MX2007011283A - Mejora de penetracion de macrolidos a traves de la piel humana. - Google Patents

Abstract

La adicion de un agente modificador de piel en macrolidos que tienen un peso molecular entre 500 y 1200 Daltones mejora inesperadamente la distribucion de macrolidos a traves de la piel humana cuando se compara con el farmaco mezclado con alcohol solo. El agente modificador de piel puede formularse con excipientes adecuados para formar una locion, unguento, crema, o gel para tratar psoriasis y otras enfermedades de la piel.

Description

MEJORA DE PENETRACIÓN DE MACROLIDOS A TRAVÉS DE LA PIEL HUMANA REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/661,031, presentada el 14 de marzo del 2005. Esta solicitud, en su totalidad, se incorpora en la presente para referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona al campo de distribución de fármacos tópicos y más específicamente al campo para mejorar la distribución tópica de macrólidos para el tratamiento de enfermedades de la piel. En particular, la invención se relaciona a la distribución de moléculas fisiológicamente activas con pesos moleculares entre 500 Daltons y 1200 Daltons.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración de fármacos y otros materiales biológicos al flujo sanguíneo a través de una ruta transdérmica de administración ha recibido mucha atención en años recientes. La piel de un adulto promedio cubre más de dos metros cuadrados de área superficial y recibe alrededor de un tercio de toda la sangre que circula a través del cuerpo. Ésta es elástica, áspera y generalmente se auto-genera. La piel humana consiste de dos capas: la epidermis (la cual es un compuesto de múltiples capas que incluyen la capa cornea), y la dermis. La capa cornea (C.C.) representa la etapa limitante en difusión de química a través de la piel. La C.C. se compone de células metabólicamente inactivas, queratinizadas, muertas, las cuales se empacan estrechamente juntas, y consiste de una matriz amorfa de proteína principalmente lipoidea y no fibrosa dentro de la cual se distribuyen filamentos de queratina. Las células de la C.C. generalmente contienen 20% de agua, mientras las células posteriormente, en la capa germinativa, contienen 70% de agua. La C.C. no llega a hidratarse fácilmente. De este modo, la permeación transdérmica se controla principalmente por difusión a través de la C.C. Existen varias razones importantes para el interés en la distribución transdérmica de fármacos: la eliminación de incertidumbre de absorción a partir de, e irritación al tracto gastrointestinal la cual se origina cuando se administran fármacos oralmente; la desviación de la circulación portal, por lo que se elimina el metabolismo en el primer paso en el hígado; esto es extremadamente importante para fármacos con vidas medias cortas, o con acciones potenciales indeseables en el hígado: la distribución localizada de medicamentos al sitio objetivo pretendido; la distribución de medicamentos directamente en la circulación sistémica a una velocidad constante (similar a infusión intravenosa) ; dosificación infrecuente (diaria, semanal o más prolongada) para ciertos fármacos; facilidad de uso; fomentar el acatamiento por parte del paciente. Sin embargo, sistemas de distribución transdérmica presentes con frecuencia tienen mayores desventajas. Por ejemplo, se restringen a fármacos de peso molecular bajo y aquellos con estructuras que tienen el equilibrio lipofílico/hidrofílico apropiado. Fármacos de peso molecular elevado o fármacos con equilibrio hidrofílico muy elevado o bajo con frecuencia no pueden incorporarse en sistemas transdérmicos actuales en concentraciones lo bastante elevadas para superar su impermeabilidad a través de la capa córnea. Específicamente, la literatura ha demostrado que sistemas químicos de distribución transdérmica, en donde la piel está intacta o sin alterar, se limitan a fármacos que tienen un peso molecular de menos de 500 Daltons, por ejemplo, véase JD Bos y MM Meinardi, The 500 Dalton Rule for the Skin Penetration of Chemical Compounds and Drugs, 1 : Exp . Dermatol. Jun 2000; 9(3): 165-9.

La distribución transdérmica se restringe en general por aquellos medicamentos de molécula pequeña que requieren proporciones de distribución menores de 10 mg/día. Con el fin de obtener niveles sanguíneos más elevados, la proporción de distribución de fármacos debe incrementarse. Ha habido muchas propuestas para conseguir la proporción más elevado de distribución de fármacos a través del uso de promotores de absorción y por el desarrollo de profármacos que pueden absorberse más fácilmente. Ejemplos de mejoradores de absorción existentes incluyen sulfóxido de dimetilo (DMSO), etilenglicol, hexanol, ácido graso y esteres, y derivados de pirrolidona, entre otros. Tal compuesto mejorador el cual ha recibido mucha atención es Azona (N-dodecilazacicloheptan-2-ona) . El uso de tales mejoradores de penetración se ha hecho para una variedad de fármacos de molécula pequeña como se ha demostrado. Las patentes de la técnica anterior de relevancia en mejoradores de penetración de agentes fisiológicamente activos incluyen las Patentes Norteamericanas Nos. 3,551,554, las cuales describen sulfóxido de dimetilo, la Patente Norteamericana No. 3,989,816 describe azacicloheptan-2-ona 1-sustituida; la Patente Norteamericana No. 4,132,781 describe un antibiótico tópico más 2-pirrolidona o una alquil-2-pirrolidona n-inferior, la Patente Norteamericana No. 4,017,641 también describe 2 -pirrolidona, pero con propilenglicol; otras de interés son las Patentes Norteamericanas Nos. 3,903,256, 4,343,798, 4,046,886, 3,934,013; 4,070,462; 4,130,643, 4,130,667, 4,289,764; 4,070,462; 3,527,864, 3,535,422, 3,598,123, 3,952,099, 4,379,454, 4,286,592, 4,299,826; 4,314,557; 4,343,798; 4,335,115; 3,598,122; 4,405,616, 3,896,238, 3 , 472 , 931 y 4 , 557 , 93 . Los solicitantes han desarrollado previamente una nueva clase de compuestos los cuales son derivados de 1,3-dioxanos y 1, 3-dioxolanos para su uso como compuestos que mejoran la penetración en la piel. Estos compuestos, los cuales se han hecho comercialmente disponibles bajo la marca SEPA®, se describen en detalle en la Patente Norteamericana No. 4,861,764. El trabajo con los mejoradores de dioxolano se ha descrito en varias publicaciones de literatura y patente. Por ejemplo, Samour, et al., Proc. Int. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 16: 183-184 (1989); Marty, et al., Proc. Int. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 16:179-180 (1989); Marty, et al., Proc. Int. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 17:415-416 (1990); Michniak, et al., Drug Delivery 2:117-122 (1995); Marty, et al., Abstract of Paper Presented at American Association of Pharmaceutical Scientists, Washington, D.C., Mar. 26-28, 1990. Ejemplos específicos de mejoradores SEPA® pueden encontrarse en las Patentes Norteamericanas 5,976,566 y ,968,919 en donde se demuestran la distribución tópica de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales y hormonas. Las moléculas activas de cada uno de estos ejemplos tienen pesos moleculares que varían desde aproximadamente 200 Daltons a aproximadamente 400 Daltons. En un artículo publicado en el ejemplar de Junio/Julio del 2004 de Pharmaceutical Formulation and Quality, se discute la distribución a través de SEPA®, de moléculas pequeñas solubles en grasa y agua, y proteínas y biológicos. Además, este artículo discute la distribución de un péptido de 1200 de peso molecular a través de la piel. Inesperadamente, los Solicitantes han descubierto que los mejoradores de SEPA® pueden mejorar la distribución de macrólidos con pesos moleculares más grandes que el límite superior de 500 PM considerado previamente que existe para mejorar la penetración química.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene como un objetivo principal proporcionar una composición tópica estable efectiva para el tratamiento de enfermedades de la piel con un macrólido. En una modalidad, la invención puede incluir un corticoesteroide además del macrólido.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la invención se pretenden para aplicación no invasiva tópica en la piel, que proporcionan absorción localizada, no sistémica del ingrediente activo macrólido, y cualesquier otros ingredientes co-activos para el tratamiento de enfermedades de la piel . La composición de la presente invención puede aplicarse cuando sea necesario a la parte afectada de la piel. Por ejemplo, puede aplicarse de una a cuatro veces al día. Ejemplos del ingrediente activo macrólido el cual se administra ventajosamente por las formulaciones tópicas de esta invención incluyen macrólidos con pesos moleculares mayores de 500 Daltons, por ejemplo, 600 Daltons, y más preferiblemente 700 Daltons y menos de 1200 Daltons, por ejemplo, 1100 Daltons, y más preferiblemente 1050 Daltons. Específicamente, estos macrólidos pueden incluir tacrolimus, pimecrolimus, sirolimus, ascrolimus, everolimus, ascomicinas tales como ascomicina, dunaimicinas tales como dunaimicina, rapamicinas tales como rapamicina, prolirapamicina, 32-desmetilrapamicina, 32-desmetoxirapamicina y otros compuestos basados en lactona. Los macrólidos adecuados incluyen los químicos cuya estructura es: Macrólidos adecuados adicionales incluyen 17-alil-1, 14 -dihidroxi-12- [2- (4-hidroxi-3-metoxiciclohexil) -1-metilvinil] -23 , 25 -dimetoxi -13 , 19, 21 , 27-tetrametil-ll , 28-dioxa-4 -azatriciclo [22.3.1. O.4'9] octacos- 18 -en-2 , 3-10,16-tetraona y FK 506. El macrólido puede presentarse en cantidades que varían de 0.01-5.0% en peso con relación al peso de la composición, de preferencia 0.01-2.0% en peso con relación a la composición total. Por ejemplo, el macrólido puede presentarse en el siguiente % en peso con relación al peso de la composición: 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1 ó 1.5. Ejemplos de algunas de las enfermedades de la piel que pueden tratarse con la composición incluyen psoriasis, eczema, dermatitis atópica, eritema, pelagra, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis por hiedra venenosa, dermatitis por roble venenoso, dermatitis por zumaque venenoso y otras enfermedades de la piel . La penetración del ingrediente activo a través de la piel se mejora de preferencia a un nivel aceptable al incluir en la composición una cantidad efectiva de un compuesto que mejora la penetración de la piel en la forma de un agente modificador de piel de los tipos 1,3-dioxaciclopentano sustituido y 1 , 3-dioxaciclohexano sustituido descritos en la Patente Norteamericana No. 4,861,764, la descripción de la cual se incorpora en la presente en su totalidad para referencia a la misma, o el compuesto acetal sustituido correspondiente. Ejemplos representativos de los compuestos que mejoran la penetración de la piel incluyen: 1, 3-dioxolanos 2-sustituidos de la fórmula (I): 1. (l) 1,3-dioxanos 2-sustituidos de la fórmula (II) 2. (II) acétales sustituidos de la fórmula (III) : 3. (lll) En las fórmulas anteriores (I), (II) y (III) R de preferencia representa un grupo hidrocarbilo de 7 a 14 átomos de carbono, Ro, Ri, R2, R3, R4, 5 y Re cada uno, independientemente representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R'j. y R'2, cada uno independientemente, representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . El grupo hidrocarbilo para R puede ser un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada, especialmente alquilo o alquenilo. De preferencia, R representa un grupo alifático de 7 a 12 átomos de carbono; especialmente un grupo alifático de 7 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, 2-metil-octilo, 4-etil-decilo, 8-metil-decilo y similares. Los grupos alquilo de cadena lineal, tales como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo, son especialmente preferidos. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, 2-hexenilo, 2-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2 ' , 6 ' -dimetil-2 ' , 6' -heptadienilo, 2 ' , 6 ' -dimetil-2'heptaenilo y similares. El grupo R puede sustituirse también por ejemplo, por halo, hidroxi, carboxi, carboxamida y carboalcoxi. El grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono puede ser por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos para R0 y para Ri a Rs y para R'i y R'2 son alquilo que tienen 1 ó 2 átomos de carbono, más especialmente etilo. R0 y Ri a Rs pueden también, de preferencia, ser todos hidrógeno. Agentes específicos modificadores de la piel incluyen, por ejemplo, 2-n-pentil-l , 3 -dioxolano, 2-n-heptil-1, 3 -dioxolano, 2-n-nonil-l, 3-dioxolano, 2-n-undecil-l, 3-dioxolano, 2-n-nonil-1, 3 -dioxano, 2-n-undecil-l, 3-dioxano, 2-n-heptilaldehído-acetal, 2-n-octil-aldehído-acetal, 2-n-nonilaldehído-acetal, 2-n-decilaldehído-acetal , 3,7-dimetil- 2 , 6-octadienal (citral), citronal y similares. 2-n-nonil-l, 3-dioxolano es especialmente preferido y está comercialmente disponible de MacroChem Corporation of Lexington, Mass., bajo la marca SEPA®. Ejemplos de otros mejoradores de penetración de la piel y co-solventes que pueden agregarse además al agente modificador de la piel incluyen sulfóxido de dimetilo (DMSO) , monolaurato de polietilenglicol, etilenglicol, alquil lactamas, amidas de cadena larga, hexanol, ácidos grasos y sus esteres y derivados de pirrolidona. Los agentes que promueven la solubilización y/o la absorción que pueden utilizarse en la presente invención indican un agente, el cual pueda disolver el activo o activos o sus sales farmacéuticamente aceptables con una concentración de al menos 0.01% con relación al peso total de la composición, y promueven además la absorción del o los activos o sus sales farmacéuticamente aceptables a través de la piel. En otras palabras, el agente que promueve la solubilización y/o absorción produce capacidades de solubilización y de absorción al o los activos o sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de promotores de absorción y/o solubilizadores incluyen: esteres alcandicarboxílicos tales como dialquilésteres alcandicarboxílicos (adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de diisopropilo, pimelato de dietilo, sebacato de dietilo, sebacato de dipropilo, etc.); y alquilésteres alcancarboxílicos más elevados (miristato de isopropilo, miristato de etilo, etc.). La cantidad del agente modificador de piel se selecciona para proporcionar la proporción de distribución deseada para el compuesto activo al tomar en consideración tales factores adicionales como, estabilidad del producto, efectos secundarios, sistema portador y similares. En general, dependiendo del compuesto distribuido particular y otros vehículos, cantidades del agente modificador de piel en el intervalo desde aproximadamente 2.0 a 25%, de preferencia de aproximadamente 2 ó 3 ó 4 a l2 ó l5 ó 20 por ciento, especialmente desde aproximadamente 5 a 10 por ciento, de la composición, proporcionará velocidad de flujo óptima y carga útil de 24 horas del ingrediente activo. Usualmente, para formulaciones en gel la cantidad del compuesto mejorador puede ser más baja que para formulaciones en crema, tal como desde aproximadamente 2 a 10 por ciento de la formulación. Las composiciones se formulan en general como geles, especialmente geles acuosos-alcohólicos . Sin embargo, otras formas, tales como por ejemplo, lociones, cremas, espumas, aerosoles, ungüentos, lubricantes, lacas, parches, soluciones, pigmentos y similares, pueden utilizarse con la condición de que cuando se aplique al área afectada de la piel la formulación permanecerá en el lugar, es decir, sin escurrirse, por tiempo suficiente, para permitir a un individuo esparcir y retener la composición sobre y encima del área afectada. El vehículo para cualquiera de las formas de las composiciones de la invención puede también incluir glicol, por ejemplo, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, etc. (excepto en el caso de la tercera modalidad descrita anteriormente), alcohol inferior, por ejemplo, etanol, isopropanol, y, usualmente, agua. Además, desde luego, el dioxolano, dioxano o acetal que mejora la penetración de la piel se incluye en las formulaciones en una cantidad efectiva para mejorar la penetración del ingrediente activo a través de la piel, que incluyen la capa córnea. Por consiguiente, un vehículo adecuado o sistema portador para una composición que comprende un macrólido y un agente que modifica la piel puede ser un portador alcohólico acuoso o no acuoso que contiene suficiente alcohol, especialmente etanol y/o isopropanol y, a menudo glicol, por ejemplo, propilenglicol, para solubilizar el macrólido y ser miscible con el agente modificador de piel. Generalmente, sin embargo, dependiendo de las cantidades de agente y macrólido en las formulaciones un portador alcohólico acuoso o no acuoso puede contener desde aproximadamente 1 a aproximadamente 99% en peso, por ejemplo, 15 a aproximadamente 85%, o 30 a aproximadamente 70%, o 35 a aproximadamente 55% en peso de la composición de alcohol etílico y/o alcohol isopropílico. Mezclas de etanol e isopropanol en proporciones que proporcionan la solubilidad deseada del macrólido y compatibilidad con el mejorador pueden también utilizarse. Nuevamente, la cantidad total del portador alcohólico, acuoso o no acuoso dependerá de la cantidad de macrólido, cantidad y tipo del mejorador, y la forma de la composición, por ejemplo, gel, crema, ungüento, etc. Usualmente, pueden utilizarse cantidades del portador alcohólico acuoso o no acuoso dentro del intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 98% tal como entre aproximadamente 20 y 95%, o entre 70% y 90% en peso. Por ejemplo, en una modalidad, el portador acuoso puede contener agua entre 15 y aproximadamente 89% en peso, por ejemplo, 20 a aproximadamente 80%, o desde 25 hasta aproximadamente 70% o desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 60% en peso de la composición. Mezclas de agua y alcohol, por ejemplo, etanol, propanol, etilenglicol, propilenglicol pueden utilizarse en relaciones de agua: alcohol que varían desde 20:80 a aproximadamente 90:10, tal como aproximadamente 40:60, aproximadamente 45:55, aproximadamente 50:50 aproximadamente 55:45 aproximadamente 60:40. En algunas composiciones las cuales están en la forma de un gel, un agente espesante, tal como hidroxipropilcelulosa, pueden incluirse como un agente gelificante. Sin embargo, puede utilizarse cualquier otro agente espesante/gelificante farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede hacerse mención de otros éteres celulósicos, agentes espesantes poliméricos, por ejemplo, polímeros de ácido acrílico, Carbopol . RTM . espesantes, etc., goma xantano, goma guar, y similares, así como agentes espesantes/gelificantes inorgánicos. La cantidad del agente espesante no es particularmente crítica y puede seleccionarse para proporcionar la consistencia o viscosidad del producto deseado para permitir fácil aplicación a la piel, pero la cual no estará demasiado diluida o poco firme, de modo que permanecerá donde se aplique. Generalmente, dependiendo de su peso molecular, cantidades de agente espesante hasta aproximadamente 5%, tal como por ejemplo, de 0.1 a 2%, de la composición proporcionará el efecto deseado. Como se sabe bien en esta técnica, es posible incluir otros ingredientes en las formulaciones para efectos estéticos y/o funcionales particulares. Por ejemplo, las formulaciones opcionalmente, pueden incluir uno o más humectantes para hidratar la piel y emolientes para suavizar y alisar la piel. La glicerina es un ejemplo de tal aditivo humectante adecuado. Cuando se presenta el aditivo usualmente se incorporará en una cantidad de hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de la composición, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 a 5%. El portador puede incluir también un componente lipofílico el cual puede comprender de aproximadamente 1% a aproximadamente 60% del peso total de la composición, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 30% o aproximadamente 1 a aproximadamente 10%. Componentes lipofílicos de la formulación pueden ser material de ácido graso. El "material de ácido graso" puede incluir mezclas de ácidos grasos, que contienen normalmente porciones de ácido graso con longitudes de cadena de 8 a 30 átomos de carbono. El material de ácido graso puede contener también cantidades relativamente puras de una porción de ácido graso de longitud de cadena. Los ácidos grasos adecuados a partir de los cuales las mezclas de ácido graso/base de agente tensioactivo no iónico pueden derivarse e incluyen ácidos pelargónico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, oleico, linoleico, ricinoleico, araquídico, behénico y erúcico. Aunque normalmente saturados, los materiales de ácido graso adecuados pueden contener porciones de ácido graso insaturadas, y pueden contener porciones de ácido graso que tienen un grado de sustitución, tal como por ejemplo, ácidos grasos hidroxi. La longitud de cadena de los componentes del material de ácido graso determina también las propiedades reológicas de la composición base para piel resultante. Una mezcla de material de ácido graso que contiene proporciones relativamente elevadas de porciones de ácido esteárico y palmítico se ha encontrado que es particularmente adecuada para su uso para fabricar cremas y lociones para la piel las cuales pueden utilizarse en climas templados a calientes, mientras las mezclas de material de ácido graso que contienen cantidades relativamente elevadas de porciones de ácido graso de longitud de cadena inferior (por ejemplo, más de 50% de la porción de ácido graso que tienen una longitud de cadena de 8 a 14 átomos de carbono) pueden también ser adecuadas para la preparación de composiciones para la piel, para su uso en climas relativamente fríos. Aditivos adicionales en las composiciones pueden incluir activos para el cuidado de la piel, los cuales son acídicos en solución acuosa, tales como por ejemplo, ácidos grasos, tales como ácidos grasos alfa-hidroxi que incluyen ácido láctico y ácido glicólico; así como peróxidos tales como peróxido ácido, vitaminas tales como vitamina B3 , y polisacáridos tales como quitosán; ácidos grasos alfa-hidroxi particularmente preferidos son ácido láctico y ácido glicólico. Materiales emolientes pueden servir también como aditivos cosméticamente aceptables. Éstos pueden estar en la forma de aceites de silicona y esteres sintéticos. El material emoliente puede ser un aceite de silicona, un éster o una mezcla de éstos. Cantidades de los emolientes pueden variar donde sea de 0.1 a 20%, tal como entre 1 y 5% en peso de la composición final . Aceites de silicona pueden dividirse en la variedad volátil y no volátil. El término "volátil" como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos materiales los cuales tienen una presión de vapor medible a temperatura ambiente. Aceites de silicona volátiles se eligen de preferencia de polidimetilsiloxanos cíclicos o lineales que contienen de 3 a 9, de preferencia de 4 a 5 átomos de silicio. Materiales de silicona volátiles lineales generalmente tienen viscosidades menores de aproximadamente 5 centistokes a 25°C, mientras materiales cíclicos tienen normalmente viscosidades de menos de aproximadamente 10 centistokes. Aceites de silicona no volátiles útiles como un material emoliente incluyen polialquilsiloxanos, polialquilarilsiloxanos y copolímeros de poliéter siloxano. Los polialquilsiloxanos esencialmente no volátiles útiles en la presente incluyen, por ejemplo, polidimetilsiloxanos con viscosidades desde aproximadamente 5 a aproximadamente 25 millones de centistokes a 25°C. Agentes emulsificantes de silicona pueden incluir copolioles de dimeticona. Éstos pueden incluir polidimetilsiloxanos modificados que incluyen cadenas laterales de poliéter. Otras modificaciones a las cadenas laterales pueden resultar en porciones pendientes no iónicas, aniónicas, catiónicas, anfotéricas y zwitteriónicas. Entre los emolientes de éster están: 1. Esteres de alquenilo o alquilo de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen neopentanoato de isoaraquidilo, isononanoato de isononilo, miristato de oleilo, estearato de oleilo y oleato de oleilo. 2. Éter-ésteres tales como esteres del ácido graso de alcoholes grasos etoxilados. 3. Esteres de alcohol polihídrico. Esteres de ácido mono y di-graso de etilenglicol esteres del ácido mono y digraso de dietilenglicol, esteres de ácido mono y di-graso de polietilenglicol (200-6000) , esteres del ácido mono y di-graso de propilenglicol, monooleato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de propilenglicol etoxilado, esteres del ácido mono y digraso de glicerilo, esteres del ácido poli-graso de poliglicerol, monoestearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1, 3-butilenglicol, diestearato de 1,3-butilenglicol, éster del ácido graso de polioxietilenpoliol , esteres del ácido graso de sorbitán, y esteres del ácido graso de polioxietilensorbitán son esteres de alcohol polihídrico satisfactorios. 4. Esteres de cera tales como cera de abeja, esperma de ballena, miristato de miristilo, estearato de estearilo y behenato de araquidilo. 5. Esteres de esterol de los cuales los esteres de ácido graso de colesterol son ejemplos de los mismos. Las composiciones de la presente invención pueden prepararse y formularse como emulsiones. Las emulsiones son sistemas típicamente heterogéneos de un líquido disperso en otro en la forma de gotitas usualmente excediendo 0.1 µm de diámetro. (Idson, en "Pharmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, volumen 1, p. 199; Rosoff, en "Pharmaceutical Dosage Forms," Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, volumen 1, p. 245; Block en "Pharmaceutical Dosage Forms," Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, volumen 2, p. 335; Higuchi et al., en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1985, p. 301) . Las emulsiones son a menudo sistemas bifásicos que comprenden dos fases líquidas inmiscibles íntimamente mezcladas y dispersas entre sí. En general, las emulsiones pueden ser ya sea agua en aceite (w/o) o de la variedad aceite en agua (o/w) . Cuando una fase acuosa se divide finamente en, y se dispersa como gotitas por minuto en una fase oleosa a granel, la composición resultante se llama una emulsión agua en aceite (w/o) . Alternativamente, cuando una fase oleosa se divide finamente en y se dispersa como gotitas por minuto en una fase acuosa a granel la composición resultante se llama una emulsión aceite en agua (o/w) . Las emulsiones pueden contener componentes adicionales además de las fases dispersas y el fármaco activo el cual puede presentarse como una solución tanto en la fase acuosa, fase oleosa o por sí misma como una fase separada. Excipientes farmacéuticos tales como emulsificantes, estabilizadores, tintes y anti -oxidantes pueden presentarse también en emulsiones cuando sea necesario. Emulsiones farmacéuticas pueden ser también múltiples emulsiones que están comprendidas de más de dos fases tales como por ejemplo, en el caso de emulsiones de aceite en agua en aceite (o/w/o) y agua en aceite en agua (w/o/w) . Tales formulaciones complejas a menudo proporcionan ciertas ventajas que las emulsiones binarias simples no. Las múltiples emulsiones en las cuales las gotitas de aceite individuales de una emulsión o/w encierran pequeñas gotitas de agua, constituyen una emulsión de w/o/w. Así mismo, un sistema de gotitas de aceite encerradas en glóbulos de agua estabilizados en uno oleoso continuo proporcionan una emulsión o/w/o. Las emulsiones se caracterizan por poca o ninguna estabilidad termodinámica. A menudo, la fase dispersada o discontinua de la emulsión se dispersa bien en la fase externa o continua y se mantiene en esta forma a través de los medios de emulsificadores o la viscosidad de la formulación. Cualquiera de las fases de la emulsión puede ser un semisólido o un sólido, como es el caso de una emulsión-diseño de bases de ungüento y cremas. Otros medios para estabilizar emulsiones implican el uso de emulsificadores que pueden incorporarse en cualquiera fase de la emulsión. Los emulsificadores pueden clasificarse ampliamente en cuatro categorías: agentes tensioactivos sintéticos, emulsificadores de origen natural, bases de absorción y sólidos finamente dispersados (Idson, en "Pharmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, volumen 1, p. 199). Aceites útiles pueden incluir aceites vegetales y vegetales hidrogenados que incluyen aceite de cártamo, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de lacha, aceite de semilla de palma, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de soya, aceite de joroba, aceite de linaza, aceite de salvado de arroz, aceite de pino, aceite de ajonjolí y aceite de semilla de girasol y sus variedades hidrogenadas. Aceites útiles adicionales pueden incluir grasas y aceites animales tales como aceite de hígado de bacalao y lanolina y sus derivados, aceite mineral y petrolato. Agentes tensioactivos sintéticos, también conocidos como agentes tensioactivos, pueden utilizarse en el portador para formar emulsiones y se han revisado en la literatura (Rieger, en "Pharmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, volumen 1, p. 285; Idson, en "Pharmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Rieger y Banker (Eds.), 1988, volumen 1, p. 199). Los agentes tensioactivos son normalmente anfifílicos y comprenden una porción hidrofílica y una hidrofóbica. La relación de la naturaleza hidrofílica a la hidrofóbica del agente tensioactivo se ha llamado el equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) y es una herramienta valiosa para categorizar y seleccionar agentes tensioactivos en la preparación de formulaciones. Los agentes tensioactivos utilizados pueden clasificarse en diferentes clases basadas en la naturaleza del grupo hidrofílico en: no iónico, aniónico, catiónico, zwitteriónico y anfotérico (Rieger, en "Pharmaceutical Dosage Forms", Lieberman, Rieger y Banker (EDs.), 1988, volumen 1, p. 285). Agentes tensioactivos no iónicos comunes son agentes tensioactivos de éster y éster de polioxietileno, un ejemplo específico del cual es Tween 60. Otros agentes tensioactivos no iónicos adecuados se describen en McCutcheons "Detergents and emulsifiers" , North American edición (1986) , publicada por Allured Publishing Corporation, los contenidos de los cuales se incorporan específicamente en la presente para referencia. Ejemplos de agentes tensioactivos no iónicos comunes pueden derivarse de reacciones de condensación entre alcoholes de cadena larga (C8-C30) con polímeros de azúcar o almidón. Otros agentes tensioactivos no iónicos útiles son los productos de condensación de óxidos de alquileno con ácidos grasos (esteres de óxido de alquileno de ácidos grasos, o diésteres de óxido de alquileno o ácidos grasos) , o los productos de condensación de óxidos de alquileno y alcoholes grasos (esteres de alquileno o alcoholes grasos) . Otros agentes emulsificantes no iónicos útiles incluyen esteres de azúcar, poliésteres, esteres y poliésteres de azúcar alcoxilados, esteres de ácido graso de 1 a 30 átomos de carbono de alcoholes de ácido de 1 a 30 átomos de carbono, derivados alcoxilados de esteres de ácido graso de 1 a 30 átomos de carbono de alcoholes grasos de 1 a 30 átomos de carbono, éteres alcoxilados de alcoholes grasos de 1 a 30 átomos de carbono, esteres de poliglicerilo de ácidos grasos de 1 a 30 átomos de carbono, esteres de 1 a 30 átomos de carbono o éteres de polioles, fosfato de alquilo, fosfatos de éter grasos de polioxialquileno, amidas del ácido graso, lactilatos de acilo y mezclas de los mismos. Agentes emulsificantes catiónicos ejemplares son aquellos descritos en McCutheon's, Detergents and Emulsifiers, North American Edición (1986) , los contenidos de la cual se incorporan por consiguiente para referencia en su totalidad. Agentes tensioactivos catiónicos útiles incluyen sales de amonio catiónicas tales como sales de amonio cuaternario y amino-amidas .

Agentes emulsificantes aniónicos útiles incluyen isetionatos de alcoxilo, sulfatos de alquilo y de alquiléter y sales de los mismos, fosfatos de alquilo y de alquiléter y sales de los mismos, tauratos de alquilmetilo y jabones de ácidos grasos. Un polímero de poliamida iónico que contiene ácido acrilamidopropansulfónico (AMPS) y/o sus sales como un comonómero pueden utilizarse como un agente estabilizante polimérico iónico. Estos polímeros pueden formarse de una variedad de monómeros que incluyen acrilamida y metacrilamida, la cual puede estar sustituida o sin sustituir con uno o dos grupos alquilo (de preferencia de 1 a 5 átomos de carbono), o N-vinilpirrolidona. En una modalidad, la acrilato amida y la metacrilato amida son monómeros en los cuales el nitrógeno de amida está sustituido o sin sustituir con uno o dos grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono (de preferencia metilo, etilo o propilo) , por ejemplo, acrilamida, metacrilamida, N-metacrilamida, N-metilmetacrilamida, N,N-dimetilmetacrilamida, N-isopropilacrilamida, N-isopropilmetacrilamida y N,N-dimetilacrilamida . En otra modalidad, el copolímero de poliacrilamida-AMPS es el producto dado en la designación de CTFA de poliacrilamida (e) isoparafina (y) laureth-7, disponible bajo la marca Sepigel 305 de Seppic Corporation (Fairfield, N.J.). En otra modalidad, puede utilizarse un copolímero de AMPS de amonio y N-vinilpirrolidona, comercialmente bajo la marca Aristoflex®. En una modalidad particular, se utiliza una mezcla que contiene un copolímero de AMPS de sodio (también conocido como acriloildimetiltaurato) , isohexadecano y polisorbato 80, comercialmente disponible bajo la marca Simulgel 600. Pueden utilizarse mezclas de dos o más agentes estabilizantes poliméricos iónicos. Los agentes estabilizantes iónicos de la presente invención se incluyen en una cantidad suficiente para evitar separación visible de la composición. Los estabilizadores se presentan en general en una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso. Alguien con experiencia en la técnica reconocerá también que la cantidad necesaria de agente estabilizante polimérico iónico dependerá de las fases hidrofóbicas e hidrofílicas, de uso previsto, de almacenamiento previsto y condiciones de uso, y otros ingredientes opcionales los cuales pueden utilizarse dentro de las composiciones así como las condiciones de mezclado y aparatos de mezclado utilizados para preparar la emulsión o dispersión. Los agentes estabilizantes poliméricos iónicos de la presente invención permiten la formación de una composición estable a concentraciones más bajas de alcoholes que las composiciones sin estos agentes estabilizantes iónicos. En una modalidad, el agente estabilizante polimérico iónico se presenta de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 por ciento en peso de la composición. Se agregan también comúnmente antioxidantes a formulaciones de emulsión para evitar el deterioro de la formulación. Los antioxidantes utilizados pueden ser barredores radicales libres tales como tocoferoles, galatos de alquilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado o agentes de reducción tales como ácido ascórbico y metabisulfito de sodio, y sinergistas antioxidantes tales como ácido cítrico, ácido tartárico y lecitina. Las composiciones de la presente invención pueden contener adicionalmente otros componentes adjuntos convencionalmente encontrados en composiciones farmacéuticas, en sus niveles de utilización establecidos en la técnica. De este modo, por ejemplo, las composiciones pueden contener materiales farmacéuticamente activos, compatibles, adicionales tales como, por ejemplo, agentes antipruríticos, astringentes, esteroides, anestésicos locales o antiinflamatorios, agentes de acondicionamiento de la piel tales como aceites y vitaminas o pueden contener materiales adicionales útiles para formular físicamente varias formas de dosis de la composición de la presente invención, tales como tintes, agentes saborizantes, conservadores, antioxidantes, opacificantes, agentes espesantes y estabilizadores. Esteroides adecuados pueden incluir un ingrediente co-activo tal como un corticoesteroide. Ejemplos de algunos corticoesteroides adecuados incluyen: propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, valerato de diflucortolona, valerato de fluticasona, 17-butirato de hidrocortisona, furoato de mometasona, aceponato de metilprednisolona, dipropionato de aclometasona, butirato de clobetasona, acetonida de flucinolona, acetonida de triamcinolona, hidrocortisona y otros corticoesteroides útiles y sus análogos que incluyen sales. Otros ingredientes co-activos útiles para tratar enfermedades de la piel pueden utilizarse también con el macrólido y pueden incluir anti-inflamatorios, anti-inflamatorios no esteroidales, anti-fúngicos, antibióticos, anti-infectivos y protectores para la piel, tales como componentes para bloqueadores solares. Sin embargo, tales materiales, cuando se agregan, no deben interferir excesivamente con las actividades biológicas de los componentes de las composiciones de la presente invención. Las formulaciones pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores, sales para influenciar presión osmótica, tampones, saborizantes colorantes y/o sustancias aromáticas y similares . Los efectos de las composiciones tópicas de acuerdo con la invención se ilustran además por medio de los siguientes ejemplos representativos, los cuales de ningún modo se pretenden para limitar el alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1-3: Estos ejemplos comparan la absorción percutánea a través de la piel de un cadáver humano de FK506 a partir de formulaciones alcohólicas que contienen 0.5% en peso de FK506, y 0, 5% o 10% de SEPA® 0009 (2 -n-nonil -1 , 3 -dioxolano) con el resto que comprenden 200 proof de etanol. Las pruebas se ejecutan en células estáticas estándares con solución salina tamponada con fosfato (PBS) como el fluido receptor (área superficial = 0.635 cm2, temperatura dérmica = 32 °C) . La tabla 1 siguiente indica las formulaciones utilizadas en los Ejemplos 1-3. Cada prueba se ejecutó durante 24 horas bajo condiciones no ocluidas con una dosis limitada de la formulación de prueba.

TABLA 1 Los resultados obtenidos se reportan en la Tabla 2 como % acumulado de dosis distribuida para las tres formulaciones. Los valores reportados representan valores promedio para 24 muestras con la excepción de los valores de 4 horas los cuales representan promedios de 16 muestras. El % acumulado de dosis distribuida fue notablemente mayor en cada punto de tiempo para cada formulación que contiene el 1,3-dioxolano. TABLA 2 Ejemplos 4-5 y Ejemplos Comparativos A-C Estos Ejemplos comparan la absorción percutánea a través de la piel de un cadáver humano de FK506 de formulaciones alcohólicas que contienen 0.5% en peso de FK506, y 0, 5%, 10% de SEPA® 0009 (2-n-nonil-l , 3-dioxolano) , o 5% ó 10% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) con el resto que comprenden 200 Proof de etanol. TABLA3 Las pruebas se ejecutan en células estáticas estándares con solución salina tamponada con fosfato (PBS) como el fluido receptor (área superficial = 0.635 cm2, temperatura dérmica = 32 °C) . La tabla 3 indica las formulaciones utilizadas en los Ejemplos 4-5 y los Ejemplos Comparativos A-C. Cada prueba se activó durante 24 horas bajo condiciones no ocluidas con una dosis limitada de la formulación de prueba. Los resultados obtenidos se reportan en las Tablas 4 y 5 como Flujo y como % acumulado de dosis distribuida para las cinco formulaciones. Los valores reportados representan valores promedio de 12 muestras. El flujo y % acumulado de dosis distribuida fue notablemente más elevado en cada punto de tiempo para cada formulación que contiene el 1,3-dioxolaño .

TABLA 4 - Flujo (mg/sq.cm/h) TABLA 4 - Amt. Acumulado (% de dosis aplicada) Ejemplos Comparativos D-G: Estos Ejemplos comparan la absorción percutánea a través de la piel de un cadáver humano de Ciclosporina A de formulaciones alcohólicas que contienen 4.0% en peso de Ciclosporina A, y 0, 5% o 10% de DMSO o 10% de SEPA® 0009 (2-n-nonil-1, 3 -dioxolano) con el resto que comprenden 200 proof de etanol . Las pruebas se ejecutan en células estáticas estándares con solución salina tamponada con fosfato (PBS) como el fluido receptor (área superficial = 0.635 cm2, temperatura dérmica = 32 °C) . La siguiente tabla 6 indica las formulaciones utilizadas en los Ejemplos Comparativos D-G. Cada prueba se ejecutó durante 24 horas bajo condiciones no ocluidas con una dosis limitada de la formulación de prueba.

TABLA 6 Los resultados obtenidos se reportan en la Tabla 7 como % acumulado de dosis distribuida para las cuatro formulaciones . Los valores reportados representan valores promedio para 12 muestras. A partir de las tablas es claro que ninguna de las formulaciones parece distribuir cantidades medibles de Ciclosporina A.

TABLA 7

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición tópica, que comprende: • un macrólido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un PM de más de 500 y menos de 1200; y un compuesto que comprende : un hidrocarbilo de 7 a 14 átomos de carbono sustituido con 1, 3 -dioxolano, 1,3 -dioxano o acetal del mismo.
2. 2. La composición de la reivindicación 1, en donde el macrólido incluye tacrolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. La composición de la reivindicación 1, en donde el macrólido incluye pimecrolimus o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. La composición de la reivindicación 1, en donde el macrólido comprende tacrolimus, pimecrolimus, sirolimus, ascrolimus, rapamicina, prolirapamicina, 32-desmetilrapamicina, 32-desmetoxirapamicina, ascomicina, dunaimicina, everolimus o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. 5. La composición de la reivindicación 1, en donde el compuesto comprende 2 -n-nonil -1, 3 -dioxolano.
6. 6. La composición de la reivindicación 2, en donde el compuesto comprende 2 -n-nonil -1, 3 -dioxolano.
7. 7. La composición de la reivindicación 1, en donde el macrólido comprende 0.01-5.0% en peso con relación a la composición total .
8. 8. La composición de la reivindicación 1, en donde el compuesto comprende 4-15% en peso con relación a la composición total.
9. 9. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un esteroide .
10. 10. La composición de la reivindicación 9, que comprende además un corticoesteroide.
11. 11. La composición de la reivindicación 10, en donde el corticoesteroide comprende propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, valerato de diflucortolona, valerato de fluticasona, 17-butirato de hidrocortisona, furoato de mometasona, aceponato de metilprednisolona, dipropionato de aclometasona, butirato de clobetasona, acetonida de fluocinolona, acetonida de triamcinolona o hidrocortisona.
12. 12. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es una crema para la piel, un gel, un ungüento, una laca, loción, un parche, una solución o un pigmento .
13. 13. Un método para tratar una enfermedad de la piel, que comprende: • aplicar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición, que comprende: un macrólido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un PM de más de 500 y menos de 1200; y • un agente modificador de piel, que comprende: - un hidrocarbilo de 7 a 14 átomos de carbono sustituido con 1, 3 -dioxolano, 1,3 -dioxano o acetal del mismo.
14. 14. El método de la reivindicación 13, en donde el macrólido comprende 0.01-5.0% en peso con relación a la composición total.
15. 15. El método de la reivindicación 13, en donde el compuesto comprende 4-15% en peso con relación a la composición total .
16. 16. El método de la reivindicación 13, en donde el compuesto comprende 2 -n-nonil -1 , 3 -dioxolano.
17. 17. El método de la reivindicación 13, en donde el macrólido comprende tacrolimus.
18. 18. El método de la reivindicación 13, que comprende además : • cubrir el sitio de la enfermedad después de aplicar la composición.
19. 19. El método de la reivindicación 18, en donde el sitio se cubre utilizando un vendaje.
20. 20. El método de la reivindicación 13, en donde la enfermedad de la piel comprende psoriasis, eczema, dermatitis atópica, eritema, pelagra, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis por hiedra venenosa, dermatitis por roble venenoso, dermatitis por zumaque venenoso.