CZ304469B6

CZ304469B6 - Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek, použití tohoto přípravku a způsob přípravy tohoto přípravku

Info

Publication number: CZ304469B6
Application number: CZ2002-2772A
Authority: CZ
Inventors: Chen Jun
Original assignee: Merial Limited
Priority date: 2000-02-16
Filing date: 2001-02-05
Publication date: 2014-05-21
Also published as: DE60120122T2; RU2007120070A; PT1688149E; WO2001060409A1; EP1688149A1; BRPI0108449B1; DE60120122D1; ES2266157T3; BR0108449A; CZ20022772A3; EP1263467B1; PL203304B1; AR029655A1; AU3373801A; DE60138660D1; DK1263467T3; JP2003522805A; CA2400317C; US6787342B2; RU2002124584A

Abstract

Předmětem řešení je farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek, vznačený tím, že obsahuje (a) účinné množství terapeutického činidla, kterým je 3-(cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on nebo 3-(cyklopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(mehtylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty těchto sloučenin, (b) pyrogenní siliku, (c) modifikátor viskozity zvolený ze souboru zahrnujícího polyethylenglykol 200, polyethylenglykol 400, polyethylenglykol 600, monoethanolamin, triethanolamin, glycerol, propylenglykol, polyoxylensorbitanmonoleát a poloxamery, (d) nosič, (e) případně absorbent zvolený ze souboru zahrnujícího uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, škrob nebo celulózu a její deriváty a (f) případně stabilizátor, povrchově aktivní činidlo, konzervační činidlo nebo barvicí látku zvolenou ze souboru zahrnujícího oxid titaničitý, barvivo a lak, jakož i použití a způsob přípravy tohoto přípravku.

Description

Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek, použití tohoto přípravku a způsob přípravy tohoto přípravku

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutického nebo veterinárního pastového přípravku, použití tohoto farmaceutického nebo veterinárního pastového přípravku a způsobu přípravy tohoto farmaceutického nebo veterinárního přípravku.

Dosavadní stav techniky

Terapeutická činidla jsou podávána zvířatům a člověku různými cestami. Tyto cesty zahrnují například orální požití, topické použití nebo parenterální podávání. Konkrétní cesta, zvolená ošetřujícím lékařem, závisí na faktorech, jako jsou fyzikálně-chemické vlastnosti terapeutického činidla, stav příjemce a cenové náklady.

Jeden způsob obecné přípravy terapeutického činidla pro orální, topické, dermální nebo subdermální podávání je příprava terapeutického činidla ve formě pasty. Pasty mají výhodu, že jsou relativně snadno použitelné. Nevýhody související s jejich použitím spočívají v tom, že tyto produkty často neudržují dobrou chemickou a fyzikální stabilitu během doby skladování produktu. Proto existuje potřeba zlepšených pastových přípravků, které nevykazují tyto nežádoucí vlastnosti.

Jednou z příčin těchto nevýhod je použití křemičitého úletu (fumed silica) jako viskozitního činidla. Křemičitý úlet je komerčně dostupný a je prodáván například pod obchodním označením CAB-O-SIL (Cabot, TD11) a AEROSIL (Degussa, Technical Bulletin Pigments, č. 11 a č. 49). Křemičitý úlet je extrémně lehký materiál (hustota 0,04 g/ml), což činí jeho zpracování a manipulaci obtížnými. Kromě toho, v důsledku jeho nízké hustoty, křemičitý úlet, pokud je smíchán s vehikulem, vnáší do produktu velké množství vzduchu. K tomu dochází dokonce i při jeho použití v relativně malých množstvích (6 až 8 %), typicky používaných při výrobě past (6 až 8 %). Pokud pasta není zpracována za vakua nebo se nepřidá krok odvzdušňování na konec zpracování, není možné odstranit tak velké množství vzduchových bublin z pasty.

Pro ukázání problémů, spojených s používáním křemičitého úletu jako je CAB-O-SIL, byla měřena viskozita pasty jako funkce obsahu složky CAB-O-SIL. Obr. 1 znázorňuje změnu viskozity pasty, když nebyl přidán žádný modifikátor viskozity. V této studii byl jako vehikulum použit triacetin.

Pokud byl obsah složky CAB-O-SIL menší než 5 %, pasta zůstávala řídkou jako volně tekoucí kapalina a zachycený vzduch mohl snadno unikat. Nad hodnotu 5 % viskozita dramaticky vzrostla a dodatečný vzduch, kteiý do pasty přidal CAB-O-SIL, nemohl uniknout a zůstal v pastě. Když bylo přidáno přibližně 7 % CAB-O-SIL, pasta měla penetrační hodnotu 35 mm. Toto množství je srovnatelné s penetrační hodnotou dalších komerčně známých past, jako je GASTROGARD (20 až 40 mm). Proto v nepřítomnosti modifikátoru viskozity bylo třeba alespoň 7 % přípravku CAB-O-SIL pro výrobu pasty s použitelnou viskozitou. V důsledku nízké hustoty složky CAB-O-SIL (0,04 g/ml), je množství zachyceného vzduchu významné. Proto pokud pasta není zpracovávána za vakua nebo není přidán krok odvzdušnění na konci procesu, není možné odstranit tak velké množství vzduchu v pastě a není možné dosáhnout přesnosti dávkování.

Modifíkátory viskozity zahrnují sloučeniny, které mají dvě nebo více funkčních skupin, které jsou schopné vytvářet vodíkové vazby se silanoly na povrchu částic křemičitého úletu. Sloučenin, které působí, jako modifíkátory viskozity zahrnují například polyethylenglykoly („PEG“). Tyto sloučeniny jsou kapalné a pevné polymery, které mají obecný vzorec H(OCH₂CH2)_nOH, kde n je

- 1 CZ 304469 B6 větší nebo rovné 4 a jsou popsány v „The Merck Index“, 10. vydání, editoři M. Windholz a S. Budavari, str. 1092, Merck & Co. Inc., Rahway, NJ (1983).

Aniž by bylo zabíráno do teorie, je pro pochopení mechanismu modifikátorů viskozity nutné pochopit, jak CAB-O-SIL zahušťuje přípravek. Vodíkové vazby mezi silanolovými skupinami na povrchu částic CAB-O-SIL zodpovídající za jeho zahušťující účinek. Částice CAB-O-SIL, spojené těmito vodíkovými vazbami, vytvářejí třídimenzionální síť. Modifíkátory viskozity mají dvě nebo více funkčních skupin (například -OH nebo -NH₂). Tyto skupiny vytvářejí vodíkové vazby se silanoly na povrchu částic CAB-O-SIL. Tyto modifíkátory viskozity působí jako zesíťující činidla zesilující síťovou strukturu a také zvyšují hustotu zesíťování. To je příčinou, proč přidání malého množství modifikátorů viskozity dramaticky zvyšuje viskozitu pasty.

Pro demonstraci tohoto účinku byly připraveny placebo pasty, obsahující 4 % CAB-O-SIL a 0,1 až 3,0 % polyethylenglykolu („PEG“) 300 v triacetinu a hodnoty jejich viskozity byly měřeny penetrometrem (obr. 2). Před přidáním PEG 300 byla viskozita příliš nízká, aby mohla být testována na penetrometru (>65 mm). Viskozita dramaticky skočila s přidáním pouhých 0,1% PEG 300. Viskozita vzrostla dále, když byl přidán další PEG 300. Poté, kdy množství PEG dosáhlo 0,5 %, se vzrůst viskozity zastavil. V rozmezí 0,5 až 3,0 % viskozita zůstávala přibližně stejná, ačkoliv byl pozorován mírný pokles viskozity, když bylo přidáno více než 2 % PEG.

Obr. 3 znázorňuje, co se předpokládá, že nastává na molekulární úrovni. Obr. 3 znázorňuje kompetici přebytku molekul PEG se zesíťujícími molekulami PEG na molekulární úrovni. Obrázek ukazuje, že silanolové skupiny na povrchu částic CAB-O-SIL byly nasyceny, pokud bylo přidáno více než 0,5 % PEG. Další molekuly PEG nemohou dále zvyšovat viskozitu, protože nemohou nalézt dvě volné silanolové skupiny na dvou různých částicích pro další zvýšení viskozity. Naproti tomu volné molekuly PEG soupeří s vázanými molekulami PEG, které váží dvě částice (obr. 3). Jako výsledek dochází k přerušení některých vazeb a viskozita mírně klesá. Z obr. 2 plyne, že ideální rozmezí PEG 300 je od přibližně 0,2 % do přibližně 1,5 % pro tuto konkrétní pastu.

Proto tedy, jak je znázorněno na obr. 1, pasty podle stavu techniky používají relativně vysoká množství křemičitého úletu pro dosažení požadované viskozity. Výsledkem toho je, že v pastě bude zachyceno velké množství vzduchu, což způsobuje například nepřesnost dávkování, smršťování, oddělování kapaliny a ztrátu barvy pasty. Kromě toho terapeutické činidlo může také oxidovat. Kromě toho pokud je velké množství křemičitého úletu použito v orální pastě, pasta způsobuje pískovitý pocit v ústech. Tento pískovitý pocit způsobuje nižší přijatelnost produktu. Kromě toho jsou výrobní náklady pro přípravu past vysoké, protože způsob výroby musí probíhat ve vakuu neboje třeba následný krok odvzdušnění na konci procesu. Vznikají dodatečné výrobní náklady, neboť křemičitý úlet je relativně drahý materiál a je velmi obtížně zpracovatelný v důsledku jeho extrémně nízké hustoty. Předložený vynález překonává tyto i další nevýhody.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje:

(a) účinné množství terapeutického činidla, kterým je 3-(cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on nebo 3-(cyklopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty těchto sloučenin;

(b) pyrogenní siliku;

-2CZ 304469 B6 (c) modifikátor viskozity zvolený ze souboru zahrnujícího polyethylenglykol 200, polyethylenglykol 400, polyethylenglykol 600, monomethanolamin, triethanolamin, glycerol, propylenglykol, polyoxylensorbitanmonoleát a poloxamery;

(d) nosič;

(e) případně absorbent zvolený ze souboru zahrnujícího uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, škrob nebo celulózu a její deriváty;

(f) případně stabilizátor, povrchově aktivní činidlo, konzervační činidlo nebo barvicí látku zvolenou ze souboru zahrnujícího oxid titaničitý, barvivo a lak.

Výhodně farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle vynálezu obsahuje, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku:

(a) 0,01 až 50 % hmotn. terapeutického činidla definovaného v nároku 1;

(b) 0,02 až 20 % hmotn. pyrogenní siliky;

(c) 0,01 až 20 % hmotn. modifikátoru viskozity ze souboru definovaného v nároku 1;

(d) nejvýše 30 % hmotn. absorbentu ze souboru zahrnujícího uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, škrob nebo celulózu a její deriváty;

(e) nejvýše 20 % hmotn. barvicí látky ze souboru definovaného v nároku 1; a (f) nosič.

Výhodně farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle vynálezu obsahuje nosič zvolený ze souboru zahrnujícího triacetin, glycerin, vodu, propylenglykol, N-methylpyrrolidon, glycerinformal, polyethylenglykol, polyethylenglykol-polypropylenglykol-polyethylenglykolové tříblokové kopolymery, transkutol, benzylalkohol, Ν,Ν-dimethylformamid a dimethylsulfoxid.

(a) 0,01 až 50 % hmotn. výše definovaného terapeutického činidla;

(b) 1 až 6,5 % hmotn. pyrogenní siliky;

(c) 0,05 až 5 % hmotn. výše definovaného modifikátoru viskozity;

(d) 1 až 10 % hmotn. výše definovaného absorbentu;

(e) 0,02 až 10 % hmotn. výše definované barvicí látky; a (f) nosič.

Výhodně je terapeutickým čidlem COX-2 inhibitor, kterým je polymorfní forma B (3-cyklopropylmethoxy)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl-5,5-dimethyl]-5H-furan-2-onu.

(a) 2,5 % hmotn. výše definovaného terapeutického činidla;

(b) 4,0 % hmotn. pyrogenní siliky;

(c) 1,0 % hmotn. monoethanolaminu;

(d) 1,0 % hmotn. oxidu titaničitého;

(e) 50,0 % hmotn. triacetinu; a (f) 41,5 % hmotn. diesteru propylenglykolu a kyseliny kaprylové a kaprinové 840.

-3CZ 304469 B6

(a) 0,82 % hmotn. výše definovaného terapeutického činidla;

(b) 4,25 % hmotn. pyrogenní siliky;

(c) 2,0 % hmotn. uhličitanu hořečnatého;

(d) 0,20 % hmotn. oxidu titaničitého;

(e) 0,4 % hmotn. polyethylenglykolu 300; a (f) 92,33 % hmotn. triacetinu.

Výhodně farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle vynálezu formulován pro orální podání.

Výhodně je farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle vynálezu formulován pro topické, dermální nebo transdermální podání. Výhodně farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle vynálezu obsahuje antioxidant, který je zvolen ze souboru zahrnujícího alfatokoferol, kyselinu askorbovou, askorbylpalmitát, kyselinu fumarovou, kyselinu jablečnou, askorbát sodný, metabisulfát sodný, n-propylgalát, BHA BHT a monothioglycerol.

Výhodně farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle vynálezu obsahuje konzervační činidlo, které je zvoleno ze souboru zahrnujícího parabeny, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, kyselinu benzoovou, benzylalkohol, bronopol, cetrimid, chlorhexidin, chlorbutanol, chlorkresol, kresol, imidmočovinu, fenol, fenoxyethanol, fenylethylalkohol, fenylhydrargyriumacetát, fenylhydrargyriumborát, fenylhydrargyriumnitrát, sorbát draselný, benzoát sodný, propionát sodný, kyselinu sorbovou a thimerosal.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaného farmaceutického nebo veterinárního pastového přípravku pro přípravu léčiva určeného pro léčení zánětu bolesti nebo horečky, revmatoidní artritidy nebo osteoartritidy u subjektu majícího potřebu takového léčení.

Výhodně je při uvedeném použití subjektem, kůň, hovězí dobytek, prase nebo člověk.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definovaného farmaceutického nebo veterinárního pastového přípravku, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje následující stupně:

(i) rozpuštění nebo dispergování terapeutického činidla v nosiči míšením;

(ii) přidání pyrogenní siliky k hydrofobnímu nosiči obsahujícímu rozpuštěné terapeutické činidlo a míšení až k dosažení dispergování siliky v nosiči;

(iii) ponechání meziproduktu vytvořeného ve stupni (ii) usadit se po dobu dostatečnou k tomu, aby došlo k úniku vzduchu zachyceného v průběhu stupně (ii); a (iv) přidání modifikátoru viskozity k meziproduktu za míšení k získání homogenní pasty. Výhodně uvedený způsob nevyžaduje ohřívání ani chlazení.

Důležitým znakem předloženého vynálezu je kombinace modifikátoru viskozity s přípravkem. Přidání modifikátoru viskozity dává pastový přípravek, který obsahuje méně křemičitého úletu, než je množství normálně použité v obvyklé pastě. Přípravek podle předloženého vynálezu umožňuje, aby všechen vzduch, který se dostane do přípravku s křemičitým úletem, unikl, dokud je viskozita nízká. Modifikátor viskozity se potom přidá pro zvýšení viskozity pasty na požadovanou hodnotu, aniž by se přidával do konečného produktu další vzduch. Aniž by bylo zabíháno do teorie, předpokládá se, že v důsledku svých funkčních skupin působí modifikátory viskozity

-4CZ 304469 B6 jako zesíťující činidla a rozšiřují třídimenzionální síť vytvářenou interakcí oxidu křemičitého a hydrofobního nosiče. Modifikátory viskozity také zvyšují hustotu zesíťování v přípravku.

Obzvláště výhodné modifikátory viskozity obsahující hydroxy skupiny zahrnují PEG 200, PEG 300, PEG 400, a PEG 600. Další modifikátoiy viskozity obsahující hydroxy skupiny zahrnují směsi blokových kopolymerů polyoxyalkylenových sloučenin, to jest poloxamery zahrnující poloxamerové směsi ethylenoxidu a propylenoxidu, jako jsou ty, které jsou popsány v U.S. patentech 4 343 785, 4 465 663, 4 511 563 a 4 476 107, které jsou zde zahrnuty jako reference. Komerční verze těchto neiontových poloxamerových povrchově aktivních činidel jsou dodávány společností BASF - Wyandotte Co., Wyandotte, Mích. a zahrnují různé produkty řady Pluronics jako je Pluronic L81, Pluronic F108 a F127 a tyto produkty řady Pluronics jsou popsány v publikaci „Pluronic & Tetronic Surfactants“, BASF Corp., 1987, stejně tak jako v „The Merck Index“, 10. vydání, str. 1090 a v Remington Pharmaceutical Science. Další vhodné modifikátoiy hustoty, použitelné podle předloženého vynálezu zahrnují: polyoxyethylen sorbitan monoleát (Polysorbate 80); polyethylenglykoly (Pluracols); nonylfenol ethoxyláty (Surfonics); a lineární alkoholové ethoxyláty polyethylegnlykol paraisooktylfenyl/ethery (Tritons).

Propylenglykol mono- a di-esteiy mastných kyselin jsou také použitelné v přípravcích podle předloženého vynálezu. Tyto estery zahrnují například propylenglykol dikaprylát; propylenglykol dilaruát, propylenglykol hydroxystearát, propylenglykol isostearát, propylenglykol laurát, propylenglykol ricinoleát a propylenglykol stearát, nej výhodněji diester kyselin propylenglykolkaprylové-kaprinové, který je dostupný pod obchodním označením MIGLYOL 840.

Další sloučeniny, které působí jako modifikátory viskozity, jsou sloučeniny, které obsahují současné hydroxy a aminové funkční skupiny. Takové sloučeniny zahrnují například monoethanolamin, diethanolamin a triethanolamin. Tyto sloučeniny, stejně tak jako jejich použití, jsou dobře známy odborníkům v oboru farmaceutické a veterinární chemie.

Množství modifikátoru viskozity se mění od přípravku k přípravku a určení požadovaného množství je běžnou dovedností odborníka v oboru vytváření přípravků. Výhodné je od přibližně 0,01 do přibližně 20 % modifikátoru viskozity, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice. Obzvláště výhodné množství je od přibližně 0,05 do přibližně 5 % a rozmezí od přibližně 0,1 do přibližně 2 % je nejvýhodnější.

Křemičitý úlet se používá jako zahušťovací činidlo. V pastách podle předloženého vynálezu je množství křemičitého úletu velmi nízké. To umožňuje vytvořit meziprodukt s nízkou viskozitou, což zase umožňuje rychlý únik vzduchu postupem vzhůru. Poté, kdy se meziprodukt ponechá stát po dobu přibližně 10 minut, nebyl v meziproduktu zaznamenán žádný vzduch. Výhodné pasty obsahují od přibližně 1 do přibližně 20 %, vztaženo k celkové hmotnosti roztoku, přičemž od přibližně 1 % do přibližně 6 % je výhodné. Množství od přibližně 0,02 % do přibližně 20 %, od přibližně 1 % do 6,5 % nebo od přibližně 1 do přibližně 4 % nebo 5 % jsou také výhodná. Pasta, ve které je množství oxidu křemičitého přibližně 4,25 % je obzvláště výhodná.

Nosič je další důležitá složka přípravku. Je to kapalná fáze, ve které se rozpustí účinná látka pro získání vynikající stejnoměrnosti obsahu a biologické dostupnosti. Sloučeniny, které působí jako nosiče, zahrnují rozpouštědla, která jsou vhodná pro farmaceutická použití, jako je triacetin, mono-, di- nebo tri-glyceridy s krátkým až středním řetězcem, glycerin, vodu, propylenglykol, Nmethyl pyrrolidinon, glycerolformal, polyethylenglykol, triblokové kopolymery polyethylenglykol-polypropylenglykol-polyethylenglykol, rostlinné oleje, sezamový olej, sójový olej, kukuřičný olej, minerální olej, kokosový olej, ricinový olej, bavlníkový olej, transkutol, benzylalkohol, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně. Tyto sloučeniny mohou být použity samotné nebo jako směsi. Triacetin je obzvláště výhodný, protože má jistou rozpustnost ve vodě, což umožňuje snadné čistění výrobního zařízení. Na rozdíl od některých vodných past, triacetin nepodporuje mikrobiální růst, což odstraňuje nutnost používání konzervačního činidla. Směsi

-5CZ 304469 B6 dalších nosičů s triacetinem jsou také výhodné. Určení množství a typu hydrofobního nosiče pro konkrétní přípravek je běžnou dovedností odborníka v oboru.

Pokud mají být přítomny, mohou být použita libovolná obvyklá farmaceutická nebo veterinární barviva. Taková barviva zahrnují například barvy na bázi oxidu hlinitého, barviva na bázi oxidu železitého, karamel nebo kombinace různých barviv. Výhodně může být přítomno do přibližně 20 %, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice, přičemž od přibližně 0,001 nebo 0,01 % do přibližně 10 % a od 0,001 do přibližně 4 % je nejvýhodnější.

Absorbenty mohou také být přidány k pastovému přípravku. Takové sloučeniny jsou dobře známy odborníkům v oboru, stejně tak jako jejich použití v pastách. Tyto sloučeniny účinně zabraňují nebo zmírňují oddělování fází produktu během skladování. Výhodné absorbenty zahrnují uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, škrob, celulózu a její deriváty nebo směsi absorbentů, přičemž uhličitan hořečnatý je obzvláště výhodný. Přidání těchto sloučenin je možné v množství od 0 % do přibližně 30 %, od 0 do přibližně 15 % nebo od přibližně 1 % do přibližně 15 % nebo od přibližně 1 % do přibližně 10 %, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice, je obzvláště výhodné.

Kromě terapeutického činidla, modifikátoru viskozity a nosiče může přípravek obsahovat další inertní přísady, jako jsou antioxidanty, konzervační činidla, stabilizátory nebo povrchově aktivní činidla. Tyto sloučeniny jsou dobře známy v oboru. Antioxidanty jako je alfa tokoferal, kyselina askorbová, askorbyl palmitát, kyselina fumarová, kyselina jablečná, askorbát sodný, metabisulfát sodný, n-propyl gallát, BHA (butylovaný hydroxyanisol), BHT (butylovaný hydroxytoluen) monothioglycerol a podobně mohou být přidány do přípravku podle předloženého vynálezu. Antioxidanty se obecně přidávají do přípravku v množství od přibližně 0,01 do přibližně 2,0 %, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku. Konzervační činidla jako jsou parabeny (methylparaben a/nebo propylparaben) se vhodně používají v přípravku v množství od přibližně 0,01 do přibližně 2,0 %. Další konzervační činidla zahrnují benzalkonium chlorid, benzethonium chlorid, kyselinu benzoovou, benzylalkohol, bronopol, butylparaben, cetrimid, chlorhexidin, chlorbutanol, chlorkresol, kresol, ethylparaben, imidmočovinu, methylparaben, fenol, fenoxyethanol, fenylethylalkohol, fenylhydrargyrium acetát, fenylhydrargyrium boritan, fenylhydrargyrium dusičnan, sorbát draselný, benzoát sodný, propionát sodný, kyselinu sorbovou, thimerosal a podobně.

Povrchově aktivní činidla mohou také být přidána pro zlepšení rozpustnosti účinné látky, zabránění krystalizace a zabránění oddělování fází. Některé příklady povrchově aktivních činidel jsou: glyceryl monooleát, polyoxyethylensorbitan estery mastných kyselin, estery sorbitanu, polyvinylalkohol, Pluronics, laurylsulfát sodný a podobně. I zde jsou tyto sloučeniny, stejně tak jako jejich množství, dobře známy v oboru.

Přípravek podle vynálezu je také použitelný pro další sloučeniny používané pro pasty, pokud takové sloučeniny jsou rozpustné v nosiči. Dodatečné sloučeniny, které mohou být použity v tomto přípravku, jsou další antiparasitická činidla a antibiotika, terapeutické vitaminové a minerální doplňky a další činidla, u kterých jejich terapeutickému účinku napomáhá zlepšení stability po prodlouženou dobu. Takové sloučeniny jsou také dobře známy odborníkům v oboru.

Pasty se podávají teplokrevným živočichům, jako je člověk, hovězí dobytek, ovce, prasata, kočky, psi, koně a podobně, cestou orální, topickou, dermální a subdermální. Pasty podle předloženého vynálezu mohou být také podávány člověku. Množství terapeutického činidla závisí na individuálním terapeutickém činidle, léčeném zvířeti, stavu onemocnění a jeho závažnosti. Určení těchto faktorů spadá onemocnění a jeho závažnosti. Určení těchto faktorů spadá do úrovně dovednosti odborníka v oboru. Obecně takový přípravek normálně obsahuje od přibližně 0,0005 do přibližně 50 % terapeutického činidlo vzhledem k celkové hmotnosti kompozice. Výhodné přípravky jsou ty, které obsahují od přibližně 0,01 do 10 % terapeutického činidla a obzvláště výhodné přípravky obsahují od přibližně 2,5 do přibližně 5 % terapeutického činidla. Další výhodné množství zahrnují od přibližně 0,1 až přibližně 0,01 do přibližně 50 % nebo přibližně 10 % nebo od přibližně 0,5 do přibližně 3 %. Pro avermektiny a milbemyciny přípravky budou obecně při-6CZ 304469 B6 praveny pro podávání od přibližně 0,1 do přibližně 2 mg/kg, výhodně od přibližně 0,4 do přibližně 0,85 mg/kg a nejvýhodněji od přibližně 0,6 do přibližně 0,7 mg/kg účinné složky. Ve výhodném dávkovém objemu přibližně 1 ml pro léčení zvířete o tělesné hmotnosti 50 kg přípravek obsahuje od přibližně 5 do přibližně 50 mg účinné složky najeden ml roztoku nebo od přibližně 0,5 do přibližně 10 %, výhodně od přibližně 2,5 do přibližně 5 % hmot./obj. V závislosti na účinnosti sloučeniny a léčeného zvířete však jsou použitelné dávky tak nízké jako přibližně 0,3 % účinné složky. V případě kyseliny nodulisporové a jejích derivátů je výhodný přípravek obsahující od přibližně 0,0005 do přibližně 5 % účinné sloučeniny.

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy pastových přípravků, který je jednodušší a relativně laciný. Jelikož křemičitý úlet je relativně drahý materiál, který je obtížně zpracovatelný, použití modifikátoru hustoty snižuje celkovou cenu produktu a minimalizuje otázky zpracování materiálu. Způsob výroby je následující:

1. Do vhodné míchacího zařízení se vloží všechen nebo část nosiče. Přidá se účinná látka a míchá se, dokud se účinná látka nerozpustí.

2. Přidá se barvivo a uhličitan hořečnatý, je-li to nutné. Provádí se odpovídající míchání pro vytvoření stejnoměrné disperze oxidu titaničitého a uhličitanu hořečnatého.

3. Do míchacího zařízení se přidá křemičitý úlet v jediné dávce nebo po částech. Provádí se odpovídající míchání pro vytvoření stejnoměrné disperze křemičitého úletu.

4. Do míchacího zařízení se přidá zbývající část triacetinu. Provádí se odpovídající míchání pro vytvoření stejnoměrného meziproduktu.

5. Meziprodukt se ponechá v klidu po potřebnou dobu, aby vzduch, který byl zachycen při přidávání křemičitého úletu mohl uniknout.

6. Přidá se modifikátor viskozity a směs se míchá, dokud není vytvořen stejnoměrný pastový produkt.

Ve srovnání se způsoby přípravy pastových produktů podle stavu techniky, jako je pasta EQVΑΙΑΝ a pasta GASTROGARD, které se vyrábějí použitím různých přípravků a způsobů, má předložený vynález následující výhody. Předně je způsob mnohem jednodušší. Dávka 300 kg může být vyrobena za méně než 2 hodiny, zatímco 5 hodin nebo více jsou potřeba pro pasty EQVALAN a GASTROGARD. Za druhé není požadováno žádné zahřívání neb ochlazování během výroby tohoto produktu, což snižuje požadavky na vybavení a výrobní náklady. Mnoho jiných pastových produktů vyžaduje zahřívání a/nebo ochlazování. Za třetí tento produkt není příliš citlivý na míchání. Během výroby má přílišné míchání pasty podle vynálezu do jisté míry jen malý účinek na konečnou konzistenci produktu. Tato robustnost přináší způsob výroby, který toleruje odchylky. Mnoho dalších pastových produktů je citlivých na objem prováděného míchání a opatrné udržování výrobních parametrů je nutné pro zajištění kvality produktu. Za čtvrté, pasty podle předloženého vynálezu vykazují malou citlivost na teplotu. Prodloužené skladování za zrychlených skladovacích podmínek ukázalo jen malé fyzikální nebo chemické změny, zatímco mnoho dalších pastových produktů mění viskozitu a/nebo vysychá a/nebo dochází k významnému oddělování fází, pokud jsou uchovávány za vysokých (například 60 °C) nebo nízkých (například -20 °C) teplotních podmínek.

Pastové produkty podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčení řady onemocnění podáváním účinného množství pasty, obsahující terapeutické činidlo, subjektu, které má jeho potřebu. Určování protokolu léčení u specifické indikace je běžnou dovedností odborníků ve farmaceutickém nebo veterinárním oboru. Onemocnění, která mohou být léčena přípravky podle předloženého vynálezu, zahrnují například léčení zánětů, léčení osteoartritidy, revmatoidní artritidy, bolesti nebo horečky, léčení nebo prevenci zamoření hmyzem nebo parasity, léčení nebo prevenci bakteriálních infekcí; nebo inhibici nadměrné sekrece kyseliny v žaludku při léčení žaludečních vředů. Subjekt zahrnuje všechny živočichy, například kočky, psy, hovězí dobytek, ovce, koně, prasata a člověka.

-7CZ 304469 B6

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 složky znázorňuje změnu viskozity jako funkce zvýšeného obsahu CAB-O-SIL, když nebyl přidán žádný modifikátor viskozity.

Obr. 2 znázorňuje vliv modifikátoru viskozity, PEG 300, on viskozita pasty na počátku a po skla5 dování po dobu 6 dní při teplotě 60 °C.

Obr. 3 znázorňuje schematickou reprezentaci kompetice přebytku molekul PEG se zesilujícími molekulami PEG.

Obr. 4 znázorňuje studii citlivosti meziproduktu na namáhání při míchání při nízkých hodnotách namáhání.

ío Obr. 5 znázorňuje studii citlivosti koncového produktu na namáhání při míchání při vysokých hodnotách namáhání.

Obr. 6 znázorňuje výsledky práškové rentgenové difrakce (XRPD) formy A.

Obr. 7 znázorňuje výsledky práškové rentgenové difrakce formy B.

Příklady provedení vynálezu

Pro lepší pochopení předloženého vynálezu a jeho mnoha výhod jsou uvedeny následující příklady, podané jako ilustrace.

Příklad 1

Penetrační hodnoty placebo past byly určeny pro demonstrování schopnosti modifikátoru viskozity zvyšovat viskozitu pasty při nízkých hodnotách obsahu křemičitého úletu. Penetrační pasty, obsahující 4 % CAB-O-SIL a 0,25 % až 2 % modifikátoru viskozity byly připraveny v míchaném vehikulu (triacetin : miglyol 840). Penetrační hodnoty výsledných kompozic jsou uvedeny dále.

Tabulka 4

Penetrační hodnoty placebo past (mm)

Modifikátor viskozity	Počáteční	10 dní při 50 °C	1 měsíc při 50 °C
MEA 0,25 %	23,4	22, 7	23, 7
MEA 0,5° o	25,2	25,8	25,3
MEA 1,0 %	24,3	22,7	21, 9
MEA 1,5 %	28,1	23, 8	26,2
TEA 0,5 %	25,6	21, 9	20, 7
Tween 80 1 %	32,0	20,.5	21,2
PEG 300 1 %	33,4	26, 6	26, 5
PEG 300 2 %	38,4	26,1	29,1
Pluronic L81 1 %	43,9	27,0	27,0
Žádný	Příliš řídká pro testování (>65)	38,9	42,2

-8CZ 304469 B6

Po dvou měsících skladování při teplotě okolí se barva past změnila na bledě žlutou pokud byl přidán MEA. Stupeň zežloutnutí: MEA 1,5 % > MFA 1,0 % > MEA 0,5 % MEA 0,25 %. Žádná významná změna barvy u past s dalšími aditivy. Také pasty s MEA měly kyselou vůni, zatímco další pasty nikoli.

V tabulce je MEA zkratka pro monoethanolamin a TEA je zkratka triethanolamin. Výsledky demonstrují, že modifíkátory viskozity mají schopnost zvyšovat dramaticky viskozitu placebo past při nízkých hodnotách obsahu složky CAB-O-SIL. Výsledky v Tabulce 6 také demonstrují, že viskozita všech past významně vzrostla s časem. Tento výsledek je v souladu s daty, uvedenými na obr. 2, který ukazuje, že po skladování po dobu 6 dní při teplotě 60 °C viskozita mírně vzrostla. Z těchto dat by bylo možno očekávat, že tento růst se zastaví po několika dnech.

Příklad 2

Fyzikální stabilita tří past podle předloženého vynálezu, které byly připraveny a umístěny do 6,1 ml bílé stříkačky. Přípravky byly následující:

Tabulka 5

Pastový přípravek obsahující COX-2 inhibitor, vzorec III

	Vzorec A	Vzorec B	Vzorec C
COX-2 inhibitor³	1,16 %	1,16 %	1,16 %
CAB-O-SIL	3,5 %	4,0 %	4,0 %
PEG 300	-	1,0 %	1,0 %
Monoethanolamin	0,2 %
Oxid titaničitý	-	2,0 %	-
Triacetin	QS	QS	QS

^a 3-(cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on

a. Chemická stabilita

Chemická stabilita těchto přípravků byla testována za zrychlených skladováních podmínek. Výsledky těchto testů jsou uvedeny dále v Tabulce 4.

Tabulka 6

Chemická stabilita pastového přípravku, obsahujícího COX-2 inhibitor, 3-(cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on.

-9CZ 304469 B6

	% počáteční po 10 dnech při 60 °C	% počáteční po 4 týdnech při 60 °C	% počáteční po 4 týdnech při 4 0 °C	% počáteční po 4 týdnech při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti
Vzorec A	99,3 %	101 %
Vzorec B	98,3 %	99,4 %	99,0 %	99,0 %
Vzorec C	99,4 %	99,4 %

Z těchto dat lze vyvodit, že přípravek podle předkládaného vynálezu by měl být stabilní při skladování po dva roky.

b. Viskozita

Většina polotuhých produktů mění viskozitu během skladování. Použitelná viskozita produktu musí být zachována během skladovací doby produktu pro zajištění přijatelnosti a snadnosti použití. Jelikož viskozita se obvykle mění více a rychleji při vysoké teplotě, změna viskozity přípravku A a B byla studována při teplotě 60 °C (Tabulka 7).

Tabulka 7

Změna viskozity přípravku A a B za zrychlených skladovacích podmínek.

	Výchozí	1 týden 60 °C	4 týdny 60 °C	4 týdny 4 0 °C	4 týdny 4 0 °C/ 75 % r.v.
Přípravek A	22,8	22,9	22,9
Přípravek B	23,7	17,7	15,2	18,5	18,7

Přípravek A používal MEA jako modifíkátor viskozity a vykázal takřka nulovou změnu viskozity dokonce po 4 týdnech při teplotě 60 °C. Přípravek B používal PEG 300 jako modifíkátor viskozity a měl malý vzrůst viskozity po 4 týdnech při teplotě 60 °C a lze očekávat, že se tento vzrůst zastaví při delším skladování. Změna viskozity ze 40 °C a 75 % relativní vlhkosti byla podobná změně při 40 °C, což naznačuje, že vlhkost nemá vliv na viskozitu pasty. Ve srovnání s pastami jako je Eqvalan nebo Gastrogard, kde byl použit jako zahušťovadlo Thixcin R ajejich viskozita vzrostla z 20 až 40 mm na 6 mm po 4 týdnech při teplotě 60 °C, vzrůst viskozity u těchto přípravků je nevýznamný.

Viskozita past při extrémních teplotách nebyla měřena, ale na základě vizuálního pozorování mají pasty dobrou konzistenci v širokém teplotním rozmezí.

c. Whipping (separace fází)

Mírná separace fází, srovnatelná se separací u GASTROGARD, byla pozorována u všech tří přípravků, přičemž Přípravek B měl poněkud menší separaci.

d. Úbytek a změna barvy

Změna barvy nebyla pozorována u past s výjimkou těch, které používaly jako modifíkátor viskozity MEA. Přípravek A (obsahující 0,20 % MEA) změnil barvu na mírně žlutou, ale stále jasnou. Tato mírná změna barvy je známa u MEA a nemá žádný vliv na účinnou látku.

-10CZ 304469 B6

U všech tří přípravků nebyl pozorován úbytek.

e. Zachytávání vzduchu

Zachytávání vzduchu nebylo u past pozorováno.

Příklad 3

Tabulka 8 uvádí koncentrace placebo past, připravených pro zkoumání separace fází (whipping):

Tabulka 8

Placebo Pasty

Složení D	Složení E	Složení F
4 % CAB-O-SIL	4,5 % CAB-O-SIL	5 % CAB-O-SIL
1 % PEG 300	1 % PEG 300	1 % PEG
1 % MgC0₂	-	-
94 % Triacetin	94,5 % Triacetin	94 % Triacetin

Separaci fází u všech těchto past byla snížená a separace byla prakticky nepostřehnutelná u složení D.

Příklad 4

Změna viskozity těchto dvou past za zrychlených podmínek je ukázána v Tabulce 9

Tabulka 9

Změna viskozity placebo past, obsahujících 1 % PEG 300 a různá množství CAB-O-SIL za zrychlených podmínek skladování.

Přípravek	Obsah CAB-O-SIL	Počáteční (mm)	6 dní při 60 °C	14 dní při 60 °C
D	4,0 %	34,2	27,4	-
E	4,5 %	23, 9	18,4	18,8
F	5,0 %	21,1	13,0	11,9

Pasta složení F s 5 % CAB-O-SIL se zdála být příliš zahuštěné. Pasta složení E s 4,5 % CABO-SIL byla lépe vyvážena s ohledem na viskozitu a separaci fází. Kromě toho se zdálo, že složení E má nej lepší viskozitu po skladování.

- 11 CZ 304469 B6

Příklad 5

Následující pasta byla připravena způsobem podle předloženého vynálezu.

Tabulka 10

Přípravek příklad s COX-2 inhibitorem

Složka	Složeni v konkrétním příkladu
COX-2 inhibitor⁹	0,82 %
Oxid titaničitý	0,2 %
Uhličitan hořečnatý	2 %
křemičitý úlet	4,25 %
Polyethylenglykol (PEG) 300	0,4 %
Triacetin	QS

^a 3-(cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl^4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on.

Část triacetinu byla vložena do míchacího zařízení, následována přidání COX-2 inhibitoru. Sloučeniny byly míchány, dokud se veškerá látka nerozpustila. Poté byly přidány oxid titaničitý a uhličitan hořečnatý. Míchání pokračovalo, dokud oxid titaničitý a uhličitan hořečnatý nebyly stejnoměrně dispergovány. Potom byl do míchacího zařízení přidán křemičitý úlet a míchání pokračovalo, dokud křemičitý úlet nebyl stejnoměrně dispergován. Pak byla přidána zbývající část triacetinu. Míchání pokračovalo, dokud nebyl získán stejnoměrný meziprodukt. Meziprodukt byl ponechán v klidu po dobu 10 minut, dokud vzduch, který byl zachycen při přidávání křemičitého úletu, neunikl. Potom byl přidán PEG a míchání pokračovalo, dokud nebyl získán stejnoměrný pastový produkt.

Příklad 6

Následující pasta byla připravena použitím způsobu uvedeného v Příkladu 5. Byla získána homogenní pasta.

Tabulka 11

Příklad přípravku s COX-2 inhibitorem

Složka	Složení v konkrétním příkladu
COX-2 Inhibitor⁹	1,64 %
FD&C Blue #1, oxid hlinitý	0,005 %
Uhličitan hořečnatý	2 %
křemičitý úlet	4,25 %
Polyethylenglykol (P$G) 300	0,4 %
Triacetin	QS

^a 3-(cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl—4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on.

- 12CZ 304469 B6

Příklad 7

Následující pasta byla připravena použitím způsobu uvedeného v Příkladu 6. Byla získána homogenní pasta.

Tabulka 12

Příklad přípravku s COX-2 inhibitorem

Složka	Složeni v konkrétním příkladu
COX-2 inhibitor³	2,5 %
Oxid titaničitý	1 %
křemičitý úlet	4 %
Monoethanolamin	1,0 %
Triacetin	50 %
Miglyol 840	QS

3-(cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-ťuran-2-on.

Příklad 8

Pro testování robustnosti pasty získané způsobem podle předloženého vynálezu byly připraveny placebo pasty následujícím způsobem:

1. Vložit triacetin. Spustit míchací šroub a propeler, dokud účinná látka není úplně rozpuštěna.

2. Zastavit míchací zařízení, přidat oxid titaničitý a spustit propeler pro vytvoření disperze.

3. Zastavit míchací zařízení, přidat CAB-O-SIL v několika dávkách do míchacího zařízení. Po přidání každé dávky spustit míchací zařízení pro navlhčení prášku.

4. Po přidání CAB-O-SIL míchat dokud směs není stejnosměrná. Zastavit míchací zařízení a čekat 10 minut pro umožnění uniknutí vzduchu.

5. Přidat uhličitan hořečnatý. Přidat do míchacího zařízení zbývající triacetin a PEG 300. Spustit míchací šroub a míchat dokud směs není stejnosměrně rozmíchána.

Pro určení robustnosti pasty získané způsobem podle předloženého vynálezu byl vzorek meziproduktu (4 % CAB-O-SIL v triacetinu) v kroku 5 testován Brookfieldovým viskozimetrem (obr. 4). Zdálo se, že jeho viskozita nebyla příliš citlivá na testovací podmínky namáhání při míchání při nízkých hodnotách namáhání. Jakje ukázáno na obr. 4, viskozita zůstávala takřka konstantní po dobu 5 minut měření v testovací nádobě. Pro zhodnocení citlivosti konečného produktu na namáhání při míchání byla výsledná pasta z kroku 6 vystavena vysokému namáhání použitím homogenizátoru s 2500 ot./min. Vzorky byly odebírány v různé časové intervaly a testovány použitím Brookfieldova viskozimetru a penetrometru (obr. 5). Jak test podle Brookfielda, tak i penetrometrem na počátečním produktu a produktu po stárnutí při teplotě 60 °C demonstrovaly, že pasta v kroku 6 byla pouze málo citlivá na namáhání při míchání. Z těchto dat je možno vyvodit, že přílišné míchání během výroby by nemělo mít velký vliv na viskozitu pasty.

Příklad 9: Přeměna polymorfu A na polymorf B mícháním v methanolu bez očekávání. Do 5 ml baňky byl přidán 1 g methanolu a 1,5 g polymorfu A.

- 13CZ 304469 B6

Míchání bylo prováděno při teplotě okolí po dobu 50 minut. Veškerý polymorf A se po této době přeměnil, na polymorf B. Výsledky týkající se formy polymorfu, byly potvrzeny rentgenovou difrakcí.

Polymorfní forma B může být připravena, jak je popsáno v příkladech 5 až 7.

Výše uvedený popis předloženého vynálezu je zamýšlen jako ilustrativní a neomezující. Různé změny nebo modifikace v popsaných provedeních mohou být provedeny odborníkem v oboru. Tyto změny nebo modifikace mohou být provedeny, aniž by došlo k odchýlení se od ducha nebo rozsahu předloženého vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek, vyznačený tím, že obsahuje:

(a) účinné množství terapeutického činidla, kterým je 3-(cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on nebo 3-(cyklopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty těchto sloučenin;

(b) pyrogenní siliku;

(c) modifikátor viskozity zvolený ze souboru zahrnujícího polyethylenglykol 200, polyethylenglykol 400, polyethylenglykol 600, monoethanolamin, triethanolamin, glycerol, propylenglykol, polyoxylensorbitanmonoleát a poloxamery;

(d) nosič;

(e) případně absorbent zvolený ze souboru zahrnujícího uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, škrob nebo celulózu a její deriváty;

(f) případně stabilizátor, povrchově aktivní činidlo, konzervační činidlo nebo barvicí látku zvolenou ze souboru zahrnujícího oxid titaničitý, barvivo a lak.
2. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku:

(a) 0,01 až 50 % hmotn. terapeutického činidla definovaného v nároku 1;

(b) 0,02 až 20 % hmotn. pyrogenní siliky;

(c) 0,01 až 20 % hmotn. modifikátoru viskozity ze souboru definovaného v nároku 1;

(d) nejvýše 30 % hmotn. absorbentu ze souboru zahrnujícího uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, škrob nebo celulózu a její deriváty;

(e) nejvýše 20 % hmotn. barvicí látky ze souboru definovaného v nároku 1; a (f) nosič.
3. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle nároku 2, vyznačený tím, že obsahuje nosič zvolený ze souboru zahrnujícího triacetin, glycerin, vodu, propylenglykol, Nmethylpyrrolidon, glycerinformal, polyethylenglykol, polyethylenglykol-polypropylenglykolpolyethylenglykolové tříblokové kopolymery, transkutol, benzylalkohol, N,N-dimethylformamid a dimethylsulfoxid.

-14CZ 304469 B6
4. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že obsahuje, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku:

(a) 0,01 až 50 % hmotn. terapeutického činidla definovaného v nároku 1;

(b) 1 až 6,5 % hmotn. pyrogenní siliky;
5 (c) 0,05 až 5 % hmotn. modifikátoru viskozity ze souboru definovaného v nároku 1;

(d) 1 až 10 % hmotn. absorbentu ze souboru definovaného v nároku 1;

(e) 0,02 až 10 % hmotn. barvicí látky ze souboru definovaného v nároku 1; a (f) nosič.

ío 5. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že terapeutickým čidlem je COX-2 inhibitor, kterým je polymorfní forma B 3-(cyklopropylmethoxy)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl-5,5-dímethyl]-5H-furan-2-onu.
6. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle nároku 1, vyznačený tím,

15 že obsahuje, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku:

(a) 2,5 % hmotn. terapeutického činidla definovaného v nároku 1;

(b) 4,0 % hmotn. pyrogenní siliky;

(c) 1,0 % hmotn. monoethanolaminu;

(d) 1,0 % hmotn. oxidu titaničitého;

20 (e) 50,0 % hmotn. triacetinu; a (f) 41,5 % hmotn. diesteru propylenglykolu a kyseliny kaprylové a kaprinové 840.
7. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku:

25 (a) 0,82 % hmotn. terapeutického činidla definovaného v nároku 1;

(b) 4,25 % hmotn. pyrogenní siliky;

(c) 2,0 % hmotn. uhličitanu hořečnatého;

(d) 0,20 % hmotn. oxidu titaničitého;

(e) 0,4 % hmotn. polyethylenglykolu 300; a

30 (f) 92,33 % hmotn. triacetinu.
8. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že je formulován pro orální podání.

35
9. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že je formulován pro topické, dermální nebo transdermální podání.
10. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že obsahuje antioxidant, který je zvolen ze souboru zahrnujícího

40 alfa-tokoferol, kyselinu askorbovou, askorbylpalmitát, kyselinu filmařovou, kyselinu jablečnou, askorbát sodný, metabisulfát sodný, n-propylgalát, BHA, BHT a monothioglycerol.
11. Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že obsahuje konzervační činidlo, které je zvoleno ze souboru zahr45 nujícího parabeny, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, kyselinu benzoovou, benzylalkohol, bronopol, cetrimid, chlorhexidin, chlorbutanol, chlorkresol, kresol, imidmočovinu, fenol,

- 15CZ 304469 B6 fenoxyethanol, fenylethylalkohol, fenylhydrargyriumacetát, fenylhydrargyriumborát, fenylhydrargyriumnitrát, sorbát draselný, benzoát sodný, propionát sodný, kyselinu sorbovou a thimerosal.
12. Použití farmaceutického nebo veterinárního pastového přípravku podle některého z předcházejících nároků pro přípravu léčiva určeného pro léčení zánětu bolesti nebo horečky, revmatoidní artritidy nebo osteoartritidy u subjektu majícího potřebu takového léčení.
13. Použití podle nároku 12, při kterém je subjektem, kůň, hovězí dobytek, prase nebo člověk.
14. Způsob přípravy farmaceutického nebo veterinárního pastového přípravku definovaného v nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje následující stupně:

(i) rozpuštění nebo dispergování terapeutického činidla v nosiči míšením;

(ii) přidání pyrogenní siliky k hydrofobnímu nosiči obsahujícímu rozpuštěné terapeutické činidlo a míšení až k dosažení dispergování siliky v nosiči;

(iii) ponechání meziproduktu vytvořeného ve stupni (ii) usadit se po dobu dostatečnou k tomu, aby došlo k úniku vzduchu zachyceného v průběhu stupně (ii); a (iv) přidání modifikátoru viskozity k meziproduktu za míšení k získání homogenní pasty.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že nevyžaduje ohřívání ani chlazení.

5 výkresů