ES2326426T3 - Formulaciones pastosas que comprenden silice. - Google Patents
Formulaciones pastosas que comprenden silice. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2326426T3 ES2326426T3 ES06005716T ES06005716T ES2326426T3 ES 2326426 T3 ES2326426 T3 ES 2326426T3 ES 06005716 T ES06005716 T ES 06005716T ES 06005716 T ES06005716 T ES 06005716T ES 2326426 T3 ES2326426 T3 ES 2326426T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- optionally substituted
- hydroxy
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
- A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Formulación pastosa farmacéutica o veterinaria que comprende: (a) una cantidad eficaz de un agente terapéutico seleccionado entre una 8a-azalida, azitromicina o eritromicina; (b) sílice pirógena; (c) un modificador de la viscosidad seleccionado entre PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilenglicol, monoleato de sorbitán polioxileno y poloxámeros; (d) un portador; (e) opcionalmente, un absorbente seleccionado entre carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón y celulosa y sus derivados; y (f) opcionalmente, un estabilizador, un tensioactivo, un conservante o colorante seleccionado entre dióxido de titanio, colorante y laca; donde donde la 8a-azalida tiene la fórmula I ** ver fórmula** R 1 es hidrógeno; hidroxi; alcoxi C1-4; formilo; alquilcarbonilo C1-10, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo C1-10, alquilsulfonilo C1.1o, o arilsulfonilo donde dicho grupo alquilo C1-10 o grupo arilo está no sustituido o sustituido por 1-3 halo (F, Cl, Br), hidroxi, amino, acilamino C 1-5 o grupos alquilo C 1-4; o alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquenilo C2-10 no sustituido o sustituido donde dichos sustituyentes son independientemente 1-3 de (a) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1-3 halo (F, Cl, Br, I), alquilo C1-4, alcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4) amino o hidroxi, (b) heterociclilo opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, alquilamino C 1-4, di(alquilo C 1-4) amino, alquilcarboniloxi C1-4 o alquilcarbonilamino C1-4, donde (c) halo (F, Cl, Br ó I), (d) hidroxi opcionalmente acilado por un grupo R 2 es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo y R b es alquilo C 1-6 o arilo, (e) alcoxi C1-10, (f) ariloxi o heterocariloxi opcionalmente sustituido por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupo alquilo C 1-4, (g) amino o alquilamino C1-10 opcionalmente acilado por un grupo o R b SO2, donde R 2 y R b son tal y como se han definido más arriba, (g) di (alquilo C1-10) amino, (h) arilamino, heteroarilamino, aralquilamino o heteroarilalquilamino donde dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo C1-4, (i) mercapto, (j) alquiltio C1-10, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo C1-4, (k) formilo, (l) alquilcarbonilo C1-10, (m) arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aralquilcarbonilo o heteroarilalquilcarbonilo donde dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo C 1-4, (n) carboxi, (o) alcoxicarbonilo C 1-10, (p) ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo o heteroarilalcoxicarbonilo donde dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo C1-4, (q) carbamoilo o sulfamoilo donde el N-átomo está opcionalmente sustituido por 1-2 grupos alquilo C 1-6 o por una cadena alquilena C4-6, (r) ciano, (s) isonitrilo, (t) nitro, (u) azido, (v) iminometilo opcionalmente sustituido en nitrógeno o carbono con alquilo C1-10, (w) oxo, o (x) tiono; donde dicha cadena alquílica, si tiene más de dos carbonos en longitud, puede opcionalmente interrumpirse por 1- 2 grupos oxa, tia o aza (-NR-donde R es hidrógeno o alquilo C 1-3) R 10 es hidrógeno o R 1 y R 10 juntos forman un alquileno C 1-C 3 opcionalmente sustituido por un grupo oxo; R 1 y R 4 juntos forman un alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido por un grupo oxo, R 2 y R 3 son hidrógeno, alquilo C 1-10, arilo R 2 y R 3 juntos son oxo y tiono; R 4 y R 5 son independientemente hidrógeno y alquilcarbonilo; R 4 y R 5 juntos son carbonilo; R 6 y R 7 son ambos hidrógeno o uno de R 6 y R 7 es hidrógeno y el otro es hidroxi, un derivado aciloxi tomado del grupo que consiste en formiloxi, alquilcarboniloxi C 1-10, arilcarboniloxi y aralquilcarboniloxi, o -NHR 12 donde R 13 es hidrógeno, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido por halo o grupos alquilo C 1-3, alquilsulfonilo o donde X es un enlace conector, O o NH, A es un enlace conector o alquileno C1-C3 R 6 y R 7 juntos son oxo, hidroxiimino, alcoxiimino, aralcoxiimino o aminoimino; R 8 es metilo, aralcoxicarbonilo y arilsulfonilo; R 9 es hidrógeno, formilo, alquilcarbonilo C1-10, alcoxicarbonilo C1-10 y arilcarboxicarbonilo; m y n son independientemente enteros de cero a uno; y dicho complejo de metal se selecciona del grupo que consiste en cobre, zinc, cobalto, níquel y cadmio o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o complejo de metal de este.
Description
Formulaciones pastosas que comprenden
sílice.
La presente invención proporciona formulaciones
pastosas mejoradas adecuadas para uso farmacéutico y veterinario
así como la utilización de dichas formulaciones en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de distintos estados de
enfermedades. La presente invención también proporciona un
procedimiento mejorado para la fabricación de formulaciones
pastosas.
La Fig. 1 muestra el cambio de viscosidad en
función del aumento de contenido de
CAB-O-SIL donde no se ha añadido
modificador de la viscosidad.
La Fig. 2 muestra el impacto del modificador de
la viscosidad, PEG 300, en la viscosidad de la pasta en el inicio y
después de 6 días de almacenamiento a 60ºC.
La Fig. 3 muestra la representación esquemática
de la competencia de un exceso de moléculas PEG con las moléculas
PEG de reticulación.
La Fig. 4 muestra el estudio de sensibilidad de
cizalla del producto intermedio a bajo cizallamiento.
La Fig. 5 muestra el estudio de sensibilidad de
cizalla del producto final a elevado cizallamiento.
La Fig. 6 muestra el patrón de difracción de
rayos X en polvo (XRPD) de la forma A.
La Fig. 7 muestra el patrón de XRPD de la forma
B.
Los agentes terapéuticos se administran a los
animales y humanos a través de una variedad de rutas distintas.
Estas vías incluyen, por ejemplo, ingestión oral, aplicación tópica
o administración parental. La ruta específica escogida por el
profesional depende de factores tales como las propiedades
fisioquímicas del agente terapéutico, la condición del huésped y de
cuestiones económicas.
Un procedimiento de formulación de un agente
terapéutico para la administración oral, tópica, dérmica o
subdérmica es formular el agente terapéutico en forma de pasta.
La patente EP 0181525 se refiere a composiciones
pastosas antelmínticas que contienen L-tetramisol
resonado o DL-tetramisol resonado, aceites minerales
pesados (lubricantes), un tensioactivo no iónico, un segundo
ingrediente activo, un agente para aumentar la densidad de la
composición y la sílice pirógena o que participa. La patente US
5.122.377 se refiere a un sistema de liberación de un fármaco
veterinario adecuado para la administración oral que comprende un
agente terapéutico, un aceite no volátil, dióxido de silicio,
triglicérido cáprico/caprílico y/o triglicérido esteárico
cáprico/caprílico. La patente US 3.746.490 se refiere a una pasta
veterinaria para caballos que comprende dimetildiclorovinilfosfato.
La patente US 5.708.017 se refiere a una composición pastosa oral
adecuada para la liberación de un inhibidor de la bomba de protones
para caballos. La pasta comprende un agente espesante, un agente
basificante y un vehículo líquido oleoso e hidrofóbico. La patente
US 4.891.211 se refiere a una pasta dental o dentífrico en forma de
gel de liberación de peróxido de hidrógeno segura, estable y
apetecible que comprende bicarbonato sódico y percarbonato sódico
en una base de polietilenglicol. Los agentes espesantes,
tensioactivos, agentes aromatizantes, edulcorantes, agentes
fluorados y otros adyuvantes convencionales también pueden incluirse
en la formulación. La patente US 4.605.563 se refiere a
composiciones que comprenden de 0,1% a 10% en peso de un glicérido
de ácidos grasos saturados de elevada fusión que funde por encima
de 50ºC y de 0,2% a 10% en peso de una sílica pirogénica altamente
dispersada. La relación del componente se ajusta para obtener una
consistencia de pasta. La patente US 6.017.520 se refiere a
composiciones tópicas que contienen vitamina E como agente que
aumenta la penetración y un disolvente seleccionado entre el grupo
que consiste en aceite mineral, agua, etanol, triacetina, glicerina
y propilenglicol, conjuntamente con un agente de cohesión
seleccionado entre poliisobutileno, acetato de polivinilo y alcohol
polivinílico. La composición comprende además un agente espesante.
Finalmente, la solicitud de patente WO 00/56346 se refiere a un
aceite estable en una emulsión de glicerina que contiene por lo
menos un aceite, por lo menos un emulsionante y glicerina.
Las pastas tienen la ventaja de ser
relativamente fáciles de usar. La desventaja asociada con su
utilización es que a menudo estos productos generalmente no
retienen una buena estabilidad química y física durante la vida de
almacenamiento del producto. Por lo tanto, existe la necesidad de
formulaciones pastosas mejoradas que no muestren estas propiedades
indeseables.
\newpage
Una de las causas de estas desventajas es la
inclusión de sílice pirógena como agente de viscosidad. La sílice
pirógena está disponible comercialmente y se vende, por ejemplo,
bajo las marcas CAB-O-SIL (Cabot,
TD11) y AEROSIL (Degussa, Technical Bulletin Pigments, No. 11 y No.
49). La sílice pirógena es un material extremadamente ligero
(densidad 0,04 g/ml), que hace difícil su manejo y procesado.
Además, debido a su baja densidad, la sílice pirógena, cuando se
mezcla con un vehículo, introduce una cantidad significativa de aire
dentro del producto. Esto ocurre incluso en cantidades
relativamente pequeñas(6 a 8%) generalmente utilizadas para
fabricar pastas (6 a 8%). A menos que la pasta se procese bajo vacío
o se añada una etapa de desaireación al final del procedimiento, no
es posible eliminar las grandes cantidades de burbujas de aire de la
pasta.
Con el fin de demostrar los problemas asociados
a la utilización de la sílice pirógena tal como
CAB-O-SIL, se midió la viscosidad
de una pasta en función del contenido de
CAB-O-SIL. La Fig. 1 muestra el
cambio de viscosidad de la pasta cuando no se añadió modificador de
la viscosidad. Se utilizó triacetina como vehículo en el estudio.
Cuando el contenido de CAB-O-SIL fue
inferior al 5%, la pasta permaneció clara como un líquido fluido y
el aire del interior pudo salir fácilmente. Después del 5%, la
viscosidad aumentó drásticamente y el aire adicional llevado a la
pasta por CAB-O-SIL no pudo salir y
permaneció en la pasta. Cuando se añadió aproximadamente el 7% de
CAB-O-SIL, la pasta tuvo un valor de
penetración de 35 mm. Esta cantidad es comparable con el valor de
penetración inicial de cualquier pasta conocida comercialmente tal
como GASTROGARD (20-40 mm). Por lo tanto, en
ausencia de un modificador de la viscosidad, se necesitó por lo
menos 7% de CAB-O-SIL para hacer
pastas con viscosidad adecuada. Debido a la baja densidad de
CAB-O-SIL (0,04 g/ml), la cantidad
de aire del interior es significativa. Así, a menos que se realice
un procesamiento bajo vacío o se añada una etapa de desaireación al
final, es imposible eliminar tales cantidades de aire en la pasta y
no puede controlarse la precisión de la dosis.
Los modificadores de viscosidad incluyen
compuestos que tienen dos o más grupos funcionales que son capaces
de formar enlaces hidrógeno con los silanoles en la superficie de
las partículas de sílice pirógena. Los compuestos con función de
modificadores de la viscosidad incluyen, por ejemplo,
polietilenglicoles ("PEGs"). Estos compuestos son polímeros
líquidos y sólidos que corresponden a la fórmula general
H(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH, donde n es mayor o
igual a 4, y están descritos en "The Merck Index", 10 ed., M.
Windholz y S. Budavari eds., página 1092, Merck & Co., Inc.,
Rahway, NJ (1983).
Sin querer basarse en una teoría, con el fin de
entender el mecanismo de los modificadores de viscosidad, es
necesario entender como CAB-O-SIL
espesa una formulación. Los enlaces hidrógeno entre los grupos
silanol en la superficie de las partículas
CAB-O-SIL son responsables del
efecto espesante. Las partículas
CAB-O-SIL están conectadas a través
de estos enlaces hidrógeno para formar una red tridimensional. Los
modificadores de viscosidad tienen dos o más grupos funcionales
(por ejemplo, -OH o -NH_{2}). Estos grupos forman enlaces
hidrógeno con los silanoles en la superficie de las partículas
CAB-O-SIL. Estos modificadores de
viscosidad actúan como agentes reticulantes para ampliar la
estructura de red y también para aumentar la densidad de
reticulación. Esto es porque la adición de una pequeña cantidad de
los modificadores de viscosidad aumenta drásticamente la viscosidad
de las pastas.
Con el fin de demostrar esto, se prepararon
pastas placebo que contenían 4% de
CAB-O-SIL y 0,1-3,0%
de polietilenglicol ("PEG") 300 en triacetina y sus valores de
viscosidad se midieron utilizando un penetrómetro (Fig. 2). Antes
de la adición de PEG 300, la viscosidad fue demasiado baja para
medirse en el penetrómetro (>65 mm). La viscosidad aumentó
drásticamente con sólo la adición de 0,1% de PEG 300. La viscosidad
aumentó más cuando se añadió PEG 300. Después de aumentar el nivel
de PEG hasta 0,5%, la viscosidad aumentó hasta estancarse. De
0,5-3,0%, la viscosidad permaneció aproximadamente
la misma, aunque se observó una ligera disminución de la viscosidad
cuando se añadió más del 2% de PEG.
La Fig. 3 representa lo que se cree que pasaría
a nivel molecular. La Fig. 3 representa la competencia del exceso
de moléculas PEG con moléculas de PEG de reticulación a nivel
molecular. La figura indica que los grupos silanoles se saturaron
en la superficie de las partículas de
CAB-O-SIL cuando se añadió más del
0,5% de PEG. Las moléculas extra de PEG no podían aumentar más la
viscosidad porque no podían encontrar dos grupos de silanol libres
en dos partículas diferentes para así aumentar más la viscosidad.
Por el contrario, las moléculas de PEG libres realmente compiten
con las moléculas de PEG enlazadas que reticulan las dos partículas
(Fig. 3). Como resultado, algunas de las reticulaciones se
disociaron y la viscosidad disminuyó ligeramente. Basándose en la
Fig. 2, el intervalo ideal de PEG 300 es de aproximadamente 0,2%
hasta aproximadamente 1,5% para esta pasta en particular.
Por tanto, tal y como se muestra en la Fig. 1,
las pastas anteriores utilizan una cantidad relativamente elevada
de sílice pirogénica para conseguir la viscosidad adecuada. El
efecto de esto es que una cantidad mayor de aire puede quedar
atrapado dentro de la pasta, lo que provoca, por ejemplo, dosis
inadecuadas, contracción, separación líquida (espuma) y
decoloración de la pasta. Además, el agente terapéutico también
puede oxidarse. También, cuando una cantidad mayor de sílice
pirógena se utiliza en una pasta oral, la pasta transmite una
sensación arenosa en la boca. Esta sensación arenosa provoca que el
producto sea menos apetecible. Además, los costes de fabricación
para preparar las pastas son elevados porque el proceso debe
realizarse al vacío o llevarse a cabo una etapa posterior de
desaireación al final del proceso. De forma adicional, los costes
de fabricación están añadidos porque la sílice pirógena es
relativamente cara y muy difícil de manejar debido a su
extremadamente baja densidad. La presente invención supera estos
problemas así como otras desventajas.
La presente invención proporciona una
formulación pastosa adecuada para un amplio margen de productos
veterinarios y farmacéuticos. La presente invención también
proporciona un proceso mejorado para obtener productos pastosos
inventivos. Las formulaciones de la presente invención muestran una
buena estabilidad química y física durante toda la vida y mantienen
la integridad química, textura, consistencia y viscosidad en un
amplio margen de temperaturas. El proceso de fabricación inventivo
proporciona un procedimiento económico, rápido y simple de
preparación de formulaciones pastosas inventivas que no requieren
ser calentadas ni enfriadas durante la fabricación ni atrapan el
aire, un problema común en la fabricación de formas de dosificación
pastosas.
Estas y otras realizaciones están descritas o
son obvias, a partir de la siguiente descripción detallada, o las
incluyen.
La presente invención proporciona formulaciones
pastosas veterinarias o farmacéuticas que comprenden:
(a) una cantidad eficaz de un agente terapéutico
seleccionado entre una 8a-azalida, azitromicina o
eritromicina;
(b) sílice pirógena;
(c) un modificador de la viscosidad seleccionado
entre PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina,
trietanolamina, glicerol, propilenglicol, monoleato de sorbitán
polioxileno y poloxámeros;
(d) un portador;
(e) opcionalmente, un absorbente seleccionado
entre carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón y celulosa
y sus derivados; y
(f) opcionalmente, un estabilizador, un
tensioactivo, un conservante o colorante seleccionado entre dióxido
de titanio, colorante y laca;
donde la 8a-azalida tiene la
fórmula I
donde
R^{1} es hidrógeno; hidroxi; alcoxi
C_{1-4}; formilo; alquilcarbonilo
C_{1-10}, alcoxicarbonilo
C_{1-10}, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo
C_{1-10}, alquilsulfonilo
C_{1-10}, o arilsulfonilo donde dicho grupo
alquilo C_{1-10} o grupo arilo está no sustituido
o sustituido por 1-3 halo (F, Cl, Br), hidroxi,
amino, acilamino C_{1-5} o grupos alquilo
C_{1-4}; o alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10} o alquinilo
C_{2-10} no sustituido o sustituido donde dichos
sustituyentes son independientemente 1-3 de
(a) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido
por 1-3 halo (F, Cl, Br, I), alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, amino,
alquilamino C_{1-4}, di(alquilo
C_{1-4}) amino o hidroxi,
(b) heterociclilo opcionalmente sustituido por
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-4},
di(alquilo C_{1-4})amino,
alquilcarboniloxi C_{1-4} o alquilcarbonilamino
C_{1-4},
(c) halo (F, Cl, Br ó I),
(d) hidroxi opcionalmente acilado por un
grupo
donde
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo, aralquilo o
heteroaralquilo y
R^{b} es alquilo C_{1-6} o
arilo,
(e) alcoxi C_{1-10,}
(f) ariloxi o heterocariloxi opcionalmente
sustituido por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupo
alquilo C_{1-4},
(g) amino o alquilamino
C_{1-10} opcionalmente acilado por un grupo
o R^{b}SO_{2},
donde
R^{2} y
R^{b} son tal y como se han definido más
arriba,
(g) di(alquilo
C_{1-10})amino,
(h) arilamino, heteroarilamino, aralquilamino o
heteroarilalquilamino donde dichos grupos arilo o heteroarilo están
opcionalmente sustituidos por 1-3 halo, hidroxi,
amino o grupos alquilo C_{1-4},
(i) mercapto,
(j) alquiltio C_{1-10},
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo o
arilsulfonilo donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido
por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo
C_{1-4},
(k) formilo,
(l) alquilcarbonilo
C_{1-10},
(m)arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo,
aralquilcarbonilo o heteroarilalquilcarbonilo donde dicho grupo
arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por
1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo
C_{1-4},
(n) carboxi,
(o) alcoxicarbonilo
C_{1-10},
(p) ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo o heteroarilalcoxicarbonilo donde dicho grupo
arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por
1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo
C_{1-4},
(q) carbamoilo o sulfamoilo donde el N-átomo
está opcionalmente sustituido por 1-2 grupos alquilo
C_{1-6} o por una cadena alquilena
C_{4-6},
(r) ciano,
(s) isonitrilo,
(t) nitro,
(u) azido,
(v) iminometilo opcionalmente sustituido en
nitrógeno o carbono con alquilo C_{1-10},
(w) oxo, o
(x) tiono;
donde dicha cadena alquílica, si tiene más de
dos carbonos en longitud, puede opcionalmente interrumpirse por
1-2 grupos oxa, tia o aza (-NR-donde
R es hidrógeno o alquilo C_{1-3}).
R^{10} es hidrógeno o
R^{1} y R^{10} juntos forman un alquileno
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido por un
grupo oxo;
R^{1} y R^{4} juntos forman un alquileno
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido por un
grupo oxo,
R^{2} y R^{3} son hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, arilo
R^{2} y R^{3} juntos son oxo y tiono;
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno y alquilcarbonilo;
R^{4} y R^{5} juntos son carbonilo;
R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno o uno de
R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro es hidroxi, un derivado
aciloxi tomado del grupo que consiste en formiloxi,
alquilcarboniloxi C_{1-10}, arilcarboniloxi y
aralquilcarboniloxi, o
-NHR^{12} donde R^{13} es hidrógeno,
arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido por
halo o
grupos alquilo C_{1-3},
alquilsulfonilo o
donde
X es un enlace conector, O o NH,
A es un enlace conector o alquileno
C_{1}-C_{3}
R^{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7},
cualquiera de los grupos R^{13} distinto de hidrógeno puede
sustituirse por uno o más halógeno, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, ciano, isonitrilo, nitro, amino,
mono- o di- alquilamino(C_{1}-C_{3}),
mercapto, alquiltio C_{1}-C_{3}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{3}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{3}, ariltio, arilsulfinilo,
sulfamoilo, arilsulfonilo, carboxi, carbamoilo, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{3} o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{3};
R^{6} y R^{7} juntos son oxo, hidroxiimino,
alcoxiimino, aralcoxiimino o aminoimino;
R^{8} es metilo, aralcoxicarbonilo y
arilsulfonilo;
R^{9} es hidrógeno, formilo, alquilcarbonilo
C_{1-10}, alcoxicarbonilo
C_{1-10} y arilcarboxicarbonilo;
m y n son independientemente enteros de cero a
uno; y dicho complejo de metal se selecciona del grupo que consiste
en cobre, zinc, cobalto, níquel y cadmio o una sal farmacéuticamente
aceptable, éster o complejo de metal de este.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
La invención también se refiere al uso de una
pasta tal y como se ha descrito más arriba en la preparación de un
medicamento para tratar una infección bacteriana en un huésped que
lo necesita.
De forma adicional, los compuestos pueden
administrarse en combinación con otros insecticidas, parasiticidas
y acaricidas. Dichas combinaciones incluyen agentes antelmínticos,
que incluyen ivermectina, ivermectina y emamectina así como otros
agentes tales como tiabendazol, febantel o morantel; fenilpirazoles
tales como fipronil; y reguladores de crecimiento de insectos tales
como lufenuron. Dichas combinaciones también se contemplan en la
presente invención.
En una realización preferida, el agente
terapéutico es eritromicina.
La eritromicina (Peso molecular 733,94 daltons)
es el nombre común para un antibiótico macrólido producido por el
crecimiento de una cepa de Streptomyces erythreous. Es una mezcla de
tres eritromicinas. A, B y C consistente en gran parte de
eritromicina
A que se representa por la fórmula:
Su nombre químico es
(3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,13S*,14R*)-4-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-hexopiranosil)-oxi]-14-etil-7,12,13-trihidroxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6[[3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexapiranosil]oxi]oxaciclotetradecano-2,10-diona,
(C_{37}H_{67}NO_{13}).
La eritromicina tiene una acción amplia y
esencialmente bacteriostática contra muchas bacterias
Gram-positivas y Gram-negativas así
como otros organismos que incluyen micoplasmas, espiroquetos,
chlamydiae y rickettsiae. En humanos, encuentra aplicación en el
tratamiento de una amplia variedad de infecciones. Tiene una amplia
aplicación en la práctica veterinaria en el tratamiento de
enfermedades infecciosas tales como neumonías, mastitis, metritis,
rinitis y bronquitis en, por ejemplo, ganado bovino, porcino y
ovino.
Otros derivados de eritromicinas incluyen
carbomicina, claritromicina, josamicina, leucomicinas,
midecamicinas, mikamicina, miokamicina, oleandomicina,
pristinamicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina,
espiramicina, tilosina, troleandomicina y virginiamicina. Como con
las eritromicinas, muchos de estos derivados existen como mezclas
de componentes. Por ejemplo, la carbomicina es una mezcla de
carbomicina A y carbomicina B. La leucomicina existe como una
mezcla de componentes A1, A2, A3, A9, B1-B4, U y V
en varias proporciones. El componente A3 también se conoce como la
josamicina y la leucomicina V también se conoce como la miokomicina.
Los componentes fundamentales de la midecamicina es la midecamicina
A y los componentes minoritarios son midecamicinas A2, A3 y A4.
Igualmente, la mikamicina es una mezcla de distintos componentes, la
mikamicina A y B. La mikamicina A también se conoce como la
virginiamicina M1. La pristinamicina está compuesta de
pristinamicinas IA, IB y IC, que son dientas a las virginiamicinas
B2, B13 y B2 respectivamente y pristinamicina IIA y IIB, que son
idénticas a la virginiamicina M1 y
26,27-dihidrovirginiamicina M1. La espiramicina
consiste de tres componentes, espiromicina I, II y III. La
virginiamicina está compuesta de virginiamicina S1 y virginiamicina
M1. Todos estos componentes pueden utilizarse en la presente
invención. Las fuentes de estos macrolidos son bien conocidas por
los expertos en este campo y están descritos en la literatura en
referencias tales como "The Merck Index", 12ª ed., S. Budarari,
ed., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (1996).
Estos compuestos están descritos en la patente
EP 568 699. Los azalidos como una clase de componentes es bien
conocida en el estado de la técnica y otros derivados están
descritos, por ejemplo, en las patentes americanas números
5.869.629; 5.629.296; 5.434.140; 5.332.807; U.S. 5.250.518;
5.215.890; y 5.210.235, todas ellas incorporadas en la presente
invención por referencia.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el agente
terapéutico es azitromicina. La estructura de azitromicina es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, el agente
terapéutico es una 8a-azalida seleccionada entre un
compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
donde Des es desosomina y Clad es
cladinosa y un compuesto de fórmula
II,
El compuesto de fórmula II también se conoce
como 8a-azalida. Estos compuestos están descritos en
la patente EP 508 699. Las correspondientes sales de adición de
ácido y derivados de éster de los macrolidos, que incluyen los
compuestos azalidas también están contempladas. Estas sales están
formadas a partir de los ácidos o bases orgánicos correspondientes.
Estos derivados incluyen el hidrocloruro habitual y sales de fosfato
así como ésteres de acetato, propionato y butirato. Estos derivados
pueden tener nombres diferentes. Por ejemplo, la sal de fosfato de
oleandomicina es matromicina y el derivado de triaceilo es
troleandomicina. La rokitamicina es leucomicina V
4-B-butanoata,
3B-propionato.
El término "agente terapéutico" también
incluye las sales de ácido o base farmacéuticamente o
veterinariamente aceptables, cuando sean aplicables dichos
compuestos. El término "ácido" contempla todos los ácidos
orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente o veterinariamente
aceptables. Los ácidos inorgánicos incluyen ácidos minerales tales
como ácidos hidrohálicos, tales como ácidos bromhídrico y
clorhídrico, ácidos sulfúrico, ácidos fosfóricos y ácidos nítricos.
Los ácidos orgánicos incluyen todos los ácidos carboxílicos
aromáticos, alicíclicos y alifáticos, ácidos dicarboxílicos, ácidos
tricarboxílicos y ácidos grasos farmacéuticamente o veterinariamente
aceptables. Los ácidos preferidos son ácidos carboxílicos
alifáticos C_{1}-C_{20} saturados o insaturados
de cadena lineal o ramificada que están opcionalmente sustituidos
por halógeno o por grupos hidroxilo o ácidos carboxílicos
aromáticos C_{6}-C_{12}. Ejemplos de dichos
ácidos son el ácido carbónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico,
ácidos \alpha-hidroxi, tales como el ácido
glicólico y ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido
metano sulfónico y ácido salicílico. Ejemplos de ácidos
dicarboxílicos incluyen ácido oxálico, ácido málico, ácido
succínico, ácido tartárico y ácido maleico. Un ejemplo de un ácido
tricarboxílico es el ácido cítrico. Los ácidos grasos incluyen todos
los ácidos carboxílicos aromáticos o alifáticos insaturados o
saturados aceptables farmacéuticamente o veterinariamente que
tienen de 4 a 24 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ácido
butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico,
ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido
linoleico, ácido linolénico y ácido fenilestérico. Otros ácidos
incluyen ácido glucónico, ácido glicoheptónico y ácido
lactobiónico.
lactobiónico.
El término "base" contempla todas las bases
orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente y veterinariamente
aceptables. Dichas bases incluyen, por ejemplo, las sales
alcalinotérreas de metales alcalinos, tales como sales de litio,
sodio, potasio, magnesio o calcio. Las bases orgánicas incluyen las
sales de amina heterocíclicas y hidrocarbilo, que incluyen, por
ejemplo, las sales de morfolina y piperidina.
Los derivados de éster y amida de estos
compuestos, cuando sea aplicable también se contemplan. Los
compuestos específicos que pertenecen a estas clases de agentes
terapéuticos son bien conocidos para el experto en la materia.
Una característica importante de la presente
invención es la combustión de un modificador de la viscosidad a la
formulación. La adición del modificador de la viscosidad para una
formulación pastosa que contiene menos sílice pirógena que la
cantidad normalmente utilizada en una pasta convencional. La
formulación inventiva permite que todo el aire introducido en la
formulación por la sílice pirógena escape cuando la viscosidad es
baja. Por lo tanto, el modificador de la viscosidad se añade para
llevar la viscosidad de la pasta al valor deseado sin la
introducción de más aire dentro del producto final. Sin la intención
de establecer una teoría, se cree que debido a los grupos
funcionales, los modificadores de la viscosidad actúan como
reticulantes y extienden la red tridimensional formada por la
interacción de la sílice y el portador hidrofóbico. Los
modificadores de la viscosidad también proporcionan la densidad de
reticulación a la formulación.
Los modificadores de viscosidad que contienen
grupos hidroxi especialmente preferidos incluyen PEG 200, PEG 300,
PEG 400 y PEG 600. Otros modificadores de la viscosidad que
contienen grupos hidroxilo incluyen mezclas de copolímeros de
bloque de compuestos polioxialquileno, es decir, poloxámeros que
incluyen mezclas de óxido de etileno y óxido de propileno, tales
como las descritas en las patentes americanas U.S. 4.343.785;
4.465.663; 4.511.563; y 4.476.107. Las versiones comerciales de
estos tensioactivos poloxámeros no iónicos están disponibles por
BASF - Wyandotte Co., Wyandotte, Mich. e incluyen distintos
Plurónicos tales como Plurónico L81, Plurónico F108 y F127 y los
Plurónicos descritos en "Pluronic & Tetronic Surfactants",
BASF Corp., 1987, así como en "The Merck Index", 10ª ed. en la
página 1090 y en Remington Pharmaceutical Science. Otros
modificadores de densidad adecuados útiles para la presente
invención incluyen: sorbit de polioxietileno en monoleato
(Polisorbato 80); polietilenglicoles (Pluracols); nonilfenol
etoxilatos (Surfonics); y etoxilatos de alcoholes lineales,
polietileneglicol paraisooctifenil/éteres
(Tritons's).
(Tritons's).
Los ésteres de mono- y di- ácidos grasos de
propilenglicol también pueden utilizarse en las formulaciones de la
invención. Estos ésteres incluyen por ejemplo, propilenglicol
dicaprilato; propilenglicol dilaurato, propilenglicol
hidroxiestearato, propilenglicol isostearato, propilenglicol
laurato, propilenglicol ricinoleato y propilenglicol estearato, más
preferiblemente diéster del ácido
cáprico-propilenglicol caprílico disponible bajo la
Marca MIGLYOL 840.
Otros compuestos que funcionan como
modificadores de la viscosidad son los que contienen tanto grupos
funcionales hidroxi como grupos amino. Dichos compuestos, por
ejemplo, monoetanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Estos
compuestos, así como su utilización, son bien conocidos por el
experto en la materia en el campo farmacéutico y veterinario.
La cantidad de modificador de la viscosidad
varia de una formulación a otra y la determinación de la cantidad
necesaria forma parte de la rutina del experto en la materia en una
formulación. Se prefiere de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
20% del modificador de la viscosidad, basado en el peso total de la
composición. Una cantidad especialmente preferida es de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5%, siendo más preferido de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2%.
La sílice pirógena se utiliza como agente
espesante. Según las pastas de la presente invención, la cantidad
de sílice pirógena es muy baja. Ello permite un intermedio con baja
viscosidad, que a su vez permite una rápida salida del aire por
flotación. Después de dejar reposar el intermedio durante
aproximadamente 10 minutos, no se detectó aire en el intermedio.
Las pastas preferidas comprenden de aproximadamente 1 a
aproximadamente 20%, basado en el peso total de la solución, siendo
preferido de aproximadamente 1% a aproximadamente 6%. También son
preferibles cantidades de aproximadamente 0,02% a aproximadamente
20%, de aproximadamente 1% a 6,5% o de aproximadamente 1 a
aproximadamente 4% o 5%. Es especialmente preferida una pasta donde
la cantidad de sílice es de aproximadamente 4,25%.
El portador es otro componente importante de la
formulación. La fase líquida que disuelve el fármaco activo
proporciona la uniformidad y biodisponibilidad de contenido
excelente. Los compuestos que actúan como portadores incluyen
disolventes que son adecuados para aplicaciones farmacéuticas tales
como triacetina, cadenas cortas a medias de mono-, di- o
tri-glicéridos, glicerina, agua, propilenglicol,
N-metilpirrolidona, formal de glicerol,
polietilenglicol, copolímeros de tres bloques polietilen
glicol-polipropilen
glicol-polietilen glicol, aceite vegetal, aceite de
sésamo, aceite de soja, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de
cacahuete, aceite de ricino, aceite de algodón, transcutol, alcohol
bencílico, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
semejante. Estos compuestos pueden utilizarse solos o en mezclas.
Especialmente preferido es la triacetina por tener alguna
solubilidad al agua que permite un limpiado fácil del equipo de
fabricación. A diferencia de algunas pastas de base acuosa, la
triacetina no soporta el crecimiento microbiano, que elimina la
necesidad de un conservante. Las mezclas de otros portadores con
triacetina también son preferibles. La cantidad y tipo de portador
hidrofóbico para una formulación específica forma parte de la
práctica del experto en la materia.
Puede utilizarse cualquier colorante
farmacéutico o veterinario convencional. Estos colorantes incluyen,
por ejemplo, colorantes, lacas de aluminio, colorantes basados en
óxido de hierro, caramelo o combinaciones de varios colorantes.
Preferiblemente puede estar presente hasta aproximadamente 20%, en
peso del total de la composición, siendo preferible de
aproximadamente 0,001 ó 0,01% a aproximadamente 10% y de 0,001 a
aproximadamente 4%.
También pueden añadirse absorbentes a la
formulación pastosa. Estos compuestos son bien conocidos en el
estado de la técnica para un experto en la materia así como su
utilización en las pastas. Estos compuestos evitan de forma eficaz
o mitigan la separación de fases del producto durante el almacenaje.
Los absorbentes preferidos incluyen carbonato de magnesio,
carbonato de calcio, almidón, celulosa y sus derivados o mezclas de
absorbentes, siendo especialmente preferido el carbonato de
magnesio. La inclusión de estos componentes es opcional con las
cantidades de 0% a aproximadamente 30%, de 0 a aproximadamente 15% o
de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% o especialmente
preferido de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, basado en el
peso total de la composición.
Además de la adición del agente terapéutico, el
modificador de la viscosidad y el portador, la formulación puede
contener otros ingredientes inertes tales como antioxidantes,
conservantes, estabilizantes o tensioactivos. Estos compuestos son
bien conocidos en campo de las formulaciones. Pueden añadirse
antioxidantes tales como tocoferal alfa, ácido ascórbico, palmitato
ascrobilo, ácido fumérico, ácido málico, ascorbato sódico,
metabisulfato sódico, gallato n-propilo, BHA
(hidroxi anisol butilato), BHT (hudroxi toluen butilato)
monotioglicerol y semejante a la presente formulación.
Generalmente, los antioxidantes se añaden a la formulación en
cantidades de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0%, basadas
en el peso total de la formulación. Los conservates tales como los
parabenos (metilparabeno y/o propiparabeno) son adecuados para la
formulación en cantidades que varían de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 2,0%. Otros conservantes incluyen cloruro de
benzalconio, cloruro de benzetonio, ácido benzoico, alcohol
bencílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina,
clorbutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea,
metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato
de fenilmercúrico, borato de fenilmercúrico, nitrato de
fenilmercúrico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de
sodio, ácido sórbico, timerosal y semejantes.
También pueden añadirse tensioactivos para
ayudar a estabilizar el fármaco activo, para evitar la
cristalización y para evitar la separación de fases. Algunos
ejemplos de tensioactivos son: monoleato de glicerilo, ésteres de
ácido graso polioxietilensorbitán, ésteres de sorbitán, alcohol
polivinílico, Plurónicos, lauril sulfato sódico, etc. De nuevo,
estos compuestos, así como sus cantidades son bien conocidas en el
estado de la técnica.
En una realización muy preferida, la formulación
pastosa, basada en el peso total de la composición, comprende:
(a) de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
50% del agente terapéutico;
(b) de aproximadamente 0,02 a aproximadamente
20% de sílice pirógena;
(c) de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
20% de un modificador de la viscosidad;
(d) de aproximadamente 0% a aproximadamente 30%
de un absorbente;
(e) de 0% a aproximadamente 20% de un colorante;
y
(f) cantidad suficiente de portador.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente formulación es igualmente aplicable
a otros compuestos utilizados para pastas mientras dichos
compuestos sean solubles en el portador. Los compuestos adicionales
que pueden utilizarse en esta formulación son agentes
antiparasitarios y antibióticos, complementos minerales y
vitamínicos terapéuticos y otros agentes que ayudan en su efecto
terapéutico teniendo estabilidad mejorada durante un periodo
prolongado de tiempo. De nuevo, dichos compuestos serán bien
conocidos para el experto en la materia.
Las pastas se administran a animales de sangre
caliente, tales como humanos, bovino, ovino, porcino, gatos,
perros, caballos y semejantes mediante administración oral, tópica,
dérmica y subdérmica. Las pastas inventivas también pueden
administrarse a humanos. La cantidad de agentes terapéuticos depende
del agente terapéutico individual, el animal a tratar, el estado de
la enfermedad y la severidad del estado de la enfermedad. La
determinación de estos factores está dentro del conocimiento del
experto en la materia. Generalmente, dicha preparación normalmente
contiene de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 50% de agente
terapéutico por el peso total de la composición. Las formulaciones
preferidas son aquellas que contienen aproximadamente 0,01 a 10% de
agente terapéutico y especialmente preferido de 2,5 a
aproximadamente 5% p/v. Sin embargo, en función de la actividad del
compuesto y del animal a tratar, son adecuadas dosis tan bajas como
aproximadamente 0,3% del ingrediente activo. Para el ácido
nodulispórico y sus derivados, se prefiere una formulación que
contiene de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 5% del
compuesto activo.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para preparar las formulaciones pastosas que son más
fáciles y relativamente menos caras. Debido a que la sílice pirógena
es relativamente cara y difícil de manejar, la utilización de un
modificador de la densidad reduce el coste global del producto y
minimiza la distribución del manejo del material. El procedimiento
de fabricación se describe a continuación:
1. En una mezcla adecuada, se carga todo o parte
del portador. Añadir el fármaco activo y mezclarlo hasta que el
fármaco se disuelva.
2. Añadir el colorante y carbonato de magnesio,
si es necesario. Aplicar la acción de mezclado apropiada para
dispersar uniformemente el dióxido de titanio y el carbonato de
magnesio.
3. Añadir la sílice pirógena al mezclador en una
única carga o en partes. Aplicar la acción de mezclado apropiada
para dispersar de forma uniforme la sílice pirógena.
4. Añadir la parte restante de la triacetina al
mezclador. Aplicar la acción de mezclado apropiada para obtener un
intermedio uniforme.
5. Dejar el intermedio reposar durante un
periodo de tiempo apropiado con el fin de dejar salir el aire que ha
quedado encerrado con la adición de la sílice pirógena.
6. Añadir el modificador de la viscosidad y
mezclar hasta obtener un producto pastoso uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
En comparación, con el proceso para preparar
productos pastosos del estado de la técnica tales como la pasta
EQVALAN y la pasta GASTROGARD, que se preparan utilizando diferentes
formulaciones y procedimientos, la presente invención tiene las
siguientes ventajas:
- Primero, el procedimiento es mucho más simple.
Una partida de 300 kg puede prepararse en menos de 2 horas,
mientras se requieren 5 horas o más para las pastas de EQVALAN y
GASTROGARD. Segundo, no se requiere calentar o enfriar durante la
fabricación de este producto, lo que reduce el coste y demanda de
equipos. Muchos otros productos pastosos requieren calentamiento
y/o enfriamiento. Tercero, este producto no es muy sensible al
cizallamiento. En la fabricación, durante el mezclado de las pastas
inventivas, hasta un cierto contenido, tiene poco efecto en la
consistencia final del producto. Esta consistencia mantiene seguro
el procedimiento de fabricación. Muchos otros productos pastosos
son sensibles al cizallamiento y deben mantenerse meticulosamente
los parámetros de fabricación para asegurar la calidad del producto.
Cuarto, las pastas inventivas muestran sensibilidad reducida a la
temperatura. El almacenamiento prolongado bajo condiciones de
almacenamiento acelerado mostró pocos cambios físicos o químicos.
Mientras muchos otros productos pastosos cambian la viscosidad y/o
secado, y/o se separan de forma significativa en el almacenaje bajo
condiciones de temperatura elevadas (por ejemplo, 60ºC) y/o bajas
condiciones de temperatura (por ejemplo, -20ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones pastosas inventivas pueden
utilizarse para tratar un número de estados de enfermedades
mediante la administración al huésped que tiene la necesidad de una
cantidad eficaz de la pasta que contiene el agente terapéutico. La
determinación de un protocolo de tratamiento de una indicación
específica formaría parte del nivel inventivo de un experto en la
materia en el campo farmacéutico o veterinario. Los estados de
enfermedad que pueden tratarse con las formulaciones inventivas
incluyen, por ejemplo, el tratamiento de la inflamación, el
tratamiento de dolor o fiebre de osteoartritis y artritis
reumatoide, el tratamiento o prevención de infestaciones de
insectos o parasíticas, el tratamiento o prevención de infecciones
bacterianas: o la inhibición de secreciones ácidas en exceso en el
estómago para el tratamiento de úlceras estomacales. Los huéspedes
incluyen todos los animales, por ejemplo, gatos, perros, bovinos,
ovinos, caballos, cerdos y humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se entenderá mejor y
muchas de sus ventajas serán aparentes a partir de los siguientes
ejemplos, dados a título ilustrativo de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El valor de penetración de las pastas placebo se
determinó con el fin de demostrar la capacidad del modificador de
la viscosidad para aumentar la viscosidad de la pasta con bajos
valores de sílice pirógena. Las pastas de penetración que contienen
4% de CABOSIL y de 0,25% a 2% de un modificador de la viscosidad se
prepararon en un vehículo mezclado (triacetina:migliol 840). Los
valores de penetración de la composición resultante se muestran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después de dos meses de almacenaje a temperatura
ambiente las pastas cambiaron a amarillo pálido cuando se añadió
MEA. El grado amarillento: MEA 1,5%> MEA 1,0%> MEA 0,5%>
MEA 0,25%. No se produjo cambio de calor significativo en las
pastas con otros aditivos. La pasta con MEA también tubo una pequeña
acidez, mientras otras pastas no la tuvieron.
En la tabla, MEA es la abreviación para
monoetanolamina y TEA es la abreviación para trietanolamina. Los
resultados demuestran que los modificadores de la viscosidad tienen
la capacidad de aumentar dramáticamente la viscosidad de la pasta
placebo a niveles bajos de
CAB-O-SIL. Los resultados en la
tabla 6 también demuestran que la viscosidad de todas las pastas
aumentó ligeramente con el tiempo. Este resultado está en
consonancia con los datos mostrados en la Fig. 2 que demuestra que
después del almacenaje durante 6 días a 60ºC la viscosidad aumentó
ligeramente. A partir de estos datos, se esperaría que este aumento
se parase después de pocos días.
\newpage
Las estabilidades físicas de las tres pastas
según la presente invención se prepararon y colocaron en una
jeringuilla blanca de 6,1 ml. Las formulaciones fueron las
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad química de estas formulaciones se
ensayó bajo condiciones de almacenaje aceleradas. Los resultados de
estos ensayos se proporcionan en la Tabla 4.
A partir de estos datos uno puede concluir que
las formulaciones inventivas serían estables durante una vida en
almacenaje de dos años.
\vskip1.000000\baselineskip
La mayoría de los productos
semi-sólidos cambian la viscosidad durante el
almacenamiento. La viscosidad útil de un producto debe mantenerse
durante la vida en almacenamiento del producto para asegurar la
aceptación del animal y facilitar el uso. Como la viscosidad
normalmente cambia más y más rápido bajo temperaturas elevadas, se
estudió el cambio de viscosidad de la formulación A y B a 60ºC
(Tabla 7).
La formulación A utilizó MEA como modificador de
la viscosidad y no mostró casi ningún cambio en la viscosidad
después de incluso 4 semanas a 60ºC. La formulación B utilizó PEG
300 como modificador de la viscosidad y tubo un ligero aumento de
la viscosidad después de 4 semanas a 60ºC y dicho aumento se espera
que finalice después del almacenaje más prolongado. El cambio de
viscosidad bajo 40ºC/75% HR fue similar al de 40ºC, lo que indica
que la humedad no tuvo impacto en la viscosidad de la pasta. Por
contraposición con las pastas Eqvalan o Gastrogard, donde se
utilizó Thixcin R como espesante, la viscosidad aumentó de
20-40 mm a 6 mm después de 4 semanas a 60ºC. El
aumento de la viscosidad en estas formulaciones fue
significativo.
La viscosidad de estas pastas en la temperatura
de uso extrema no se midió. Pero basado en la observación visual,
estas pastas tuvieron una buena consistencia en un amplio margen de
temperaturas.
Separación de fase ligera: se observó en las
tres formulaciones una separación de fase comparable a la de
GASTROGARD, teniendo la formulación B una separación ligeramente
menor.
No se observó decoloración en las pastas a
excepción de aquellas que utilizaron MEA como modificador de la
viscosidad. La formulación A (que contenía 0,20% de MEA) cambió a un
amarillo suave aunque todavía era claro. Esta decoloración ligera se
conoce para MEA y no tiene efecto en el fármaco.
No hubo contracción en ninguna de las tres
formulaciones.
No se detectó atrapamiento de aire en las
pastas.
La Tabla 8 muestra las concentraciones de las
pastas placebo preparadas con el fin de investigar la formación de
espuma:
La formación de espuma (separación de fases) se
redujo en todas las pastas a una formación de espuma casi sin
detectar en la fórmula D.
El cambio de viscosidad de estas dos pastas bajo
condiciones aceleradas se muestra en la Tabla 9.
La pasta de fórmula F con 5% de
CAB-O-SIL pareció ser
innecesariamente sobre espesada. La pasta de la Fórmula E con 4,5%
de CAB-O-SIL se equilibró mejor con
respecto la viscosidad y la formación de espuma. Además, la fórmula
E pareció proporcionar la mejor viscosidad respecto el tiempo.
La siguiente pasta se preparó de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención.
Se cargó una parte de triacetina en un mezclador
seguido de la adición del inhibidor COX-2. Se
mezclaron los compuestos hasta que se disolvió todo el fármaco. A
continuación, se añadieron el dióxido de titanio y el carbonato de
magnesio. El mezclado continuó hasta que el dióxido de titanio y el
carbonato de magnesio se dispersó uniformemente. Seguidamente, se
añadió sílice pirógena al mezclador y se mezcló hasta que la sílice
pirógena se dispersó uniformemente. La parte restante de la
triacetina se añadió al mezclador. Se continuó el mezclado hasta
que se obtuvo un intermedio uniforme. Se dejó reposar el intermedio
durante 10 minutos hasta que escapó el aire atrapado por la adición
de la sílice pirógena. Se añadió PEG y se mantuvo el mezclado hasta
obtener un producto pastoso uniforme.
Se preparó la siguiente pasta utilizando un
procedimiento similar al del Ejemplo 5. Se obtuvo una pasta
uniforme.
Se preparó la siguiente pasta utilizando un
procedimiento similar al del Ejemplo 6. Se obtuvo una pasta
uniforme.
Composición del ingrediente en el ejemplo
específico.
Con el fin de ensayar la consistencia de la
pasta obtenida por el procedimiento inventivo se preparó una pasta
placebo mediante el siguiente procedimiento:
1. Cargar triacetina. Encender el tornillo
mezclador y la cortadora hasta disolver el fármaco
completamente.
2. Parar el mezclador, añadir el dióxido de
titanio y encender la cortadora para dispersar.
3. Parar el mezclador, añadir
CAB-O-SIL en distintas partes al
mezclador. Después de añadir cada parte, encender el mezclador para
mojar el polvo.
4. Después de añadir todo el
CAB-O-SIL, mezclar hasta
uniformar.
5. Parar el mezclador y esperar durante 10
minutos para dejar salir el aire.
6. Añadir el carbonato de magnesio. Añadir la
triacetina restante y el PEG 300 al mezclador. Encender el tornillo
mezclador para mezclar hasta uniformar.
Para determinar la consistencia de la pasta
obtenida por el procedimiento de la invención, se ensayó la muestra
del intermedio (4% CABO-SIL en triacetina) en la
etapa 5 con el viscosímetro Brookfield (Fig. 4). La viscosidad
pareció no verse afectada en condiciones de ensayo de bajo
cizallamiento. Tal y como se muestra en la Fig. 4, la viscosidad
permaneció casi constante durante los 5 minutos de toma de datos en
el contenedor de ensayo. Para evaluar la sensibilidad al
cizallamiento del producto final, la pasta final en la etapa 6 se
sometió a un cizallamiento elevado utilizando un homogeneizador a
2500 rpm. Las muestras se recogieron en diferentes intervalos de
tiempo y se ensayaron en un viscosímetro Brookfield y penetrómetro
(Fig. 5). Tanto el ensayo Brookfield como el ensayo del
penetrómetro del producto final inicial y del producto final
envejecido a 60ºC demostraron que la pasta en la etapa 6 era sólo
un poco sensible al cizallamiento. En base a estos resultados, se
concluyó que el sobre-mezclado durante la
fabricación no tenía mucho impacto en la viscosidad de la pasta.
Se añadió 1 g de metanol y 1,5 g de polimorfo A
a un frasco de 5 ml.
Se mantuvo la agitación a temperatura ambiente
durante 50 minutos. Todo el polimorfo A se convirtió a polimorfo B
después de dicho tiempo. Los resultados en la forma polimórfica se
confirmaron por difracción de rayos-X.
La forma B polimórfica puede formularse tal y
como se describe en los ejemplos 5-7.
La descripción de más arriba de la invención
pretende ilustrar y no limitar. Pueden realizarse varios cambios o
modificaciones mínimos en las realizaciones descritas por aquellos
expertos en la materia. Estos pueden realizarse sin apartarse del
alcance de las reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el
máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\bullet EP 0181525 A [0005]
\bullet US 5122377 A [0005]
\bullet US 3746490 A [0005]
\bullet US 5708017 A [0005]
\bullet US 4891211 A [0005]
\bullet US 4605563 A [0005]
\bullet US 6017520 A [0005]
\bullet WO 0056346 A [0005]
\bullet EP 568699 A [0024]
\bullet US 5869629 A [0024]
\bullet US 5629296 A [0024]
\bullet US 5434140 A [0024]
\bullet US 5332807 A [0024]
\bullet US 5250518 A [0024]
\bullet US 5215890 A [0024]
\bullet US 5210235 A [0024]
\bullet EP 508699 A [0027]
\bullet US 4343785 A [0032]
\bullet US 4465663 A [0032]
\bullet US 4511563 A [0032]
\bullet US 4476107 A [0032]
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet The Merck Index. Merck & Co.,
Inc, 1983, 1092 [0009]
\bullet Pluronic & Tetronic Surfactants.
BASF Corp, 1987 [0032]
\bullet The Merck Index. 1090 [0032]
Claims (11)
1. Formulación pastosa farmacéutica o
veterinaria que comprende:
(a) una cantidad eficaz de un agente terapéutico
seleccionado entre una 8a-azalida, azitromicina o
eritromicina;
(b) sílice pirógena;
(c) un modificador de la viscosidad seleccionado
entre PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina,
trietanolamina, glicerol, propilenglicol, monoleato de sorbitán
polioxileno y poloxámeros;
(d) un portador;
(e) opcionalmente, un absorbente seleccionado
entre carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón y
celulosa y sus derivados; y
(f) opcionalmente, un estabilizador, un
tensioactivo, un conservante o colorante seleccionado entre dióxido
de titanio, colorante y laca;
donde la 8a-azalida tiene la
fórmula I
donde
R^{1} es hidrógeno;
hidroxi;
alcoxi C_{1-4};
formilo;
alquilcarbonilo C_{1-10},
alcoxicarbonilo C_{1-10}, ariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo C_{1-10}, alquilsulfonilo
C1.1o, o arilsulfonilo donde dicho grupo alquilo
C_{1-10} o grupo arilo está no sustituido o
sustituido por 1-3 halo (F, Cl, Br), hidroxi,
amino, acilamino C_{1-5} o grupos alquilo
C_{1-4}; o
alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10} o alquenilo C_{2-10} no
sustituido o sustituido donde dichos sustituyentes son
independientemente 1-3 de
(a) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido
por 1-3 halo (F, Cl, Br, I), alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, amino,
alquilamino C_{1-4}, di(alquilo
C_{1-4}) amino o hidroxi,
(b) heterociclilo opcionalmente sustituido por
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-4},
di(alquilo C_{1-4}) amino,
alquilcarboniloxi C_{1-4} o alquilcarbonilamino
C_{1-4},
(c) halo (F, Cl, Br ó I),
(d) hidroxi opcionalmente acilado por un
grupo
donde
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo, aralquilo o
heteroaralquilo y
R^{b} es alquilo C_{1-6} o
arilo,
(e) alcoxi C_{1-10},
(f) ariloxi o heterocariloxi opcionalmente
sustituido por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupo
alquilo C_{1-4},
(g) amino o alquilamino
C_{1-10} opcionalmente acilado por un grupo
o R^{b}SO_{2},
donde
R^{2} y
R^{b} son tal y como se han definido más
arriba,
(g) di (alquilo C_{1-10})
amino,
(h) arilamino, heteroarilamino, aralquilamino o
heteroarilalquilamino donde dichos grupos arilo o heteroarilo están
opcionalmente sustituidos por 1-3 halo, hidroxi,
amino o grupos alquilo C_{1-4},
(i) mercapto,
(j) alquiltio C_{1-10},
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo o
arilsulfonilo donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido
por 1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo
C_{1-4},
(k) formilo,
(l) alquilcarbonilo
C_{1-10},
(m) arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo,
aralquilcarbonilo o heteroarilalquilcarbonilo donde dicho grupo
arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por
1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo
C_{1-4},
(n) carboxi,
(o) alcoxicarbonilo
C_{1-10},
(p) ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo o heteroarilalcoxicarbonilo donde dicho grupo
arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por
1-3 halo, hidroxi, amino o grupos alquilo
C_{1-4},
(q) carbamoilo o sulfamoilo donde el N-átomo
está opcionalmente sustituido por 1-2 grupos
alquilo C_{1-6} o por una cadena alquilena
C_{4-6},
(r) ciano,
(s) isonitrilo,
(t) nitro,
(u) azido,
(v) iminometilo opcionalmente sustituido en
nitrógeno o carbono con alquilo C_{1-10},
(w) oxo, o
(x) tiono;
donde dicha cadena alquílica, si tiene más de
dos carbonos en longitud, puede opcionalmente interrumpirse por
1-2 grupos oxa, tia o aza
(-NR-donde R es hidrógeno o alquilo
C_{1-3})
R^{10} es hidrógeno o
R^{1} y R^{10} juntos forman un alquileno
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido por un
grupo oxo;
R^{1} y R^{4} juntos forman un alquileno
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido por un
grupo oxo,
R^{2} y R^{3} son hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, arilo
R^{2} y R^{3} juntos son oxo y tiono;
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno y alquilcarbonilo;
R^{4} y R^{5} juntos son carbonilo;
R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno o uno de
R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro es hidroxi, un derivado
aciloxi tomado del grupo que consiste en formiloxi,
alquilcarboniloxi C_{1-10}, arilcarboniloxi y
aralquilcarboniloxi, o -NHR^{12} donde R^{13} es hidrógeno,
arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido por
halo o grupos alquilo C_{1-3}, alquilsulfonilo
o
donde
X es un enlace conector, O o NH,
A es un enlace conector o alquileno
C_{1}-C_{3}
R^{6} y R^{7} juntos son oxo, hidroxiimino,
alcoxiimino, aralcoxiimino o aminoimino;
R^{8} es metilo, aralcoxicarbonilo y
arilsulfonilo;
R^{9} es hidrógeno, formilo, alquilcarbonilo
C_{1-10}, alcoxicarbonilo
C_{1-10} y arilcarboxicarbonilo;
m y n son independientemente enteros de cero a
uno; y dicho complejo de metal se selecciona del grupo que
consiste en cobre, zinc, cobalto, níquel y cadmio o una sal
farmacéuticamente aceptable, éster o complejo de metal de este.
2. Pasta según la reivindicación 1, donde el
agente terapéutico es azitromicina.
3. Pasta según la reivindicación 1, donde el
agente terapéutico es eritromicina.
4. Pasta según la reivindicación 1, donde la
8a-azalida se selecciona entre un compuesto de
fórmula I
donde Des es desosomina y Clad es
cladinosa y un compuesto de fórmula
II,
5. Pasta según la reivindicación 1, que basa en
el peso total de la composición, comprende:
(a) de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
50% del agente terapéutico;
(b) de aproximadamente 0,02 a aproximadamente
20% de sílice pirógena;
(c) de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
20% de un modificador de la viscosidad;
(d) de aproximadamente 0% a aproximadamente 30%
de un absorbente;
(e) de 0% a aproximadamente 20% de un colorante;
y
(f) cantidad suficiente de portador.
6. Pasta según la reivindicación 1, donde la
formulación es para la administración oral.
7. Pasta según la reivindicación 1, donde la
formulación es para la administración tópica, dérmica o
transdérmica.
8. Formulación pastosa según la reivindicación
1, que comprende un antioxidante seleccionado entre el grupo que
consiste en como tocoferal alfa, ácido ascórbico, palmitato
ascrobilo, ácido fumérico, ácido málico, ascorbato sódico,
metabisulfato sódico, gallato n-propilo, BHA, BHT y
monotioglicerol.
\newpage
9. Formulación pastosa según la reivindicación
1, que comprende un conservante que se selecciona del grupo que
consiste en parabenos, cloruro de benzalconio, cloruro de
benzetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, bronopol,
butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorbutanol, clorocresol,
cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol,
alcohol feniletílico, acetato de fenilmercúrico, borato de
fenilmercúrico, nitrato de fenilmercúrico, sorbato de potasio,
benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico y
timerosal.
10. Formulación pastosa según la reivindicación
1, donde el portador se selecciona entre triacetina, cadenas
cortas a medias de mono-, di- o tri-glicéridos,
glicerina, agua, propilenglicol,
N-metilpirrolidona, formal de glicerol,
polietilenglicol, copolímeros de tres bloques polietilen
glicol-polipropilen
glicol-polietilen glicol, aceite vegetal, aceite de
sésamo, aceite de soja, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de
cacahuete, aceite de ricino, aceite de algodón, transcutol, alcohol
bencílico, N,N-dimetilformamida y
dimetilsulfóxido.
11. Utilización de una pasta según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una infección bacteriana en un huésped que tiene la
necesidad del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/504,741 US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2000-02-16 | Paste formulations |
| US504741 | 2000-02-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2326426T3 true ES2326426T3 (es) | 2009-10-09 |
Family
ID=24007536
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06005716T Expired - Lifetime ES2326426T3 (es) | 2000-02-16 | 2001-02-05 | Formulaciones pastosas que comprenden silice. |
| ES01905731T Expired - Lifetime ES2266157T3 (es) | 2000-02-16 | 2001-02-05 | Formulaciones pastosas que comprenden el silicie. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01905731T Expired - Lifetime ES2266157T3 (es) | 2000-02-16 | 2001-02-05 | Formulaciones pastosas que comprenden el silicie. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6787342B2 (es) |
| EP (2) | EP1688149B9 (es) |
| JP (1) | JP2003522805A (es) |
| AR (1) | AR029655A1 (es) |
| AT (2) | ATE327769T1 (es) |
| AU (2) | AU3373801A (es) |
| BR (1) | BRPI0108449B8 (es) |
| CA (1) | CA2400317C (es) |
| CY (2) | CY1105626T1 (es) |
| CZ (1) | CZ304469B6 (es) |
| DE (2) | DE60138660D1 (es) |
| DK (2) | DK1688149T3 (es) |
| ES (2) | ES2326426T3 (es) |
| NZ (2) | NZ532434A (es) |
| PL (1) | PL203304B1 (es) |
| PT (2) | PT1688149E (es) |
| RU (2) | RU2304962C2 (es) |
| WO (1) | WO2001060409A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200206484B (es) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6429320B1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-08-06 | Cognis Corporation | Processes for the purification of tocopherol and/or sterol compounds and compositions containing orthoborate ester mixtures |
| JP4241041B2 (ja) * | 2000-12-07 | 2009-03-18 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 酸分解性活性成分を含有するペースト形の医薬品製造物 |
| US6893652B2 (en) * | 2001-08-27 | 2005-05-17 | Wyeth | Endoparasiticidal gel composition |
| US7943160B2 (en) | 2002-05-09 | 2011-05-17 | Scimetrics Limited Corp. | Pest control methods |
| US7001889B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
| US20060205681A1 (en) * | 2002-06-21 | 2006-09-14 | Maryam Moaddeb | Homogenous paste formulations |
| US20040151759A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-08-05 | Douglas Cleverly | Non-animal product containing veterinary formulations |
| US20040037869A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Douglas Cleverly | Non-animal product containing veterinary formulations |
| AU2002952597A0 (en) * | 2002-11-11 | 2002-11-28 | Schering-Plough Pty. Limited | Topical parasiticide formulations and methods of treatment |
| NZ523128A (en) * | 2002-12-12 | 2006-01-27 | Ashmont Holdings Ltd | Anthelmintic formulations containing avermectins and or milbemycins |
| LT1610613T (lt) | 2003-04-04 | 2017-03-27 | Merial, Inc. | Vietinio taikymo antihelmintinės veterinarinės kompozicijos |
| WO2004089427A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-21 | Jurox Pty Ltd | Stable carprofen composition |
| US7671034B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-03-02 | Merial Limited | Stabilized formulation of ivermectin feed premix with an extended shelf life |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| WO2006042381A1 (en) * | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Parnell Laboratories (Aust) Pty Limited | Anti-inflammatory preparation |
| AU2006223080A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Macrochem Corporation | Enhancement of macrolide penetration through human skin |
| US7955632B2 (en) | 2005-12-07 | 2011-06-07 | Bayer B.V. | Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof |
| US20080027011A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-01-31 | Hassan Nached | Homogeneous paste and gel formulations |
| WO2008005489A2 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Aventis Agriculture | 1-aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof |
| NZ552040A (en) * | 2006-12-13 | 2009-04-30 | Bomac Research Ltd | Veterinary formulation comprising an anthelmintic compound and glyceryl acetate |
| EP2101736A4 (en) * | 2006-12-19 | 2012-09-19 | Merial Ltd | HOMOGENEOUS PULP AND GEL PREPARATIONS |
| HUE029127T2 (en) | 2007-05-15 | 2017-02-28 | Merial Inc | Arylazol-2-yl-cyanoethylamino compounds, a process for their preparation and use |
| WO2009117584A2 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Lynn Chambers | Anti-inflammatory drug delivery system |
| RU2383356C1 (ru) * | 2008-09-25 | 2010-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Производственно-коммерческая фирма "Две линии" | Наружное средство для местного применения с термоэффектом (варианты) |
| US9820977B2 (en) | 2008-10-03 | 2017-11-21 | Bayer Healthcare Llc | Systemic treatment of blood-sucking and blood-consuming parasites by oral administration of a parasiticidal agent |
| RS58508B1 (sr) | 2008-11-14 | 2019-04-30 | Merial Inc | Enantiomerno obogaćena paraziticidalna jedinjenja ariloazol-2-il cijanoetilamino |
| US8450357B2 (en) | 2008-11-19 | 2013-05-28 | Merial Limited | Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and uses thereof |
| MX2011005726A (es) | 2008-12-04 | 2011-07-29 | Merial Ltd | Derivados de avermectina y milbemicina dimericos. |
| GB0905365D0 (en) | 2009-03-27 | 2009-05-13 | Norbrook Lab Ltd | A topical parasiticide composition |
| JP5834006B2 (ja) | 2009-07-30 | 2015-12-16 | メリアル リミテッド | 殺虫性４−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン化合物及びその使用方法 |
| US8846569B2 (en) | 2009-12-04 | 2014-09-30 | Merial Limited | Pesticidal bis-organosulfur compounds |
| ES2569486T3 (es) | 2009-12-17 | 2016-05-11 | Merial, Inc. | Compuestos de dihidroazol antiparasitarios y composiciones que comprenden los mismos |
| WO2011075592A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Merial Limited | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
| UA108641C2 (uk) | 2010-04-02 | 2015-05-25 | Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування | |
| NZ610547A (en) | 2010-11-16 | 2015-07-31 | Merial Ltd | Novel monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections |
| WO2013003505A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Merial Limited | Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites |
| WO2013003168A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Merial Limited | Novel insect-repellent coumarin derivatives, syntheses, and methods of use |
| AU2012318258B2 (en) * | 2011-10-11 | 2015-07-09 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic compositions |
| KR102066757B1 (ko) | 2011-11-17 | 2020-01-15 | 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 | 아릴 피라졸 및 치환된 이미다졸을 함유하는 조성물, 그의 방법 및 용도 |
| WO2013082373A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Merial Limited | Long-acting injectable moxidectin formulations and novel moxidectin crystal forms |
| HUE043949T2 (hu) | 2012-02-06 | 2019-09-30 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Szisztémásan ható hatóanyagokat tartalmazó, parazitaellenes, szájon át adagolt állatgyógyászati készítmények, eljárások és alkalmazásuk |
| AU2015261543C1 (en) * | 2012-02-27 | 2022-10-13 | Elanco New Zealand | Controlled release compositions and their methods of use |
| WO2013129944A1 (en) * | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Bayer New Zealand Limited | Controlled release compositions and their methods of use |
| US9770440B2 (en) | 2012-04-04 | 2017-09-26 | Intervet Inc. | Solid oral pharmaceutical compositions for isoxazoline compounds |
| RU2486905C1 (ru) * | 2012-05-28 | 2013-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ФГБОУ ВПО "КубГТУ") | Средство для лечения мастита у животных |
| RU2512683C2 (ru) * | 2012-06-08 | 2014-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" | Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция |
| US20180042953A1 (en) * | 2012-06-08 | 2018-02-15 | Obshchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu "Vik - Zdorovye Zhivotnykh" | Antibacterial injectable pharmaceutical composition |
| SG11201503959VA (en) | 2012-11-20 | 2015-06-29 | Merial Inc | Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof |
| US20150238654A1 (en) * | 2012-12-18 | 2015-08-27 | Gregory J. Pomrink | Irrigation resistant compositions for regeneration of hard tissues and methods and kits of using the same |
| US9447084B2 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-20 | Merial, Inc. | Antiparisitic and pesticidal isoxazoline compounds |
| US10045979B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-08-14 | Merial Inc. | Anthelmintic compounds |
| CN114891070A (zh) | 2015-05-20 | 2022-08-12 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 驱虫缩酚酸肽化合物 |
| KR101614814B1 (ko) | 2015-11-13 | 2016-04-22 | 바이엘코리아주식회사 | 집먼지진드기 구제 조성물 |
| WO2017121740A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Basf Se | Conductive paste |
| UY40429A (es) | 2016-02-24 | 2023-10-13 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
| WO2018039508A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Merial, Inc. | Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments |
| EP3525590B1 (en) | 2016-10-14 | 2025-08-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds |
| MX2019005628A (es) | 2016-11-16 | 2019-12-18 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos depsipeptidos antihelminticos. |
| WO2018143911A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Antibacterial composition including benzoic acid ester and methods of inhibiting bacterial growth utilizing the same |
| EP3381479A1 (de) * | 2017-03-29 | 2018-10-03 | ARTOSS GmbH | Trägerzusammensetzung für knochenersatzmaterialien |
| ES2944616T3 (es) | 2017-08-14 | 2023-06-22 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos de pirazol-isoxazolina plaguicidas y parasiticidas |
| EP3749096A1 (en) | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
| MX2021000293A (es) | 2018-07-09 | 2021-07-15 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos heterociclicos antihelminticos. |
| EP3827051A4 (en) | 2018-07-26 | 2022-03-02 | Exciton Pharma Corp. | OXIDANT VEHICLES AND DELIVERY SYSTEMS |
| US11773066B2 (en) | 2018-11-20 | 2023-10-03 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof |
| BR112021018631A2 (pt) | 2019-03-19 | 2021-11-23 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compostos anti-helmínticos de aza-benzotiofeno e aza-benzofurano |
| WO2020210889A1 (pt) * | 2019-04-18 | 2020-10-22 | Hexsel, Doris Maria | Composição de tinta para marcação de tecido orgânico com anestésico e método de aplicação da mesma |
| CN111387179B (zh) * | 2020-04-29 | 2021-11-12 | 河北威远生物化工有限公司 | 一种阿维菌素B2a溶剂化固体及其制备方法 |
| WO2021242581A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic heterocyclic compounds |
| EP4208157A1 (en) | 2020-09-04 | 2023-07-12 | Elanco Us Inc. | Palatable formulations |
Family Cites Families (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2562830A (en) | 1951-07-31 | Derivatives | ||
| US537195A (en) | 1895-04-09 | Conduit electric railway | ||
| US11637A (en) | 1854-09-05 | Flour-bolt | ||
| US3337570A (en) | 1965-10-23 | 1967-08-22 | Schering Corp | Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof |
| US3904682A (en) | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US4009197A (en) | 1967-01-13 | 1977-02-22 | Syntex Corporation | 2-(6-Substituted-2'-naphthyl) acetic acid derivatives and the salts and esters thereof |
| NL160809C (nl) | 1970-05-15 | 1979-12-17 | Duphar Int Res | Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen. |
| BE792990A (fr) | 1971-12-23 | 1973-06-19 | Shell Int Research | Procede de lutte contre les endoparasites chez les chevaux |
| US3950360A (en) | 1972-06-08 | 1976-04-13 | Sankyo Company Limited | Antibiotic substances |
| US3896145A (en) | 1972-07-24 | 1975-07-22 | Hoffmann La Roche | Carbazoles |
| US3818047A (en) | 1972-08-07 | 1974-06-18 | C Henrick | Substituted pyrones |
| SE434277B (sv) | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| CH604517A5 (es) | 1976-08-19 | 1978-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US5089490A (en) | 1977-04-02 | 1992-02-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cephem derivatives |
| GB2006492B (en) | 1977-08-12 | 1982-01-20 | English Electric Co Ltd | Input circuits |
| US4199569A (en) | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4465663A (en) | 1981-07-27 | 1984-08-14 | Basf Wyandotte Corporation | Polyoxybutylene-polyoxyethylene aqueous gels |
| US4343785A (en) | 1981-08-10 | 1982-08-10 | Basf Wyandotte Corporation | Gel dentifrice compositions |
| US4427663A (en) | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
| JPS59199673A (ja) | 1983-04-25 | 1984-11-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤 |
| US4476107A (en) | 1983-06-13 | 1984-10-09 | Basf Wyandotte Corporation | Mouthwash composition |
| US4511563A (en) | 1983-07-15 | 1985-04-16 | Basf Wyandotte Corporation | Clear analgesic gels with reduced tackiness |
| DE3333639A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-03-28 | Dynamit Nobel Ag | Zubereitung von nitroestern fuer die koronartherapie |
| DE3340680A1 (de) | 1983-11-10 | 1985-05-23 | Henkel Kgaa | Verfahren zur erhoehung der viskositaet von oelen |
| US4686092A (en) | 1984-04-13 | 1987-08-11 | Union Carbide Corporation | Manganese-aluminum-phosphorus-silicon-oxide molecular sieves |
| IL76708A (en) | 1984-10-18 | 1990-01-18 | Ciba Geigy Ag | Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them |
| US4781920A (en) * | 1984-11-13 | 1988-11-01 | American Cyanamid Company | Anthelmintic paste compositions containing resinates of d1-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole |
| EP0192060B1 (de) | 1985-02-04 | 1991-09-18 | Nihon Bayer Agrochem K.K. | Heterocyclische Verbindungen |
| US4562936A (en) * | 1985-02-12 | 1986-01-07 | The Procter & Gamble Company | Easy-open laminated container with optional reclosing means and method of making |
| ES8800986A1 (es) | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| GB8713768D0 (en) | 1987-06-12 | 1987-07-15 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| EP0237482A1 (de) | 1986-03-06 | 1987-09-16 | Ciba-Geigy Ag | C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen |
| DE3785936T2 (de) | 1986-03-25 | 1993-08-26 | Sankyo Co | Makrolid-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung. |
| EP0252879B1 (de) | 1986-07-02 | 1992-05-06 | Ciba-Geigy Ag | Pestizide |
| US4758435A (en) | 1986-08-11 | 1988-07-19 | American Cyanamid Company | Estradiol implant composition and method for preparation |
| US4855317A (en) | 1987-03-06 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
| US4871719A (en) | 1987-03-24 | 1989-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Composition for controlling parasites in productive livestock |
| US4874749A (en) | 1987-07-31 | 1989-10-17 | Merck & Co., Inc. | 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb |
| EP0319142B1 (en) | 1987-11-03 | 1994-04-06 | Beecham Group Plc | Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics |
| US4891211A (en) | 1988-06-29 | 1990-01-02 | Church & Dwight Co., Inc. | Stable hydrogen peroxide-releasing dentifice |
| US5215890A (en) | 1988-11-03 | 1993-06-01 | Spyros Theodoropulos | Chromogenic substrate to peroxidase enzymes |
| JP2694361B2 (ja) | 1989-02-09 | 1997-12-24 | アストラ アクチエボラグ | 抗菌剤 |
| NZ232422A (en) | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides |
| US5288496A (en) | 1990-05-15 | 1994-02-22 | Stolle Research & Development Corporation | Growth promoters for animals |
| CA2036147A1 (en) | 1990-06-29 | 1991-12-30 | Hiroki Tomioka | A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use |
| SI9011409A (en) | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| US5072716A (en) | 1990-07-30 | 1991-12-17 | Toxoric, Inc. | Archery bow sighting device |
| US5122377A (en) | 1990-11-19 | 1992-06-16 | A.H. Robins, Company, Incorporated | Oral delivery system for veterinary drugs |
| CA2064634C (en) | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| DE69204942T2 (de) * | 1991-08-19 | 1996-02-08 | Weissenfluh Hawe Neos | Zahnputzmittel. |
| KR930007445A (ko) * | 1991-10-23 | 1993-05-20 | 원본미기재 | 국소 적용 배합물의 침투 증가방법 |
| US5288469A (en) | 1992-03-16 | 1994-02-22 | Envirosurgical, Inc. | Surgery plume filter device |
| IS3990A (is) | 1992-04-24 | 1993-10-25 | Ab Astra | Aðferð við að blanda saman efni sem hindrar flæðimagasýru og bakteríueyðandi efnis sem brotnar niður í súru umhverfi |
| US5210235A (en) | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| HRP930014A2 (en) | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| US5332807A (en) | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| GB9300883D0 (en) | 1993-01-18 | 1993-03-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| GB9602877D0 (en) * | 1996-02-13 | 1996-04-10 | Merck Frosst Canada Inc | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
| US5399582A (en) | 1993-11-01 | 1995-03-21 | Merck & Co., Inc. | Antiparasitic agents |
| HRP931480B1 (en) | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| JP3715994B2 (ja) | 1993-12-21 | 2005-11-16 | 住友化学株式会社 | 害虫防除剤 |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| ATE435648T1 (de) | 1995-03-20 | 2009-07-15 | Merck & Co Inc | Derivaten von nodulisporen säure |
| IT1275955B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Dompe Spa | Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico |
| US5708017A (en) | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
| US5981576A (en) * | 1995-10-13 | 1999-11-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
| US6020343A (en) * | 1995-10-13 | 2000-02-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
| ES2122905B1 (es) | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
| US5939090A (en) * | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| US5880076A (en) * | 1997-08-04 | 1999-03-09 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Compositions comprising glycacarbamate and glycaurea compounds |
| US5888523A (en) * | 1997-09-22 | 1999-03-30 | Biocontrol, Inc. | Topical non-steroidal anti-inflammatory drug composition |
| IL129102A0 (en) | 1999-03-22 | 2000-02-17 | J P M E D Ltd | An emulsion |
-
2000
- 2000-02-16 US US09/504,741 patent/US6787342B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-05 AU AU3373801A patent/AU3373801A/xx active Pending
- 2001-02-05 EP EP06005716A patent/EP1688149B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 DK DK06005716T patent/DK1688149T3/da active
- 2001-02-05 PL PL356429A patent/PL203304B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 DE DE60138660T patent/DE60138660D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 NZ NZ532434A patent/NZ532434A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 BR BRPI0108449-6 patent/BRPI0108449B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 CZ CZ2002-2772A patent/CZ304469B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 EP EP01905731A patent/EP1263467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 DE DE60120122T patent/DE60120122T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 AT AT01905731T patent/ATE327769T1/de active
- 2001-02-05 WO PCT/EP2001/001155 patent/WO2001060409A1/en not_active Ceased
- 2001-02-05 ES ES06005716T patent/ES2326426T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 CA CA002400317A patent/CA2400317C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 PT PT06005716T patent/PT1688149E/pt unknown
- 2001-02-05 JP JP2001559505A patent/JP2003522805A/ja active Pending
- 2001-02-05 AU AU2001233738A patent/AU2001233738B2/en not_active Expired
- 2001-02-05 PT PT01905731T patent/PT1263467E/pt unknown
- 2001-02-05 DK DK01905731T patent/DK1263467T3/da active
- 2001-02-05 RU RU2002124584/15A patent/RU2304962C2/ru active
- 2001-02-05 NZ NZ520707A patent/NZ520707A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 AT AT06005716T patent/ATE430583T1/de active
- 2001-02-05 ES ES01905731T patent/ES2266157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-14 AR ARP010100646A patent/AR029655A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-14 ZA ZA200206484A patent/ZA200206484B/en unknown
-
2006
- 2006-06-26 CY CY20061100864T patent/CY1105626T1/el unknown
-
2007
- 2007-05-29 RU RU2007120070/15A patent/RU2452468C2/ru active
-
2009
- 2009-07-23 CY CY20091100792T patent/CY1109286T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2326426T3 (es) | Formulaciones pastosas que comprenden silice. | |
| ES2620413T3 (es) | Formulaciones veterinarias antihelmínticas tópicas | |
| ES2490595T3 (es) | Administración transmucosal de composiciones de fármacos para tratar y prevenir trastornos en animales | |
| ES2711233T3 (es) | Formulaciones parasiticidas inyectables de acción prolongada | |
| ES2464367T3 (es) | Composición Farmacéutica para un Inhibidor de Proteasa del Virus de la Hepatitis C | |
| CN101678112B (zh) | 用于递送治疗剂的方法和组合物 | |
| JP2005533806A (ja) | 駆虫性動物用均質経口ペースト | |
| ES2388442T3 (es) | Composición veterinaria transmucosa que comprende detomidina | |
| ES2259313T3 (es) | Inyeccion de famotidina. | |
| US11160780B2 (en) | Pharmaceutical composition of ivermectin and process for preparation thereof | |
| JPS605567B2 (ja) | オキシテトラサイクリンの調合液 | |
| ES2206406T3 (es) | Composiciones veterinarias para el tratamiento de enfermedades parasitarias. | |
| EA001530B1 (ru) | Способ лечения или предотвращения бактериальной респираторной или кишечной инфекции домашнего скота | |
| HK1094321B (en) | Paste formulations comprising silica | |
| ES2692663T3 (es) | Método y composición farmacéutica mejorada para mejorar la entrega transdérmica del inhibidor PDE-5 | |
| ES2775648A1 (es) | Composición farmacéutica en forma de solución oral de la sal de ibuprofeno con lisina | |
| ES2316308B1 (es) | Medicamento a base de metronidazol y acido azelaico para el tratamiento por via topica de la enfermedad rosacea de mejor asimilacion, y procedimiento de preparacion. | |
| JPH0128005B2 (es) | ||
| EP2934524B1 (en) | Penethamate veterinary injectable formulations | |
| HK1230483A1 (en) | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent | |
| HK1230483A (en) | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |