任意成分として着色剤、安定化剤、界面活性剤、防腐剤。
  2. 【請求項２】 下記（ａ）〜（ｆ）を含む請求項１に記載のペースト製剤： （ａ）殺虫剤、ダニ駆除剤、昆虫駆除剤、成長促進剤または油溶性ＮＳＡＩＤＳ
    からなる群の中から選択される治療薬 （ｂ）ヒュームドシリカ （ｃ）粘度調整剤 （ｄ）吸収剤 （ｅ）着色剤 （ｆ）トリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドから
    なる群の中から選択される担体。
  3. 【請求項３】 粘度調整剤がＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、Ｐ
    ＥＧ６００、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プ
    ロピレングリコール、ポリオキシレンソルビタンモノレアートまたはポロキサマ
    ー(poloxamers)であり、吸収剤が炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン
    またはセルロースおよびその誘導体であり、着色剤が二酸化チタン、染料または
    レーキである請求項３に記載のペースト製剤。
  4. 【請求項４】 下記を含む請求項１に記載のペースト製剤： （ａ）アベルメクチン、ミルベマイシン(milbemycins)、ノルデュリスポル酸(no
    rdulisporic acid)およびその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロ
    ゲン、置換されたピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール、ＣＯＸ−２阻害
    薬またはプロトンポンプ(proton pump)阻害薬からなる群の中から選択される治
    療薬 （ｂ）ヒュームドシリカ （ｃ）粘度調整剤 （ｄ）吸収剤 （ｅ）着色剤 （ｆ）モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドである担体。
  5. 【請求項５】 粘度調整剤がＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、Ｐ
    ＥＧ６００、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プ
    ロピレングリコール、ポリオキシレンソルビタンモノレアートまたはポロキサマ
    ーであり、吸収剤が炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプンまたはセルロ
    ースおよびその誘導体であり、着色剤が二酸化チタン、染料またはレーキである
    請求項４に記載のペースト製剤。
  6. 【請求項６】 組成物の全重量に対して下記の量の（ａ）〜（ｆ）を含む請求
    項１に記載のペースト製剤： （ａ）約０．０１〜約５０％の治療薬 （ｂ）約０．０２〜約２０％のヒュームドシリカ （ｃ）約０．０１〜約２０％の粘度調整剤 （ｄ）０〜約３０％の吸収剤 （ｅ）０〜約２０％の着色剤 （ｆ）十分量の担体。
  7. 【請求項７】 組成物の全重量に対して下記の量の（ａ）〜（ｆ）を含む請求
    項４に記載のペースト製剤： （ａ）約０．０１〜約５０％の治療薬 （ｂ）約１％〜約６．５％のヒュームドシリカ （ｃ）約０．０５％〜約５％の粘度調整剤 （ｄ）約１％〜約１０％の吸収剤 （ｅ）０．０１％〜約１０％の着色剤 （ｆ）十分量の担体。
  8. 【請求項８】 治療薬がアベルメクチンまたはミルベマイシンである請求項４
    に記載のペースト製剤。
  9. 【請求項９】 アベルメクチンまたはミルベマイシンがイベルメクチン(iverm
    ectin)、プラジカンテル(praziquantel)、アバメクチン(abamectin)、エメエメ
    クチン(ememectin)、エプリノメクチン(eprinomectin)、ドラメクチン(doramect
    in)、モキシデクチン(moxidectin)またはセラメクチン(selamectin)である請求
    項８に記載のペースト製剤。
  10. 【請求項１０】 治療薬がプラジカンテルまたはセラメクチンである請求項５
    に記載のペースト製剤。
  11. 【請求項１１】 治療薬がＣＯＸ−２阻害薬である請求項５に記載のペースト
    製剤。
  12. 【請求項１２】 ＣＯＸ−２阻害薬が３−（シクロプロピルメトキシ）−５，
    ５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２
    −オンまたは３−（シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−
    （メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンまたはこれらの医薬
    上許容される塩または水和物である請求項１１に記載のペースト製剤。
  13. 【請求項１３】 ＣＯＸ−２阻害薬が下記パラメータ： 【表１】 および／または、結晶構造から計算した下記のＸ線回折データ： 【表２】 【表３】 によってさらに特徴付けられる３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（
    メチルスルホニル）フェニル−５，５−ジメチル］−５Ｈ−フラン−２−オンの
    多型Ｂ型である請求項１２に記載のペースト製剤。
  14. 【請求項１４】 治療薬が置換されたピリジルメチル誘導体またはフェニルピ
    ラゾールである請求項５に記載のペースト製剤。
  15. 【請求項１５】 治療薬がイミダクロプリド(imidacloprid)またはフィプロニ
    ル(fipronil)である請求項１４に記載のペースト製剤。
  16. 【請求項１６】 治療薬がＮＳＡＩＤである請求項３に記載のペースト製剤。
  17. 【請求項１７】 治療薬がカプロフェン(caprofen)、フルニキシン(flunixin)
    、ケトプロフェン(ketoprofen)、メロキシカム(meloxicam)、ナプロキセン(napr
    oxen)またはフェニルブタゾン(phenybutazone)である請求項１６に記載のペース
    ト製剤。
  18. 【請求項１８】 治療薬がプロトンポンプ阻害薬である請求項５に記載のペー
    スト製剤。
  19. 【請求項１９】 プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール(omeprazole)または
    その塩である請求項１８に記載のペースト製剤。
  20. 【請求項２０】 治療薬がエストロゲン、プロゲスチンまたはアンドロゲンで
    ある請求項５に記載のペースト製剤。
  21. 【請求項２１】 治療薬が昆虫成長調整剤である請求項１に記載のペースト製
    剤。
  22. 【請求項２２】 組成物の全重量に対して下記の（ａ）〜（ｆ）を含む請求項
    ４に記載のペースト製剤： （ａ）２．５％の治療薬 （ｂ）４．０％のヒュームドシリカ （ｃ）１．０％のモノエタノールアミン （ｄ）１．０％の二酸化窒素 （ｅ）５０．０％のトリアセチン （ｆ）４１．５％のプロピレングリコールカプリル酸カプリン酸ジエステル８４
    ０。
  23. 【請求項２３】 組成物の全重量に対して下記の（ａ）〜（ｆ）を含む請求項
    ４に記載のペースト製剤： （ａ）０．８２％の治療薬 （ｂ）４．２５％のヒュームドシリカ （ｃ）２．０％の炭酸マグネシウム （ｄ）０．２０％の二酸化窒素 （ｅ）０．４％のポリエチレングリコール３００ （ｆ）９２．３３％のトリアセチン。
  24. 【請求項２４】 経口投与用である請求項１に記載のペースト製剤。
  25. 【請求項２５】 局所投与、皮膚投与または経被投与用である請求項１に記載
    のペースト製剤。
  26. 【請求項２６】 製剤が酸化防止剤を含み、この酸化防止剤がα-トコフェロ
    ール(tocopherol)、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマール(fum
    aric)酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メト(meto)重硫酸ナトリウム
    、没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ、ＢＨＴおよびモノチオグリセロールからなる
    群の中から選択される請求項１に記載のペースト製剤。
  27. 【請求項２７】 製剤が防腐剤を含み、この防腐剤がパラベン、塩化ベンザル
    コニウム、塩化ベンゼトニウム(benzethonium)、安息香酸、ベンジルアルコール
    、ブロノポール(bronopol)、セトリミド(cetrimide)、クロルヘキシジン、クロ
    ロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、イミドウレア、フェノール、フ
    ェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、ホウ酸フェニル第二水銀、硝
    酸フェニル第二水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸
    ナトリウム、ソルビン酸およびチメロサール(thimerosal)からなる群の中から選
    択される請求項１に記載のペースト製剤。
  28. 【請求項２８】 炎症、痛みまたは熱の治療を必要とする患者に請求項１６に
    記載のペースト製剤の有効量の投与を投与することを特徴とする炎症、痛みまた
    は熱の治療方法。
  29. 【請求項２９】 患者がウマ、ウシ、ブタまたはヒトである請求項２８に記載
    の方法。
  30. 【請求項３０】 炎症、痛みまたは熱、または関節リウマチまたは骨関節炎の
    治療を必要とする患者に請求項１１に記載のペースト製剤の有効量を投与するこ
    とを特徴とする炎症、痛みまたは熱、または関節リウマチまたは骨関節炎の治療
    方法。
  31. 【請求項３１】 患者がウマ、ウシ、ブタまたはヒトである請求項３０に記載
    の方法。
  32. 【請求項３２】 昆虫侵入の治療または予防を必要とする患者に請求項１４に
    記載のペースト製剤の有効量を投与することを特徴とする昆虫侵入の治療または
    予防方法。
  33. 【請求項３３】 昆虫がノミである請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 昆虫侵入の治療または予防を必要とする患者に請求項８に記
    載のペースト製剤を投与することを特徴とする昆虫侵入の治療または予防方法。
  35. 【請求項３５】 患者がウマ、ウシ、ブタまたはヒトである請求項３４に記載
    の方法。
  36. 【請求項３６】 妊性の調整を必要とする患者に請求項２０に記載のペースト
    製剤を投与することを特徴とする妊性の調整方法。
  37. 【請求項３７】 患者がウマ、ウシ、ブタまたはヒトである請求項３６に記載
    の方法。
  38. 【請求項３８】 昆虫に対してまたは昆虫のいる環境に対して請求項２１に記
    載の化合物の有効量を用いる殺虫方法。
  39. 【請求項３９】 胃酸分泌の抑制を必要とする患者に請求項１８に記載のペー
    ストの有効量を投与することを特徴とする胃酸分泌の抑制方法。
  40. 【請求項４０】 細菌感染の予防または治療を必要とする患者に請求項１８に
    記載のペーストの有効量を投与することを特徴とする細菌感染の予防または治療
    方法。
  41. 【請求項４１】 治療薬が抗生物質である請求項３に記載のペースト製剤。
  42. 【請求項４２】 抗生物質が８ａアザライド、アジスロマイシンまたはエリス
    ロマイシンである請求項４１に記載のペースト製剤。
  43. 【請求項４３】 細菌感染の治療を必要とする患者に請求項４２に記載の化合
    物の有効量を投与することを特徴とする細菌感染の治療方法。
  44. 【請求項４４】 下記の段階を含む請求項１に記載のペースト製剤の製造方法
    ： （ａ）治療薬を担体に混合し、溶解または懸濁させ、 （ｂ）溶解した治療薬を含む疎水性担体にヒュームドシリカを加え、シリカが担
    体に分散するまで混合し、 （ｃ）（ｂ）段階で閉じ込められた空気を逃がすのに十分な時間の間（ｂ）で得
    られた中間体を静置し、 （ｄ）混合しながら粘度調整剤を中間体に添加して均一なペーストにする。
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