RS58508B1 - Enantiomerno obogaćena paraziticidalna jedinjenja ariloazol-2-il cijanoetilamino - Google Patents

Enantiomerno obogaćena paraziticidalna jedinjenja ariloazol-2-il cijanoetilamino

Info

Publication number
RS58508B1
RS58508B1 RS20190404A RSP20190404A RS58508B1 RS 58508 B1 RS58508 B1 RS 58508B1 RS 20190404 A RS20190404 A RS 20190404A RS P20190404 A RSP20190404 A RS P20190404A RS 58508 B1 RS58508 B1 RS 58508B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
halo
alkyl
alkoxy
alkylcarbonyl
alkylthio
Prior art date
Application number
RS20190404A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark David Soll
Hir De Fallois Loïc Patrick Le
Scot Kevin Huber
Hyoung Ik Lee
Douglas Edward Wilkinson
Robert Toms Jacobs
Brent Christopher Beck
Original Assignee
Merial Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merial Inc filed Critical Merial Inc
Publication of RS58508B1 publication Critical patent/RS58508B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA REFERENCA SA SRODNIM PRIJAVAMA
[0001] Ova prijava ima prioritet SAD privremenih patentnih prijava br. 61/114,665 i 61/114,656, obe podnete 14.11.2008.; i 61/176,136, podneta 7.5.2009.
[0002] Napravljena je referrenca na SAD patentnu prijavu serijski br. 12/119,150 koja je podneta 12.5.2008., koja je objavljena kao US 2008/0312272 dana 18.12.2008., i ima prioritet SAD privremene patentne prijave serijski br.60/930,485 koja je podneta 15.5.2007.
OBLAST PRONALASKA
[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na nove paraziticidalne derivate ariloazol-2-ilcijanoetilamino formule (I) koji imaju stereocentar prisutan na ugljeniku koji nosi cijano grupu i R5identifikovan simbolom zvezdice:
gde su R3, R4, R5, R6, R7, P, Q, V, W, X, Y, Z i a kao što su definisani u opisu, njihove kompozicije, postupke za njihovu pripremu i njihove uporebe kao pesticida.
OSNOVA PRONALASKA
[0004] Međunarodne patentne objave WO 2002/049641, WO 2003/097036, WO 2003/097585, WO 2003/104187, WO 2004/000793, WO 2005/05802, WO 2005/121075, WO 2004/024704 (SAD patent 7,084,280), WO 2005/044784, WO 2005/121075 i WO 2006/043654 kao i EP 953565 (SAD patent 6,239,077) i EP 1445251 generalno se odnose na kontrolu parazita, naročito endoparazita, pomoću aktivnih sredstava koji mogu biti cijanoetilamino grupa.
[0005] Međutim nijedna od gore navedenih publikacija ne opisuje jedinjenja formule (I), ili njihove enantiomere, koji poseduju aktivnost kao pesticidi, naročito za kontrolu endoparazita ili ektoparazita u ili na životinjama.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak je zasnovan, delimično, na neočekivanim rezultatima da jedinjenje obogaćeno jednim enantiomerom novih derivata ariloazol-2-il-cijanoetilamino formule (I) ispoljava značajnu in vitro i in vivo aktivnost (eutomer) sa povoljnim profilom toksičnosti, dok jedinjenje obogaćeno drugim odgovarajućim enantiomerom ispoljava značajno mnogo manju in vitro i in vivo aktivnost (distomer).
[0007] Ovaj pronalazak daje nove derivate arilo-azol-2-il-cijanoetilamino formule (1H)
gde:
P je N;
Q je C-R2ili N;
V je N;
W je C-R9ili N;
X je C-R10ili N;
Y je C-R11ili N;
R2, R9, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C2-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
R3, R4i R5su međusobno nezavisno vodonik, halogen, alkil, hidroksialkil, alkiltioalkil, haloalkil, alkiloksialkil, alkilsulfinilalkil, alkilsulfonilalkil, alkilsulfoniloksialkil; nesupstituisan ili supstituisan cikloalkil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti nezavisno halogen i alkil; nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, alkilamino ili di(alkil)amino; ili
R4i R5zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju cikloalkil prsten;
R6je vodonik, alkil, alkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkiltiokarbonil ili nesupstituisan ili supstituisan benzil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, alkilamino, ili di(alkil)amino;
R13a, R13b, R14ai R14bsu svaki međusobno nezavisno vodonik, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkiltio; i
a je 1.
[0008] Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti nova paraziticidalna jedinjenja ariloazol-2-ilcijanoetilamino familije značajno obogaćena u enantiomeru, koja ispoljavaju značajnu in vitro i in vivo aktivnost (eutomer), zajedno sa postupcima za njihovu pripremu.
[0009] Drugi cilj predmetnog pronalaska je obezbediti paraziticidalne kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ili veterinarski prihvatljiv nosač, i postupke za upotrebu paraziticidalnih jedinjenja ariloazol-2-ilcijanoetilamino u oblasti kontrole štetočina, naročito za kontrolu endo- i ektoparazita koji su štetni za sisare, ribe i ptice. Jedinjenja prema pronalasku su dobro tolerisana od strane toplokrvnih životinja, riba i biljaka.
[0010] Sledeći cilj pronalaska je obezbediti kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja u pronalasku u kombinaciji sa jednim ili više paraziticidalno aktivnih jedinjenja. Postupci koji koriste kompozicije koje sadrže kombinacije aktivnih sredstava su takođe obezbeđeni.
[0011] Sledeći cilj predmetnog pronalaska je obezbediti jedinjenja značajno obogaćena u enantiomeru sa visokom aktivnošću i poboljšanom bezbednošću za korisnika i sredinu.
[0012] Jedinjenja prema pronalasku su određena tako da obuhvataju racemske smeše, specifične stereoizomere i tautomerne oblike jedinjenja. Sledeći aspekt pronalaska je oblik soli jedinjenja prema pronalasku.
[0013] Sledeći aspekt prema pronalasku su oblici u čvrstom stanju jedinjenja prema pronalasku koji se sastoje od kristalnih oblika uključujući pojedinačne kristale, nanokristale, kokristale, molekularne komplekse, hidrate, anhidrate, solvate, desolvate, klatrate i inkluzione komplekse i nekristalne oblike uključuju nekristalno staklo i nekristalne amorfne oblike.
[0014] Ovi i drugi primeri izvođenja su otkriveni ili su očigledni iz i obuhvaćeni sledećim Detaljnim opisom.
KRATAK OPIS SLIKA
[0015]
Slika 1 prikazuje % efikasnosti referentnog jedinjenja 3.024 protiv ivermektin-rezistentnih endoparazita kod ovaca.
Slika 2 prikazuje % efikasnosti kombinacije jedinjenja 3.024 i ivermektina protiv opsega endoparazita kod stoke.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Nađeno je da nova i inventivna jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamino prema pronalasku imaju bolju aktivnost protiv štetočina, naročito endoparazita i ektoparazita. Iznenađujuće je nađeno da je jedan enantiomer jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamino značajno aktivniji in vitro i in vivo od drugog enantiomera, uz ispoljavanje povoljnog profila toksičnosti. Prema tome, pokazano je da su enantiomerno obogaćena jedinjenja ariloazol-2-ilcijanoetilamino korisna za prevenciju i lečenje parazitske infestacije/infekcije kod životinje. Predmetni pronalazak daje nova i inventivna jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamino i kompozicije koje sadrže ta jedinjenja. Pored toga, pronalazak daje postupke za prevenciju i/ili lečenje parazitske infestacije ili infekcije kod životinje, i upotrebu jedinjenja u lečenju parazitske infestacije ili infekcije kod životinje ili upotrebu u proizvodnji leka za lečenje parazitske infestacije ili infekcije kod životinje.
[0017] Ovde su opisani novi derivati ariloazol-2-il-cijanoetilamino formule (I), ili njihove farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli, koje su značajno obogaćene u enantiomeru:
gde:
P je C-R1ili N;
Q je C-R2ili N;
V je C-R8ili N;
W je C-R9ili N;
X je C-R10ili N;
Y je C-R11ili N;
R1, R2R8, R9, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, fenoksi, alkoksialkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, SF5, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, di(alkil)amino, alkilkarbonilamino, alkilaminoalkoksi, dialkilaminoalkoksi, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, aminoalkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, nesupstituisan ili supstituisan ariloksi, ili nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti, međusobno nezavisno, mogu biti jedan ili više od cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5ili metiltioamino;
R3, R4i R5su međusobno nezavisno vodonik, halogen, alkil, hidroksialkil, alkiltioalkil, haloalkil, alkiloksialkil, alkilsulfinilalkil, alkilsulfonilalkil, alkilsulfoniloksialkil; nesupstituisan ili supstituisan cikloalkil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti nezavisno halogen and alkil; nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, alkilamino, ili di(alkil)amino; ili
R4i R5zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju cikloalkil prsten;
R6je vodonik, alkil, alkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkiltiokarbonil ili nesupstituisan ili supstituisan benzil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, alkilamino, ili di(alkil)amino;
R7je vodonik, alkil, cikloalkil, haloalkil, alkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkiltiokarbonil, heterociklil; nesupstituisan ili supstituisan aril, gde supstituenti svaki mogu biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariloksi, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, alkiltio, haloalkiltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, amino, alkilamino, di(alkil)amino, SF5, metiltioamino; ili nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariloksi, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, alkiltio, haloalkiltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, amino, alkilamino, di(alkil)amino, SF5, metiltioamino;
Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O)p;
a je 1, 2 ili 3; i
p je 0, 1 ili 2.
[0018] U jednom primeru izvođenja formule (I), P je N i Q je C-R2i V, W, X, Y, R2,R3, R4, R5, R6, R7, Z i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu. U sledećem primeru izvođenja, P je N i Q je N, i V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, Z i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0019] U sledećem primeru izvođenja formule (I), P i Q su N, V je N, i W, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, Z u a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu. U sledećem primeru izvođenja formule (I), P je N, Q je C-R2, V je N, i W, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0020] U sledećem primeru izvođenja formule (I), P i Q su N, W je N, i V, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, Z i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu. U sledećem primeru izvođenja formule (I), P je N, Q je C-R2, W je N, i V, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0021] U sledećem primeru izvođenja formule (I), P i Q su N, X je N, i V, W, Y, R3, R4, R5, R6, R7, Z i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu. U sledećem primeru izvođenja, P je N, Q je CR2, X je N, i V, W, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0022] U sledećem primeru izvođenja formule (I), P i Q su N, Y je N, i V, W, X, R3, R4, R5, R6, R7, Z i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu. U sledećem primeru izvođenja, P je N, Q je CR2, Y je N, i V, W, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0023] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so, gde je R7nesupstituisan ili supstituisan fenil, i P, Q, V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6, Z i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0024] Ovde su takođe opisani novi derivati ariloazol-2-il-cijanoetilamino formule (I), gde R1, R2R8, R9, R10i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti svaki mogu biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6alkilsulfonil, ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R3, R4i R5su, međusobno nezavisno, vodonik, halogen, C1-C6-alkil, hidroksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilsulfinil-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilsulfonil-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilsulfoniloksi-C1-C6-alkil; nesupstituisan ili supstituisan C3-C7-cikloalkil, pri čemu susptituenti svaki mogu biti, međusobno nezavisno, halogen ili C1-C6-alkil; nesupstituisan ili supstituisan fenil, pri čemu susptituenti svaki mogu biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; ili
R4i R5zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju cikloalkil prsten;
R6je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkiltiokarbonil ili nesupstituisan ili supstituisan benzil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
R7je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkiltiokarbonil ili nesupstituisan ili supstituisan aril uključujući fenil i naftil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, halo-C1-C6-alkil, fenil, fenoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; nesupstituisan ili supstituisan heteroaril uključujući kvinolil, pri čemu supstituenti svaki mogu biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O)p;
a je 1, 2 ili 3; i
p je 0, 1 ili 2.
[0025] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P i Q su N;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R3, R4i R6su H;
R8, R9, R10i R11su nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R5je metil ili C1-C3-alkil;
R7je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi- C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkiltiokarbonil ili nesupstituisan ili supstituisan fenil, pri čemu supstituenti svaki mogu biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, fenil, fenoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino ili di(C1-C6-alkil)amino; ili
nesupstituisan ili supstituisan naftil ili kvinolil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino ili di(C1-C6-alkil)amino;
Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O)p;
a je 1;
p je 0 ili 1.
[0026] Pvde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P i Q su N;
V je C-R8;
1
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R8, R9, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi- C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di- C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R3, R4i R6su H;
R5je metil ili C1-C3-alkil;
R7je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi- C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkiltiokarbonil ili nesupstituisan ili supstituisan fenil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, fenil, fenoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino; nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti mogu svaki biti nezavisno cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
Z je C(O); i
a je 1.
[0027] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P i Q su N;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R8, R9, R10i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-akynyl, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi- C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di- C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, ili halo-C1-C6-alkilsulfonil; R3, R4i R6su H;
R5je metil
R7je nesupstituisan ili supstituisan fenil, pri čemu su supstituenti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino; nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti svaki međusobno nezavisno su cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino;
Z je C(O); i
a je 1.
[0028] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P i Q su N;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkiltioalkil, alkiloksialkil, ili alkilsulfoniloksialkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od alkil, haloalkil, halogen, cijano SF5, fenil, feniloksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil ili haloalkilsulfonil;
R8, R9, R10i R11su svaki, međusobno nezavisno, vodonik, halogen, alkil, haloalkil, cijano, alkoksi, haloalkoksi, alkenil, alkilamino, hidroksialkil, formil, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, aminoalkil, -C(O)OH, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, formil ili nesupstituisan ili supstituisan fenil, pri čemu su susptituenti alkil ili haloalkil;
Z je C(O); i
a je 1.
[0029] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P i Q su N;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R3, R4i R6su vosonik;
R5je vodonik, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, hidroksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiloksi-C1-C6-alkil, ili C1-C6-alkilsulfoniloksi-C1-C6-alkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, fenil, feniloksi, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkilsulfinil ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R8, R9, R10i R11međusobno nezavisno, su vodonik, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, cijano, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C2-C6-alkenil, C1-C6-alkilamino, hidroksi-C1-C6-alkil, formil, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, -C(O)OH, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, ili nesupstituisan ili supstituisan fenil pri čemu su supstituenti C1-C6-alkil ili halo-C1-C6-alkil; Z je C(O); i
1
a je 1.
[0030] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P i Q su N;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je metil, etil, butil, CH2OH, CH2OCH3, CH2SCH3, ili CH2OSO2CH3;
R7je fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, butil, CF3, fenil, fenoksi, OCF3, SCF3, SOCF3, ili SO2CF3;
R8, R9, R10i R11svaki, međusobno nezavisno, je vodonik, metil, CH2NH2, CH2N(CH3)2, vinil, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CO2H, CO2CH3, Ph-CF3, F, Cl, Br, CF3, OCF3ili CN;
Z je C(O); i
a je 1.
[0031] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R3, R4i R6su H;
R2, R8, R9, R10i R11su nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu su supstituenti nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R5je metil ili C1-C3-alkil;
R7je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkiltiokarbonil, nesupstituisan fenil, ili fenil supstituisan sa jednim ili više supstituenata, pri čemu supstituenti mogu biti nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, fenil, fenoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu su supstituenti nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; ili nesupstituisan ili supstituisan naftil ili kvinolil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O)p;
a je 1; i
p je 0 ili 1.
[0032] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, alkilaminoalkoksi, ili dialkilaminoalkoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
1
R5je vodonik, alkil, ili haloalkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, haloalkilsulfinil ili haloalkilsulfonil;
R8, R9, R10i R11su svaki međusobno nezavisno vodonik, halogen, alkil, haloalkil, nitro, amino, amido, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, ili alkilkarbonilamino;
Z je C(O); i
a je 1.
Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, ili C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je vodonik, C1-C6-alkil, ili halo-C1-C6-alkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkilsulfinil ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R8, R9, R10i R11su međusobno nezavisno, vodonik, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, nitro, amino, amido, C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, ili C1-C6-alkilkarbonilamino; Z je C(O); i
a je 1.
[0033] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, Cl, metil, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, O(CH2)2OCH3, ili O(CH2)2N(CH3)2;
1
R3, R4i R6su vodonik;
R5je metil;
R7je fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, OCF3, fenoksi, SF5ili SCF3; R8, R9, R10i R11su svaki, međusobno nezavisno, vodonik, Cl, Br, C1-C6-alkil, CF3, nitro, amino, amido, -CO2CH3, ili -NHCOCH3;
Z je C(O); i
a je 1.
[0034] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je C-R2ili N;
V je N;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R3, R4i R6su H;
R2, R9, R10i R11su svaki, međusobno nezavisno, vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, , C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, - nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu su supstituenti svaki nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R5je metil ili C1-C3-alkil;
R7je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi- C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkiltiokarbonil, ili nesupstituisan ili supstituisan fenil pri čemu supstituenti mogu biti nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, fenil, fenoksi, C1-C6-
1
alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; ili nesupstituisan ili supstituisan naftil ili kvinolil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O)p;
a je 1; i
p je 0 ili 1.
[0035] Ovde su takođe opiana jedinjenaj formule (I), gde:
P je N;
Q je C-R2ili N;
V je N;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, halogen, alkil, alkoksi, ili haloalkoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je vodonik, alkil, ili haloalkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, haloalkilsulfinil ili haloalkilsulfonil;
R9, R10i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, halogen, alkil, ili haloalkil; Z je C(O); i
a je 1.
[0036] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
1
Q je C-R2ili N;
V je N;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je vodonik, C1-C6-alkil, ili halo-C1-C6-alkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkilsulfinil ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R9, R10i R11svaki, međusobno nezavisno, su vodonik, halogen, C1-C6-alkil, ili halo-C1-C6-alkil;
Z je C(O); i
a je 1.
[0037] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena su jedinjenja formule (I) u kojima:
P je N;
Q je C-R2ili N;
V je N;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, Cl, Br, metoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je metil;
R7je fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R9, R10i R11svaki, međusobno nezavisno, su vodonik, Cl, Br, I ili metil;
Z je C(O); i
a je 1.
[0038] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je C-R2ili N;
V je C-R8ili N;
W je C-R9;
1
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, Cl, Br, metil ili metoksi;
R3, R4i R6su H;
R5je metil;
R7je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, OCF3, SCF3ili CHFCF3;
R8, R9, R10i R11, su svaki međusobno nezavisno H, Cl, Br, I, metil, CF3ili CN;
Z je C(O); i
a je 1.
[0039] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je C-R2ili N;
V je C-R8ili N;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, Cl, Br, metil ili metoksi;
R3, R4i R6su H;
R5je metil;
R7je fenil supstituisan sa jdnim ili više od halogen, cijano, SF5, OCF3, SCF3ili CHFCF3; R8je H, Cl, Br, F ili CN;
R9je H, Cl ili Br;
R10je H, Cl, Br, I ili CF3;
R11je H, Cl, Br ili metil;
Z je C(O); i
a je 1.
[0040] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je C-R2ili N;
V je N;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
2
R2je vodonik, Cl, Br ili metoksi;
R3, R4i R6su H;
R5je metil;
R7je fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, OCF3ili SCF3;
R9je H;
R10je Cl, Br ili I;
R11je H;
Z je C(O); i
a je 1.
[0041] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je N;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R3, R4i R6su H;
R2, R8, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R5je metil ili C1-C3-alkil;
R7je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi- C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkiltiokarbonil ili nesupstituisan ili supstituisan fenil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, fenil, fenoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi,
halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; ili nesupstituisan ili supstituisan naftil ili kvinolil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino;
Z je direkrna veza, C(O), C(S) ili S(O)p;
a je 1; i
p je 0 ili 1.
[0042] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I), gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je N;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, halogen, alkil, alkoksi, ili haloalkoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je vodonik, alkil, ili haloalkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, haloalkilsulfinil ili haloalkilsulfonil;
R8, R10i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, halogen, alkil, ili haloalkil; Z je C(O); i
a je 1.
[0043] Ovde su takođe opisana jedinjenaj formule (I) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je N;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je vodonik, C1-C6-alkil, ili halo-C1-C6-alkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkilsulfinil ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R8, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, halogen, C1-C6-alkil, ili halo-C1-C6-alkil; Z je C(O); i
a je 1.
[0044] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je N;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2je vodonik, Cl, Br, metoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je metil;
R7je fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R8, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, Cl, Br, I ili metil;
Z je C(O); i
a je 1.
Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
2
W je C-R9;
X je N;
Y je C-R11;
R3, R4i R6su H;
R2, R8, R9i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di- C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi including fenoksi, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R5je metil ili C1-C3-alkil;
R7je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkiltiokarbonil, nesupstituisan ili supstituisan fenil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, fenil, fenoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino; ili nesupstituisan ili supstituisan naftil ili kvinolil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino;
Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O)p;
a je 1; i
p je 0 ili 1.
[0045] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I), gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je N;
Y je C-R11;
R2je vodonik, halogen, alkil, alkoksi, ili haloalkoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je vodonik, alkil, ili haloalkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, haloalkilsulfinil ili haloalkilsulfonil;
R8, R9i R11su nezavisno vodonik, halogen, alkil, ili haloalkil;
Z je C(O); i
a je 1.
[0046] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je N;
Y je C-R11;
R2je vodonik, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je vodonik, C1-C6-alkil, ili halo-C1-C6-alkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkilsulfinil ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R8, R9i R11su nezavisno vodonik, halogen, C1-C6-alkil, ili halo-C1-C6-alkil;
2
Z je C(O); i
a je 1.
[0047] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je N;
Y je C-R11;
R2je vodonik, Cl, Br, ili metoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je metil;
R7je fenil supstituisan sa jednim ili više halogena, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R8, R9i R11su nezavisno vodonik, Cl, Br, I ili metil;
Z je C(O); i
a je 1.
[0048] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je N;
R3, R4i R6su H;
R2, R8, R9i R10su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio ariltio, C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-alkil, nesupstituisan ili supstituisan aril ili nesupstituisan ili supstituisan fenoksi, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno
2
nezavisno cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R5je metil ili C1-C3-alkil;
R7je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkiltiokarbonil ili nesupstituisan ili supstituisan fenil, pri čemu supstituenti mogu biti svaki, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, fenil, fenoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino ili di(C1-C6-alkil)amino; nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, haloC1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; ili
nesupstituisan ili supstituisan naftil ili kvinolil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino ili di(C1-C6-alkil)amino;
Z je direktna veza, C(O), C(S) ili S(O)p;
a je 1; i
p je 0 ili 1.
[0049] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I), gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je N;
R2je vodonik, halogen, alkil, alkoksi, ili haloalkoksi;
2
R3, R4i R6su vodonik;
R5je vodonik, alkil, ili haloalkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, haloalkilsulfinil ili haloalkilsulfonil;
R8, R9i R10su međusobno nezavisno vodonik, halogen, alkil ili haloalkil;
Z je C(O); i
a je 1.
[0050] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je N;
R2je vodonik, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je vodonik, C1-C6-alkil, ili halo-C1-C6-alkil;
R7je nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkilsulfinil ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R8, R9i R10su nezavisno vodonik, halogen, C1-C6-alkil, ili halo-C1-C6-alkil;
Z je C(O); i
a je 1.
[0051] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je N;
R2je vodonik, Cl, Br, metoksi;
R3, R4i R6su vodonik;
R5je metil;
R7je fenil supstituisan sa jednim ili više od halogena, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
2
R8, R9i R10su nezavisno vodonik, Cl, Br, I ili metil;
Z je C(O); i
a je 1.
[0052] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IA) značajno obogaćeno u enantiomeru, ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so:
gde:
P, Q, V, W, X, Y i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu;
R3, R4, R5su svaki nezavisno vodonik, alkil, ili haloalkil;
R6je vodonik, alkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, ili benzil koji je nesupstituisan ili nezavisno supstituisan sa jednim ili više od cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; i
R12, R13a, R13b, R14ai R14bsu svaki, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan fenoksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, di(alkil)amino, ili metiltioamino.
[0053] U jednom primeru izvođenja formule (IA), P je N.
[0054] U sledećem primeru izvođenja formule (IA), Q je N.
[0055] U sledećem primeru izvođenja formule (IA), P je N; V je C-R8; W je CR9; X je C-R10i Y je CR11.
[0056] U sledećem primeru izvođenja formule (IA), P i V su svaki N; W je CR9; X je C-R10i Y je CR11.
2
[0057] U sledećem primeru izvođenja formule (IA) je obezbeđeno jedinjenje u kome:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je N ili C-R8;
W je N ili C-R9;
X je N ili C-R10;
Y je N ili C-R11;
R3, R4i R6su H;
R2, R8, R9, R10i R11su svaki nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu su supstituenti nezavisno cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R5je metil ili C1-C3-alkil;
R12je cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan fenoksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, di(alkil)amino, ili metiltioamino;
R13a, R13b, R14a, i R14bsu svaki nezavisno vodonik, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkiltio; i a je 1.
[0058] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IA), gde:
P je N;
R3, R4i R6su svaki vodonik;
R5je metil;
R12je halogen, cijano, SF5, OCF3ili SCF3; i
R14ai R14bsu H ili halogen.
[0059] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IA), gde:
P je N;
R3, R4i R6su svaki H;
R5je metil;
R12je halogen, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R13ai R13bsu vodonik; i
R14ai R14bsu H ili halogen.
[0060] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IB) značajno obogaćeno u enantiomeru, ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so:
gde:
P, Q, V, W, X, Y i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu;
R3, R4, R5su svaki nezavisno vodonik, alkil, ili haloalkil;
R6je vodonik, alkil, cikloalkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, ili benzil koji je nesupstituisan ili supstituisan nezavisno sa jednim ili više od cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
R7je nesupstituisan ili supstituisan heterociklil ili nesupstituisana ili supstituisana heteroaril grupa, pri čemu su supstituisane heterociklil ili supstituisane heteroaril grupe nezavisno supstituisane sa jednim ili više od cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan fenoksi, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi,
1
alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, di(alkil)amino, ili metiltioamino.
[0061] U jednom primeru izvođenja formule (IB), P je N.
[0062] U sledećem primeru izvođenja formule (IB), Q je N.
[0063] U sledećem primeru izvođenja formule (IB), P je N; V je C-R8; W je CR9; X je C-R10i Y je CR11.
[0064] U sledećem primeru izvođenja formule (IB), P i V su svaki N; W je CR9; X je C-R10i Y je CR11.
[0065] U sledećem primeru izvođenja formule (IB) obezbeđeno je jedinjenje u kome:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je N ili C-R8;
W je N ili C-R9;
X je N ili C-R10;
Y je N ili C-R11;
R3, R4i R6su H;
R2, R8, R9, R10i R11su nezavisno vodonik, amino, amido, cijano,nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, ili halo-C1-C6-alkilsulfonil;
R5je metil ili C1-C3-alkil;
R7je nesupstituisan ili supstituisan piridil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, pirolil, kvinolinil, izokvinolinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, furanil, furil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil,
2
izotiazolil, pirazolil, benzofuranil, benzotienil, pirolidinil, oksetanil, pirazolinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolinil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, kvinuklidinil, tetrahidroizokvinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, kvinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil]ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrokvinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-kvinazolinil), ili tetrahidrokvinolinil; i
a je 1.
[0066] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IB), gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je N ili C-R8;
W je N ili C-R9;
X je N ili C-R10;
Y je N ili C-R11;
R3, R4i R6su svaki H;
R5je metil;
R7je piridil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, pirolil, kvinolinil, izokvinolinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, furanil, tienil, furil, imidazolil, oksazolil, isoksazolil, izotiazolil, pirazolil, benzofuranil, ili benzotienil; i
R2, R8, R9, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino.
[0067] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IB), gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je N ili C-R8;
W je N ili C-R9;
X je N ili C-R10;
Y je N ili C-R11;
R3, R4i R6su svaki H;
R5je metil;
R7je pirolidinil, oksetanil, pirazolinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolinil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, ili triazolil; i
R2, R8, R9, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino ili di(C1-C6-alkil)amino.
[0068] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IC) značajno obogaćeno u enantiomeru, ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so:
gde:
P, Q, V, W, X, Y i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu;
R3, R4, R5su svaki nezavisno vodonik, alkil, ili haloalkil;
R6je vodonik, alkil, cikloalkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, ili benzil koji je nesupstituisan ili supstituisan nezavisno od jednog ili više od cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino ili di(C1-C6-alkil)amino; i
4
R je nesupstituisan ili supstituisan alkil, nesupstituisan ili supstituisan cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan alkenil, nesupstituisan ili supstituisan alkinil, haloalkil, ili halocikloalkil.
[0069] U jednom primeru izvođenja formule (IC), P je N.
[0070] U sledećem primeru izvođenja formule (IC), Q je N.
[0071] U sledećem primeru izvođenja formule (IC), P je N; V je C-R8; W je CR9; X je C-R10i Y je CR11.
[0072] U sledećem primeru izvođenja formule (IC), P i V su svaki N; W je CR9; X je C-R10i Y je CR11.
[0073] U sledećem primeru izvođenja formule (IC) obezbeđeno je jedinjenje gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je N ili C-R8;
W je N ili C-R9;
X je N ili C-R10;
Y je N ili C-R11;
R3, R4i R6su H;
R2, R8, R9, R10i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C7-cikloalkil, hidroksi-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, C1-C6-alkilkarboksilamino, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, di-C1-C6-alkilamino-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, formil, -C(O)OH, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, ili halo-C1-C6-alkilsulfonil; R5je metil ili C1-C3-alkil;
R je nesupstituisan ili supstituisan C1-C6-alkil, nesupstituisan ili supstituisan C3-C7-cikloalkil, nesupstituisan ili supstituisan C2-C6-alkenil, nesupstituisan ili supstituisan C2-C6-alkinil, halo-C1-C6-alkil, ili halo-C3-C8-cikloalkil; i
a je 1.
[0074] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IC), gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je N ili C-R8;
W je N ili C-R9;
X je N ili C-R10;
Y je N ili C-R11;
R3, R4i R6su svaki H;
R5je metil;
R je metil, etil, propil, butil, sek-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, CF3, ili C2F5; i R2, R8, R9, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino ili di(C1-C6-alkil)amino.
[0075] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (ID) značajno obogaćeno u enantiomeru, ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so:
gde:
Q, R9, R10i R11su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu, i R12, R13a, R13b, R14ai R14bsu svaki, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan ariloksi, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, alkiltio, haloalkiltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, di(alkil)amino, ili metiltioamino.
[0076] U jednom primeru izvođenja formule (ID), Q je N.
[0077] U sledećem primeru izvođenja formule (ID), Q je C-R2.
[0078] U sledećem primeru izvođenja formule (ID) obezbeđeno je jedinjenje gde:
R2, R9, R10i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R12je cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan fenoksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, di(alkil)amino, ili metiltioamino; i
R13a, R13b, R14a, i R14bsu svaki nezavisno vodonik, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkiltio; i a je 1.
[0079] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (ID), gde:
Q je C-R2;
R2, R9, R10i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R12je halogen, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R13ai R13bsu vodonik ili halogen; i
R14ai R14bsu vodonik.
[0080] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (ID), gde:
Q je N;
R9, R10i R11bilo zajedno ili mešusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R12je halogen, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R13ai R13bsu vodonik; i
R14ai R14bsu H ili halogen.
[0081] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IE) značajno obogaćeno u enantiomeru, ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so:
gde:
Q, R8, R10i R11su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu, i R12, R13a, R13b, R14ai R14bsu svaki, međusobno nezavsino, cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan ariloksi, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, alkiltio, haloalkiltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, di(alkil)amino, ili metiltioamino.
[0082] U jednom primeru izvođenja formule (IE), Q je N.
[0083] U sledećem primeru izvođenja formule (IE), Q je C-R2.
[0084] U sledećem primeru izvođenja formule (IE) obezbeđeno je jedinjenje gde:
R2, R8, R10i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R12je cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan fenoksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, di(alkil)amino, ili metiltioamino; i
R13a, R13b, R14a, i R14bsu svaki nezavisno vodonik, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkiltio; i a je 1.
[0085] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IE), gde:
Q je C-R2;
R2, R8, R10i R11su svaki međusobno nezavisno, vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R12je halogen, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R13ai R13bsu nezavisno vodonik ili halogen; i
R14ai R14bsu vodonik.
[0086] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IE), gde:
Q je N;
R8, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino ili di(C1-C6-alkil)amino;
R12je halogen, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R13ai R13bsu vodonik; i
R14ai R14bsu nezavisno vodonik ili halogen.
[0087] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IF) značajno obogaćeno u enantiomeru, ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so:
gde:
Q, R8, R9i R11su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu, i R12, R13a, R13b, R14ai R14bsu svaki, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan ariloksi, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, alkiltio, haloalkiltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, alkilamino, amino, di(alkil)amino, ili metiltioamino.
[0088] u jednom primeru izvođenja formule (IF), Q je N.
[0089] U sledećem primeru izvođenja formule (IF), Q je C-R2.
[0090] U sledećem primeru izvođenja formule (IF) obezbeđeno je jedinjenje gde:
R2, R8, R9i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su ovodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R12je cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan fenoksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, amino, di(alkil)amino, ili metiltioamino;
R13a, R13b, R14a, i R14bsu svaki nezavisno vodonik, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkiltio; i a je 1.
[0091] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IF), gde:
4
Q je C-R2;
R2, R8, R9i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R12je halogen, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R13ai R13bsu nezavisno vodonik ili halogen; i
R14ai R14bsu vodonik.
[0092] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IF), gde:
Q je N;
R8, R9i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino ili di(C1-C6-alkil)amino;
R12je halogen, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R13ai R13bsu vodonik; i
R14ai R14bsu nezavisno vodonik ili halogen.
[0093] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IG) značajno obogaćeno u enantiomeru, ili a njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so:
gde:
Q, R8, R9i R10su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu, i R12, R13a, R13b, R14ai R14bsu svaki, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan ariloksi, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, alkiltio, haloalkiltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, di(alkil)amino, ili metiltioamino.
[0094] U jednom primeru izvođenja formule (IG), Q je N.
[0095] U sledećem primeru izvođenja formule (IG), Q je C-R2.
[0096] U sledećem primeru izvođenja formule (IG) obezbeđeno je jedinjenje gde:
R2, R8, R9i R10bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R12je cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan fenoksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, di(alkil)amino, ili metiltioamino;
R13a, R13b, R14a, i R14bsu svaki nezavisno vodonik, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkiltio; i a je 1.
[0097] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IG), gde:
Q je C-R2;
R2, R8, R9i R10bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R12je halogen, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R13ai R13bsu vodonik ili halogen; i
R14ai R14bsu vodonik.
[0098] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule (IG), gde:
Q je N;
R8, R9i R10bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R12je halogen, cijano, SF5, OCF3ili SCF3;
R13ai R13bsu vodonik; i
R14ai R14bsu H ili halogen.
[0099] Ovde su takođe opisani novi derivati ariloazol-2-il-cijanoetilamino pentafluorotiobenzamida formulae (IH) bilo obogaćeno u enantiomeru ili u racemskom obliku:
gde:
P, Q, V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6i a su kao što su definisani u prethodnom tekstu za formulu (I); i R13a, R13b, R14ai R14bsu svaki, međusobno nezavisno, cijano, nitro, halogen, alkil, cikloalkil, haloalkil, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan ariloksi including fenoksi, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, alkiltio, haloalkiltio, alkoksi, cikloalkiloksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, amino, alkilamino, di(alkil)amino, ili metiltioamino.
[0100] Prvi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (1H) kao što su definisana u prethodnom tekstu i u priloženim patentnim zahtevima.
U jednom poželjnom primeru izvođenja,
P je N;
Q je N ili C-R2;
R3i R4su vodonik;
R5je vodonik, C1-C3-alkil, ili halo- C1-C3-alkil;
R6je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, ili halo-C1-C6-alkilsulfonil; i
4
a je 1.
U jednom poželjnom primeru izvođenja,
P je N;
Q je N ili C-R2;
R3, R4, R6su vodonik;
R5je metil; i
a je 1.
[0101] Ovde su opisana jedinjenja formule (IH), gde P je N i Q je C-R2i V, W, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu. Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH), gde P je N i Q je N, i V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6, i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0102] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH), gde P i Q su N, V je N, i W, X, Y, R3, R4, R5, R6, i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu. Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH), gde P je N, Q je C-R2, V je N i W, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0103] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH), gde P i Q su N, W je N i V, X, Y, R3, R4, R5, R6, i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu. Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH), gde P je N, Q je C-R2, W je N, i V, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0104] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH), gde P i Q su N, X je N, i V, W, Y, R3, R4, R5, R6, i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu. Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH), gde P je N, Q je CR2, X je N, i V, W, Y, R2, R3, R4, R5, R6, i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0105] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH), gde P i Q su N, Y je N, i V, W, X, R3, R4, R5, R6, i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu. U sledećem primeru izvođenja formule (IH), P je N, Q je CR2, Y je N i V, W, X, R2, R3, R4, R5, R6i a su kao što su definisani za formulu (I) u prethodnom tekstu.
[0106] U sledećem primeru izvođenja formule (IH), pronalazak daje jedinjenje gde:
R2, R8, R9, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
R13a, R13b, R14a, i R14bsu svaki nezavisno vodonik, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkoksi, ili halo-C1-C6-alkiltio; i a je 1.
[0107] U sledećem primeru izvođenja formule (IH), pronalazak daje jedinjenje formule (IH), gde:
Q je C-R2;
R2, R8, R9, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
R13ai R13bsu nezavisno vodonik ili halogen; i
R14ai R14bsu vodonik.
[0108] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenje formule (IH), gde:
Q je N;
R8, R9, R10i R11bilo zajedno ili međusobno nezavisno, su vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C1-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino;
R13ai R13bsu vodonik; i
R14ai R14bsu H ili halogen.
[0109] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenje formule (IH), ili njegovu farmaceutski ili veterinarski prihvatljivu so, gde R5je vodonik, C1-C3-alkil, ili halo-C1-C3alkil.
Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH) gde:
P i Q su N;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
4
R8, R9, R10i R11, međusobno nezavisno, su cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, SF5, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu supstituenti mogu svaki biti nezavisno cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, SF5, ili metiltioamino;
R3, R4i R6su H;
R5je metil ili C1-C3-alkil; i
a je 1.
[0110] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2, R8, R9, R10i R11, međusobno nezavisno, su cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, SF5, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilsulfonil, amino, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno i izabrani su iz grupe koja se sastoji od cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-
4
alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, SF5i metiltioamino;
R3, R4i R6su H;
R5je metil ili C1-C3-alkil; i
a je 1.
[0111] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH) gde:
P je N;
Q je N ili C-R2;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11;
R2, R8, R9, R10i R11, međusobno nezavisno, je cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7cikloalkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, halo C1-C6alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo C1-C6-alkilsulfonil, SF5, C1-C6-alkoksi, C3-C7-cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan ariltio, ili nesupstituisan ili supstituisan ariloksi uključujući fenoksi, pri čemu susptituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno i izabrani su iz grupe koja se sastoji od cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, ariltio, C1-C6-alkoksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, SF5i metiltioamino;
R3, R4i R6su H;
R5je metil; i
a je 1.
[0112] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH) gde:
R1, R2, R8, R9, R10i R11, međusobno nezavisno, su vodonik, cijano, halogen, halometil ili metiltioamino;
R3, R4i R6su H;
R5je metil ili C1-C3-alkil;
P je C-R1ili N;
Q je C-R2ili N;
V je C-R8ili N;
4
W je C-R9ili N;
X je C-R10ili N;
Y je C-R11ili N; i
a je 1.
[0113] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH) gde:
R1, R2, R8, R9, R10i R11, međusobno nezavisno, su vodonik, cijano, hloro ili trifluorometil; R3, R4i R6je H;
R5je metil;
P je C-R1ili N;
Q je C-R2ili N;
V je C-R8ili N;
W je C-R9ili N;
X je C-R10ili N;
Y je C-R11ili N; i
a je 1.
[0114] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH) gde:
R2, R8, R9, R10i R11, međusobno nezavisno, su vodonik, cijano, hloro ili trifluorometil; R3, R4i R6je H;
R5je metil;
P je N;
Q je C-R2ili N;
V je C-R8;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11; i
a je 1.
[0115] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (IH) gde:
R1, R8, R9, R10i R11, međusobno nezavisno, su vodonik, cijano, hloro ili trifluorometil; R3, R4i R6je H;
R5je metil;
P je C-R1;
Q je N;
V je C-R8;
W je C-R9;
4
X je C-R10;
Y je C-R11; i
a je 1.
[0116] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (IH) u prethodnom tekstu su jedinjenja gde:
R2, R8, R9, R10i R11, međusobno nezavisno, su ovodonik, cijano, hloro, trifluorometil ili metilamino;
R3, R4i R6je H;
R5je metil;
P je N;
Q je C-R2ili N;
V je N;
W je C-R9;
X je C-R10;
Y je C-R11ili N; i
a je 1.
[0117] Ovde su takođe opisana jedinjenja (+)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 1.096) i (+)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.024).
[0118] Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti nova paraziticidalna jedinjenja ariloazol-2-ilcijanoetil amino familije značajno obogaćena u enantiomeru, koji ispoljava značajnu in vitro i in vivo aktivnost (eutomer), zajedno sa postupcima za njihovu pripremu. Iznenađujuće i neočekivano je da bi jedan enantiomer jedinjenja posedovao željenu biološku aktivnost racemske smeše dok ima veoma povoljan profil toksičnosti. Na primer, nađeno je da je eutomer nekih jedinjenja prema pronalasku značajno potentniji u inhibiciji pokretljivosti Haemonchus contortus (videti postupak A u Primerima). Nađeno je da je eutomer jedinjenja 3.011 (jedinjenje 3.024) više od 100 puta potentniji od distomera (jedinjenja 3.025) u inhibiciji pokretljivosti larvi Haemonchus contortus. Slično, nađeno je da je jedinjenje 3.024 više od 100 puta potentnije od jedinjenja 3.025 u inhibiciji pokretljivosti Caenorhabditis elegans. Ova bolja biološka aktivnost eutomera proširena je na ovce in vivo.
[0119] Termin "obogaćen" označava kada je odnos težine:težini najmanje približno 1.05 ili viši u korist enantiomera koji ispoljava značajnu in vitro i in vivo aktivnost (eutomer)
4
[0120] Korisno, kompozicija prema pronalasku je značajno obogaćena u enantiomeru koji ispoljava značajnu in vitro i in vivo aktivnost (eutomer). Termin značajno obogaćen označava gde je odnos težine:težini najmanje približno 1.5 ili viši u korist enantiomera koji ispoljava značajnu in vitro i in vivo aktivnost (eutomer).
[0121] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, odnos težine:težini je najmanje približno 2 ili veći, povoljno je najmanje približno 5 ili veći, najpovoljnije je najmanje približno 10 ili veći u korist enantiomera koji ispoljava značajnu in vitro i in vivo aktivnost (eutomer)
[0122] Za svrhe ove prijave, osim ukoliko je drugačije navedeno u specifikaciji, sledeći termini imaju terminologiju navedenu u daljem tekstu:
(1) Alkil označava pravolančane, granate ugljenične lance i ciklične ugljovodonične grupe; reference na pojedinačne alkil grupe su specifične za pravi lanac (npr. butil = n-butil). U jednom primeru izvođenja alkila, broj atoma ugljenika je 1-20, u drugim primerima izvođenja alkila, broj atoma ugljenika je 1-12, 1-10 ili 1-8 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja alkila, broj atoma ugljenika je 1-4 atoma ugljenika. Ostali opsezi brojeva ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkil grupe na molekulu;
Primeri C1-C10alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. C1-C4-alkil označava na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
Ciklične alkil grupe, koje su obuhvaćene alkilima, mogu biti označene kao "cikloalkil" i obuhvataju one sa 3 do 10 atoma ugljenika koje imaju jedan ili višestruke fuzionisane prstenove. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa obuhvataju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
Alkil i cikloalkil grupe koje su ovde opisane mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: alkil, halo, haloalkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, alkil- ili dialkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonska kiselina, sulfat, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamonil, estar, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioestar, tioetar, kiseli halogenid, anhidrid, oksim, hidrozin, karbamat, fosfonska kiselina, fosfat, fosfonat ili bilo koje druge vijabilne funkcionalne grupe koja ne inhibira biološku aktivnost jedinjenja prema pronalasku, bilo nezaštićene, ili zaštićene kao što je neophodno, kao što je poznato stručnjacima iz date oblasti tehnike, na primer, kao što je navedeno u Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, ovde obuhvaćen referencom.
(2) Alkenil označava pravolančane i granate ugljenikove lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvogubih veza je 1-3, u sledećem primeru izvođenja alkenila, broj dvogubih veza je jedna. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj atoma ugljenika je 2-20, u drugim primerima izvođenja alkenila, broj atoma ugljenika je 2-12, 2-10 ili 2-8. U sledećem primeru izvođenja alkenila, broj atoma ugljenika je 2-4. Ostali opsezi ugljenik-ugljenik dvogubih veza i brojav ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkenil grupe na molekulu;
"C2-C10-alkenil" grupe mogu da obuhvataju više od jedne dvogube veze u lancu. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.
(3) Alkinil označava pravolančane i granate ugljenikove lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trogubih veza je 1-3; U sledećem primeru izvođenja alkinila, broj trogubih veza je jedan. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj atoma ugljenika je 2-20, u drugim primerima izvođenja alkinila, broj atoma ugljenika je 2-12, 2-10 ili 2-8. U sledećem primeru izvođenja alkinila, broj atoma ugljenika je 2-4. Ostali opsezi ugljenik-ugljenik dvogubih veza i brojeva ugljenika su takođe
1
razmatrani u zavisnosti od lokacije alkenil grupe na molekulu; Na primer, termin "C2-C10-alkinil" kao što je ovde korišćen označava pravolančanu ili granatu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 10 atoma ugljenika i koja sadrži najmanje jednu trogubu vezu, kao što je etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, npent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, nheks-1-in-1-il, n-heks-1-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, n-heks-1-in-5-il, n-heks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, n-heks-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.
(4) Aril označava C6-C14aromatičnu karbocikličnu strukturu prstena koja ima jedan prsten ili višestruke fuzionisane prstenove. Aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, bifenil i naftil. U nekim primrima izvođenja aril obuhvata tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil. Aril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, cijano, nitro, hidroksi, mercapto, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, halocikloalkil, halocikloalkenil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinil-sulfinil, haloalkilsulfinil, haloalkenilsulfinil, haloalkinilsulfinil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, haloalkilsulfonil, haloalkenilsulfonil, haloalkinilsulfonil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(alkil)amino, di(alkenil)-amino, di(alkinil)amino, ili SF5. U jednom primeru izvođenja arila, grupa je je fenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil; U sledećem primeru izvođenja arila, grupa je fenil. Arilo označava aril supstituisan na dva susedna mesta.
(5) Alkoksi označava -O-alkil, gde alkil je kao što je definisan u (1);
(6) Alkoksikarbonil označava -C(=O)-O-alkil, gde je alkoksi kao što je definisan u (5);
(7) Ciklo kao prefiks (npr. cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil) označava strukturu zasićenog ili nezasićenog cikličnog prstena koja ima od tri do osam atoma ugljenika u prstenu obima koji je namenjen da bude odvojen i poseban od definicije arila u prethodnom tekstu. U jednom primeru izvođenja ciklo, opseg veličina prstena je 4-7 atoma ugljenika;
U sledećem primeru izvođenja ciklo opseg veličina prstena je 3-4. Ostali opsezi brojeva ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije ciklo- grupe na molekulu;
2
(8) Halogen označava atome fluora, hlora, broma i joda. Oznaka "halo" (npr. kao što je ilustrovana u termin haloalkil) označava sve stepene supstitucija od pojedinačne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kao što je ilustrovano sa metil kao hlorometil (-CH2Cl), dihlorometil (-CHCl2), trihlorometil (-CCl3));
(9) Heterociklus, heterociklik ili heterociklo označava potpuno zasićene ili nezasićene ciklične grupe, na primer, 4 do 7-člane monociklične, 7 do 11 –člane biciklične, ili 10 do 15 – člane triciklične sisteme prstena, koji imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži ugljenik. Svaki prsten heterociklične grupe koja sadrži heteroatom može imati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih od atoma azota, atoma kiseonika i/ili atoma sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani i heteroatomi azota mogu izborno biti kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika prstena ili sistema prstena.
(10) Heteroaril označava monovalentnu aromatičnu grupu od 1 do 15 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, koja ima jedan ili više heteroatoma kiseonika, azota i sumpora unutar prstena, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani. Takve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (npr., piridil ili furil) ili višestruke fuzionisane prstenove obezbeđene na tački vezivanja preko atoma heteroaril prstena. Poželjni heteroarili obuhvataju piridil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, pirolil, kvinolinil, izokvinolinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, furanil, tienil, furil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, benzofuranil i benzotienil. Heteroaril prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednom ili više grupa kao što su opisane za aril u prethodnom tekstu.
[0123] Primeri monocikličnih heterocikličnih ili heteroaril grupa takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinil, oksetanil, pirazolinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolinil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil i slično.
[0124] Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, kvinuklidinil, tetrahidroizokvinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, kvinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što je furo[2,3c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrokvinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-oksokvinazolinil), tetrahidrokvinolinil i slično.
[0125] Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slično.
[0126] Osim ukoliko je drugačije specifično navedeno ili očigledno iz konteksta, "aktivno sredstvo" ili "aktivni sastojak" ili "terapeutsko sredstvo" kao što su korišćeni u ovom specifikaciji, označava jedinjenje ariloazol-2-il-cijanoetilamino prema pronalasku.
[0127] Naredni aspekt pronalaska je uobličavanje paraziticidalnih kompozicija koje sadrže jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamina prema pronalasku. Kompozicija pronalaska može se formulisati u različitim oblicima, obuhvatajući, bez ograničenja, oralne formulacije, injektabilne formulacije i formulacije za površinksu, dermalnu ili subdermalnu primenu. Predviđena je primena ovih formulacija kod životinja kao što su, bez ograničenja, sisari, ptice i ribe. Sisari su na primer, bez ograničenja, ljudi, stoka, ovce, koze, lame, alpake, svinje, konji, majmuni, psi, mačke i druge farmske i domaće vrste sisara. Ptice su na primer, ćurke, pilići, nojevi i druge farmske i domaće vrste ptica.
[0128] Kompozicija pronalaska može biti u formi pogodnoj za oralnu primenu, na primer, u vidu mamca (videti, na primer, SAD patent br. 4,564,631), dodataka ishrani, pastila, lozengi, žvaka, tableta, tvrdih ili mekih kapsula, emulzija, vodenih ili uljanih suspenzija, vodenih ili uljanih rastvora, formulacija za ispiranje usta, dispegovanih prašaka ili granula, premiksa, sirupa ili eliksira, enteričkih formulacija ili pasta. Kompozicije namenjene oralnoj primeni mogu se pripremiti saglasno postupcima za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koji su poznati u stanju tehnike, a takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koju sačinjavaju zaslađivači, gorke supstance, arome, boje i konzervansi, kako bi se obezbedili odgovarajući preparati pogodnog ukusa.
[0129] Tablete mogu sadržati aktivni sastojak u smeši sa ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim pomoćnim supstancama (ekscipijensima) pogodnim za proizvodnju tableta. Pomoćne materije mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granuliranje ili dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob ili alginična kiselina; vezujući agensi, na primer, skrob, želatin ili akacija, lubrikantni agensi, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk; tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim postupcima, kako bi se odložilo raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo efikasno delovanje tokom dužeg vremenskog perioda. Na primer, materijali sa pogodnim osobinama koji se mogu primeniti u ove svrhe, obuhvataju glicerol monostearat ili glicerol distearat.
4
Tablete se mogu obložiti primenom postupaka koji su opisani, na primer, u SAD patentnim prijavama Br. 4,256,108; 4,166,452 i 4,265,874, kako bi se dobila osmotska terapeutska tableta za kontrolisano oslobođanje aktivne supstance.
[0130] Formulacije za oralnu primenu mogu biti tvrde želatinske kapsule, u kojim je aktivni sastojak pomešan sa nekim inertnim rastvaračem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom. Kapsule mogu biti meke želatinske kapsule, naznačene time da je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili rastvaračem sa dobrim karakteristikama rastvaranja, kao što je propilen glikol, PEG i etanol, ili uljanim medijumom, na primer sa uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0131] Kompozicije pronalaska mogu biti i u formi emulzija ulje-u vodi ili voda-u ulju. Uljana faza može biti neko biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili ulje kikirikija ili neko mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili smeša ovih ulja. Pogodni emulzifikatilii mogu biti prirodni fosfatidi, na primer iz sojinog semena, lecitin i estri ili parcijalni estri dobijeni iz masnih kiselina anhidridi heksitola, na primer, sorbitan monoleat i kondenzacioni proizvodi navedenih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe sadržati zaslađivače, gorke materije, arome, i/ili konzervanse.
[0132] U jednom obliku izvođenja formulacija, kompozicija pronalaska nalazi se u formi mikroemulzije. Mikroemulzije su su veoma pogodne kao tečni nosači. Mikroemulzije su četvorodelni sistemi koji sadrže vodenu fazu, uljanu fazu, površinski aktivnu materiju (surfaktant) i pomoćnu površinski aktivnu materiju (ko-surfaktant). Oni su obično u formi prozirnih i izotropnih tečnosti.
[0133] Mikroemulzije su sačinjene od stabilnih disperzija i mikrokapljica vodene faze u uljanoj fazi ili obrnuto, od mikrokapljica uljane faze u vodenoj fazi. Veličina mikrokapljica je manja od 200 nm (1000 do 100000 nm za emulziju). Međusloj je sačinjen naizmenično od površinski aktivnih (SA) i pomoćnih površinski aktivnih molekula, koji, smanjenjem međuslojne tenzije, omogućavaju mikroemulziji da se spontano formira.
[0134] U jednom obliku izvođenja pronalaska, uljana faza može se sačiniti od mineralnog ili biljnog ulja, od nezasićenih poliglikozilovanih glicerida ili od triglicerida ili, alternativno, od smeše ovih jedinjenja. U jednom obliku izvođenja, trigliceridi uljane faze su trigliceridi srednje dugačkog lanca, na primer, C8-C10kaprinski/kapratni trigliceridi. U naredom obliku izvođenja, udeo uljane faze predstavlja procentni zapreminski udeo, u opsegu od oko 2 do oko 15 %; od oko 7 do oko 10 %; i od oko 8 do oko 9 % zapr./zapr. mikroemulzije.
[0135] Vodena faza, na primer, obuhvata vodu i derivate glikola, kao što su propilen glikol, etre glikola, polietilen glikole ili glicerol. U jednom obliku izvođenja, derivata glikola je izabran iz grupe koju sačinjavaju propilen glikol, dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monoetil etar i njihove smeše. Načelno, vodena faza čini udeo od oko 1 do oko 4 % zapr./zapr. mikroemulzije.
[0136] Površinski aktivne materije u sastavu mikroemulzije obuhvataju dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monometil etar, poliglikozilovane C8-C10gliceride ili poliglicerol-6-dioleat. Osim ovih površinski aktivnih materija, pomoćne površinski aktivne materije obuhvataju kratkolančane alkohole, kao što su etanol i propanol.
[0137] Neka jedinjenja su zajednička trima pretodno opisanim komponentama, to jest, vodena faza, površinski aktivna materija i pomoćna površinski aktivna materija. Međutim, svaku od pojedinačnih komponenti moguće je zameniti drugim jedinjenjima, saglasno izboru iskusnog praktičara. U jednom obliku izvođenja, odnos pomoćne površinski aktivne materije prema površinski aktivnoj materiji kretaće se od oko 1/7 do oko 1/2. U narednom obliku izvođenja količina površinski aktivne materije, biće oko 25 do oko 75 % zapr./zapr., i oko 10 do 55 % zapr./zapr. pomoćne površinski aktivne materije u sastavu mikroemulzije.
[0138] Uljane suspenzije mogu biti formulisane rastvaranjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, u ulju kikirikija, susama ili kokosovom ulju, ili u nekom mineralnom ulju, kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati agense za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači mogu biti saharoza, saharin ili aspartam, gorke supstance i arome se mogu dodati kako bi se poboljšao ukus oralnih preparata. Ovakve kompozicije mogu biti konzervirane dodavanjem nekih antioksidanasa, kao što je askorbinska kiselina, ili nekog drugog poznatog konzervansa.
[0139] Vodene suspenzije mogu sadržati aktivni materijal u smeši sa pomoćnim materijama pogodnim za prooizvodnju vodenih suspenzija. Pomoćne materije koje se dodaju suspenzijama su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinil-pirolidon, tragakant ili guma akacije; dispergujući agensi ili ovlaživači mogu biti prirodni fosfatitdi, na primer, lecitin ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer, polioksietilen stearat ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer, heptadekaetilen-oksicetanol ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilensilibitol monooleat ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodene supsenzije mogu sadržati jedan ili više konzervanasa, na primer, etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, zatim jednu ili više boja, jednu ili više aroma i jedan ili više zaslađivača i/ili gorkih supstanci, kao što su one pretodno pomenute.
[0140] Diseprzabilni praškovi i granule pogodne za pripremu vodenih suspenzija dodavanjem vode, obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa disperzivnim agensom ili ovlaživačem, suspendujućim agensom i jednim ili više konzervanasa. Primeri pogodnih disperzabilnih agenasa ili ovlaživača i suspendujućih agenasa su pretodno pomenuti. Dodatne pomoćne materije na primer, zaslađivači, gorke materije, arome i boje mogu takođe biti prisutne.
[0141] Sirupi i eliksiri mogu se formulisati dodavanjem zaslađivača, na primer, glicerola, propilen glikola, sorbitola ili saharoze. Ovakve formulacije mogu sadržati i lekovite supstance, konzervanse, aromu(e) i/ili boje.
[0142] U narednom obliku izvođenja pronalaska, kompozicija može biti u formi paste. Primeri izvođenja pasti obuhvataju, bez ograničenja, one koji su opisani u SAD patentima br.
6,787,342 i 7,001,889 (od kojih su svaki obuhvaćeni ovde referencom). Osim jedinjenja ariloazol-2-il-cijano-etilamina iz pronalaska, paste mogu sadržati siliku; modifikatore viskoznosti; nosače, opcioni apsorbent i opciono, boju, stabilizator, površinski aktivnu materiju ili konzervans.
[0143] Postupak dobijanja formulacije u obliku paste sastoji se od sledećih koraka:
a) rastvaranja ili despergovanja ariloazol-2-il-cijano-etilamina, mešanjem u nosaču;
b) dodavanja silike nosaču u kojem je rastvoren ariloazol-2-il-cijanoetilamin i mešanja silike sve dok se ne rastvorii;
c) mirovanja prelaznog proizvoda dobijenog u koraku b) da bi se iz smeše oslobodio vazduh unešenem mešanjem tokom faze b); i
d) dodavanja modifikatora viskoznosti prelaznom proizvodu i mešanja, kako bi se dobila ujednačena pasta.
[0144] Pretodno opisani postupci su ilustrativni, i neograničavajući. Na primer, korak (a) može biti poslednji korak. U jednom obliku izvođenja, formulacija je pasta koja sadrži ariloazol-2-il cijanoetilamin, siliku, modifikator viskoznosti, apsorbent, boju; i hidrofilni nosač, koji može biti triacetin, monoglicerid, diglicerid ili triglicerid.
[0145] Paste takođe mogu sadržati, bez ograničenja, modifikator viskoznosti izabran iz grupe koju sačinjavaju PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamin, trietanolamin, glicerol, propilen glikol, polioksietilen (20) sorbitan monooleat (polisilibat 80 ili Tween 80) i polioksamere (na primer, Pluronic L 81); neki apsorbant izabran iz grupe koju sačinjavaju magnezijum karbonat, kalcijum karbonat, skrob, celuloza i njeni derivati; i boju, izabranu iz grupe koju sačinjavaju titanijum dioksid, gvožđe oksid i FD&C Blue#1 Aluminium Lake.
[0146] Kompozicija može biti u formi sterilnog rastvora za injekcije ili u formi uljane suspenzije na bazi maslinovog ulja. Ovakva suspenzija može biti formulisana saglasno postupcima poznatim u stanju tehnike, primenom agenasa za dispergovanje ili ovlaživača i prethodno pomenutih agenasa za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparati mogu biti sterilni rastvori za injekcije ili suspenzije u ne-toksičnom parenteralno-prihvatljivom rastvaraču, na primer, u vidu rastvora u 1,3-butandiolu. Voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvori natrijum hlorida mogu se primeniti kao prihvatljivi nosači i rastvarači. Kao korastvarači mogu se primeniti etanol, propilen glikol, glicerol formal ili polietilen glikol. Kao konzervansi mogu se primeniti fenol ili benzil alkohol.
[0147] Uz to, kao rastvarači ili medijumi za suspendovanje mogu se kovencionalno primeniti sterilna, fiksirana ulja. Za ove potrebe može se koristiti svako blago fiksirano ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Uz to, za pripremu injektabilnih preparata mogu se koristiti i masne kiseline, kao što je oleinska kiselina.
[0148] Površinske, dermalne i subdermalne formulacije obuhvataju emulzije, kreme, masti, gelove, paste, praškove, šampone, formulacije za polivanje, formulacije spremne za primenu, rastvore za primenu ili suspenzije, preparate za umakanje i preparate u spreju. Površinska primena jedinjenja predmetnog pronalaska ili kompozicije koja sadrži najmanje jedno jedinjenje predmetnog pronalaska uz ostale aktivne sastojke, površinska primena ili primena polivanjem, omogućavaju da se jedinjenje predmetnog pronalaska apsorbuje kroz kožu, čime se postiže sistemski nivo ovog jedinjenja, koje se distribuira preko lojnih žlezda ili preko površine kože, čime se postiže efektivni nivo u krznu. Kada se jedinjenje distribuira putem lojnih žlezda, one mogu funkcionisati kao rezervoar, i tako omogućiti dugotrajniji efekat (i do nekoliko meseci). Formulacije za površinsku primenu tipično se primenjuju na ograničeni deo tela životinje. U jednom obliku izvođenja, ograničeni deo tela je deo između ramena. U jednom obliku izvođenja ograničeni deo tela je u vidu zamišljene trake koja se pruža između glave i repa životinje.
[0149] Formulacije za polivanje su opisane u SAD patentu br. 6,010,710, koji je ovde obuhvaćen referencom. Pogodno je da formulacija za polivanje bude formulacija na bazi ulja i da sadrži razblaživač ili nosač, kao i rastvarač (na primer, neki organski rastvarač) aktivnog sastojka, ukoliko rastvarač nije pogodan da bude razblaživač.
[0150] Organski rastvarači pogodni za primenu u okviru pronalaska obuhvataju, bez ograničenja, sledeće rastvarače: acetiltributiril citrat, estre masnih kiselina, kao što su, dimetil estar, aceton, acetonitril, benzil-alkohol, butil-diglikol, dimetil-acetamid, dimetil-formamid, dipropilen glikol n-butil etar, etanol, izopropanol, metanol, etilenglikol monoetil etar, etilen glikol monometil eter, monometil-acetamid, dipropilen glikol monometil eter, tečni polioksietilen glikol, propilen glikol, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, dietilen glycol monoetil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, etilen glikol, diizobutil adipat, diizopropil adipat (takođe poznat kao CERAPHYL 230), triacetin, butil acetat, oktil acetat, propilen karbonat, butilen karbonat, dimetilsufoksid, organske amide uključujući dimetilformamid i dimetilacetamid, i dietil ftalat, ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.
[0151] U jednom primeru pronalaska, farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv nosač formule sadrži C1-C10alkohole ili njihove estre (uključujući acetate, kao što je etil acetat, butil acetat i slično), C10-C18zasićene masne kiseline ili njihove estre, C10-C18mononezasićene masne kiseline ili njihove estre, monoestre ili diestre alifatičnih dikiselina, glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestre (npr. trigliceride kao što je triacetin), glikole, glikol etre, glikol estre ili glikol karbonate, polietilen glikole različitog kvaliteta (PEGs) ili njihove monoetre, dietre, monoestre ili diestre (npr. dietilen glikol monoetil etar) ili njihove smeše.
[0152] Kao nosač ili razblaživač koji se mogu primeniti u pronalasku, moguće je pomenuti biljna ulja, kao što su, bez ograničenja, ulje soje, ulje kikirikija, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, ulje pamuka, maslinovo ulje, ulje semena grožđa, suncokretovo ulje, kokosovo ulje itd; mineralna ulja, kao što su, bez ograničenja, petrolatum, parafin, silikon itd; alifatični ili ciklični heterougljovodonici ili alternativno, na primer, trigliceridi srednje dužine lanca (C8do C12).
[0153] U jednom obliku izvođenja pronalaska, mogu se dodati i omekšivači i/ili sredstva za razmazivanje, i/ili sredstva za formiranje tankog sloja. Jedan oblik izvođenja omekšivača i/ili sredstva za razmazivanje i /ili sredstva za formiranje tankog filma su agensi izabrani iz grupe koju sačinjavaju:
(a) polivinil-pirolidon, polivinil alkoholi,kopolimeri vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikoli, benzil alkohol, 2-pirolidoni uključujući, ali bez ograničenja na N-metilpirolidon, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovani estri sorbitana; lecitin, natrijum karboksimetilceluloza, silikonsko ulje, polidiorgano-siloksanska ulja (kao što su polidimetilsiloksanska ulja (PDMS)), na primer, ona koja sadrže silanolske funkcionalne grupe, ili 45V2 ulje,
(b) anjonske površinski aktivne materije, kao što su alkalni stearati, natrijum-, kalijum- ili amonijum stearati; kalcium stearat, trietanolamin stearat; natrijum abijetat; alkilni sulfati (na primer, natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat); natrijum dodecilbenzenesulfonat, natrijum dioktilsulfosukcinat; masne kiseline (dobijene na primer, iz kokosovog ulja), (c) katjonske površinski aktivne materije, kao što su vodo-rastvorljive kvaternerne soli amonijuma formule N<+>R’R"R"’R"’R””, Y<->u kojima R radikali predstavljaju opciono hidroksilovane ugljovodinične radikale, dok je Y<->anjon neke jake kiseline, kao što su halidi, sulfatni i sulfonatni anjoni; katjonska površinski aktivna materija koje se može primeniti je cetil-trimetilamonijum bromid;
(d) soli amina formule N+ HR’R"R"’, u kojima su R radikali opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je među katjonskim površinski aktivnim materijama koje se mogu primeniti,
(e) nejonske površinski aktivne materije, kao što su estri sorbitana, koje su opciono polioksietilenovane (na primer, polisilibat 80), polioksietilenovani alkil etri; polioksipropilovani alkoholi masnih kiselina, kao što je polioksipropilen-stirol etar; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivativati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani alkoholi masnih kiselina, polioksietilenovane masne kiseline, kopolimer etilen oksida i propilen oksid,
(f) amfoterične površinski aktivne materije, kao što su supstituisana laurilova jedinjenja betaina; ili
(g) smeša najmanje dva navedena agensa.
[0154] Rastvarač će biti korišćen zavisno od koncentracije jedinjenja ariloazol-2-ilcijanoamina i njegove rastvorljivosti u tom rastvaraču. Cilj je da se postigne najmanja moguća zapremina rastvarača. Razliku do 100% činiće nosač.
[0155] U jednom obliku izvođenja količine omekšivača, omeškivač se koristi u proporciji od 0.1 do 50% i od 0.25 do 5 % zapremine.
[0156] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, kompozicija može biti oblik rastvora spreman za upotrebu kao što je opisan u SAD patentu br. 6,395,765, koji je obuhvaćen ovde referencom. Pored jedinjenja ariloazol-2-il cijanoetilamino, rastvor spreman za upotrebu može da sadrži inhibitor kristalizacije, organski rastvarač i organski korastvarač.
[0157] U jednom primeru izvođenja količine inhibitora kristalizacije, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji od oko 1 do oko 30% (tež./zapr.) u kompoziciji. U drugim primerima izvođenja, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji od oko 1 do oko 20% (tež./zapr.) i oko 5 do oko 15%. Prihvatljivi inhibitori su oni čije dodavanje u formulaciju inhibira formiranje kristala kada je primenjena formulacija. U nekim primerima izvođenja, formulacije mogu da sadrže jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori kristalizacije osim onih koji su ovde navedeni. U ovim primerima izvođenja, prikladnost inhibitora kristalizacije može biti određena pomoću testa u kome je 0.3 ml rastvora koji sadrži 10% (tež./zapr.) jedinjenja ariloazol-2-il cijanoetilamino u tečnom nosaču i 10% inhibitora deponovano na staklenoj pločici na 20°C i ostavljeno da odstoji 24 časa. Pločica je zatim posmatrana golim okom. Prihvatljivi inhibitori su oni čije dodavanje daje nekoliko (npr. manje od desetkristala) ili nijedan kristal.
[0158] U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač ima dielekričnu konstantu opsega izabranog iz grupe koja se sastoji između oko 2 do oko 35, oko 10 do oko 35 ili oko 20 do oko 30. U drugim primerima izvođenja, rastvarač će imati dielekričnu konstantu od između oko 2 i oko 20, ili između oko 2 i oko 10. Sadržaj ovog organskog rastvarača u ukupnoj kompoziciji predstavlja komplement do 100% kompozicije.
[0159] Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, rastvarač može da sadrži smešu rastvarača uključujući smešu organskog rastvarača i organskog korastvarača. U jednom primeru izvođenja, organski korastvarač ima tačku ključanja manju od oko 300°C ili manju od oko 250° C. U drugim primerima izvođenja, korastvarač ima tačku ključanja ispod oko 200°C, ili ispod oko 130°C. U drugom primeru izvođenja pronalaska, organski korastvarač ima tačku ključanja od ispod oko 100°C, ili ispod oko 80°C. U drugim primerima izvođenja, organski korastvarač će imati dielekričnu konstantu opsega izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 2 do oko 40, oko 10 do oko 40, ili tipično oko 20 do oko 30. U nekim primerima izvođenja pronalaska, ovaj korastvarač može biti prisutan u kompoziciji u organskom korastvaraču/organskom rastvaraču odnosa težina/težina (tež./tež.) od oko 1/15 do oko 1/2. U nekim primerima izvođenja, korastvarač je isparljiv tako da deluje kao stimulator sušenja i mešase sa vodom i/ili sa organskim rastvaračem.
[0160] Formulacija može takođe da sadrži antioksidaciono sredstvo namenjeno za inhibiciju oksidacije u vazduhu, pri čemu je ovo sredstvo prisutno u proporciji izabranoj iz opsega koji se sastoji od oko 0.005 do oko 1% (tež./zapr.) i oko 0.01 do oko 0.05%.
[0161] Inhibitori kristalizacije koji su korisni za pronalazak obuhvataju, ali bez ograničenja na:
(a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikole različitog kvaliteta, benzil alkohol, 2-pirolidone uključujući, ali bez ograničenja na N-metilpirolidon, dimetilsufoksid, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenovane estre sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; rastvarač kao što je opisan ovde koji je sposoban da inhibira formiranje kristala; aktilne derivate, kao što su akrilati i metakrilati ili drugi polimeri poreklom od akrilnih monomera i ostali;
1
(b) anjonske površinski aktivne materije, kao što su alkalni stearati (na primer, natrijum-, kalijum- ili amonijum-stearat); kalcium-stearat ili trietanolamin-stearat; natrijum-abijetat; alkil-sulfate, koji obuhvataju bez ograničenja, natrijum lauril-sulfat i natrijum cetil-sulfat; natrijum dodecil-benzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline (na primer, kokosovo ulje);
(c) katjonske površinski aktivne materije, kao što su hidrosolubilne kvaternerne amonijumove soli formule N<+>R’R"R"’R""Y-, u kojima su R radikali identični ili različiti opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali, dok je Y<->anjon jake kiseline, kao što je halidni, sulfatni i sulfonatni anion; jedan od katjonskih površinski aktivnih materija je cetiltrimetilamonijum bromid;
(d) soli amina formule N<+>HR’R"R"’, u kojima su R radikali identični ili različiti, opciono hidroksilovani ugljovodonični radikali; jedna od katjonskih površinski aktivnih materija koja se može primeniti je oktadecilamin hlorovodnik;
(e) ne-jonske površinski aktivne materije, kao što su opciono polioksietilenovani estri sorbitana, na primer, Polisorbate 80, ili polioksietilenovani alkilni etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani alkoholi masnih kiselina, polioksietilenovane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida;
(f) amfoterične površinski aktivne materije, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina; ili
(g) smeša najmanje dva pretodno navedena jedinjenja u (a)-(f).
U jednom obliku izvođenja, biće primenjeno dva inhibitora kristalizacije. Ovakvi parovi obuhvataju, na primer, kombinaciju agensa za formiranje tankog sloja polimernog tipa i površinski aktivnog agensa. Ovi agensi biće izabrani iz grupe koju sačinjavaju jedinjenja koja su pretodno pomenuta kao inhibitori kristalizacije.
[0162] U jednom obliku izvođenja, agens za formiranje tankog sloja je polimernog tipa, a obuhvata bez ograničenja, različite vrste plivinil-pirolidona, polivinil alkohola i kopolimere vinil-acetata i vinilpirolidona.
[0163] U jednom obliku izvođenja, površinski aktvina materija obuhvata bez ograničenja, one materijale koji su sastavljeni od nejonskih površinski aktivnih materija; u narednom obliku izvođenja površinski aktivni agens je polioksietilenovani estar sorbitana, a u još jednom obliku izvođenja, agens obuhvata različite vrste polisorbata, na primer, Polisorbate 80.
2
[0164] U narednom obliku izvođenja pronalaska, agens za formiranje tankog sloja i površinski aktivni agens mogu biti prisutni u sličnim ili istovetnim količinama, unutar limita ukupne količine inhibitora kristalizacije koji je pretodno pomenut.
[0165] Par inhibitora kristalizacije tako osigurava odsustvo kristalizacije na krznu i održavanje estetskog izgleda kože ili krzna, koji nisu lepljivi ili lepljivog izgleda, uprkos visokoj koncentraciji aktivne materije.
[0166] U jednom obliku izvođenja, antioksidacioni agensi su agensi poznati u stanju tehnike, a koji obuhvataju, bez ograničenja, butilovane hidroksianizole, butilovane hidroksitoluene, askorbinsku kiseline, natrijum-metabisulfit, propilgalat, natrijum-tiosulfat ili smešu ne više od dva navedena jedinjenja.
[0167] Adjuvansi koji se mogu primeniti u formulaciji su oni koji se koriste u stanju tehnike, a koji se nabavljaju komercijalno ili se dobijaju primenom poznatih postupaka. Koncentrovane kompozicije se, načelno, pripremaju jednostavnim mešanjem pomenutih sastojaka; posebno je pogodno da se na početku pomeša aktivni sastojak u glavnom rastvaraču, a zatim da se dodaju ostali sastojci i adjuvansi.
[0168] Primenjena zapremina nije ograničena sve dok nije pokazano da je količina primenjene supstance pokazana kao bezbedna i efikasna. Tipično, primenjena zapremina zavisi od veličine i težine životinje kao i od koncentracije aktivnog sredstva, stepena infestacije parazitima i tipa primene. U nekim primerima izvođenja, primenjena zapremina može biti reda veličine od oko 0.3 do oko 5 ml ili oko 0.3 ml do oko 1 ml. U jednom primeru izvođenja za zapreminu, zapremina je reda veličine od oko 0.5 ml, za mačke i reda veličine od oko 0.3 do oko 3 ml za pse, u zavisnosti od težine životinje.
[0169] U narednom obliku izvođenja pronalaska, primena formulacija za lokalnu primenu saglasno predmetnom pronalasku može da omogući dugotrajan efekat širokog spektra efikasnosti, kada se rastvor primenjuje na sisarima ili pticama. Formulacije za lokalnu primeni omogućavaju površinsku aplikaciju koncentrovanog rastvora, suspenzije, mikroemulzije ili emulzije za povremenu lokalnu primenu kod životinja, posebno u oblasti između ramena životinje (rastvor za lokalnu primenu).
[0170] U formulacijama za lokalnu primenu, nosač može biti tečni nosač, kao što je opisano u U.S. Patentu Br. 6,426,333 8koji je ovde obuhvaćen referencom) koji u jednom obliku izvođenja formulacija za lokalnu primenu sadrži rastvarač i ko-rastvarač, naznačeno time što je rastvarač izabran iz grupe koji sačinjavaju aceton, acetionitril, benzil alkohol, butil-diglikol, dimetilacetamid, dimetilformamid, dopropilen-glikol n-butil etar, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, diizobutil adipat, diizopropil adipat (takođe poznat kao CERAPHYL 230), triacetin, butil acetat, oktil acetat, propilen karbonat, butilen karbonat, dimetilsufoksid, organski amidi uključujući dimetilformamid i dimetilacetamid, etanol, izopropanol, metanol, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, monometilacetamid, dipropilen glikol monometil etar, tečni polioksietilen glikole, propilenglikol, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar, etilen-glikol, dietil ftalat, estre masnih kiselina, kao što su dietil estri ili diizobutil adipat i smeše najmanje dva navedena rastvarača, dok je ko-rastvarač izabran iz grupe koju sačinjavaju apsolutni etanol, izopropanol ili metanol.
[0171] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv nosač formulacije sadrži C1-C10alkohole ili njihove estre (uključujući acetate, kao što su etil acetat, butil acetat i slično), C10-C18zasićene masne kiseline ili njihove estre, C10-C18mononezasićene masne kiseline ili njihove estre, monoestre ili diestre alifatičnih dikiselina, glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestre (npr. trigliceride kao što je triacetin), glikole, glikol etre, glikol estre ili glikol karbonate, polietilen glikole različitog kvaliteta (PEGs) ili njihove monoetre, dietre, monoestre ili diestre (npr. dietilen glikol monoetil etar), ili njihove smeše.
[0172] Tečni nosač može izborno da sadrži inhibitor kristalizacije uključujući anjonski surfaktant, katjonski surfaktant, nejonski surfaktant, amin so, amfoterni surfaktant ili polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon (NMP), dimetilsulfoksid, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovane sorbitan estre; lecitin, natrijum karboksimetilcelulozu, rastvarače kao što su ovde definisani koji mogu da inhibiraju formiranje kristala, i akrilne derivate kao što su akrilati ili metakrilati kao i druge polimere poreklom od akrilnih monomera, ili smešu inhibitora kristalizacije.
[0173] „Spot-on“ formulacije mogu biti pripremljene rastvaranjem aktivnih sastojaka u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom prenosiocu. Alternativno, „spot-on“ formulacija može biti pripremljena inkapsulacijom aktivnog sastojka da bi se ostavio ostatak terapeutskog sredstva na površini životinje. Ove formulacije će varirati u vezi sa težinom terapeutskog sredstva u kombinaciji u zavisnosti od vrste životinje domaćina koja se tretira, težine i tipa infekcije i telesne težine domaćina.
[0174] Dozne forme mogu sadržati od 0.5 mg do 5 g aktivnog sastojka. U jednom obliku izvođenja, dozna forma sadrži od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, tipično oko 25 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 800 mg ili oko 1000 mg.
4
[0175] U jednom primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.05% do oko 50% težine/zapremini. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo može biti prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.1% do oko 30%, oko 0.5% do oko 20% (tež./zapr.) ili oko 1% do oko 10% (tež./zapr.). U sledećem primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 0.1 do 2% težine/zapremini. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 0.25 do oko 1.5% težine/zapremini. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 1% težine/zapremini.
[0176] U naročito korisnom primeru izvođenja prema pronalasku, doza inventivnih jedinjenja je oko 0.1 mg/kg do oko 100 mg/kg težine životinje. U drugim primerima izvođenja, doza inventivnih jedinjenja je oko 0.5 mg/kg do oko 70 mg/kg, oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 30 mg/kg. U drugim poželjnim primerima izvođenja, doza je 0.5 mg/kg do oko 30 mg/kg, 0.5 mg/kg do oko 20 mg/kg ili 0.5 mg/kg do oko 10 mg/kg. Tipičnije, u nekim primerima izvođenja doza aktivnih jedinjenja je oko 0.1 mg/kg do oko 5 mg/kg, 0.1 mg/kg do oko 3 mg/kg, ili oko 0.1 mg/kg do 1.5 mg/kg. U drugim primerima izvođenja pronalaska, doza može biti niska kao 0.1 mg/kg (0.02 mg/ml), oko 0.2 mg/kg (0.04 mg/ml), oko 0.3 mg/kg (0.06 mg/ml), oko 0.4 mg/kg (0.08 mg/ml), oko 0.5 mg/kg (0.1 mg/ml), oko 0.6 mg/kg (0.12 mg/ml), oko 0.7 mg/kg (0.14 mg/ml), oko 0.8 mg/kg (0.16 mg/ml), oko 0.9 mg/kg (0.18 mg/ml), oko 1.0 mg/kg (0.2 mg/ml).
[0177] Sledeći primer izvođenja prema pronalasku je usmeren ka postupku za lečenje endoparazitske infestacije ili infekcije kod životinje, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja prema pronalasku na životinju kod koje postoji potreba za tim. Pokazano je da jedinjenja prema pronalasku imaju bolju efikasnost protiv endoparazita, i naročito protiv parazita koji su rezistentni na aktivna sredstva klase makrocikličnih laktona. Na primer, pokazano je da jedinjenje prema pronalasku ima bolju efikasnost protiv ivermektinrezistentnih endoparazita kod ovaca. Slika 2 pokazuje da se jedinjenje prema pronalasku (jedinjenje 3.024) primenjeno u dozi od 1.5 mg/kg ili 3 mg/kg oralno imalo veću od 95% efikasnost protiv ivermektin-rezistentnih sojeva Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta i Trichostrongylus columbriformis. Nasuprot tome, ivermektin primenjen oralno u dozi od 0.2 mg/kg bio je skoro potpuno neaktivan protiv Haemonchus contortus, manje od 30% efikasan protiv Ostertagia circumcincta i manje od 60% efikasan protiv Trichostrongylus columbriformis. Iznenađujuće je da jedinjenja prema pronalasku imaju bolju efikasnost protiv endoparazita koji su rezistentni na ivermektin, koji je jedan od najpotentnijih aktivnih sredstava poznatih protiv endo- i ektoparazita.
[0178] Prema tome, u sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje postupak za lečenje endoparazitske infestacije ili infekcije kod životinje, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamino prema pronalasku u kombinaciji sa efikasnom količinom aktivatora GABA receptora beskičmenjaka uključujući avermektin ili milbemicin na životinju kod koje postoji potreba za tim. Avermektini koji mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin i selamektin. Jedinjenja milbemicini koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalsku obuhvataju, ali bez ograničenja na, milbemektin, milbemicin D, moksidektin i nemadektin. Takođe su uključeni 5-okso i 5-oksim derivati navedenih avermektina i milbemicina.
[0179] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćeni za lečenje endoparazitske infekcije ili infestacije vrstama crevnih glista uključujući, ali bez ograničenja na, Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Paracaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorous, Uncinaria, Wuchereria, i njihove kombinacije.
[0180] U narednom obliku izvođenja, parazit je Haemonhus contortus, Ostertagia circumcincta, Trihostrongilus aksei, Trihostrongilus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus i kombinacije ovih parazita.
[0181] Sledeći primer izvođenja prema pronalasku je usmeren ka postupku za lečenje ektoparazitske infestacije ili infekcije kod životinje kod koje postoji potreba za tim koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja prema pronalasku na životinju kod koje postoji potreba za tim.
[0182] U jednom primeru izvođenja, infekcija ili infestacija je uzrokovana buvama, krpeljima, grinjama, komarcima, muvama, vašima, mušicama i njihovim kombinacijama. Poželjno paraziti su buve ili krpelji.
[0183] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje postupak za lečenje ektoparazitske infestacije ili infekcije kod životinje, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamino prema pronalasku u kombinaciji sa efikasnom količinom aktivnog sredstva avermektina ili milbemicina na životinju kod koje postoji potreba za tim.
[0184] Jedinjenja formule (I) ili njihove soli mogu se primeniti kao takve ili formi svojih preparata (formulacija), kao kombinacije sa drugim aktivnim supstancama, kao što su na primer, insekticidi, atraktanti, sterilanti, akaricidi, nematicidi, herbicidi, fungicidi, i sa zaštitinim agensima, fertilizatorima, i/ili regulatorima rasta, na primer u vidu pre-miksa ili mešavine spremne za upotrebu.
[0185] Klasifikacije fungicida su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju klasifikacije od strane FRAC (Fungicide Resistance Action Committee). Fungicidi koji mogu biti izborno mešani obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil benzimidazol karbamate, kao što su benzimidazoli i tiofanati; dikarboksimide; inhibitore demetilacije, kao što su imidazoli, piperazini, piridini, pirimidini i triazoli; fenilamidi, kao što su acilalanini, oksazolidinoni i butirolaktoni; amini, kao što su mofolini, piperidini i spiroketalamini; fosforotiolati; ditiolani; karboksamidi; hidroksi-(2-amino-)pirimidini; anilino-pirimidini; N-fenil karbamati; kvinon spoljašnji inhibitori; fenilpiroli; kvinolini; aromatični ugljovodonici; heteroaromatici; inhibitori reduktaze biosinteze melanina; inhibitori dehidrataze biosinteze melanina; hidroksianilidi (SBI klase III), kao što je fenheksamid; SBI klase IV, kao što su tiokarbamati i alilamini; polioksini; feniluree; kvinon unutrašnji inhibitori; benzamidi; enopiranuronska kiselina antibiotik; heksopiranozil antibiotik; glukopiranozil antibiotik; glukopiranozil antibiotik; cijanoacetamideoksimi; karbamati; rastavljač oksidativne fosforilacije; jedinjenja organo kalaja; karboksilne kiseline; heteroaromatici; fosfonati; ftalaminske kiseline; benzotriazini; benzensulfonamidi; piridazinoni; amidi karboksilne kiseline; tetraciklin antibiotik; tiokarbamat; benzo-tiadiazol BTH; benzizotiazol; tiadiazolkarboksamid; tiazolkarboksamidi; benzamidoksim; kvinazolinon; benzofenon; acilpikolid; neorganska jedinjenja, kao što su soli bakra i sumpora; ditiokarbamati i srodna jedinjenja; ftalimidi; hloronitrili; sulfamidi; guanidini; triazini; kvinoni.
[0186] Ostali fungicidi koji mogu biti izborno mešani takođe mogu biti iz klasa jedinjenja opisanih u SAD patentnim br.7,001,903 i 7,420,062.
[0187] Herbicidi koji su poznati iz literature i klasifikovani od strane HRAC (Herbicide Resistance Action Committee) i mogu biti kombinovani sa jedinjenjima prema pronalasku su, na primer: ariloksifenoksi-propionat; cikloheksandion; fenilpirazolin; sulfonilurea; imidazolinon, kao što je imazapik i imazetapir; triazolopirimidin; pirimidinil(tio)benzoat; sulfonilaminokarbonil-triazolinon; triazin, kao što je atrazin; triazinon; triazolinon; uracil; piridazinon; fenilkarbamat; urea; amid; nitril; benzotiadiazinon; fenil-piridazin; bipiridilijum, kao što je parakvat; difeniletar; fenilpirazol; N-fenilftalimid; tiadiazol; tiadiazol; triazolinon; oksazolidindion; pirimidindion; piridazinon; piridinkarboksamid; triketon; izoksazol; pirazol; triazol; izoksazolidinon; urea, kao što je linuron; difeniletar; glicin, kao što je glifosat; fosfinska kiselina, kao što je glufosinat-amonijum; karbamat; dinitroanilin, kao što je pendimetalin; fosforoamidat; piridin; benzamid; benzoeva kiselina; hloroacetamid; metolahlor; acetamid; oksiacetamid; tetrazolinon; nitril; benzamid; triazolokarboksamid; kvinolin karboksilna kiselina; dinitrofenol; tiokarbamat; fosforoditioat; benzofuran; hlorougljena kiselina; fenoksi-karboksilna kiselina, kao što je 2,4-D; benzoeva kiselina, kao što je dikamba; piridin karboksilna kiselina, kao što je klopiralid, triklopir, fluroksipir i pikloram; kvinolin karboksilna kiselina; ftalamat semikarbazon; krilaminopropionska kiselina; krilaminopropionska kiselina; organoarsenikal.
[0188] Ostali herbicidi koji mogu biti izborno mešani su jedinjenja opisana u SAD patentima br. 7,432,226, 7,012,041 i 7,365,082.
[0189] Odgovarajuća herbicidna zaštitna jedinjenja obuhvataju, bez ograničenja, benoksalor, klokvintocet, ciometrinil, ciprosulfamid, dihlormid, diciklonon, dietolat, fenhlorazol, fenklorim, flurazol, fluksofenim, furilazol, izoksadifen, mefenpir, mefenat, anhidrid naftalinske kiseline i oksabetrinil.
[0190] Baktericidi obuhvataju, ali bez ograničenja na, bronopol, dihlorofen, nitrapirin, nikl dimetilditiokarbamat, kasugamicin, oktilinon, furankarboksilnu kiselinu, oksitetraciklin, probenazol, streptomicin, tekloftalam, bakar sulfat i ostale preparate bakra.
[0191] Insekticidi/akaricidi/nematicidi obuhvataju ona jedinjenja navedena u SAD patentima br. 7,420,062 i 7,001,903, SAD patentna objava 2008/0234331, svaki obuhvaćen ovde preko reference, literatura koja je poznata stručnjaku iz date oblasti tehnike, i jedinjenja klasifikovana od strane IRAC (Insecticide Resistance Action Committee). Primeri insekticida/akaricida/nematicida obuhvataju, ali bez ograničenja na, karbamate; triazemat; organofosfate; ciklodien organohlorna jedinjenja; fenilpirazole; DDT; metoksihlor; piretroide; piretrine; neonikotinoide; nikotin; bensultap; kartap hidrohlorid; analoge nereistoksin; spinosine; avermektine i milbemicine; analoge juvenilnog hormona; fenoksikarb; fenoksikarb; alkil halogenidi; hloropicrin; sulfuril fluorid; kriolit; pimetrozin; flonicamid; klofentezin; heksitiazoks; etoksazol; Bacillus sphaericus; diafentiuron; organo kalaj miticidi; propargit; tetradifon; hlorfenapir; DNOC; benzoiluree; buprofezin; ciromazin; diacilhidrazini; azadiraktin; amitraz; hidrametilnon; acekvinocil; fluakripirim; METI akaricidi; rotenon; indoksakarb; metaflumizon; derivati tetronske kiseline; aluminijum fosfid; cijanid; fosfin; bifenazat; fluoroacetat; P450-zavisni inhibitori monooksigenaze; inhibitori esteraze; diamidi; benzoksimat; hinometionat; dicofol; piridalil; boraks; tartar emetik; fumiganti, kao što je metil bromid; ditera; klandosan; sinkocin.
[0192] Jedinjenja formule (I) mogu se formulisati na različite načine, zavisno od preovlađujućih bioloških i/ili hemijsko/fizičkim parametara. Primeri mogućih i pogodnih formulacija su: kvašljivi praškovi (WP), hidrosolubilni praškovi (SP), hidrosolubilni koncentrati, emulzifikovani koncentrati (EC), emulzije (EW), kao što su emulzije tipa ulje-uvodi i voda-u-ulju, rasprskavajući rastvori, suspenzioni koncentrati (SC), disperzije na uljanoj ili vodenoj bazi, rastvori koji se rastvaraju u ulju, suspenzije u kapsuli (CS), prahovi (DP), proizvodi za tretiranje semena, granule za primenu na zemljištu, granule (GR) u formi mikrogranula, sprejne granule, obložene granule i apsorpcione granule, hidrodisperzabilne granule (WG), hidrosolubilne granule (SG), ULV formulacije, mikrokapsule i voskovi.
[0193] Čvrste forme jedinjenja formule (I) mogu se dobiti postupcima poznatim u stanju tehnike, na primer, Byrn i sar, “Solid-State Chemistry of Drugs”, 2. izdanje, SSCI Inc. (1999); Glusker i sar. “Crystal Structure Analysis- A Primer” 2- izdanje, Oxford University Press, (1985).
[0194] Pretodno pomenute formulacije mogu se dobiti na način koji je poznat po sebi, na primer, mešanjem aktivnog jedinjenja sa najmanje jednim rastvaračem ili razblaživačem, emulzifikatorom, dispergantom i/ili materijom za vezivanje ili fiksativom, hidrorepelantom i opciono, u prisustvu jednog ili više agenasa za isušivanje (desikant), UV stabilizatora, boja, pigmenata ili drugih pomoćnih materijala.
[0195] Pojedinačni tipovi formulacija načelno su poznati i opisani, na primer, u; Winnacker-Kühler, "Chemische Technologie" [Chemical Tehnology], Volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4. izdanje, 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.I., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3. izdanje, 1979, G. Goodwin Ltd. London.
[0196] Neophodna pomoćna jedinjenja, kao što su inertni materijali, površinski aktivne materije, rastvarači i drugi tipovi aditiva takođe su poznati i opisani, na primer, u: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2. izdanje, Darland Books, Caldwell N.J.; H.V. Olfen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2. izdanje, J. Wilei & Sons, N.I.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2. izdanje, Interscience, N.I. 1963; McCutheon’s "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley i Wood, "Enciclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.I. 1964; Shönfeldt, "Grenzflähenaktive Ätilenoksidaddukte" [Surface-active etilene okside adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kühler, "Chemische Technologie" [Chemical Tehnology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munih, 4. izdanje, 1986.
[0197] Kvašljivi praškovi su preparati koje se uniformno rastvaraju u vodi i koje, osim jedinjenja formule (I), takođe sadrže jonske i/ili nejonske površinski aktivne materije (ovlaživače, dispergante), na primer, polioksietilovane alkil-fenole, polioksietilovane alkohole masnih kiselina, polioksietilovane amine masnih kiseline, poliglikol etar sulfate alkohola masnih kiseline, alkanesulfonate ili alkilbenzenesulfonate, natrijum lignosulfonat, natrijum 2,2’-dinaftilmetan-6,6’-disulfonat, natrijum dibutilnaftalen-sulfonat ili druge natrijum oleoilmetilltaurinate, uz razblaživač i neku inertnu supstancu. Za dobijanje kvašljivih praškova, jedinjenja formule (I) se sitno melju primenom konvencionalnih mlinova, kao što su kladivni, kompresorski ili vazdušni mlin, a zatim se mešaju sa pomoćnim materijama, bilo istovremeno ili sukcesivno.
[0198] Emulzifikovani koncentrati mogu se dobiti rastvaranjem jedinjenja formule (I) u nekom organskom rastvaraču, na primer, u butanolu, cikloheksanu, dimetilformamidu, ksilenu ili nekom drugom aromatičnom ili ugljovodoničnom rastvaraču sa visokom tačkom ključanja ili u smeši ovih rastvarača, uz dodavanje jedne ili više površinski aktivnih materija (emulzifikatora). Emulzifikatori koji se mogu primeniti u ovom kontekstu su, na primer, kalciumove soli alkilarilsulfonske kiseline, kao što je kalcium dodecilbenzensulfonat, ili neki nejonski emulizifikator, kao što su poliglikol estri masne kiseline, alkilaril poliglikol etri, poliglikol estri alkohola masnih kiselina, kondenzati propilen-oksida/etilen-oksida, alkil polietri, estri sorbitana, kao što je sorbitan estar masne kiseline ili polioksietilen sorbitan estri, kao što su polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina.
[0199] Praškovi se dobijaju mlevenjem aktivne susptance u prisustvu fino usitnjene čvrste supstance, na primer, talka ili prirodnih glina, kao što je kaolin, bentonit ili pirofilit ili dijatomit (dijatomaceozna zemlja).
[0200] Suspenzioni koncentrati mogu se pripremiti na bazi vode ili na bazi ulja. Oni se pripremaju vlažnim mlevenjem, primenom komercijalnih kugličnih mlinova i, kada je potrebno, na primer, u slučaju pripreme drugih tipova formulacija, dodavanjem površinski aktivnih materija, kao što su one prethodno pomenute.
[0201] Emulzije, ulje-u-vodi (EW), mogu se dobiti pomoću mešalica, koloidnih mlinova i/ili statičkih smeša uz primenu vodenog organskog rastvarača, i, kada je potrebno, uz dodavanje površinski aktivnih materija koje su pretodno pomenute u primerima dobijanja drugih tipova formulacija.
[0202] Granule se mogu dobiti bilo raspršivanjem jedinjenja formule (I) na adsorptivni, granulisani inertni materijal ili nanošenjem koncentrata aktivne supstance na površinu nosača, kao što je pesak, kaolinit, ili na granulisani inertni materijal, primenom vezujućih supstanci, na primer, polivinil alkohola, natrijum poliakrilata ili alternativno, mineralnih ulja. Pogodne aktivne supstance mogu se granulisati na način uobičajen za proizvodnju feritilizacionih granula, ukoliko je poželjno da smeša sadrži fertilizatore.
[0203] Granule disperzibilne u vodi dobijaju se, po pravilu, primenom uobičajenih postupaka, kao što je sušenje raspršivanjem, granulacijom pomoću reaktora sa fluidizovanim slojem, disk-granulacijom, mešanjem u mikserima sa visokim brojem obrtaja i istiskivanjem bez čvrstog inertnog materijala. Za dobijanje diska, fluidizovanog sloja, istisnutih ili sprej granula, videti, na primer, postupke opisane u: "Spray-Drying Handbook" 3. izdanje 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, strana 147 i naredne.; "Perry’s Chemical Engineer’s Handbook", 5 izdanje, McGraw-Hill, New York 1973, strane.8-57.
Uopšteno govoreći, agrohemijski preparati sadrže od 0.1 do 99% i od 0.1 do 95 % mase jedinjenja formule (I).
[0204] Koncentracija jedinjenja formule (I) u kvašljivim praškovima je, od oko 10 do 90 % prema masi, a ostatak do 100 % čine komponente koje tipično ulaze u sastav ovakvih formulacija. U slučaju emulzifikovanih koncentrata, koncentracija jedinjenja formule (I) može se naći u opsegu od 1 % do 90 % i od 5 % do do 80 % prema masi. Sadržaj jedninjenja formule (I) u formulacijama u obliku praha obično se kreće u opsegu od 1% do 30 masenih % i od 5 % do 20 % masenih procenata jedinjenja formule (I). Sadržaj jedinjenja formule (I) u rastvorima za raspršivanje, kreće se u opsegu od 0.05 % do 80 masenih % i od 2 % do 50 masenih %. U slučaju hidrosolubilnih granula, sadržaj jedinjenja formule (I) zavisi delimično od toga da li se jedinjenje formule (I) nalazi u tečnoj ili u čvrstoj formi, kao i od izbora pomoćnih materija, filera i slično. Sadržaj jedinjenja formule (I) u hidrosolubilnim granulama, kreće se, na primer, od 1 do 95 masenih % i od 10 do 80 masenih %.
[0205] Osim toga, formulacije jedinjenja formule (I) sadrže, kada je to potrebno, adhezivne materije, ovlaživače, disperzante, emulzifikatore, penetrante, konzervanse, antifriz agense, rastvarače, filere, nosače, boje, agense protiv nastanka penjenja, inhibitore isparavanja, regulatore pH i viskoznosti, koje će se uobičajeno mogu naći u različitim tipovima formulacija.
[0206] Dodatni farmaceutski ili veterinarski aktivni sastojci takođe mogu biti dodati u kompozicije prema pronalasku. U nekim primerima izvođenja, dodatna aktivna sredstva mogu
1
biti jedno ili više paraziticidalnih jedinjenja uključujući akaricide, antelmintike, endektocide i insekticide. Anti-parazitska sredstva mogu da obuhvataju ektoparazitska i endoparazitska sredstva.
[0207] Veterinarska farmaceutska sredstva koja mogu biti uključena u kompozicije prema pronalasku su dobro poznata u tehnici (videti npr. Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) i obuhvataju, ali bez ograničenja na, akarbozu, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, acetazolamid natrijum, sirćetnu kiselinu, acetohidroksamsku kiselinu, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokaproinsku kiselinu, aminopentamid hidrogen sulfat, aminofilin/teofilin, amiodaron, amitraz, amitriptilin, amlodipin besilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, klavulanat kalijum, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolijum, antacide (oralne), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinsku kiselinu, asparaginazu, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurijum besilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukozu, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituate, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bizakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromide, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanol tartrat, kabergolin, kalcitonin salmon, kalcitrol, kalcijumove soli, kaptopril, karbenicilin indanil natrijum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolin natrijum, cefiksim, hlorsulon, cefoperazon natrijum, cefotaksim natrijum, cefotetan dinatrijum, cefoksitin natrijum, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, ceftiofur natrijum, ceftiofur, ceftiakson natrijum, cefaleksin, cefalosporine, cefapirin, drveni ugalj (aktiviran), hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid /klidinijum bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, kloprostenol natrijum, klorazepat dikalijum, klorsulon, kloksacilin, kodein fosfat, kohicin, kortikotropin (ACTH), kozintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, dalteparin natrijum, danazol, dantrolen natrijum, dapson, dekokvinat, deferoksamin mezilat, derakoksib, deslorelin acetat, desmopresin acetat, dezoksikortikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oralni), dihlorfenamid, diklofenak natrijum, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin,
2
digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokuzat/DSS, dolasetron mezilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, edetat kalcijum dinatrijum.kalcijum EDTA, edrofonijum hlorid, enalapril/enalaprilat, enoksaparin natrijum, enrofloksacin, efedrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoietin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinska kiselina/etakrinat natrijum, etanol (alkohol), etidronat natrijum, etodolak, etomidat, sredstva za eutanaziju sa pentobarbitalom, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, gvožđe (II) sulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidna sredstva, glukozamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralni), glikopirolat, gonadorelin, griseofulvin, guaifenesin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (oxyglobin®), heparin, hetaskrob, hijaluronat natrijum, hidrazalin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartrat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiurea, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, impenemcilastatin natrijum, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jodid (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), ipodat natrijum, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoks-suprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, laktulozu, leuprolid, levamisol, levetiracetam, levotiroksin natrijum, lidokain, linkomicin, liotironin natrijum, lisinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin, meklofenaminsku kiselinu, medetomidin, trigliceride srednje dužine lanca, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksital natrijum, metotreksat, metoksifluran, metilen plavu, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam milbemicin oksim, mineralno ulje, minociklin, misoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, narkotične (opijatne) agoniste – analgetike, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, nitroprusid natrijum, nizatidin, novobiocin natrijum, nistatin, oktreotid acetat, olsalazin natrijum, omeprozol, ondansetron, opijatne antidiareale, orbifloksacin, oksacilin natrijum, oksazepam, oksibutinin hlorid, oksimorfon, oksitretraciklin, oksitocin, pamidronat dinatrijum, pankreplipazu, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, opšte peniciline, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazocin, pentobarbital natrijum, pentosan polisulfat natrijum, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, fenilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin natrijum, feromone, parenteralni fosfat, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfonovani glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, Propionibacterium acnes za injekciju, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, psilijum hidrogilni muciloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kvinakrin, kvinidin, ranitidin, rifampin, s-adenozil-metionin (SAMe), slani rastvor/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin /1-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/gujina trava, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijum sulfat, natrijum tiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinaza, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, sulfahlorpiridazin natrijum, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, tiacetarsamid natrijum, tiamin, tioguanin, tiopental natrijum, tiotepa, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin/zolazepam, tilmocsin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, tolfenaminsku kiselinu, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartrat sa prednizolonom, tripelenamin, tilozin, urdosiol, valproinska kiselina, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, varfarin natrijum, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonisamid i njihove smeše.
[0208] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja arilpirazola kao što su fenilpirazoli (mpr. fipronil, piriprol), mogu biti pogodna za kombinaciju sa jedinjenjima prema pronalasku. Primeri takvih jedinjenja arilpirazola obuhvataju, ali bez ograničenja na, ona opisana u U.S. Patentima br. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 i 6,998,131 svaki prenet na Merial, Ltd., Duluth, GA.
[0209] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, nodulisporinka kiselina i njeni derivati (klasa poznatih akaricidnih sredstava, antelmintika, anti-parazitskih i insekticidnih sredstava) mogu biti dodati kompozicijama prema pronalasku. Ova jedinjenja su korišćena za tretman ili prevenciju infekcija kod ljudi i životinja i opisana su, na primer, u U.S. Patentu br.
5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786. Kompozicije mogu sadržati jedan ili više
4
poznatih derivata nodulisporične kiseline, uključujući i njene izomere, kao što su oni opisani u prethodno citiranoj literaturi i poznati u stanju tehnike.
[0210] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja antelmintici amino acetonitril klase (AAD) od jedinjenja kao što je monepantel (ZOLVIX) i slično mogu biti dodata u kompozicije prema pronalasku. Ova jedinjenja su opisana, na primer, u WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol.452, 13 March 2008, 176-181.
[0211] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu povoljno da obuhvataju jedno ili više jedinjenja iz klase jedinjenja izoksazolina. Ova aktivna sredstva opisana su u WO 2007/079162, WO 2007/075459 i US 2009/0133319, WO 2007/070606 i US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 i US 2007/0066617 i WO 2008/122375, od kojih su svi obuhvaćeni ovde preko reference u njihovoj celini.
[0212] Kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti kombinovane sa jedinjenjima paraherkvamida i derivatima ovih jedinjenja, uključujući derkvantel (videti Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Paraherkvamid familija jedinjenja su poznata klasa jedinjenja koja obuvataju spirodioksepino indol jezgro sa aktivnošću protiv određenih parazita (videti Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Pored toga, strukturno srodna markfortin familija jedinjenja, kao što su markfortini A-C, su takođe poznata i mogu biti kombinovana sa formulacijama prema pronalasku (videti J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 i Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Dodatne reference za paraherkvamid derivate mogu se naći, na primer, u WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, SAD Patentu 5,703,078 i SAD Patentu 5,750,695, od kojih su svi ovim obuhvaćeni preko reference u njihovoj celini.
[0213] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu biti kombinovane sa ciklo-depsipeptid jedinjenjima antelminticima uključujući emodepsid (videti Willson et al., Parasitology, Jan.2003, 126(Pt 1):79-86).
[0214] U nekim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju jedno ili više antinematodalnih sredstava uključujući, ali bez ograničenja na, aktivna sredstva u benzimidazol klasi jedinjenja, imidazotiazol klasi, tetrahidropirimidin klasi ili organofosfatnoj klasi jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, benzimidazoli uključujući, ali bez ograničenja na, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njegov o,o-dimetil analog mogu biti uključeni u kompozicije.
[0215] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju imidazotiazol jedinjenja uključujući, ali bez ograničenja na, tetramizol, levamizol i butamizol. U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju tetrahidropirimidinska aktivna sredstva uključujući, ali bez ograničćenja na, pirantel, oksantel i morantel. Pogodna organofosfatna aktivna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, kumafos, trihlorfon, halokson, naftalofos i dihlorvos.
[0216] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju antinematodna jedinjenja fenotiazin, piperazin kao neutralno jedinjenje i u različitim oblicima soli, dietilkarbamazin, fenole kao što je dizofenol, jedinjenja arsena kao što je arsenamid, etanolamine kao što je befenijum, tenijum klozilat, i metiridin; cijanin boje uključujući pirvinijum hlorid, pirvinijum pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanate uključujući bitoskanat, suramin natrijum, ftalofin i različute prirodne proizvode uključujući, ali bez ograničenja na, higromicin B, -santonin i kainsku kiselinu.
[0217] U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju antitrematodna sredstva. Pogodna antitrematodna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, miracile kao što je miracil D i mirazan; prazikvantel, klonazepam i njegov 3-metil derivat, oltipraz, lukanton, hikanton, oksamnikvin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, različita bisfenol jedinjenja poznata u tehnici uključujući heksahlorofen, bitionol, bitionol sulfoksid i menihlofolan; različita salicilanilid jedinjenja uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.
[0218] Anticestodalna jedinjenja takođe mogu biti povoljno korišćena u kompozicijama prema pronalasku uključujući, ali bez ograničenja na, arekolin u različitim oblicima soli, bunamidin, niklozamid, nitroscanat, paromomicin i paromomicin II.
[0219] U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju druga aktivna sredstva koja su efikasna protiv artropodnih parazita. Pogodna aktivna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, dihlorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronel, stirofos, karbaril, promacil, propoksur, aletrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrins, resmetrin, amitraz, benzil benzoat, ugljen disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocijanato acetat, metropren, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifeniltin acetat, trifeniltin hidroksid, dietiltoluamid, dimetil ftalat, i jedinjenja 1,5a,6,9,9a,9b-heksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-izoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktiltio)etanol (MGK-874).
[0220] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedan ili više makrocikličnih laktona, koji deluju kao akaricid, antelmintik i insekticid, mogu se dodati u kompozicije prema pronalasku.
[0221] Makrociklični laktoni takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, avermektine, kao što je abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin i milbemicini, kao što je milbemektin, milbemicin D, moksidektin i nemadektin. Takođe su uključeni 5-okso i 5-oksim derivati navedenih avermektina i milbemicina. Primeri kombinacija makrocikličnih laktona sa drugim aktivnim sredstvima su opisani u U.S. Patentima br. 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 i 6,998,131 – svaki prenet na Merial, Ltd., Duluth, GA, svi obuhvaćeni preko reference.
[0222] Jedinjenja makrocikličnih laktona su poznata u tehnici i mogu se dobiti komercijalno ili preko tehnika sinteze poznatih u tehnici. Referenca je ovde napravljena na široko dostupnu tehničku i komercijalnu literaturu. Za avermektine, ivermektin i abamektin, referenca se može napraviti, na primer, na rad "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, by J Vercruysse and RS Rew published by CABI Publishing ili Albers-Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Za doramektin, može se konsultovati "Veterinary Parasitology", vol.49, No.
1, July 1993, 5-15. Za milbemicine, referenca se može napraviti, pored ostalog, na Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, SAD patent br.4,134,973 i EP 0677 054.
[0223] Makrociklični laktoni su ili prirodni proizvodi ili njihovi polu-sintetički derivati. Strukture avermektina i milbemicina su blisko povezane, npr., time što dele složeni 16-člano makrociklični laktonski prsten; milbemicinima nedostaje glikozidna grupa avermektina. Prirodni proizvodi avermektini su navedeni u SAD Patentu br. 4,310,519 za Albers-Schönberg et al., i jedinjenja 22,23-dihidro avermektina su navedena u Chabala et al., SAD Patentu br.4,199,569. Mogu se navesti Kitano, SAD Patent br.4,468,390, Beuvry et al., SAD Patent br.5,824,653, EP 0007 812 A1, U.K. Patentna specifikacija 1390 336, EP 0002 916 i Ancare New Zealand Patent br. 237 086, pored ostalih. Prirodni milbemicini su opisani u Aoki et al., U.S. Patentu br.3,950,360 kao i u različitim referencama citiranim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no.4, pp. 263- 286, (2003). Polu-sintetički derivati ovih klasa jedinjenja su dorbo poznati u tehnici i opisani su, na primer, u SAD Patentu br.
5,077,308, SAD Patentu br. 4,859,657, SAD Patentu br. 4,963,582, SAD Patentu br.
4,855,317, SAD Patentu br. 4,871,719, SAD Patentu br. 4,874,749, SAD Patentu br.
4,427,663, SAD Patentu br. 4,310,519, SAD Patentu br. 4,199,569, SAD Patentu br.
5,055,596, SAD Patentu br. 4,973,711, SAD Patentu br. 4,978,677, SAD Patentu br.
4,920,148 i EP 0667 054.
[0224] Kombinacija jedinjenja prema pronalasku sa jedinjenjem avermektinom ili milbemicinom je naročito poželjna. Iznenađujuće je otkriveno da kombinacija jedinjenja prema pronalasku sa jedinjenjem avermektina ili milbemicina rezultuje u neočekivanoj boljoj efikasnosti protiv parazita koji su otporni na makrociklične laktone kao što je ivermektin, ili parazita koji nisu dobro kontrolisani pomoću ovih potentnih antelmintskih sredstava. Na primer, nađeno je da kombinacija jedinjenja prema pronalasku (jedinjenje 3.024) u dozi od 6 mg/kg sa ivermektinom u dozi od 50 g/kg (0.05 mg/kg) primenjena subkutano na stoku inficiranu ivermektin-rezistentnim sojem Haemonchus placei i sa Nematodirus helvetianus, parazitom koji nije dobro kontrolisan ivermektinom, rezultovala u efikasnosti većoj od 95% za Haemonchus placei i Nematodirus helvetianus. U poređenju, tretman samo ivermektinom u dozi od 0.2 mg/kg (200 g/kg) primenjenim subkutano rezultovao je u manjoj od 70% efikasnosti protiv Haemonchus placei i manjoj od 30% efikasnosti protiv Nematodirus helvetianus. Slika 2 prikazuje % efikasnost kombinacije jedinjenja 3.024 (6 mg/kg subkutano) sa ivermektinom (50 g/kg subkutano) za različite endoparazite kod stoke. Iznenađujuće je da ova kombinacija postiže veću od 95% efikasnosti protiv širokog niza različitih endoparazita kod stoke, uključujući parazite koji nisu dobro kontrolisani samo ivermektinom i uključujući parazite koji ne moraju biti adekvatno kontrolisani suboptimalnom dozom ivermektina u 50 g/kg
[0225] U narednom obliku izvođenja pronalaska, kompozicijama saglasno predmetnom pronalasku moguće je dodati jedinjenja iz klase akaricida i insekticida, koja je poznata pod imenom regulatori rasta insekata (IGRs). Jedinjenja koja pripadaju ovoj grupi poznata su profesionalcima u oblasti, a predstavljena su širokim opsegom različitih hemijskih klasa. Sva ova jedinjenja deluju tako što ostvaruju uticaj na rast insekatskih štetočina. Regulatori rasta insekata opisani su na primer, u SAD Patent br. 3,748,356; SAD Patent br. 3,818,047; SAD Patent br. 4,225,598; SAD Patent br. 4,798,837; SAD Patent br. 4,751,225, EP 0179 022 ili U.K. 2 140 010, kao i u SAD Patent br. 6,096,329 i 6,685,954 (oba pripisana Merial Ltd., Duluth, GA). Primeri IGR pogodnih za kombinovanje u sastavu kompozicija predmetnog pronalaska, obuhvataju, bez ograničenja, metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretroide, formamidine i 1-(2, 6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenilureu.
[0226] Paraziticidalno sredstvo koje može biti kombinovano sa jedinjenjem prema pronalasku da bi se formirala kompozicija može biti biološki aktivni peptid ili protein uključujući, ali bez ograničenja na, depsipeptide, koji deluju na neuromuskularnom spoju stimulacijom presinaptičkih receptora koji pripadaju familija receptora za sekretin rezultujući u paralizi i smrti parazita. U jednom primeru izvođenja depsipeptida, depsipeptid je emodepsid.
[0227] Insekticidno sredstvo koje može biti kombinovano sa jedinjenjem prema pronalasku da bi fromiralo kompoziciju može biti spinozin (npr. spinosad) ili supstituisano jedinjenje derivat piridilmetila kao što je imidakloprid. Sredstva ove klase su opisana u prethodnom tekstu, i na primer, u SAD Patentu br.4,742,060 ili u EP 0892 060. Unutar znanja stručnjaka iz date oblasti bilo bi da odluči koje pojedinačno jedinjenje može biti korišćeno u inventivnoj formulaciji za tretman određene parazitske infekcije/infestacije. Za ektoparazite, aktivna sredstva koja mogu biti kombinovana takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, piretoide, organofosfate i neonikotinoide kao što je imidakloprid, kao i jedinjenja kao što je metaflumizon, amitraz i antagonisti receptora za rijanodin.
[0228] Gde je odgovarajuće, antelmintik, paraziticidno i insekticidno sredstvo takođe može biti izabrano iz grupe jedinjenja opisanih u prethodnom tekstu kao pogodno za agrohemijsku upotrebu.
[0229] Uopšteno, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od između oko 0.1 mg i oko 500 mg. U nekim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutno u dozi od oko 1 mg do oko 500 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, ili oko 1 mg do oko 100 mg. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutno u dozi od oko 1 mg do oko 50 mg ili oko 1 mg do oko 20 mg. U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od oko 1 mg do oko 10 mg.
[0230] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od oko 5 g/kg do oko 50 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti uključeno u dozi od oko 5 g/kg do oko 30 mg/kg, oko 5 g/kg do oko 20 mg/kg ili oko 5 g/kg do oko 10 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti uključeno u dozi od oko 10 g/kg do oko 1 mg/kg ili oko 50 g/kg do oko 500 mg/kg težine životinje. U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi između oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg težine životinje. U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, dodato aktivno sredstvo je uključeno u dozi između oko 0.5 mg/kg do 50 mg/kg.
[0231] Težinski odnosi jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamina i dodatnog pesticidnog aktivnog agensa kreću se u opsegu od, na primer, 5/1 do 10,000/1. Stručna osoba je sposobna da odredi odgovarajući odnos jedinjenja ariloazol-2-il-cijanoetilamina i dodatnog pesticidnog agensa, zavisno od domaćina koji se tretira.
[0232] Sledeći aspekt pronalaska je postupak proizvodnje jedinjenja ariloazol-2-ilcijanoetilamina pronalaska.
[0233] Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti pema postupcima opisanim ovde ili primenom ili adaptacijom poznatih postupaka (odnosno, postupaka ranije korišćenih ili opisanih u hemijskoj literaturi).
[0234] Primera radi, jedinjenja formule (I) mogu se dobiti postupcima, pri kojima jedinjenje formule (II) reaguje sa jedinjenjem formule (III), naznačene time da su R3, R4, R5, R6, R7, P, Q, V, W, X, Y, Z, i a kao što je to prethodno definisano za jedinjenje formule (I), a T je odlazeća grupa, kao što je atom halogena, metanesulfonil, trifluorometanesulfonil, toluenesulfonil i slično.
Reakcija se načelno odvija u prisustvu neke baze u rastvaraču.
[0235] Baza koja se može koristiti u ovoj reakciji obuhvata, na primer, bez ograničenja, neorganske baze, kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat i slično, kao i organske baze, kao što su dimetilaminopiridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-7-undekan i slične.
[0236] Rastvarač koji može primeniti u reakciji obuhvata, bez ograničenja, etre, kao što je diethiletar, tetrahidrofuran i slične, halogenovane ugljovodonike, kao što su metilenhlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slične, ili druge rastvarače poznate u stanju tehnike koji su pogodni za reakcije nukleofilne supstitucije.
[0237] Reakciona temperatura se obično nalazi u opsegu od -78°C do 150°C, poželjno u opsegu od -20°C do 80°C, dok je reakciono vreme obično u opsegu od 0.5 do 72 sata.
[0238] Nakon završetka reakcije, jedinjenja formule (I) mogu se izolovati primenom konvencionalnih postupaka, kao što su dodavanje reakcione smeše u vodu, ekstrakcija organskim rastvaračem, koncentrovanje ekstrakta i slično. Postupci obrade su dobro poznati u stanju tehnike, i varijacije i modifikacije postupaka obrade mogu biti pripremljene u zavisnosti od specifičnih karakteristika reakcionih smeša. Izolovano jedinjenje formule (I) može se prečistiti hromatografijom, rekristalizacijom i slično, ili kombinacijom postupaka prečišćavanja, ako je neophodno.
[0239] Jedinjenja formule (Ia) mogu se dobiti primenom ili adaptacijom poznatih postupaka formiranja amida (odnosno, postupaka prethodno korišćenih ili opisanih u hemijskoj literaturi).
[0240] Dostupni su mnogi postupci za formiranje amidne veze između aminskog derivata, kao što su α-amino nitrili formule (II) i između karboksilne kiseline, uz primenu kuplujućih agenasa. Razvijene su procedure u kojima se kao kuplujući agensi amida koriste reagensi kao što su karbodiimidi. Ovi karbodiimidi obuhvataju, na primer, dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hlorovodonik (EDC) i slične. Ostali kuplujući agensi amida poznati u stanju tehnike kao što su 1-etoksikarbonil-2-dihidrokvinolin (EEDQ), fosfonijum (npr. fosfonijum heksafluorofosfat (BOP) i ostali) ili reagensi na bazi uronijuma (npr. TBTU, HATU i ostali) mogu se takođe koristiti za formiranje amidnih veza. Pored toga, anhidridi se takođe mogu koristiti za formiranje željene amidne veze. Kao katalizatori, mogu se koristiti 1-hidroksibenzotriazol (HOBT) i njegovi derivati. Sažetak ovih metoda može se naći u "Comprehensive Organic
1
Transformations", R.C. Larock, VCH Publishers (1989) strane 972-972. Pregled ovih transformacija takođe je dostupan u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, autora Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), strane 1431-1434.
[0241] Druga opšta reakcija za dobijanje amida jeste tretman acil-halida aminima. Ova transformacija je dobro poznata stručnjaku, a pregled sličnih transformcija dostupan je u"March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", autora Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1427-1429.
[0242] Derivati α-amino nitrila formule (II) mogu se dobiti u jednom koraku, tretiranjem karbonilnih jedinjenja opšte formule (IV) pogodnim izvorom cijanida, kao što je natrijum cijanid, kalijum cijanid, trimetilsilil cijanid i slično, aminima opšte formule R6-NH2kao što su amonijak, metil amin i slično, i načelno, u prisustvu amonijumovih soli, kao što je amonijum hlorid i slično. Stručnjaku je ova transformacija poznata pod imenom Strekerova sinteza (videti na primer, strana 1391 u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007).
[0243] Karbonilna jedinjenja formule (IV)mogu se dobiti tretiranjem NH-arilo-azola, opšte formule (V), jedinjenjem opšte formule (VI), naznačene time što R1, R2, R3, R4, R5, R7, P, Q, V, W, X, Y, a, m i n, imaju značenje koje je prethodno opisano za jedinjenja formule (I), dok je T odlazeća grupa, kao što je atom halogena, metanesulfonil, trifluorometanesulfonl, toluenesulfonil i slično.
2
Reakcija se načelno odvija u prisustvu neke baze u rastvaraču.
[0244] Baza koje se može koristiti u ovoj reakciji može biti, bez ograničenja, neka neorganska baza, kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat i slične ili organskih baza, kao što je dimetilaminopiridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-7-undekan i slične.
[0245] Rastvarač za upotrebu u reakciji obuhvata, na primer, ali bez ograničenja, aceton, etre, kao što su dietiletar, tetrahidrofuran i slični, halogenovani ugljovodonici, kao što su metilenhlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slični.
[0246] Reakciona temperatura se obično podešava u opsegu od -78°C do 150°C, poželjno u opsegu -20°C do 80°C, dok je reakciono vreme u rasponu od 0.5 do 72 sata.
[0247] Nakon završetka reakcije, jedinjenje formule (IV) može se izolovati primenom konvencionalnih postupaka, kao što je dodavanje reakcione smeše vodi, ekstrakcija pomoću organskog rastvarača, koncentrovanje ekstrakta i slično. Izolovano jedinjenje formule (IV) može se prečistiti postupcima kao što je hromatografija, rekristalizacija i slično, ako je to potrebno.
[0248] Jedinjenja 2H-NH-arilo-azoli formule (Va), (formula (V) sa P=N), načelno su predstavljena u vidu svojih tautomernih struktura 1H-NH-arilo-azola (Vb). Konkretno, 2H-benzotriazol formule (Vc) i 2H-indazol formule (Ve), načelno su predstavljeni kao svoje alternativne tautomerne forme, 1H-benzotriazol formule (Vd) ili (Ve), odnosno, 1H-indazol formule (Vg).
[0249] Razmatranja o tautomerizmu heterocikličnih jedinjenja mogu se naći u "The Tautomerism of Heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry Supplement 1", urednici: José Elguero, Claude Marzin, Alan R. Katritzky i Paolo Linda, Academic Press Publishers, (1976).
[0250] Kada su karbonilna jedinjenja formule (IVa) dobijena tretiranjem 1H-NH-arilo-azola opšte formule (Va) jedinjenjem opšte formule (VI), uobičajeno se dobijao regioizomer karbonilnih jedinjenja formule (IVb). Ova jedinjenja se mogu izdvojiti od željenih karbonilnih jedinjenja formule (IVa) primenom standardnih postupaka prečišćavanja koji su poznati stručnim osobama, kao što su, bez ograničenja, hromatografija na tečnom sloju ili na reverzno-faznoj koloni ili kristalizacija.
[0251] Ova 1H-NH-arilo-azolska jedinjenja opšte formule (Va), koja nisu komercijalno dostupna, mogu se dobiti primenom ili adaptacijom poznatih postupaka (odnosno, postupaka koji su ovde korišćeni ili opisani u hemijskoj literaturi).
[0252] Primera radi, opšti postupak pripreme 1H-benzotriazola formule (Vd) ili (Ve), naznačenog time što su R1, R2, V, W, X, Y, m i n, kao što je prethodno opisano za jedinjenja formule (I), može se naći u publikaciji Organic Synthesis, Coll. Vol. 3, str.106 (1955) i u Journal of Heterocyclic Chemistry, volumen 22, (1985), str. 1165-1167. Halogenovanje 1H-benzotriazola formule (Vd) ili (Ve) može se postići prilagođavanjem postupaka opisanih u literaturi, kao što su postupci opisani od strane R. H. Wiley i K. F. Hussung, u Journal of the American Chemical Society, (1957), strane 4395-4400 i od strane K. Kopanska i sar. u Bioorganic & Medicinal Chemistry, volumen 13 (2005), str. 3601, kao i u Bioorganic & Medicinal Chemistry, volumen 12 (2004), strane 2617-2624.
[0253] Opšti postupak pripreme 1H-indazola formule (Vg), naznačene time što su R1, R2, V, W, X, Y, m i n, kao što je prethodno opisano za jedinjenja formule (I) opisan je u literaturi od strane R. A. Bartsch i II-Woo Yang, u Journal ofHeterocyclic Chemistry, volumen 21, (1984), str. 1063-1164 i nedavno od strane istraživačke grupe Valérie Collot i Sylvain Rault-a, u
4
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, volumen 11 (2001), strane 1153-1156 i u volumenu 17 (2007), strane 3177-3180.
[0254] U jednom obliku izvođenja pronalaska, karbonilna jedinjenja formule (IVa), naznačena time što Q označava alkoksi-metilen (Q=COR13) ili metilen (Q=CH), dobijena su oksidacijom alkohola formule (VIIa).
[0255] Ova transformacija je dobro poznata stručnjacima, a sažetak postupka može se naći u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, str. 604-614. Može se postići, primera radi, primenom dimetilsufoksidnog reagensa, kao što je oksalilhlorid sa dimetilsufoksidom na niskoj temperaturi, a stručnjak će ovaj postupak prepoznati kao Swernovu oksidaciju. Takođe se može postići reakcijom nitroksil-radikala, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oksil slobodnog radikala (TEMPO) i sličnih agenasa sa hipervalentnim jodnim reagensom, kao što je tzv. Dess-Martin perjodni reagens (videti, na primer, strane 1715-1728, "Oxidation or Dehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones" u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)). Rastvarači koji se mogu koristiti u reakciji obuhvataju, bez ograničenja, na primer, dietiletar, tetrahidrofuran i slične, halogenovane ugljovodonike, kao što su metilen-hlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slične. Reakciona temperatura obično se nalazi u opsegu od -78°C do 150°C, poželjno u opsegu od -78°C do 50°C, a reakciono vreme je obično u rasponu od 0.5 do 72 sata.
[0256] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, karbonil jedinjenja formule (IVa), gde Q je alkoksimetilen (Q=C-OR13) ili metilen (Q=CH), su formirana okidativnim cepanjem alken grupe jedinjenja formule (XVII) gde R17i R18su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1-C4alkilkarbonila ili C1-C4alkila.
[0257] Takva transformacija je dobro poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike i može se realizovati na primer sa ozonom, kalijum permanganatom i natrijum metaperjodatom. Postupak se može izvesti izborno u rastvaraču kao što je metilen hlorid, dietiletar, hloroform i generalno na temperaturama između oko -100 i oko 100°C. Rezime takvih postupaka nalazi se u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp.
595-596.
[0258] U narednom obliku izvođenja pronalaska, slobodni alkoholi formule (VIIa), naznačeni time što Q označava alkoksimetilen (Q=C-OR13) ili metilen (Q=CH), formiraju se raskidanjem protektivne grupe na odgovarajućem alkoholu formule (VIIIa), naznačenom time što je R12neka hidroksil protektivna grupa. Hidroksilne protektivne grupe koje se mogu primeniti u reakciji obuhvataju, bez ograničenja, etre, kao što su para-metoksibenzil etar i silil-etre, kao što je terc-butil-dimetilsilil etar, (videti, na primer, "Protection for the hydroxyl group" strane 16-299, u "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", ur. Peter G. M. Wuts i Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)).
[0259] U narednom obliku izvođenja opisa, jedinjenja formule (VIIIb) dobijaju se tretiranjem jedinjenja formule (IXa) alkoholom formule R13-OH i nekom bazom, kao što su, bez ograničenja, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid i slične.
[0260] Sinteza 3-alkoksi-2-supstituisanih 2H-indazola opisana je u hemijskoj literaturi, kao što je u Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 2687-2689 ("N,N-Bond-Forming Heterocyclization: Synthesis of 3-Alkoxy-2H-indazoles" od autora A.D. Mills, M. Z. Nazer, M. J. Haddadin i M. J. Kurth), kao i u Journal of Combinatorial Chemistry, 2007, 9, 171-177 ("Synthesis of a Library of 2-Alkil-3-alkiloxy-2H-indazole-6-carboxamides" , autora A.D. Mills, P. Maloney, E. Hassanein, M. J. Haddadin i M. J. Kurth). Međutim, nijedna od prethodno navedenih publikacija ne opisuje sintezu jedinjenja formule (VIIIb).
[0261] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja formule (XVIIa) su formirana tretmanom jedinjenja formule (XVIIIa) sa alkoholom formule R13-OH i bazom kao što je, ali bez ograničenja na, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid i slično.
[0262] U narednom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja formule (VIIIc) formiraju se heterociklizacijom jedinjenja formule (IXa), kada se ova tretiraju u prisustvu redukujućeg agensa, kao što je cink.
[0263] Sinteza 2-supstitusanih 2H-indazola od 2-nitrobenzilaminskih derivata opisana je u hemijskoj literaturi, kao što je u Synlett, 2007, 16, 2509-2512 ("A Novel and Efficient Synthesis of 2-Aryl-2H-indazoles via SnCl2-Mediated Cyclization of 2-Nitrobenzilamines" , autora Da-Qing Shi i sar.), u Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1973, 3, 319-324 ("Pyrazolopyridines. Part II. Preparation of 3-Supstituisani 2-Aryl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridines. Acid-catalysed Cyclisation of 2-Arylamino-methyl-3-nitropyridines", autora H. E. Foster i J. Hurst) i u Tetrahedron, 1998, 54, 3197-3206 ("2-Supstituisani Indazoles from Electrogenerated Ortho-nitrosobenzilamines", autora B.A. Frontana-Uribe i C. Moinet). Međutim, nijedna od prethodno navedenih publikacija ne opisuje sintezu jedinjenja formule (VIIIc).
[0264] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja formule (XVIIb) su formirana heterociklizacijom jedinjenja formule (XVIIIa) kada su tretirana redukcionim sredstvom kao što je cink.
[0265] U narednom obliku izvođenja pronalaska, jedinjenja formule (VIIId) dobijaju se reakcijom aldehida formule (Xa) i jedinjenja formule (XI), u prisustvu redukujućeg agensa, kao što je, bez ograničenja, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, L-SELECTRIDE® (litijum tri-sek-butil(hidrido)borat), dekaboran i slični.
[0266] U ovoj reakciji mogu se koristiti rastvarači, kao što su, bez ograničenja, etri, na primer, dietiletar, tetrahidrofuran, dioksan i slični, halogenovani ugljovodonici, kao što su metilenhlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slični. Reakciona temperatura je obično u opsegu od -78°C do 150°C, poželjno u opsegu od 0°C do 120°C, a vreme reakcije je obično između 0.5 i 72 sata.
[0267] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja formule (XVIIc) suformirana slično reakcijom aldehida formule (Xa) sa aminima formule (XIX) u prisustvu redukujućeg agensa, kao što je, bez ograničenja, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, L-SELECTRIDE® (litijum tri-sek-butil(hidrido)borat), dekaboran i slično.
[0268] Jedinjenja formule (IXa) mogu biti pripremljena tretmanom aldehida formule (X) sa jedinjenjima formule (XI) i redukujućim agensom kao što su, ali bez ograničenja na, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, L-SELECTRIDE® (litijum tri-sek-butil(hidrido)borat), dekaboran i slično.
[0269] Ova transformacija je dobro poznata iskusnim stručnjacima pod imenom reduktivna aminacija, a sažetak ovog postupka može se naći u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, str. 421-425. U ovoj reakciji moug se koristiti rastvarači, kao što su, bez ograničenja, etri, na primer, dietiletar, tetrahidrofuran i slični, halogenovani ugljovodonici, kao što su metilen-hlorid, hloroform, 1,2-dihloroetan i slični. Reakciona temperatura je obično u opsegu -78°C do 150°C, poželjno u opsegu od 0°C do 80°C i vreme reakcije je uobičajeno između 1 i 72 sata.
[0270] Slično, jedinjenja formule (XVIIIa) mogu biti pripremljena tretmanom aldehida formule (X) sa jedinjenjima formule (XIX) i redukujućim agensom kao što su, ali bez ograničenja na, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, L-SELECTRIDE® (litijum tri-sek-butil(hidrido)borat), dekaboran i slično.
[0271] Alternativno, jedinjenja formule (IXa) mogu se dobiti tretiranjem jedinjenja formule (XI) jedinjenjima formule (XII), gde je T odlazeća grupa, kao što je atom halogena, metansulfonil, trifluorometansulfonil, toluensulfonl i slično.
[0272] Kada nisu komercijalno dostupni, aldehidi formule (X) mogu se dobiti oksidativnim raskidanjem alkenskog dela jedinjenja formule (XIII), naznačene time što su R14i R15nezavisno izabrani od vodonika, aminoalkila, C1-C4-alkilkarbonila i C1-C4alkila.
[0273] Ova transformacija je dobro poznata stručnjacima i može se izvesti na primer, ozonom, kalijum permanganatom ili natrijum metaperjodatom. Postupak se, opciono, može sprovesti u rastvaraču, kao što je metilen-hlorid, dietiletar, hloroform, i generalno na temperaturama između oko -100 i oko 100°C. Sažetak ovih postupaka može se naći u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, str. 595-596.
[0274] Jedinjenja alkena formule (XIII), gde su R14i R15nezavisno izabrani između C1-C4alkilkarbonila i C1-C4alkila, mogu se dobiti reakcijom kuplovanja jedinjenja formule (XIV), gde je R16atom halogena ili trifluorometanesulfonil i slično, sa jedinjenjem formule (XV), gde je M trialkiltin, borna kiselina ili estar borne kiseline, i u prisustvu paladijuma kao katalizatora.
[0275] Ova transformacija jedinjenja formule (XV), gde je M trialkiltin, poznata je stručnjacima pod imenom Stilova reakcija (Stilovo kuplovanje). Opis ovih postupaka može se naći u "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) str. 792-795.
[0276] U ovoj reakciji koriste se rastvarači, kao što su, bez ograničenja, etri, na primer, tetrahidrofuran, dioksan i slični, halogenovani ugljovodonici, kao što je 1,2-dihloroetan i slični, aromatični rastvarači, kao što su benzen, toluen, ksilen i slični. Reakciona temperatura se obično kreće u opsegu od 0°C do 200°C, poželjno u opsegu od 20°C do 120°C, a trajanje reakcije je najčešće u rasponu od 0.5 do 72 sata.
[0277] Alternativno, jedinjenja alkena formule (XIIIa), gde su R14i R15nezavisno izabrani od vodonika, aminoalkila, mogu biti pripremljena kondenzacijom sa jedinjenjima formule (XIVb) i dimetilformamid dimetil acetalom.
[0278] Primer takve transformacije se može naći u literaturi kao što je Tetrahedron Letters, 1994, 35, 219-222 ("A mild method for the conversion of activated aril metil groups to carboxaldehydes via the uncatalyzed periodate cleavage of enamines" by M.G. Vetelino and J. W. Coe).
[0279] Jedinjenja formule (XIVb) mogu biti pripremljena iz reakcija kuplovanja jedinjenja formule (XIV), gde je R16atom halogena ili trifluorometansulfonil i slično, sa aktiviranim jedinjenjem metilena formule (XX) i kasnijom kiselom hidrolizom i dekarboksilacijom jedinjenja formule (XXI),
[0280] Primer takve transformacije za proizvodnju jedinjenja formule (XIVb), gde je V azot, X je C-Br i W i Y su CH, mogu se naći u WO 2006/103449 stranica 106.
1
[0281] Jedinjenja formule (XIVa), gde je R16atom halogena, kada niksu komercijalno dostupna, mogu se dobiti od jedinjenja formule (XV), preko formiranja diazonijumske soli, od odgovarajućeg anilina i tretmanom halidima bakra.
[0282] Ova transformacija poznata je stručnjacima pod imenom Sandmajerova reakcija (videti, na primer, "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith i Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp.984-985).
[0283] Jedinjenja formule (Ii); gde je V azot ili C-R8, R10je halogen i R2i R11su zajedno ili nezavisno jedan od drugog, halogen ili vodonik; mogu se dobiti halogenovanjem odgovarajućeg prekursorskog jedinjenja formule (Ih), primenom elektrofilnog halogenacionog agensa poznatog u stanju tehnike, kao što je, bez ograničenja, N-jodosukcinimid, N-bromosukcinimid, N-hlorosukcinimid, SELECTFLUOR® [1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis-(tetrafluoroborat)] i slični.
[0284] Jedinjenja formule (Ig), gde p ima vrednost 1 ili 2, mogu se dobiti oksidacijom odgovarajućeg prekursorskog jedinjenja formule (If), primenom konvencionalnih oksidanata poznatih u stanju tehnike.
[0285] U vezi sa prethodno opisanim postupcima, stručnjaku je poznato da primenjeni
2
redosled sintetskih koraka može da varira zavisno od, između ostalog, faktora kao što su priroda drugih funkcionalnih grupa prisutnih u određenom supstratu, dostupnost ključnih intermedijera i izabrane strategije protektivnih grupa (ukoliko ih ima) (videti, na primer, "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", urednici: Peter G. M. Wuts i Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)). Jasno je da ovi faktori utiču na izbor reagenasa u naznačenim koracima sinteze.
[0286] Pronalazak dalje razmatra odvajanje enantiomera u celini ili delimično prema predmetnom pronalasku ili sintezz enantiomerno obogaćenihjedinjenja prema pronalasku. Kompozicija može biti pripremljena odvajanjem enantionera u celini ili delimično pomoću standardnih postupaka, na primer hemijskih razdvajanjem upotrebom optički aktivne kiseline ili upotrebom hromatografije na koloni ili reverzno-fazne hromatografije na koloni upotrebom značajno optički aktivne (ili "hiralne") stacionarne faze kao što je poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike. Formiranje i/ili izolacija specifičnih enantiomera jedinjenja nije rutinska, i ne postoje opšti postupci koji bi se mogli koristiti za dobijanje specifičnih enantiomera svih jedinjenja. Postupci i uslovi korišćeni za dobijanje specifičnih enantiomera jedinjenja moraju biti određeni za svako specifično jedinjenje.
[0287] Enantiomerno obogaćena jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti dobijena od enantiomerno obogaćenih prekursora. Na primer, enantiomerno obogaćena jedinjenja formule (I) mogu biti dobijena od enantiomerno obogaćenih jedinjenja α-amino nitrila formule (IIa).
[0288] Primeri za razdvajanje racemskih amino nitrila mogu se naći u literaturi kao što je u SAD patent 4,683,324 ("Process for the resolution of certain racemic amino nitriles") i Journal of Organic Chemistry, 2007, 72, 7469-7472 ("A concise Synthesis of (S)-N-Etoksikarbonil-α-metilvaline" by J.T. Kuethe, D. R. Gauthier, Jr., G. L. Beutner and N. Yasuda). Prikazi u literaturi su takođe dostupni kao što je u Chemical Review, 2006, 106, 2711-2733 ("Crystallization-Induced Diastereomer Transformations" by K. M. Jos Brands and A. J. Davies).
[0289] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku nađeno je da enantiomerno obogaćena jedinjenja α-amino nitrila formule (IIa) mogu biti efikasno racemizovana nazad do racemske smeše formule (II) podvrgavanjem obogaćenih jedinjenja α-amino nitrila formule (IIa) sličnom tretmanu koji je korišćen na dobijena jedinjenja formule (II) što označava tretman sa pogodnim izvorom cijanida kao što je natrijum cijanid, kalijum cijanid, trimetilsilil cijanid i slično, sa aminima opšte formule R6-NH2kao što su amonijak, metil amin i slično i generalno u prisustvu amonijum soli kao što je amonijum hlorid i slično.
[0290] Reakciona temperatura je obično u opsegu od 0°C do 50°C, poželjno u opsegu od 10°C do 30°C i reakciono vreme je obično u opsegu od 1 do 72 časa.
[0291] Racemska smeša formule (II) može biti korišćena ponovo na pripremljena enantiomerno obogaćena jedinjenja α-amino nitrila formule (IIa) odvajanjem enantionera u celini ili delimično pomoću standardnih postupaka, na primer pomoću emijskog odvajanja ipotrebom optički aktivne kiseline ili upotrebom hromatografije na koloni ili reverzno-fazne hromatografije na koloni upotrebom značajno optički aktivne (ili "hiralne") stacionarne faze kao št je poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0292] Pronalazak će sada biti dalje opisan pomoću sledećih neograničavajućih primera.
PRIMERI
[0293] Sve temperature su ate u stepeni Celzijusa; sobna temperatura označava 20 do 25°C. Reagensi su kupljeni iz komercijalnih izvora ili pripremljeni praćenjem postupaka iz literature.
DCM = dihlorometan
THF = tetrahidrofuran
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EA = etil acetat
DMF = dimetilformamid
AcOH = sirćetna kiselina
TFA = trifluorosirćetna kiselina
TEA = trietilamin
DIEA = diizopropiletilamin
4
[0294] Protonska i fluorova magnetni rezonantni (respektivno 1H NMR i 19F NMR) spektri su beleženi na Varian INOVA NMR spektrometru [400 MHz (1H) ili 500 MHz (1H) i 377 MHz (19F)]. Svi spektri su određei u naznačenim rastvaračima. Hemijska pomeranja su prikazana u ppm nishodno od tetrametilsilana (TMS), sa referencom rezidualnog protonskog pika odgovarajućeg pika rastvarača za<1>H NMR. Interprotonske kuplujuće konstante su prikazane u hercima (Hz).
[0295] LC-MS spektri su dobijeni upotrebom Thermofinnigan AQA™ masenog psketometra koji funkcioniše sa elektrosprej jonizacijom, upotrebom Phenomenex AQUA™ 5 mikronske C18 125A 50 x 4.60 mm kolone i linearnog gradijenta od 55% metanola: 1% acetonitrila u vodi do 100% metanola tokom 3 minuta. 100% metanol je održavan u trajanju od 2 minuta. Pored toga, LCMS spektri su takođe dobijeni upotrebom Agilent 1200SL HPLC opremljenog sa 6130 maseni spektrometrom koji funkcioniše sa elektrosprej jonizacijom; hromatografski podaci su dobijeni upotrebom Shimadzu Shim-pack XR-ODS, 3.0 x 30 mm, kolone 2.2 mikronske veličine čestica i gradijenta vode:metanola od 15% metanola do 95% metanola za 2.2 minuta pod protokom 1.5 mL/min; zadržavanje na 95% metanola je primenjeno na kraju gradijneta u trajanju od 0.8 minuta; i obe, vodena i metanolska pokretna faza sadržale su 0.1% mravlju kiselinu. Kočano kada je LCMS vreme zadržavanja objavljeno kao RT, LCMS spektri su dobijeni upotrebom Waters ACQUITY UPLC™ opremljenog sa Thermofinnigan AQA™ masenim spektrometrom koji funkcioniše sa elektrosprej jonizacijom; hromatografski pdoaci su dobijeni upotrebom Supelco® Analytical Ascentis® Express, 2.1 x 50 mm, kolone 2.7 mikrosnke veličine čestica (C18) i gradijenta vode:acetonitrila od 5% acetonitrila do 100% acetonitrila za 0.8 minuta pod protokom 1.5 mL/min; zadržavanjem na 100% metanola je primenjeno na kraju gradijenta od 0.05 minuta; i vodena pokretna faza je puferisana sa amonijum acetatom (10 mmolarni) i 0.1% zapr./zapr. sirćetnom kiselinom. Kada je polupreparativna HPLC je izvedena za prečišćavanje reakcione smeše, modifikovani Gilson HPLC sistem je korišćen sa regeneracijom van mreže; hromatografski podaci su dobijeni upotrebom Varian Pursuit™ XRS, 21.4 x 50 mm, kolone 10 mikronske veličine čestica (C18) i gradijenta vode:metanola od 40% metanola do 100% metanola za 5 minuta pod protokom od 28 mL/min; i vodena pokretna faza je puferisana sa amonijum acetatom (10 mmolarna) i 0.1% zapr./zapr. amonijum hidroksidom.
[0296] Jedinjenja iz Primera 1 do 10 i 52 do 58, dobijena su saglasno opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= metil, butil ili CH2OH; R6= H
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Iako gornja šema kao i druge šeme u daljem tekstu, opisuju pripremu jedinjenja prema pronalasku sa para-supstituisanim fenil amid grupama, stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da modifikovani derivati sa promenljivom supstitucijom na fenil prstenu mogu takođe biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog benzoil hlorida. Na primer, analogno jedinjenje sa orto- ili meta-supstituisanim fenil amidom može biti pripremljeno sa pogodno supstituisanim kiselim hloridom u poslednjem koraku, koji se može dobiti od odgovarajuće benzoeve kiseline pomoću poznatih postupaka. Pored toga, jedinjenja sa fenil amidnim grupama koje imaju višestruku supstituciju mogu biti pripremljena upotrebom istog postupka sa odgovarajuće supstituisanim benzoil hloridnim reagensima. Jedinjenja benzoeve kiseline sa različitim obrascima supstitucije su komercijalno dostupna ili se mogu pripremiti pomoću poznatih postupaka. U sledećim primerima, jedinjenja 1.001 do 1.063, 2.001 do 2.050, 3.001 do 3.026, 3.046 - 3.056, 4.001 - 4.006 i 5.001 - 5.002 su referentni primeri.
PRIMER 1. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.001)
[0297] Jedinjenje 4-trifluorometoksibenzoil hlorid (0.34 g) dodato je rastvoru 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrila (0.3 g) u suvom DCM pomešanom sa TEA (0.27 mL). Reakciona smeša mešana je 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodat silika gel i rastvarač je uparen pod niskim pritiskom. Rezultujući sirovi proizvod nanešen na silika gel, prečišćen je hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (0.3 g, 54%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (br d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F). Polazni materijal, 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, dobijen je na sledeći način:
a. Smeša 5-hloro-1H-benzotriazola (8 g), hloroacetona (6.5 mL), kalijum karbonata (9.5 g) i kalijum jodida (0.5 g) mešana je u acetonu (90 mL), na sobnoj temperaturi tokom 48 časova. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on, u obliku bistrog ulja [1.8 g, 16%, Rf =0.6 (1:1 EA/heptan)]. Izolovana su dva druga regioizomera, 1-(6-hloro-1H-benzotriazol-1-il)-propan-2-on [3.8 g, 35%, Rf =0.45 (1:1 EA/heptan)] i 1-(5-hloro-1H-benzotriazol-1-il)-propan-2-on [3.2 g, 29%, Rf =0.35 (1:1 EA/heptan)].
b. Amonijak je dodat metanolu (50 mL) i držan na -78°C tokom 5 min. Rastvor je ostavljen da se ugreje na sobnoj temperaturi, a zatim je tretiran natrijum-cijanidom (0.7 g), amonijumhloridom (0.9 g) i 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-onom (2.25 g). Reakciona smeša je mešana tokom 6 dana na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana pod niskim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, profiltriran i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) kako bi se dobio 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, u vidu svetlo-žute čvrste supstance (2.0 g, 79%). Rf =0.25 (1:1 EA/heptan).
PRIMER 2. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje Br. 1.002)
[0298] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 4-trifluorometilbenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (0.12 g, 71%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=408. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.99 (brd, J =7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =0.6Hz, 1 H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1 H) i 9.04 (s, 1H).
PRIMER 3. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid
(jedinjenje Br 1.003)
[0299] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (1.4 g, 75%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.85-7.92 (m, 4H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.7 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) i 9.01 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
PRIMER 4. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.032)
[0300] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 4-fenoksibenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (57 mg, 65%). MS (ES): M/Z [M+H]=432.1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.40-5.46 (m, 2H), 7,04-7.16 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H,) i 8.74 (s, 1H).
4-Fenoksibenzoil hlorid dobijen je reakcijom 4-fenoksibenzojeve kiseline i oksalil hlorida. PRIMER 5. N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.004)
[0301] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(2H-benzotriazol-2-il)-2-metipropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (0.1 g, 51%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=390.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.94 (br d, J =7.5 Hz, 4H) i 8.93 (s, 1H).
Jedinjenje 2-Amino-3-(2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.9 g, 97%, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1H-benzotriazol.
PRIMER 6. N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.005)
[0302] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 5, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.12 g, 59%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=406. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.85-7.95 (m, 6H) i 9.01 (s, 1H).
PRIMER 7. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.006)
[0303] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)propionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele čvrste supstance (0.09 g, 45%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=404.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H) i 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F).
[0304] Jedinjenje 2-amino-2-metil-3-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)propionitril [2.1 g, 92%, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-metil-1H-benzotriazol.
PRIMER 8. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje 1.007)
[0305] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)propionitril, opisan u Primeru 7, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (0.12 g, 57%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 4H) i 8.91 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F).
PRIMER 9. N-[2-(5-Hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.040)
[0306] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (90 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (125 mg, 79%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=438.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) i 8.92 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F).
[0307] 2-Amino-3-(5-hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [2.1 g, 92%, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 6-hloro-5-metil-1H-benzotriazol.
PRIMER 10. N-[2-(5-Hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.041)
[0308] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (90 mg, opisan u Primeru 9) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.1 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (152 mg, 93%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H) i 9.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
[0309] Jedinjenja iz Primera 11 do 51 i 59 do 67 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, stručnjaku iz date oblati thnike biće jasno da modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 11. N-(1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.008)
[0310] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)propionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (65 mg, 26%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=458.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47-5.57 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J =9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.20 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H) i 8.91 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.17 (s, 3F) i -57.09 (s, 3F).
Jedinjenje 2-amino-2-metil-3-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)propionitril [1.2 g, 69%, Rf =0.35 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1,
1
deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-trifluorometil-1H-benzotriazol, koji je pripremljen na sledeći način:
a. Smeša 2-nitro-4-trifluorometilanilina (12 g) i aktiviranog paladijuma na uglju (0.6 g) u metanolu, hidrogenisana je atmosferi vodonika mešanjem na sobnoj temperaturi, tokom jednog sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastuće od dijatomejske zemlje, a filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (100 mL) i vodi (15 mL) i ohlađen na 0°C, nakon čega je dodata hlorovodonična kiselina (4 mL) i rastvor natrijum nitrila (4.4 g) u vodi (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata, a zatim je razblažena vodom. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena, čime je dobijena beličasta, čvrsta supstanca (8.0 g, 73%).
PRIMER 12. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.009)
[0311] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril, opisan u Primeru 11, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.16 g, 61%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.88 (s, 3H), 5.39 (dd, J =112.8, 13.7 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.65 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H) i 8.25 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -63.01 (s, 3F) and-42.23 (s, 3F).
PRIMER 13. N-[1-Cijano-2-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.010)
[0312] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (72 mg, 28%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=458.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (br s, 2H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.10 (s, 3F).
Jedinjenje 2-amino-3-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [0.35 g, 79%, Rf =0.25 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličinim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5,6-dihloro-1H-benzotriazol, koji je dobijen na sledeći način:
a. 4,5-Dihlorobenzen-1,2-diamin (4.8 g) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (45 mL) i vodi (15 mL) i ohlađen je na 0°C, a zatim je dodata hlorovodonična kiselina (2 mL) i rastvor natrijum nitrita (2.8 g)u vodi (15 mL). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i
1 1
zatim je razblažena vodom. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena. Ovaj sirovi proizvod je odfiltriran i filtrat je ostavljen da se ohladi. Dodavanjem vode dobijena je čvrsta supstanca, koja je profiltrirana, isprana vodom i osušena, čime je dobijena tamna, čvrsta supstanca (2.8 g, 55%).
PRIMER 14. N-[1-Cijano-2-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.011)
[0313] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 13 i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (90 mg, 34%). MS (ES): M/Z [M+H]=474.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 4H), 8.41 (br s, 2H) i 9.00 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F).
PRIMER 15. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.012)
[0314] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (83 mg, 33%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=458.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.55 (m, 2H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J =1.6 Hz, 1H) i 8.87 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.19 (s, 3F).
[0315] Jedinjenje 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [0.35 g, 63%, Rf =0.35 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Prrimeru 1, deo a i deo b, osim što je korišćen 5,7-dihloro-1H-benzotriazol. Jedinjenje 5,7-dihloro-1H-benzotriazol (11 g, 99%) je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2,4-dihloro-6-nitroanilin (12 g).
PRIMER 16. N-(1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.013)
[0316] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisanog u Primeru 15, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (50 mg, 20%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=475. NMR: (400 MHz, DMSOd6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.56 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.79-7.95 (m, 4H), 8.10 (m, 1H) i 8.95 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F).
1 2
PRIMER 17. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]bifenil-4-karboksamid (jedinjenje Br. 1.046)
[0317] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 15, i 4-bifenil karbonil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (32 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=450. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J =1.6 Hz, 1H) i 8.83(s, 1H).
PRIMER 18. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-tercbutilbenzamid (jedinjenje Br. 1.053)
[0318] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 15, i 4-tercbutilbenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (80 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=430. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.30 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 5.47 (q, J =17.8 Hz, 2H), 5.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.18 (d, J =1.5 Hz, 1H) i 8.70 (br s, 1H).
PRIMER 19. N-(2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.014)
[0319] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.66 g, 82%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.46-5.67 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.56 (br s, 1H) id 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.07 (s, 3F) i -57.15 (s, 3F).
Jedinjenje 2-amino-3-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.7 g, 89%, Rf =0.35 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-hloro-5-trifluorometil-1H-benzotriazol. Jedinjenje 7-hloro-5-trifluorometil-1H-benzotriazol (4.6 g, 99%) je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-amino-3-hloro-5-nitrobenzotrifluorid (5 g).
PRIMER 20. N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil-tiobenzamid (jedinjenje Br. 1.015)
[0320] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru
1
19, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.45 g, 90%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=508. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.49-5.65 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 5H), 8.56 (d, J =1.1 Hz, 1H) i 8.95 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.09 (s, 3F) i -42.03 (s, 3F).
PRIMER 21. N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. No 1.016)
[0321] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.25 g, 45%). Rf =0.45 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=415.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.17 (dd, J =8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H) i 8.93 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.11 (s, 3F).
[0322] Jedinjenje 2-amino-3-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [0.85 g, 75%, Rf =0.15 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-cijano-1H-benzotriazol. Jedinjenje 5-cijano-1H-benzotriazol (5.7 g, 65%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-amino-3-nitrobenzonitril (10 g).
PRIMER 22. N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.017)
[0323] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primer 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 21, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.46 g, 81%). Rf =0.45 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=431. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.76 (dd, J =8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 4H), 8.18 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H) i 9.01 (br s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
PRIMER 23. N-(2-(4,6-Bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.018)
[0324] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (0.41 g, 88%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=526.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.61 (dd, J =55.9,
1 4
13.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) i 8.98 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.18 (s, 3F), -61.00 (s, 3F) i -61.59 (s, 3F).
[0325] Jedinjenje 2-amino-3-(4,6-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.5 g, 77%, Rf =0.3 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličinim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5,7-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol. Jedinjenje 5,7-bis(trifluorometil)-1H-benzotriazol (5.2 g, 99%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 13, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 3,5- bis(trifluorometil)-1,2-fenilendiamin (5 g).
PRIMER 24. N-(2-(4,6-Bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.019)
[0326] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 23, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.40 g, 83%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=542. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.62 (dd, J =60.6, 13.3 Hz, 2H), 7.76-7.97 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H) i 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.62 (s, 3F), -61.04 (s, 3F) i -42.10 (s, 3F).
PRIMER 25. N-(2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.020)
[0327] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje, u vidu bele, čvrste supstance (0.36 g, 72%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=468.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.44 (dd, J =26.8, 13.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.96 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.5 Hz, 1H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F).
[0328] Jedinjenje 2-amino-3-(5-bromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.7 g, 93%, Rf =0.35 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-bromo-1H-benzotriazol.
5-bromo-1H-benzotriazol je dobijen postupkom koji je sličan onome koji je opisan u Primeru 13, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-bromo-1,2-diamino benzen.
PRIMER 26. N-(2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.021)
1
[0329] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 25, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.45 g, 87%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.36-5.53 (m, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.95 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1 H) i 9.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F).
PRIMER 27. N-[-2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.033)
[0330] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (192 mg, 55%). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.35-5.51 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H) i 8.84 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.12 (s, 3F).
[0331] Jedinjenje 2-amino-3-(6-hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (0.4 g, 67%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-hloro-7-metil-1H-benzotriazol.
Jedinjenje 5-hloro-7-metil-1H-benzotriazol (4.35 g, 97%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-hloro-2-metil-6-nitroanilin (5 g).
PRIMER 28. N-[2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.034)
[0332] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 27, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (233 mg, 64%). MS (ES): M/Z [M+H]=454. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.44 (dd, J =57.5, 13.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.79-7.99 (m, 5H) i 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.01 (s, 3F).
PRIMER 29. N-[2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.039)
[0333] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (60 mg, opisan u Primeru 27) i 4-fenoksibenzoil hlorid (0.067 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele,
1
čvrste supstance (90 mg, 84%). MS (ES): M/Z [M+H]=446. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.25 Hz, 4H), 7.23 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.91 (m, 1 H) i 8.68 (s, 1H).
Jedinjenje 4-fenoksibenzoil hlorid dobijeno je reakcijom 4-fenoksibenzojeve kiseline i oksalil hlorida.
PRIMER 30. N-(1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.035)
[0334] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (140 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J =13.4Hz, 1 H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.06 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.9 Hz) i 8.89 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.42 (s, 3F) i -57.11 (s, 3F).
[0335] Jedinjenje 2-amino-3-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (0.24 g) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-trifluorometoksi-1H-benzotriazol (3.2 g). Jedinjenje 5-trifluorometoksi-1H-benzotriazol (3.4 g, 74%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-nitro-4-trifluorometoksianilin (5 g).
PRIMER 31. N-(1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltio-benzamid (jedinjenje Br. 1.036)
[0336] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 30) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.12 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (142 mg, 83%). MS (ES): M/Z [M+H]=490.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.75 (s, 3H), 5.48 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.47 (d, J =10.6 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.3 Hz) i 8.98 (br s, 1H).
19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -57.43 (s, 3F) i -41.96 (s, 3F).
PRIMER 32. N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.037)
[0337] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (148 mg, 91%). MS (ES):
1
M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.4Hz, 1H), 7.49 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H) i 8.85 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.51 (s, 3F) i -57.16 (s, 3F).
[0338] Jedinjenje 2-amino-3-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (0.82 g) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-hloro-7-trifluorometil-1H-benzotriazol (2.5 g). Jedinjenje 5-hloro-7-trifluorometil-1H-benzotriazol (2.5 g, 55%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-hloro-3-nitrobenzotrifluorid (5 g).
PRIMER 33. N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil-tiobenzamid (jedinjenje Br. 1.038)
[0339] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 32) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.12 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (142 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) i 8.93 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F) i -61.51 (s, 3F).
PRIMER 34. N-(2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.042)
[0340] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 32) i 4-fenoksibenzoil hlorid (0.10 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (95 mg, 58%). Rf =0.75 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=500. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.47 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) i 8.69 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.41 (s, 3F).
Jedinjenje 4-fenoksibenzoil hlorid dobijeno je reakcijom 4-fenoksibenzojeve kiseline sa oksalil- hloridom.
PRIMER 35. N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.043)
[0341] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg), izolovano je naznačeno
1
jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (142 mg, 80%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.50 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J =6.8 Hz, 1 H), 7.91-7.97 (m, 3H) i 8.90 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6):-57.12 (s, 3F).
[0342] Jedinjenje 2-amino-3-(4-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (0.3 g) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-hloro-1H-benzotriazol (1.0 g). Jedinjenje 7-hloro-1H-benzotriazol (1.0 g, 23%) je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 3-hloro-2-nitroanilin (5 g).
PRIMER 36. N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.044)
[0343] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 35) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.1 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (130 mg, 70%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=440. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.75-7.95 (m, 5H) i 8.97 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.98 (s, 3F).
PRIMER 37: N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.045)
[0344] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 35) i 4-fenoksibenzoil hlorid (0.10 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (70 mg, 38%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=432. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.0 Hz, 1 H) i 8.73 (s, 1H).
Jedinjenje 4-fenoksibenzoil hlorid dobijeno je reakcijom 4-fenoksibenzojeve kiseline sa oksalil-hloridom.
PRIMER 38. N-[2-(4-Bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.060)
[0345] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (1.0 g), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (1.5 g, 90%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS
1
(ES): M/Z [M+H]=502.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1 H) i 8.88 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0346] Jedinjenje 2-amino-3-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijeno postupkom sličinim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol. Jedinjenje 7-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol (7.6 g, 99%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 13, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 3-bromo-5-hloro-1,2-diaminobenzen, koji je dobijen na sledeći način:
a. Smeša 4-hloro-2-nitroanilinina (10 g) i N-bromosukcinimida (11.3 g) u acetonitrilu (200 mL) ugrejana je tokom noći na 70°C. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a zatim je usuta u vodu i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena. Rezultujući sirovi proizvod nanet je na silika gel i prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 2-bromo-4-hloro-6-nitroanilin, u vidu žute, čvrste supstance (11.5 g, 79%). Rf =0.6 (3:7 EA/heptan).
b. Suspenziji praha gvožđa (1.1 g) u etanolu (10 mL) dodata je, uz veoma brzo mešanje, koncentrovana hlorovodonična kiselina (2.5 ml) i smeša je ugrejana na 65°C. Nakon 4 sata dodat je 25 % vodeni rastvor amonijum-hlorida (4 mL), a nakon toga je lagano dodat rastvor 2-bromo-4-hloro-6-nitroanilina (1 g) u etanolu. Nakon 3 sata, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu a zatim je u smešu direktno dodat Celite® filterski agens. Ova suspenzija je profiltrirana kroz Celite® filter. Filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, rastvoren je u etil-acetatu i profiltriran jastuče od Celite®. Profiltrirani rastvor tretiran je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ispran je slanim rastvorom, osušen je u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, čime je nastao 3-bromo-5-hloro-1,2-diaminobenzen, u vidu beličaste, čvrste supstance (0.86 g, 98%). Rf =0.25 (3:7 EA/heptan).
PRIMER 39. N-(1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksi- benzamid (jedinjenje Br. 1.064)
[0347] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril (150 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (210 mg, 87 %). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=492.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81-8.04 (m, 3H) i 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
11
[0348] Jedinjenje 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 4,5,7-trihloro-1H-benzotriazol. Jedinjenje 4,5,7-trihloro-1H-benzotriazol (4 g, 85%) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-nitro-3,4,6-trihloroanilin (6.1 g), koji je pripremljen na sledeći način:
a. Jedinjenje 2,4,5-trihloroanilin (10 g) je rastvoreno u sirćetnom anhidridu (50 mL) i mešano je tokom noći na sobnoj temperaturi. Rezultujuća čvrsta supstanca je profiltrirana i osušena na vazduhu, čime je nastao N-(2,4,5-trihlorofenil)acetamid, u vidu beličaste, čvrste supstance (12 g, 99%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan).
b. Rastvoru of N-(2,4,5-trihlorofenil)acetamida (12 g) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (50 mL) na 0°C, dodata je, kap po kap, koncentrovana azotna kiselina (8 mL). Nakon završenog dodavanja, smeša je ostavljena da se sporo ohladi na sobnoj temperaturi. Nakon 5 sati, smeša je usuta u ledenu vodu (200 mL). Rezultujuća čvrsta supstanca je profiltrirana, isprana vodom i kristalizovana iz smeše vode i etanola. Rezultujuća čvrsta supstanca je profiltrirana i osušena, čime je nastao N-(2-nitro-3,4,6-trihlorofenil)-acetamid, u vidu sivkaste, čvrste supstance (12 g, 99%).
c. Rastvor N-(2-nitro-3,4,6-trihlorofenil)acetamida (7 g) u dioksanu i koncentrovane hlorovodonične kiseline (70 mL), ugrejan je na refluksu tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom kako bi se uklonio dioksan, razblažena je vodom (150 mL), neutralizovana je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana je etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena je u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao 2-nitro-3,4,6-trihloroanilin, u vidu sivkaste, čvrste supstance (6.1 g, kvantitativno). Rf =0.6 (3:7 EA/heptan).
PRIMER 40. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.065)
[0349] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril (150 mg, opisan u Primeru 39) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.1 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (200 mg, 80%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 4H), 7.94 (s, 1H) i 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
PRIMER 41. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil) benzamid (jedinjenje Br. 1.069)
[0350] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril (35 mg, opisan u Primeru 39) i 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance (6.2 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, HLOROFORMd): 1.90 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.69 (dq, J=44.3 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.54 (br.s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H) i 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -197.6 - -197.1 (m, 1F), -790 (q, J=5.9 Hz, 3F).
Jedinjenje 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoil hlorid dobijeno je na sledeći način:
a. Rastvoru metil-estra 4-formilbenzojeve kiseline (4 g) u THF (40 mL), dodat je rastvor tetrabutilamonijum fluorida (jednomolarni u THF, 2.4 mL), a zatim i rastvor (trifluorometil)trimetilsilana (dvomolarni u THF,13.4 mL). Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltrirana je i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio metil 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzoat (4.5 g, 78%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 7.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -77.0 (d, J=7.3 Hz, 3F).
b. Rashlađenom rastvoru metil 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)benzoata (0.94 g) u DCM (9 mL) dodat je (dietilamino)sulmpor trifluorid (1.2 mL). Smeša je ostavljena na sobnoj temperaturu tokom noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana dodavanjem DCM. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltrirana je i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, kako bi se dobio metil 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoat (0.94 g, 99%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.88 (s, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -197.9 (m, 1 F), -78.0 (m, 3F)
c. Smeša metil 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoata (190 mg) i litijum hidroksida (19 mg) u metanolu i vodi, mešana je na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je blago zakišeljena dodavanjem 6 N rastvora hlorovodonične kiseline, a zatim je ekstrahovana etil-acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltrirana i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, da bi se dobila 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzojeva kiselina (86 mg, 48%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 6.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 13.43 (br. s., 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -199.0 - -196.4 (m, 1F), -78.0 (m, 3F)
d. Oksalil hlorid (0.13 mL) je dodat rastvoru 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzojeve kiseline (96 mg) u DCM (5 mL) i dimetil formamidu (0.2 mL). Nakon 4 sata na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, kako bi se dobio 4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzoil hlorid.
PRIMER 42. N-[2-(4-Hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.070)
[0351] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (87 mg, 88%). MS (ES): M/Z [M+H]=454.
1H NMR: (400 MHz, DIHLOROMETAN-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H) i 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, DIHLOROMETAN-d2): -58.5 (s, 3F).
[0352] Jedinjenje 2-amino-3-(4-hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-hloro-5-metoksi-1H-benzotriazol. Jedinjenje 7-hloro-5-metoksi-1H-benzotriazol (0.8 g) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 13, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 3-hloro-1,2-diamino-5-metoksibenzen. Jedinjenje 3-hloro-1,2-diamino-5-metoksibenzen (1.88 g, 75%) je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 38, deo a i deo b, osim što su kao polazni materijali korišćeni 4-metoksi-2-nitroanilin (16.8 g) i N-hlorosukcinimid (15 g) u delu a, kako bi se dobio 6-hloro-4-metoksi-2-nitroanilin (2.9 g, 14%), koji je zatim korišćen u delu b.
PRIMER 43. N-[2-(4-Hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.071)
[0353] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg, opisan u Primeru 42) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.04 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (45 mg, 51%). MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, DIHLORMETAN-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H) i 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, DIHLOROMETAN-d2): -42.8 (s, 3F).
11
PRIMER 44. N-[1-Cijano-2-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.072)
[0354] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (150 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (190 mg, 70%). Rf =0.35 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=420.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=9.3, 0.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H) i 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0355] Jedinjenje 2-amino-3-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-metoksi-1H-benzotriazol, koji je pripremljen na sledeći način: a. Rastvoru 1,2-diamino-4-metoksibenzen hidrohlorida (2 g) u acetonitrilu (20 mL) dodat je, kap po kap, terc-butilnitrit (1.35 mL) na 0°C. Nakon 4 sata na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je dobijen čvrsti ostatak, koji je zatim rastvoren u vodu. Vodeni rastvor je neutralisan dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan je etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, profiltrirana je i filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, kako bi se 5-metoksi-1H-benzotriazol, u vidu beličaste, čvrste supstance (1.2 g, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=150.
PRIMER 45. N-[1-Cijano-2-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.073)
[0356] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (120 mg, opisan u Primeru 44) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.16 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (150 mg, 66%). Rf=0.3 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=436. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H) i 9.00 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
PRIMER 46. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.090)
[0357] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (90 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (65 mg, 44%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=476.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3 H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70 - 8.10 (m, 3H) i 8.86 (s, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.9 Hz, 1F) i -57.1 (s, 3F).
[0358] Jedinjenje 2-amino-3-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka slučnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5,7-dihloro-4-fluoro-1H-benzotriazol. Jedinjenje 5,7-dihloro-4-fluoro-1H-benzotriazol (4 g, 85%) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4,6-dihloro-3-fluoro-2-nitroanilin. Jedinjenje 4,6-hloro-3-fluoro-2-nitroanilin (6.1 g) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 39, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 2,4-dihloro-5-fluoroanilin (10 g). PRIMER 47. N-(1-Cijano-2-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.091)
[0359] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (90 mg, opisan u Primeru 46) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.06 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (95 mg, 62%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=492. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.58 - 8.22 (m, 5H) i 8.94 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.3 Hz, 1F) i -42.0 (s, 3F).
PRIMER 48. N-[2-(5-Hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.092)
[0360] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (120 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (85 mg, 41%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=452.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.35 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) i 8.78 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.2 (s, 3F).
[0361] Jedinjenje 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-hloro-4,7-dimetil-1H-benzotriazol. Jedinjenje 5-hloro-4,7-dimetil-1H-benzotriazol (4 g, 85%) dobijeno je
11
primenom postupka sličnom onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-hloro-3,6-dimetil-2-nitroanilin. Jedinjenje 4-hloro-3,6-dimetil-2-nitroanilin (6.1 g) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 39, deo a, deo b i deo c, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-hloro-2,5-dimetilanilin (10 g).
PRIMER 49. N-[2-(5-Hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.093)
[0362] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (120 mg, opisan u Primeru 48) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.09 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (180 mg, 85%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=468. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.34 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 4H) i 8.86 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F).
PRIMER 50. N-[2-(5-bromo-4-fluoro-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.094)
[0363] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (120 mg), izolovano je naznačeno jedninjenje u vidu bele, čvrste supstance (130 mg, 68%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=500.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F) i -57.1 (s, 3F).
[0364] Jedinjenje 2-amino-3-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)] dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-bromo-4-fluoro-7-metil-1H-benzotriazol. Jedinjenje 5-bromo-4-fluoro-7-etil-1H-benzotriazol (4 g, 85%) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 11, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitroanilin. Jedinjenje 4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitroanilin (6.1 g) dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 39, deo a, deo b i deo c, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-bromo-5-fluoro-2-metilanilin (10 g).
PRIMER 51. N-[2-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil- tiobenzamid (jedinjenje Br. 1.095)
11
[0365] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (120 mg, opisan u Primeru 50) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.09 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (175 mg, 88%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=516. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 4H), 8.90 (s, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F), -42.0 (s, 3F).
PRIMER 52. N-[2-(4-Bromo-5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.057)
[0366] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-bromo-5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (48 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (43 mg, 56%). MS (ES): M/Z [M+H]=502.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H) i 8.88 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): - 57.1 (s, 3F).
[0367] Jedinjenje 2-amino-3-(4-bromo-5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (48 mg) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol (213 mg), koji je pripremljen na sledeći način:
a. Rastvoru 5-hloro-1H-benzotriazola (1 g) i natrijum acetata (1g) u sirćetnoj kiselini, dodat je brom (2 g). Nakon 10 dana na sobnoj temperaturi, smeša je tretirana zasićenim rastvorom natrijum tiosulfata, neutralizovana je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana je etil acetatom. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena u prisustvu natrijum sulfata, filtrirana je i filtrat koncentrovan pod niskim pritiskom čime je dobijen ostatak koji prečišćen semi-preparativnom hromatografijom na tečnom sloju, kako bi se dobio 4-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol, u vidu beličaste čvrste supstance (213 mg, 14%). MS (ES): M/Z [M+H]=232. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 7.91 (d, J =8.7 Hz, 1H).
PRIMER 53. N-[2-(5-Hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.083)
[0368] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (390 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (530 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=580. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3 H), 5.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59
11
(d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H) i 8.83 (s, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0369] Jedinjenje 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (440 mg) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-hloro-4,7-dibromo-1H-benzotriazol (4.2 g), koji je pripremljen na sledeći način, adaptiranjem postupka opisanog u literaturi od strane K. Kopanska i saradnika, u Bioorganic & Medicinal Chemistry, volume 13 (2005), strana 3601, kao i u Bioorganic & Medicinal Chemistry, volume 12 (2004), strane 2617-2624: a. Rastvoru 5-hloro-1H-benzotriazola (7.7 g) i srebro sulfata (19 g) u sumpornoj kiselini (100 mL), polako je dodat brom (15 mL). Nakon 2 dana na sobnoj temperaturi, ohlađenoj smeši je sporo dodata voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom sledeća 3 dana. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana, isprana je vodom i usitnjena je etil acetatom. Organski filtrat je prikupljen i tretiran zasićenim rastvorom natrijum bisulfita, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i konačno vodom, osušen je u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata i filtriran kroz jastuče od Celite®. Filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom, kako bi se dobio 5-hloro-4,7-dibromo-1H-benzotriazol, u vidu čvrste supstance (11.2 g, 71%). MS (ES): M/Z [M+H]=310.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.0 (s, 1H).
PRIMER 54. N-[2-(5-Hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.085)
[0370] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (44 mg, opisan u Primeru 53) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (15 mg, 22%). MS (ES): M/Z [M-H]=594. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.88 (q, J=8.5 Hz, 4H), 8.04 (s, 1H) i 8.91 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
PRIMER 55. N-[2-(4-Bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.086)
[0371] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (260 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=536.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.84 - 7.99 (m, 3H) i 8.83 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
11
[0372] Jedinjenje 2-amino-3-(4-bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-bromo-5,7-dihloro-1H-benzotriazol, koji je pripremljen zajedno sa 4,6-dibromo-5,7-dihloro-1H-benzotriazolom, primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 53, osim što je korišćen 5,7-dihloro-1 H-benzotriazol, opisan u Primeru 15.
PRIMER 56. N-[2-(4-Bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje Br. 1.087)
[0373] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4-bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (110 mg, opisan u Primeru 55). MS (ES): M/Z [M+H]=552. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.75 - 8.04 (m, 5H) i 8.91 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
PRIMER 57. N-[1-Cijano-2-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluoro-metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.088)
[0374] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (130 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=614. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) i 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0375] Jedinjenje 2-amino-3-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 4,6-dibromo-5,7-dihloro-1H-benzotriazol, koji je dobijen zajedno sa 4-bromo-5,7-dihloro-1H-benzotriazolom, opisanim u Primeru 55, primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 53, osim što je korišćen 5,7-dihloro-1H-benzotriazol, opisan u Primeru 15.
PRIMER 58. N-[1-Cijano-2-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometil- tiobenzamid (jedinjenje No 1.089)
[0376] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril, opisan u Primeru 57, i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (100 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=630. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H),
11
5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 4H) i 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
PRIMER 59. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br. 1.104)
[0377] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitril (105 mg, opisan u Primeru 39) i 4-pentafluorotiobenzoil hlorid (126 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (210 mg). MS (ES): M/Z [M+Na]=556. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.89 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H) i 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2 H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -167.8 (d, J=150.4 Hz, 4F) i -147.8 (kvin., J=150.4 Hz, 1F).
PRIMER 60. N-[2-(5-Hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-cijanobenzamid (jedinjenje br. 1.098)
[0378] Rastvor 4-cijanobenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF je dodat u rastvor 2-amino-3-(5-hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 53) u THF mešan sa TEA (3% zapr./zapr.). Reakciona smeša je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi, zatim je zagrevana do 45°C u trajanju od 6 časova pre isparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom. Rezultujući sirovi proizvod je rastvoren u DMSO i prečišćen pomoću polu-preparativne HPLC. Željene frakcije su sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (10.8 mg) koji je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=521, RT=0.66 min.
PRIMER 61. N-[2-(5-Hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzamid (jedinjenje br. 1.099)
[0379] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzoil hlorida (0.16 mmol) u THF, jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (5.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=612, RT=0.72 min.
PRIMER 62. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-jodobenzamid (jedinjenje br. 1.100)
[0380] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-jodobenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 39) u THF mešanom sa TEA (3% zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (3.9 mg). On je
12
rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=534, RT=0.73 min.
PRIMER 63. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br. 1.101)
[0381] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-trifluorometilbenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 39) u THF mešan sa TEA (3% zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=476, RT=0.72 min.
PRIMER 64. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-cijanobenzamid (jedinjenje br. 1.102)
[0382] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-cijanobenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 39) u THF mešanom sa TEA (3% zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (4.2 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=433, RT=0.64 min.
PRIMER 65. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzamid (jedinjenje br. 1.103)
[0383] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 169, osim što je korišćen rastvor 4-( (1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 39) u THF mešanim sa TEA (3% zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (4.2 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=524, RT=0.72 min.
PRIMER 66. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-3-fluoro-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br. 1.146)
[0384] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 3-fluoro-4-trifluorometilbenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 39) u THF mešanom sa TEA (3% zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=494, RT=0.73 min.
PRIMER 67. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br. 1.143)
[0385] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 39) u THF mešanom sa TEA (3% zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=494, RT=0.73 min.
[0386] Jedinjenja iz Primera 68 i 69 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH=CH2;
Q = P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 68. N-[2-(6-Hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.075)
[0387] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (2.3 g), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (3.2 g, 80%). Rf =0.45 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.51 (dd, J=11.2, 1.2 Hz, 1 H), 5.55 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=17.7, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), i 8.87 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0388] Jedinjenje 2-amino-3-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril [2.3 g, 97%, Rf =0.3 (1:1 EA/heptan)] dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on. Jedinjenje 1-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on (4 g, 85%) dobijeno je na sledeći način:
a. Jedinjenje 1-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on (3 g), tributilvinil kalaj (3.5g) i bis(tri-t-butilfosphin)paladijum (0.5 g), ugrejani su u toluenu (20 mL) na 50°C tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, ekstrahovana etil acetatom i filtrirana kroz jastuče od Celite®. Filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on u vidu bele, čvrste supstance (2.2 g, 90%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). Jedinjenje 1-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol, opisan u Primeru 38, deo a i deo b.
PRIMER 69. N-[2-(6-Hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.076)
[0389] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg), opisan u prethodnom Primeru 59 i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (0.05 mL), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (65 mg, 73%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=466. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H) i 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
12
[0390] Jedinjenja iz Primera 70 do 76, dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-R11;
R11= CO2H, CO2Me, CH2N(CH3)2, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CHFCH2F
Q = P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-OCF3
PRIMER 70. N-{2-[6-Hloro-4-(1,2-dihidroksietil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.077)
[0391] Rastvoru N-[2-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (0.25 g) u 5 mL smeše THF i vode (10 prema 1), dodat je natrijum-perjodat (0.24 g, 2.1 ekvivalenta) i 4% rastvor osmijum-tetroksida u vodi (17 mL, 5 mola %). Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je zaustavljena dodavanjem 10 % rastvora natrijum tiosulfata, ekstrahovana je etil-acetatom i isprana je vodom. Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste smeše diastereoizomera (110 mg, 40%). Rf =0.35 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74-1.75 (d, 3H), 3.40 - 3.56 (m, 1H), 3.67 -3.82 (m, 1H), 4.78 (dt, J=17.3, 6.0 Hz, 1H), 5.01 - 5.12 (m, 1 H), 5.35 - 5.43 (m, 1 H), 5.43 -5.51 (m, 1 H), 5.61 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.98 (t, J=2.1 Hz, 1H) i 8.92 (d, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
PRIMER 71. N-{2-[6-hloro-4-(1,2-difluoroetil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.078)
[0392] Rastvoru N-{2-[6-hloro-4-(1,2-dihidroksietil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil)-4-trifluorometoksibenzamida (50 mg) u DCM (3 mL), dodat je Deoxofluor™ [Bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid] (0.07 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele čvrste smeše dijstereoizomera (35 mg, 69%). Rf =0.7 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=488. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.88 - 1.89 (d, 3H), 4.71 - 5.00 (m, 2H), 5.19 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J=13.9 Hz, 1H), 5.99 - 6.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=18.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 7.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -192.2 (s, 1F), -58.1 (s, 3F) i 3.1 (br. s., 1F)
PRIMER 72. N-[2-(6-hloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.079)
[0393] Rastvor N-[2-(6-hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi- benzamida (0.29 g) u 35 mL, 3 prema 1, smeše DCM i metanola, tretiran je ozonom 15 minuta. Nakon mešanja tokom jednog sata na -78°C, smeša je očišćena kiseonikom, a rekacija je zaustavljena dimetil sulfidom i 10 % rastvorom natrijum tiosulfata i smeša je zatim razblažena u DCM (100 mL). Smeša je razdvojena i organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (0.23 g, 79%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=452.
1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.58 (s, 3H), 5.24 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94 (br. s, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.22 (d, J=1.9 Hz, 1H) i 10.34 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
PRIMER 73. N-[2-(6-hloro-4-dimetilaminometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.080)
12
[0394] Rastvoru N-[2-(6-hloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (0.18 g) u metanolu (3 mL), dodat je dvomolarni rastvor dimetilamina u metanolu (0.24 mL). Nakon jednog sata na sobnoj temperaturi, dodat je dekaboran (15 mg) i smeša je mešana još jedan sat, a zatim je koncentrovana pod niskim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (100 mg, 52%). Rf =0.2 (3:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.81 (s, 3H), 2.31 (s, 6 H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H) i 7.95 (br. d, J=8.7 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
PRIMER 74. N-[2-(6-hloro-4-hidroksimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. No 1.081)
[0395] Rastvoru N-[2-(6-hloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (150 mg) u etanolu (2 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.22 g). Nakon 6 sati na sobnoj temperaturi, dosuta je dodatna količina natrijum triacetoksiborohidrida (0.29 g) i smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena vodom, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (100 mg, 67%). Rf =0.4 (3:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.87 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.15 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (dt, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H) i 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d):-58.1 (s, 3F).
PRIMER 75. 6-Hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilna kiselina (jedinjenja Br. 1.082)
[0396] Rastvoru N-[2-(6-hloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (1.5 g) u smeši THF (25 mL), t-butanola (10 mL) i 2-metil-2-butena dodat je, kap po kap, rastvor natrijum-hipohlorita (0.9 g) i natrijum divodonik fosfata (1.15g) u vodi (20 mL). Nakon 4 sata na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, razblažena vodom (50 mL) i zakišeljena do pH 2 dodavanjem jednonormalne hlorovodonične kiseline. Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom i osušena pod vakuumom, čime je dobijeno naznačeno jedinjenje (1.35 g, 87%). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3 H), 5.48 - 5.64 (m, 2 H), 7.43 (d,
12
J=8.2 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 0 H) i 9.41 (br. s., 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
PRIMER 76. Metil 6-hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}-amino)propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilat (jedinjenje Br. 1.084)
[0397] Dvomolarni etarski rastvor trimetilsilildiazometana dodat je u rastvor 6-hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilne kiseline (100 mg), rastvorene u smeši (10 prema 1) THF-a u metanolu (2 mL). Smeša je ostavljena tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (42 mg, 40%). MS (ES): M/Z [M+H]=482.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 3.78 (s, 3 H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.9 Hz, 1 H) i 8.87 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0398] Dobijanje 6-hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilne kiseline opisano je u prethodnom Primeru 75.
[0399] Jedinjenje iz Primera 77 dobijeno je saglasno sledećoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH2NH2;
Q = P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
12
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 77. N-[2-(4-aminometil-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.074)
[0400] Rastvoru terc-butil estra {6-hloro-2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)-etil]-2H-benzotriazol-4-il-metil}-karbaminske kiseline (100 mg) u DCM (2 mL) dodat je trimetilsilil jodid (0.05 mL). Nakon 20 minuta, reakcija je završena metanolom i smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom, ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, čime je nastalo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (70 mg, 87%). Rf =0.2 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (500 MHz, HLOROFORM-d): 1.86 (s, 3H), 4.21 (d, J=3.4 Hz, 2H), 5.16 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H) i 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): - 57.1 (s, 3F).
[0401] Polazni materijal, terc-butil estar {6-hloro-2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)-etil]-2H-benzotriazol-4-ilmetil}-karbaminske kiseline [0.25 g, 60%, MS (ES): M/Z [M+H]=553)] dobijen je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je kao polazni materijal korišćen terc-butil estar [2-(2-amino-2-cijano-2-metiletil)-6-hloro-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline (0.28 g), koji je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen terc-butil estar [6-hloro-2-(2-oksopropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline (0.4 g), koji je pripremljen na sledeći način:
a. Jedinjenje 1-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on (3.5 g), cink-cijanid (2.8 g), cinkov prašak (0.4 g) i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (0.62 g), ugrejani su u degaziranom dimetilacetamidu (60 mL) na 60°C. Nakon dva sata mešanja, smeša je razblažena vodom. Formirani čvrsti ostatak je flitriran, ispran vodom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 6-hloro-2-(2-oksopropil)-2H-benzotriazol-4-karbonitril, u vidu bele, čvrste supstance (2 g, 70%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). Jedinjenje 1-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 7-bromo-5-hloro-1H-benzotriazol, opisan u Primeru 38, deo a i deo b.
12
b. Rastvoru 6-hloro-2-(2-oksopropil)-2H-benzotriazol-4-karbonitrila u metanolu (160 mL) na 0°C dodat je di-terc-butil dikarbonat (7.6 g) i nikl-hlorid heksahidrat (0.4 g), a zatim je tokom 1.5 sata sporo dodavan natrijum borohidrid (5.2). Nakon mešanja tokom narednog sata, smeša je tretirana dietilentriaminom (1.8 mL), koncentrovana je pod niskim pritiskom, ekstrahovana je etil acetatom i isprana je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, čime je nastao braon ostatak (5.6 g) koji je sadržao terc-butil estar [6-hloro-2-(2-hidroksipropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline, dehalogenovani analog terc-butil estra [2-(2-hidroksipropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline. Ovaj ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku, bez dodatnog prečišćavanja.
c. Rastvoru oksalil-hlorida (0.8 mL) u DCM (20 mL) dodat je, kap po kap, na - 78°C u atmosferi azota, rastvor DMSO (1.2 mL) u DCM (10 mL). Nakon 10 minuta mešanja, rastvor sirovog ostatka, koji je sadržao terc-butil estar 6-hloro-2-(2-hidroksipropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline (1.45 g) u DCM (5 mL), dodat je kap po kap, u atmosferi azota. Nakom 30 minuta mešanja, dodat je TEA (5 mL) u atmosferi azota i smeša je ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio terc-butil estar [6-hloro-2-(2-oksopropil)-2H-benzotriazol-4-ilmetil]-karbaminske kiseline, u vidu žute, čvrste supstance (0.4 g, 30%). Rf =0.45 (1:1 EA/heptan). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 4.71 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.21 (br. s., 1H), 5.50 (s, 2H), 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H) i 7.78 (d, J=1.3 Hz, 1H).
[0402] Jedinjenja iz Primera 78 do 83 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = C-H; W = C-R9; X = C-H; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
12
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 78. N-[1-Cijano-2-(4-cijano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluoro- metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.054)
[0403] N-[2-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamid (100 mg, opisan u Primeru 19), cink cijanid (50 mg), cinkov prašak (10 mg), 2-di-t-butilfosfino-1,1’-binaftil (40 mg) i paladijum trifluoroacetat (34 mg), ugrejani su u atmosferi azota u degaziranom dimetilacetamidu (1 mL) na 100°C tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (62 mg, 63%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.59 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H) i 9.02 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.0 (s, 3F) i -57.1 (s, 3F).
PRIMER 79. N-[1-Cijano-2-(4-cijano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometil tiobenzamid (jedinjenje Br. 1.055)
[0404] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 78, osim što je korišćen N-[2-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (100 mg, opisan u Primeru 20), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (52 mg, 53%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.57 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1 H) i 9.01 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F) i -61.0 (s, 3F).
PRIMER 80. N-[1-Cijano-2-(6-cijano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluoro metoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.056)
[0405] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 78, osim što je korišćen N-[2-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (100 mg, opisan u Primeru 32), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (44 mg, 45%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1 H) i 9.18 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.7 (s, 3F) i -57.2 (s, 3F).
1
PRIMER 81. N-(1-Cijano-2-(6-cijano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometil- tiobenzamid (jedinjenje Br. 1.066)
[0406] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 78, osim što je korišćen N-[2-(6-hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (590 mg, opisan u Primeru 33), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (320 mg, 55%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3 H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) i 9.18 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F) i -61.7 (s, 3F).
PRIMER 82. N-[2-(6-hloro-4-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.067)
[0407] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 78, osim što je korišćen N-[2-(4-bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (100 mg, opisan u Primeru 38) i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (20 mg), kao paladijumski katalizator, bez dodatnog fosfinskog liganda i grejanjem reakcione smeše na 60°C tokom jednog sata, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (70 mg, 79%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=449. NMR: (400 MHz, DIHLOROMETAN-d2): 1.87 (s, 3H), 5.28 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 3H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 2H) i 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, DIHLOROMETAN-d2): -58.5 (s, 3F).
PRIMER 836. N-{2-[6-hloro-4-(4-trifluorometilfenil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-tri-fluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.068)
[0408] N-[2-(4-Bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (120 mg, opisan u Primeru 38), bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (20 mg), bis(dibenzilidenaceton)paladijum (20 mg), kalijum-fluorid (42 mg) i 4-trifluorometilfenil-borna kiselina (45 mg) u THF, mešani su na sobnoj temperaturi 3 dana. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobila smeša naznačenog jedinjenja i polaznog materijala [110 mg, Rf =0.3 (3:7 EA/heptan)]. Smeša je dalje prečišćena semi-preparativnom hromatografijom na tečnom sloju (metanol/voda), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu čiste čvrste supstance (35 mg, 26%). MS (ES): M/Z [M+H]=568. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 1.84 (s, 1 H), 5.39 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2 H) i 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.8 (s, 3F) i -57.3 (s, 3F).
1 1
[0409]Jedinjenja iz primera 84 do 95 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi: 52
Finalni proizvod
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
P=N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R; R = S(O)nCF3; n = 0, 1, ili 2
PRIMER 84. N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamid (jedinjenje Br. 1.022)
[0410] Jedinjenje 3-hloroperbenzojeva kiselina (77 % čista, 0.13 g) dodato je na 0°C rastvoru N-[1-cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (0.11 g, opisan u Primeru 22) u DCM. Reakciona smeša je mešana 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem DCM, zatim je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 53%). MS (ES): M/Z [M+H]=447. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.76 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 8.02-8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H) i 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.20 (s, 3F).
PRIMER 85. N-[2-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil-sulfinilbenzamid (jedinjenje Br. 1.023)
[0411] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 84, osim što je korišćen N-[1-cijano-1-metil-2-(4-hloro-6-trifluorometilbenzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometiltiobenzamid, opisan u Primeru 20, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 53%). MS (ES): M/Z [M+H]=524. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.46-5.56 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J =0.7 Hz), 8.01-8.07 (m, 4H), 8.56 (d, J =0.8 Hz, 1H)and 9.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSOd6): -74.27 (s, 3F) i -61.08 (s, 3F).
PRIMER 86. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinil benzamid (jedinjenje Br. 1.024)
[0412] Jedinjenje 3-hloroperbenzojeva kiselina (77 % čistoće, 0.57 g) dodato je na 0°C, rastvoru [1-cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (0.3 g, opisan u Primeru 16) u DCM. Reakciona smeša je mešana
1 2
tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem DCM, isprana je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, filtrirana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (100 mg, 32%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=490. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.39-5.60 (m, 2H), 7.74 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 4H), 8.18 (dd, J =1.5, 0.9 Hz, 1 H) i 9.04 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.24 (s, 3F).
PRIMER 87. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonil benzamid (jedinjenje Br. 1.025)
[0413] Iz sirovog ostatka opisanog u Primeru 86, koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) takođe je nastalo sulfonsko jedinjenje naznačeno u naslovu, u vidu bele, čvrste supstance (100 mg, 31%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=506. NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.51 (dd, J =60.1, 13.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H) i 9.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.70 (s, 3F).
PRIMER 88. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonil benzamid (jedinjenje Br. 1.026)
[0414] 3-Hloroperbenzojeva kiselina (60 mg) dodata je na 0°C, rastvoru N-[1-cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg, opisan u Primeru 11) u DCM. Reakciona smeša je mešana 48 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je dodato još 3-hloroperbenzojeve kiseline (60 mg) i reakciona smeša je mešana dodatnih 48 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena dodavanjem DCM, isprana je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatograijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (42 mg, 79%). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=506.
1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.90 (s, 3H), 5.40 (dd, J =120.3, 13.8 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.66 (dd, J =9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.16-8.23 (m, 2H) i 8.26 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -78.33 (s, 3F) i -63.04 (s, 3F).
PRIMER 89. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.027)
[0415] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 88, osim što je korišćen N-[1-cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (50
1
mg, opisan u Primeru 22), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (35 mg, 65%). Rf =0.4 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=463. 1H NMR: (400 MHz, DMSOd6): 1.76 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.77 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H) i 9.26 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).
PRIMER 90. N-[2-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometil-sulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.028)
[0416] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 86, osim što je korišćen N-[2-(4-hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (50 mg, opisan u Primeru 20) i 3-hloroperbenzojeva kiselina (77 % čistoće, 130 mg) u šestostrukom suvišku, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (35 mg, 66%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=540. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.59 (dd, J =58.3, 13.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (d, J =8.58 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H) i 9.17 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.73 (s, 3F) i -61.08 (s, 3F).
PRIMER 91. N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.029)
[0417] Natrijum perjodat (200 mg) i rutenijum hlorid (10 mg) dodati su rastvoru N-[2-(2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (100 mg, opisan u Primeru 6), u smeši acetonitrila i vode (2:1). Reakciona smeša je mešana 48 sati, nakon čega je smeša razblažena etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski filtrat je osušen u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (50 mg, 46%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.95 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H) i 9.25 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.66 (s, 3F).
PRIMER 92. N-(1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.030)
[0418] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 88, osim što je korišćen N-[1-cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (50 mg, opisan u Primeru 8), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (40 mg, 37%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1 H NMR: (400 MHz,
1 4
DMSOd6): 1.73 (s, 3H), 5.34-5.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H) i 9.24 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).
PRIMER 93. N-[2-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje Br. 1.031)
[0419] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 88, osim što je korišćen N-[2-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (50 mg, opisan u Primeru 3), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (120 mg, 45%). Rf =0.6 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41-5.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.14-8.32 (m, 4H) i 9.25 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F).
PRIMER 94. N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br. 3.032)
[0420] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 91, osim što je korišćen N-[2-(6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamida (25 mg, opisan u Primeru 181), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (6.9 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 4.82 - 4.89 (m, 1H), 4.97 - 5.03 (m, 1H), 8.11 - 8.15 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.44 -8.47 (m, 1H), 8.49 - 8.53 (m, 1H) i 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -78.3 (s, 3F).
PRIMER 95. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br. 3.033)
[0421] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 91, osim što je korišćen N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (17 mg opisan u Primeru 183), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (7.4 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=516. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 4.81 - 4.89 (m, 1H), 4.97 - 5.04 (m, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.42 -8.51 (m, 2H) i 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -78.3 (s, 3F).
1
[0422] Jedinjenja iz Primera 96 do 99 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q=P=N;
R3= R4= H; a = 1; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R; R = OCF3ili SCF3
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 96. N-{1-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijanopropil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 1.047)
[0423] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]butironitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (m, J=14.3, 7.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 7.87 (d, J=1.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0424] 2-Amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]butironitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)butan-2-on, koji je dobijen na sledeći način:
a. Rastvor 5-hloro-1H-benzotriazola (1.53 g) u THF dodat je na 0°C smeši azodikarboksilatdiizopropila (2 mL), trifenil fosfina (2.9 g) i alil-alkohola (1.4 mL) u THF. Nakon mešanja tokom jednog sata na 0°C, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao
1
ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 2-alil-5-hloro-2H-benzotriazol (1.02 g, 53%). Takođe je dobijena smeša 1-alil-5-hloro-1H-benzotriazola i 1-alil-6-hloro-1H-benzotriazola (0.9 g, 47%). Alternativno, primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 3-bromopropen, dobijen je 2-alil-5-hloro-2H-benzotriazol [4.87 g, 25%, Rf =0:4 (1:3 EA/heptan)]. Slično tome, dobijena je i smeša 1-alil-5-hloro-1H-benzotriazola i 1-alil-6-hloro-1H-benzotriazola [10.81 g, 56%, Rf =0.2 (1:3 EA/heptan)].
b. 2-Alil-5-hloro-2H-benzotriazol rastvoren u smeši DCM i metanola, tretiran je ozonom tokom 30 minuta. Nakon mešanja od jednog sata na -78°C, smeša je pročišćena 10 minuta pod kiseonikom, a reakcija je završena dodavanjem dimetil sulfida i 10% rastvora natrijum tiosulfata i smeša je razblažena dodavanjem DCM (100 mL). Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, čime je nastao 2-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metoksietanol.
c. Rastvoru 2-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metoksietanola (300 mg) u THF, dodat je dvomolarni rastvor etilmagnezijum-bromidnog Grignard reagensa (1.6 mL) na -78°C, u atmosferi azota, i smeša je ostavljena da se polako ugreje na sobnoj temperaturu. Reakcija je završena zasićenim rastvorom amonijum hlorida, a zatim i magnezijum sulfata. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana i organska faza je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)butan-2-ol (107 mg). Rf =0.7 (2:1 EA/heptan).
d. 1-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)butan-2-ol u DCM tretiran je Dess-Martinovim perjodinanom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom i prečišćena hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)butan-2-on.
PRIMER 97. N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijanopropil}-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 1.048)
[0425] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]butironitril opisan u Primeru 96 i 4-trifluorometilbenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.77 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 2.16 - 2.36 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.79 - 7.85 (m, 3 H) i 7.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1 H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).
1
PRIMER 98. N-{1-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-3-metilbutil}-4-trifluorometoksi- benzamid (jedinjenje Br. 1.049)
[0426] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-4-metilpentan-nitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=466. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.05 -2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 3H) i 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0427] 2-Amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-4-metilpentan-nitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-4-metilpentan-2-on. Jedinjenje 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-4-metilpentan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 85, deo a do d, osim što je kao polazni materijal korišćen izopropilmagnezijum-bromidni Grignard reagens, u delu c.
PRIMER 99. N-{1-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-3-metilbutil}-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.050)
[0428] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-4-metilpentan-nitril, opisan u Primeru 98 i 4-trifluorometilbenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.78 -1.91 (m, 1H), 2.06 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.86 (m, 3 H) i 7.87 (dd, J=1.8, 0.5 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORMd): -42.2 (s, 3F).
[0429] Jedinjenja iz Primera 100 i 101 dobijena su saglasno sledećoj reakcionoj shemi:
1
Finalni proizvod
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= t-butil; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 100. N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.051)
[0430] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-3,3-dimetilbutironitril, umesto naznačenog jedinjenja izolovan je derivat bis-amida, N-{1-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluoro-metoksi-N-(4-trifluorometoksi-benzoil)benzamid,. MS (ES): M/Z [M+H]=654. Naredni tretman litijum hidroksidom u metanolu i prečišćavanje hromatografijom (SiO2, heptan/EA) dovelo je do nastanka naznačenog jedinjenja u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=466.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): .17 (s, 9H), 5.34 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H) i 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0431] 2-Amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-3,3-dimetilbutironitril dobijen je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je umesto hloroacetona u delu a, kao polazni materijal korišćen 1-hloro-3,3-dimetilbutan-2-on.
PRIMER 101. N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.052)
1
[0432] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-3,3-dimetilbutironitril, opisan u Primeru 100 i 4-trifluorometilbenzoil hlorid, umesto naznačenog jedinjenja izolovan je bis-amidni derivat, N-{1-[(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometiltio-N-(4-trifluorometiltiobenzoil)-benzamid. MS (ES): M/Z [M+H]=686. Naredni tretman litijum hidroksidom u metanolu i prečišćavanje hromatografijom (SiO2, heptan/EA), dovelo je do nastanka naznačenog jedinjenja u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.17 (s, 9H), 5.35 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 3H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H) i 7.85 - 7.91 (m, 2H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).
[0433] Jedinjenja iz Primera 102 i 103 dobijena su na osnovu sledeće opšte reakcione sheme:
Finalni proizvod
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH2OH; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 102. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(hidroksimetil)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje 1.058)
[0434] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(hidroksimetil)propionitril, umesto naznačenog jedinjenja izolovan je estarski derivat 4-trifluorometoksi-benzojeve kiseline, 2-amino-3-(5-
14
hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-cijanopropil estar. Ovom estru dodata je nova količina 4-trifluorometoksibenzoil hlorida, zatim je tretiran litijum hidroksidom u metanolu i prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.27 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.48 (, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 3H) i 7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0435] 2-Amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(hidroksimetil)propionitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(terc-butildimetilsililoksi)-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on, koji je dobijen na sledeći način (terc-butildimetilsilil protektivna grupa je uklonjena pod uslovima Streckerove reakcije):
a. Rastvoru 2-alil-5-hloro-2H-benzotriazola (5.2 g), opisanom Primeru 85, deo a, u 10 : 1 smeši THF i vode (45 mL), dodat je 50 % rastvor 4-metilmorfolin-N-oksida u vodi (7 mL), a zatim i 4 % rastvor osmijum tetroksida u vodi (2 mL). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, reakcija je završena dodavanjem 10 % rastvora natrijum-tiosulfata, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen u prisustvu magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, čime je nastao 3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-1,2-diol (4.8 g, 79%), koji je u sledećom koraku korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
b. Rastvoru 3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-1,2-diola (1.09 g) u DCM na 0°C, dodat je imidazol (0.65 g) i terc-butildimetilsilil hlorid (0.8g). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena dodavanjem DCM, isprana je vodom, osušena u prisustvu magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(tercbutildimetilsilil-oksi)-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-ol (1.5 g, 85%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan).
c. 1-(terc-butildimetilsililoksi)-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-ol (1.5 g) u DCM (20 mL) je reagovao sa Dess-Martinovim perjodinanom (2.1 g). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom i prečišćena je hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(terc-butildimetilsililoksi)-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-propan-2-on (1.2 g).
PRIMER 103. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(hidroksimetil)etil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 1.059)
[0436] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol 2-il)-2-(hidroksimetil)propionitril, opisan u Primeru 102, i 4-trifluorometilbenzoil hlorid, umesto naznačenog jedinjenja izolovan je estarski derivat 4-trifluorometilbenzojeve kiseline, 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-cijanopropil estar. Ovaj estar je reagovao sa dodatnom količinom 4-trifluorometilbenzoil hlorida, zatim je tretiran litijum hidroksidom u metanolu i prečišćen je hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=456.
1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.31 (br. s., 1H), 3.94 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 -7.87 (m, 3H) i 7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F).
[0437] Jedinjenja iz Primera 104 do 106 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V=C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q=P=N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH2X’Me; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R; R = OCF3ili SCF3
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 104. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metiltiometil)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.061)
[0438] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metiltiometil)propionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.41 (s, 3H), 3.07 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J=14.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 2H) i 7.79 - 7.94 (m, 5 H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0439] 2-Amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metiltiometil)propionitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)propan-2-on, koji je dobijen na sledeći način:
a. Rastvoru 2-alil-5-hloro-2H-benzotriazola (5.0 g), opisan u Primeru 85, deo a, u DCM (50 mL), dodata je meta-hloroperbenzojeva kiselina (8.5 g, 55% čistoće). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, smeša je filtrirana kroz jastuče od baznog aluminijumoksida. Filtrat je koncentrovan pod niskim pritiskom čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 5-hloro-2-oksiranilmetil-2H-benzotriazol (0.7 g). Rf =0.55 (2:1 EA/heptan).
b. Rastvoru 5-hloro-2-oksiranilmetil-2H-benzotriazola (306 mg) u metanolu (5 mL), dodat je natrijum tiometoksid (307 mg). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen u prisustvu magnezijum sulfata, filtriran i koncentrisan pod niskim pritiskom, čije nastao 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)propan-2-ol, koji je direktno korišćen u sledećem oksidacionom koraku. c. 1-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)propan-2-ol u DCM (5 mL) reagovao je sa Dess-Martin-ovim perjodinanom (720 mg). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je kconcentrovana pod niskim pritiskom i prečišćena je hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-(metiltio)propan-2-on (149 mg, 40 % u dva koraka).
PRIMER 105. N-(2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metoksimetil)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.062)
[0440] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metoksimetil)propionitril, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 3.52 (s, 3H), 3.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.47 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H) i 7.81 - 7.90 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
14
[0441] 2-Amino-3-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-2-(metoksimetil)propionitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-metoksipropan-2-on. Jedinjenje 1-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-3-metoksi propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 104, deo a do c, osim što je kao polazni materijal korišćen natrijum metoksid u delu b.
PRIMER 106. N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metansulfonilmetil)etil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 1.063)
[0442] Rastvoru N-[2-(5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metiltiometil)etil]-4-trifluorometoksi-benzamidima (36 mg) u smeši DCM i TFA, dodate su 3 kapi vodonik peroksida (30% delova u vodi). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom čime je nastalo naznačeno jedinjenje u vidu čvrste supstance. MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.03 (s, 3 H), 4.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, H), 7.50 (d, J=8.7, 0.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 8.05 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H) i 8.29 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0443] Jedinjenja iz Primera 107 do 115 su dobijena saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 107. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.001)
[0444] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-nitro-2H-indazol-2-il)propionitril (62 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (100 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=434. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1,72 (s, 3H), 5.21 (q, J =13.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J =2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.94 (d, J =2.0 Hz, 1 H) i 8.99 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0445] 2-Amino-2-metil-3-(5-nitro-2H-indazol-2-il)propionitril (444 mg) dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen komercijalno dostupan 5-nitro-1H-indazol (7 g), polumolarni ekvivalent kalijum karbonata (3.1 g), jedan ekvivalent kalijum jodida (9.2 g) i grejanjem reakcione smeše do refluksa u acetonu, kako bi se izolovao željeno jedinjenje, 1-(5-nitro-2H-indazol-2-il)propan-2-on (890 mg, 9.5%), zajedno sa 1-(5-nitro-1H-indazol-1-il)propan-2-onom, u delu a.
PRIMER 108. N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.002)
[0446] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-nitro-2H-indazol-2-il)propionitril (62 mg, opisan u Primeru 107) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (96 mg, 84%). MS (ES): M/Z [M+H]=450.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 5.22 (q, 2H), 7.81 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 8.00 -8.05 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (d, J =1.9 Hz, 1H) i 9.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
PRIMER 109. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.003)
[0447] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (60 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (80 mg, 78%). MS (ES): M/Z [M+H]=457.1H NMR:
14
(400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 7.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.94 (d, J =2.0 Hz, 1 H) i 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0448] 2-Amino-3-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5,7-dihloro-1H-indazol (3 g) i grejanjem reakcione smeše do refluksa u acetonu, kako bi se izolovao 1-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on (1.7 g, 44%), zajedno sa 1-(5,7-dihloro-1H-indazol-1-il)propan-2-onom (1.2 g, 30%), u delu a.
[0449] 5,7-Dihloro-1H-indazol dobijen je kao što sledi, adaptiranjem postupaka za dobijanje indazola, supstituisanih na šestočlanom prstenu, a koji su opisani u literaturi. Videti, na primer, R. A. Bartsch i sar. J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1063 i P. Schumann i sar., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1153.
a. Suspenziji 2,4-dihloro-6-metilanilina (5 g) u smeši hlorovodonične kiseline (7.5 mL) i vode (7.5 mL), polako je dodat na 0°C rastvor natrijum nitrita (2 g) u minimalnoj količini vode. Nakon što se sav polazni materijal rastvorio dobijena je smeša žute boje; dodat je rastvor natrijum tetrafluoroborata (4.4 g) u vodi (10 mL). Nakon mešanja 45 minuta at 0°C, čvrsta supstanca je filtrirana, isprana je ohlađenim metanolom, isprana je zatim dietil etrom i osušena pod vakuumom, čime je nastao 2,4-dihloro-6-metilbenzendiazonium tetrafluoroborat (5.7 g).
b. Smeša 2,4-dihloro-6-metilbenzendiazonium tetrafluoroborata (5.5 g), 18-kruna-6 (271 mg) i kalijum acetata (4 g) mešana je u hloroformu (60 mL) tokom 1.5 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujuća čvrsta supstanca je ekstrahovana etil acetatom, isprana slanim rastvorom, osušena u prisustvu anhidridnog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao 5,7-dihloro-1H-indazol, u vidu svetlo-braon čvrste supstance (3 g).
PRIMER 110. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.005)
[0450] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (60 mg, opisan u Primeru 109) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (80 mg, 76%). MS (ES): M/Z [M+H]=473.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.54 (s, 1 H) i 9.03 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
PRIMER 111. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.004)
14
[0451] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (60 mg, opisan u Primeru 109) 4-fenoksibenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (90 mg, 87%). MS (ES): M/Z [M+H]=465. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 5.12 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 4H), 7.23 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 7.85 -7.92 (m, 3H), 8.52 (s, 1H) i 8.80 (s, 1H).
PRIMER 112. N-[2-(5-Hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.006)
[0452] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (58 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (73 mg, 72%). MS (ES): M/Z [M+H]=437.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.19 (d, J =13.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H)i 8.89 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0453] 2-Amino-3-(5-hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-hloro-7-metil-1H-indazol (6.9 g) i grejanjem reakcione smeše do refluksa u acetonu tokom 1.5 dana, čime se dobija 1-(5-hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)propan-2-on (1.9 g) u delu a.
[0454] 5-Hloro-7-metil-1H-indazol dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 109, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 4-hloro-2,6-dimetilanilin (5 g).
PRIMER 113. N-[2-(5-Hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.007)
[0455] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5-hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)propionitril (58 mg, opisan u Primeru 101) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (77 mg, 73%). MS (ES): M/Z [M+H]=453.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.37 (s, 1H) i 8.97 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
PRIMER 114. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.010)
[0456] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (40 mg), izolovano je
14
naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=471.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.98 (d, 1H), 5.08 (d, J =13.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H) i 9.09 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0457] 2-Amino-3-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 5,7-dihloro-3-metil-1H-indazol (400 mg) i grejanjem reakcione smeše do refluksa u acetonu, čime se dobija 1-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)propan-2-on (140 mg) u delu a.
[0458] 5,7-Dihloro-3-metil-1H-indazol je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 109, deo a i deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 2,4-dihloro-6-etilanilin (2.9 g), koji je dobijen hlorinovanjem 6-etilanilina (10 g), N-hlorosukcinimidom (22 g) u acetonitrilu (80 mL).
PRIMER 115. N-[2-(5,7-Dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio benzamid (jedinjenje br. 2.011)
[0459] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)propionitril (40 mg, opisan u Primeru 114) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (64 mg, 92%). MS (ES): M/Z [M+H]=487.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.83 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 7.45 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H) i 9.16 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
[0460] Jedinjenja iz Primera 116 do 142 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
14
Finalni proizvod
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R2= O-C1-C4-alkil, O-C1-C4-alkil-O-C1-C4-alkil, O-C1-C4-NH-C1-C4-alkil, O-C1-C4-N(C1-C4-alkil)2;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 116. N-(2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.008)
[0461] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (40 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 88%). MS (ES): M/Z [M+H]=453.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 3H), 7.89 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
14
[0462] 2-Amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (475 mg, 93%) dobijen je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (462 mg), koji je dobijen na sledeći način:
a. Rastvoru 4-hloro-2-nitrobenzaldehida (4 g) u dioksanu (35 mL), dodat je 2-(tercbutildimetilsilaniloksi) propilamin (6.1 g, 1.5 ekvivalent) u metanolu (15 mL), a zatim je dodata sirćetna kiselina (1.9 mL) u metanolu (15 mL). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, dodat je jednomolarni rastvor natrijum cijanoborohidrida u THF (22 mL). Nakon 30 minuta, reakcija je zaustavljena vodom i smeša je ekstrahovana etil-acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je dobijen ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(4-hloro-2-nitrobenzil)amin (5.9 g, 77%). Jedinjenje 2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propilamin dobijeno je reakcijom 1-aminopropan-2-ola sa 2-terc-butildimetilsilil hloridom i imidazolom u DCM, tokom dva sata na sobnoj temperaturi, nakon čega je smeša isprana vodom.
b. Kalijum hidroksid (0.72 g) je dodat u rastvor [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(4-hloro-2-nitrobenzil)amina (3 g) u metanolu (30 mL), uz stalno mešanje. Nakon mešanja tokom noći na 60°C, reakcija je završena vodom, a reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-3-metoksi-2H-indazol (2.2 g, 87%).
c. Rastvoru 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-3-metoksi-2H-indazola (1 g) u THF (35 mL), dodat je rastvor terc-butilamonijum fluorida (1M in THF, 3 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata, reakcija je zaustavljena vodom i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je kvantitativno dobijen 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-propan-2-ol, u vidu čvrste suptance (0.85 g).
d. Rastvor dimetil sulfoksida (1 mL) u DCM dodat je na -78°C rastvoru oksalil hlorida (0.6 mL) u DCM. Nakon mešanja tokom 30 minuta na -78°C, dodat je rastvor 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-propan-2-ola (0.85 g) u DCM. Nakon mešanja 30 minuta na -78°C, dodat je diizopropiletilamin (3.4 mL), a nakon dodatnih 30 minuta reakciona smeša je ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu tokom 1.5 sata, pre nego što je koncentrovana pod niskim pritiskom. Ostatak reakcione smeše je rastvoren u smeši etil acetata i slanog
1
rastvora. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-propan-2-on, u vidu čvrste supstance (0.46 g, 55%).
[0463] Alternativno, [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(4-hloro-2-nitrobenzil)amin, opisan u delu a, dobijen je na sledeći način:
e. Suspenziji 2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propilamina (9 ekvivalenata) u THF, sporo je dodat 4-hloro-2-nitrobenzil hlorid u THF, uz snažno mućkanje. Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, čime je nastao ostatak, koji je usitnjen u detil etru i filtriran. Etarska frakcija je prikupljena i koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(4-hloro-2-nitrobenzil)amin.
PRIMER 117. N-[2-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 2.009)
[0464] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (40 mg, opisan u Primeru 116) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (65 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=469.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 3H), 7.97 (d, 2H) i 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
PRIMER 118. N-[2-(5-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.012)
[0465] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (57 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (84 mg, 86%). MS (ES): M/Z [M+H]=453.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.77 (d, 1 H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0466] 2-Amino-3-(5-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (114 mg, 73%) dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (140 mg). Jedinjenje 1-(5-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka
1 1
sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što su kao polazni materijal korišćen 5-hloro-2-nitrobenzaldehid (2 g) i natrijum triacetoksiborohidrid (3.4 g) u delu a, čime je nastao [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(5-hloro-2-nitrobenzil)amin (2.2 g, 56%).
PRIMER 119. N-[2-(5-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 2.013)
[0467] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (57 mg, opisan u Primeru 118) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (96 mg, 95%). MS (ES): M/Z [M+H]=469.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.92 - 8.01 (m, 3H) i 9.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
PRIMER 120. N-[2-(5-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.014)
[0468] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (52 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (85 mg, 97 %). MS (ES): M/Z [M+H]=467. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.27 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 (q, J =6.9 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 2H) i 8.91 (s, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0469] 2-Amino-3-(5-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (104 mg, 72%) dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (131 mg). Jedinjenje 1-(5-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što su kao polazni materijali korišćeni 5-hloro-2-nitrobenzaldehid (2 g) i natrijum triacetoksiborohidrid (3.4 g) u delu a, i upotrebom etanola umesto metanola, u delu b.
PRIMER 121. N-[2-(5-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.015)
[0470] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (52 mg, opisan u Primeru 120) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste
1 2
supstance (83 mg, 93%). MS (ES): M/Z [M+H]=483.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.26 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 (q, J =7.0 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.93 (d, 1 H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J =9.3 Hz, 1 H), 7.85-7.89 (m, 3H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H) i 8.99 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
PRIMER 122. N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.016)
[0471] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (52 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (140 mg, 77 %). MS (ES): M/Z [M+H]=419. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.88 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J =8.7 Hz, 2H) i 8.95 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0472] 2-Amino-3-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (130 mg, 83%) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (138 mg). Jedinjenje 1-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što je u delu a, kao polazni materijal korišćen 2-nitrobenzaldehid (2.5 g).
PRIMER 123. N-{2-[6-Hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluoro- metoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.017)
[0473] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-[6-hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitril (60 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (41 mg, 43%). MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (dd, J =5.2, 3.7 Hz, 2H), 4.58 (dd, J=4.9, 3.9 Hz, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.53-7.55 (m, 3H), 7.82 (d, J =9.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, 2H) i 8.93 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0474] 2-Amino-3-[6-hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitril (60 mg, 61 %) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-[6-hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]propan-2-on (90 mg). Jedinjenje 1-[6-hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što je, u delu b, kao polazni materijal korišćen 2-metoksietanol umesto metanola.
1
PRIMER 124. N-{2-[6-Hloro-3-(2-dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluoro-metoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.018)
[0475] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-[6-hloro-3-(2-dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitril (60 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (44 mg, 46%). MS (ES): M/Z [M+H]=510. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.90 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.85 (dd, J =5.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J =6.9, 4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J=10.3, 5.7, 4.9 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J=10.2, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J=14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H) i 9.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0476] 2-Amino-3-[6-hloro-3-(2-dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]-2-metilpropionitril (127mg, 78 %) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-[6-hloro-3-(2-dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]propan-2-on (150 mg). Jedinjenje 1-[6-hloro-3-(2- dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]propan 2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što je u delu b, kao polazni materijal, korišćen 2-dimetilaminoetanol, umesto metanola.
PRIMER 125. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.020)
[0477] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (196 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (147 mg, 46%). MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.35 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 2H) i 9.13 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0478] 2-Amino-3-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on. Jedinjenje 1-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što su u delu a, kao polazni materijali korišćeni 3,5-dihloro-2-nitrobenzaldehid (2.1 g) i dekaboran (0.41 g), čime je nastao [2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-(3,5-dihloro-2-nitrobenzil)amin (1.2 g, 32%). Jedinjenje 3,5-
1 4
dihloro-2-nitrobenzaldehid (2.2 g, 79%) je dobijeno nitracijom 3,5-dihlorobenzaldehida (2.2 g), u smeši azotne kiseline (1.5 mL) i sumporne kiseline (8 mL) na 0°C tokom 30 minuta. PRIMER 126. N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltio-benzamid (jedinjenje Br. 2.019)
[0479] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (181 mg, opisan u Primeru 125) i trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (161 mg, 51%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1 H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 4.88 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J =1.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J =1.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.02 - 8.09 (m, 2H) i 9.21 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.4 (s, 3F).
PRIMER 127. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi- benzamid (jedinjenje Br. 2.021)
[0480] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (30 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (45 mg, 92%). MS (ES): M/Z [M+H]=487.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 8.95 (s, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0481] 2-Amino-3-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (60 mg, 32%) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (170 mg). Jedinjenje 1-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što je u delu a, kao polazni materijal korišćen 2,4-dihloro-6-nitrobenzaldehid (1 g), da bi se dobio [2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-(2,4-dihloro-6-nitrobenzil)-amin (0.6 g, 37%). Jedinjenje 2,4-dihloro-6-nitrobenzaldehid je dobijeno na sledeći način:
a. Rastvoru 1,3-dihloro-5-nitrobenzena (7.7 g) i hloroforma (4 mL) u smeši THF i DMF (1:1.5, 100 mL), na -78°C sporo je dodavan jednomolarni rastvor natrijum heksametildisilazana (NaHMDS) u THF (7.7 mL). Nakon 30 minuta mešanja, reakcija je zaustavljena na -78°C, dodavanjem rastvora hlorovodonične kiseline u metanolu i ostavljanjem smeše da se ugreje na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena u prisustvu anhidridnog magnezijum sulfata, filtrirana i
1
koncentrovana pod niskim pritiskom, da bi se dobio ostatak koji je sadržao 70 % 1,5-dihloro-2-dihlorometil-3-nitrobenzena.
b. Smeša 1,5-dihloro-2-dihlorometil-3-nitrobenzena (5.8 g, 70 % čistoće) i cink-dihlorida u mravljoj kiselini (85 %) ugrejana je pod refluksom tokom 14 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u vodi i ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je osušena nad anhidridnim magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptane/EA), čime je nastao 2,4-dihloro-6-nitrobenzaldehid, u vidu čvrste supstance (2.9 g, 87% pure). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 7.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H) i 10.32 (s, 1H).
PRIMER 128. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 2.022)
[0482] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (30 mg, opisan u Primeru 127) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (42 mg, 83%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J =1.1 Hz, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.93 - 7.99 (m, 2H) i 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
PRIMER 129. N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.023)
[0483] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (73 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=497.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.97 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0484] 2-Amino-3-(6-bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primeno postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on. Jedinjenje 1-(6-bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, osim što su u delu a, kao polazni materijali korišćeni 4-bromo-2-nitrobenzaldehid (5.1 g) i dekaboran (0.81 g), kako bi se dobio [2-(tercbutildimetilsifaniloksi)propil]-(4-bromo-2-nitrobenzil)amin (3.4 g).
1
PRIMER 130. N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 2.024)
[0485] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg, opisan u Primeru 129) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (80 mg, 96%). MS (ES): M/Z [M+H]=513.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.89 (d, 1 H), 6.97 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.1 Hz, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.94 - 7.99 (m, 2H) i 9.00 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
PRIMER 131. N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi- benzamid (jedinjenje Br. 2.025)
[0486] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (62 mg, 77%). MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.85 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J =9.0 Hz, 1H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.8 (s, 3F) i -57.1 (s, 3F).
[0487] 2-Amino-3-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)propan-2-on. Jedinjenje 1-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što je u delu a, korišćen 2-nitro-4-(trifluorometil)benzaldehid (1 g), kako bi se dobio [2-(terc-butildimetil-silaniloksi)propil]-[2-nitro-4-(trifluorometil)benzil]amin (0.6 g, 33%).
PRIMER 132. N N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometil-tiobenzamid (jedinjenje Br. 2.026)
[0488] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (50 mg, opisan u Primeru 131) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (66 mg, 78%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.84 (d, J =13.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J =13.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 1.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.99 (m, 2H), 8.09
1
(d, J =9.0 Hz, 1H) i 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6):-42.0 (s, 3F) i -61.8 (s, 3F).
PRIMER 133. N-[2-(6-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid
(jedinjenje Br. 2.027)
[0489] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (113 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje vidu bele, čvrste supstance (95 mg, 50%). MS (ES): M/Z [M+H]=467.
1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.58 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J =14.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.89 - 8.02 (m, 2H) i 9.07 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0490] 2-Amino-3-(6-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (221 mg, 95%) je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (210 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što su u delu a korišćeni 4-hloro-2-nitrobenzaldehid (21.7 g) i dekaboran (4.2 g), odnosno u delu b, etanol, umesto metanola. PRIMER 134. N-[2-(6-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid
(jedinjenje Br. 2.028)
[0491] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (108 mg, opisan u Primeru 133) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (96 mg, 51%). MS (ES): M/Z [M+H]=483. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORMd): 1.59 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.63-4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J=14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.90 - 7.99 (m, 2H) i 9.15 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).
PRIMER 135. N-[2-(6-Hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.029)
[0492] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (103 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (104 mg, 54%). MS (ES): M/Z
1
[M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.14 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.69 (m, 2H), 4.81 (d, J =14.1 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =8.8, 0.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.90 - 8.01 (m, 2H) i 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0493] 2-Amino-3-(6-hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (207 mg, 92%) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (205 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što su u delu a korišćeni 4-hloro-2-nitrobenzaldehid (21.7 g) i dekaboran (4.2 g), odnosno, u delu b, npropanol umesto metanola,.
PRIMER 136. N-[2-(6-Hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 2.030)
[0494] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (104 mg, opisan u Primeru 135) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (88 mg, 46%). MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORMd): 1.14 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.70 (m, 2H), 4.82 (d, J =14.2 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J =8.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.99 (m, 2H) i 9.17 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).
PRIMER 137. N-[2-(6-Hloro-3-butoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.031)
[0495] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-butoksi-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (88 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 43%). MS (ES): M/Z [M+H]=495.
1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.04 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.51 - 1.65 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.2 Hz, 1 H), 4.57 - 4.73 (m, 2H), 4.81 (d, J=14.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J =1.1 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 2H) i 9.09 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0496] 2-Amino-3-(6-hloro-3-butoksi -2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (88 mg) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni
1
materijal korišćen 1-(6-hloro-3-butoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on (79 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-butoksi-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što su u delu a, korišćeni 4-hloro-2-nitrobenzaldehid (21.7 g) i dekaboran (4.2 g), odnosno, u delu b, n-butanol, umesto metanol.
PRIMER 138. Metil 2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)etil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilat (jedinjenje Br. 2.032)
[0497] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen metil 2-(2-amino-2-cijano-2-metiletil)-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilat (88 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (126 mg, 86%). MS (ES): M/Z [M+H]=477. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.37(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.93 - 8.03 (m, 3H), 8.07 (s, 1H) i 8.92 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0498] Metil 2-(2-amino-2-cijano-2-metiletil)-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilat je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen metil 3-metoksi-2-(2-okso-propil)-2H-indazol-6-karboksilat. Jedinjenje 1-metil-3-metoksi-2-(2-okso-propil)-2H-indazol-6-karboksilat je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što je u delu a, korišćen metil 4-formil-3-nitrobenzoat (2 g), da bi se dobio metil-4-{[2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propilamino]-metil}-3-nitrobenzoat (2.83 g, 77%). U osnovnom koraku ciklizacije u delu b, izolovano je željeno jedinjenje, metil-2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-propil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilat (230 mg), zajedno sa 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-3-hidroksi-2H-indazol-6-karboksilnom kiselinom (781 mg). PRIMER 139. N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.033)
[0499] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (63 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (84 mg, 79%). MS (ES): M/Z [M+H]=464.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.88 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H) i 8.93 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0500] 2-Amino-3-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)propan-2-on. Jedinjenje 1-(3-metoksi-
1
6-nitro-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što je u delu a, korišćen 2,4-dinitrobenzaldehid (2 g), kako bi se dobio [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(2,4-dinitrobenzil)amin (2.6 g, 64%).
PRIMER 140. N-[2-(6-amino-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.034)
[0501] Smeša N-[1-cijano-2-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (30 mg), koji je opisan u Primeru 139 i paladijuma na uglju u metanolu (2 mL), mešana je na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika, tokom 2.5 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče od Celite® i koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (18 mg, 64%). MS (ES): M/Z [M+H]=434.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.88 (s, 3H), 4.38 (s, 3H), 4.41 (d, 1H), 4.72 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J =1.2Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 2H) i 9.43 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.0 (s, 3F).
PRIMER 141. N-[2-(6-acetilamino-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.035)
[0502] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen N-[2-(6-amino-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (23 mg, opisan u Primeru 129) i acetil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (8 mg, 32%). MS (ES): M/Z [M+H]=476.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.71 (d, 1 H), 4.82 (d, 1H), 6.88 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H) i 9.89 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSOd6): -57.1 (s, 3F).
PRIMER 142. Metil 2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)etil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksamid (jedinjenje Br. 2.036)
[0503] Rastvor metil-2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)etil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilata (50 mg, opisan u Primeru 138) u metanolu (3 mL), mešan je sa amonijum hidroksidom (1.5 mL) na sobnoj temperaturi tokom 8 dana. Reakciona smeša ke koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi nastalo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (3 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=462. 1 H NMR: (400 MHz, METANOL-d4): 1.81 (s, 3H), 4.32 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 5.08 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J =8.6 Hz, 2H),
1 1
7.90 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.9 Hz, 2H) i 7.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, METANOL-d4): -59.8 (s, 3F).
[0504] Jedinjenja iz Primera 143 do 156 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = C-R8; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q=C-H; P = N;
R3=R4=H;a=1;R5=CH3; R6=H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 143. N-[2-(6-Hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.037)
[0505] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (34 mg, 93%). MS (ES): M/Z [M+H]=423.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.11 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1 H) i 8.49 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d):-58.1 (s, 3F).
[0506] 2-Amino-3-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (54 mg, 79%) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1 , deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on (68 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-2H-
1 2
indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-2H-indazol, koji je pripremljen na sledeći način: a. Smeša [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(4-hloro-2-nitrobenzil)amina (4.6 g, opisan u Primeru 105, deo a) i cinka (2 g) u etanolu (95%, 20 mL) i jedne kapi sirćetne kiseline, ugrejana je na 60°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastuče od Celite®-a i koncentrovana je pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-2H-indazol, u vidu bele, čvrste supstance (0.9 g, 22%) zajedno sa polaznim materijalom (2.2 g, 48%).
PRIMER 144. N-[2-(6-Hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.038)
[0507] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg, opisan u Primeru 143) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (37 mg, 98%). MS (ES): M/Z [M+H]=439. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.12 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.0, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1 H) i 8.58 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F).
PRIMER 145. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.040)
[0508] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (31 mg, 91 %). MS (ES): M/Z [M+H]=457.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H) i 8.22 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0509] 2-Amino-3-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (88 mg, 54 %) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on (146 mg). Jedinjenje 1-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-4,6-dihloro-2H-indazol, koji je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 143, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen
1
[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-propil]-(2,4-dihloro-6-nitrobenzil)amin, opisan u Primeru 127.
PRIMER 146. N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid
(jedinjenje Br. 2.041)
[0510] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg, opisan u Primeru 145) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (34 mg, 97%). MS (ES): M/Z [M+H]=473. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.15 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.22 (s, 1H) i 8.32 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F).
PRIMER 147. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid
(jedinjenje Br. 2.048)
[0511] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (60 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (34 mg, 35%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3 H), 5.12 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H) i 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0512] 2-Amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (0.16 g, 60%) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on (0.25 g). Jedinjenje 1-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-4,6,7-trihloro-2H-indazol (1.4 g, 69%), koji je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 143, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen [2-(terc-butildimetilsilaniloksi) propil]-(2-nitro-3,4,6-trihlorobenzil)amin (2.2 g). Jedinjenje [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(2-nitro-3,4,6-trihlorobenzil)amin (2.2 g, 44 %) je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-nitro-3,4,6-trihlorobenzaldehid (3 g), koji je dobijen na sledeći način:
1 4
a. Smeši 2-nitro-3,4,6-trihloroanilina (57 g), koji je opisan u Primeru 39, deo a do c, i bakar (II) bromida (105 g) u acetonitrilu (1 L), dodat je terc-butil nitrit (90 %, 37 mL) i smeša je ugrejana na 60°C tokom noći. Smeša je filtrirana kroz jastuče od Celite®-a, isprana je etil acetatom i filtrirana i koncentrovana pod niskim pritiskom, dok je ostatak prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 2-bromo-3-nitro-1,4,5-trihlorobenzen (53 g, 74%). Rf =0.8 (1:4 EA/heptan).
b. 2-Bromo-3-nitro-1,4,5-trihlorobenzen (53 g), tributil-vinil kalaj (58 mL, 62 g) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihlorpaladijum (II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (14 g), ugrejan je u toluenu (400 mL) na 100°C tokom 24 sata. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, ekstrahovana etil acetatom (1 L) i tretirana zasićenim rastvorom klaijum fluorida (300 mL) tokom noći. Smeša je filtrirana kroz jastuče od Celite®-a, organski sloj je odvojen i osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptane/EA), kako bi se dobio 3-nitro-1,2,5-trihloro-4-vinilbenzen, u vidu beličaste, čvrste supstance (34 g, 78 %). Rf =0.75 (1:4 EA/heptan). c. Rastvor 3-nitro-1,4,5-trihloro-2-vinilbenzena (27 g) u smeši DCM i metanola (3:1, 300 mL), tretiran je gasovoitom ozonom tokom 2 sata na -78°C. Smeša je pročišćena 10 minuta kiseonikom, a zatim je reakcija zaustavljena dimetil sulfidom (2 mL) na -78°C. Smeša je ostavljena da se ugreje na 0°C, tretirana je 10 % rastvorom natrijum tiosulfata (200 mL), a zatim je razblažena dodavanjem DCM. Organski sloj je prikupljen, osušen je u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 2-nitro-3,4,6-trihlorobenzaldehid, u vidu bele, čvrste supstance (20 g, 74%). Rf =0.5 (3:8 EA/heptan). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (s, 1H) i 10.17 (s, 1H).
PRIMER 148. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 2.049)
[0513] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (60 mg, opisan u Primeru 147) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (40 mg, 40%). Rf =0.65 (1:1 EA/heptan). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3 H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.79 - 7.80 (m, 4H), 8.73 (s, 1H) i 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6):-42.0 (s, 3F).
PRIMER 149. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br. 2.058)
1
[0514] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitril (105 mg, opisan u Primeru 147) i 4-pentafluorotiobenzoil hlorid (111 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (152 mg, 82%). MS (ES): M/Z [M+Na]=555.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.00 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H) i 8.80 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -167.8 (d, J=150.4 Hz, 4F) i -147.6 (kvin., J=150.4 Hz, 1F).
PRIMER 150. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-hlorobenzamid (jedinjenje br. 2.061)
[0515] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-hlorobenzoil hlorid (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3% zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=441, RT=0.74 min.
PRIMER 151. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br. 2.062)
[0516] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-trifluorometilbenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=475, RT=0.75 min.
PRIMER 152. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-cijanobenzamid (jedinjenje br. 2.063)
[0517] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-cijanobenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (10.5 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=432, RT=0.66 min.
PRIMER 153. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzamid (jedinjenje br. 2.066)
1
[0518] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (6 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=523, RT=0.73 min.
PRIMER 154. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje br. 2.067)
[0519] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-fenoksibenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=499, RT=0.79 min.
PRIMER 155. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-jodobenzamid (jedinjenje br. 2.068)
[0520] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-jodobenzoil hlorid (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=533, RT=0.77 min.
PRIMER 156. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-nitrobenzamid (jedinjenje br. 2.069)
[0521] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-nitrobenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (6.7 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=452, RT=0.69 min.
PRIMER 157. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-3-fluoro-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br. 2.190)
[0522] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 3-fluoro-4-trifluorometilbenzoil hlorid (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-
1
3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=493, RT=0.76 min.
PRIMER 158. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br. 2.187)
[0523] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=493, RT=0.75 min.
PRIMER 159. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-3-fluoro-4-metoksibenzamid (jedinjenje br. 2.227)
[0524] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 3-fluoro-4-metoksibenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (6.6 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=455, RT=0.69 min.
PRIMER 160. 2,4-Dihloro-N-[1-cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]benzamid (jedinjenje br. 2.230)
[0525] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 2,4-dihlorobenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (4.2 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=475, RT=0.74 min.
PRIMER 161. N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-2,4-difluorobenzamid (jedinjenje br. 2.228)
[0526] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 2,4-difluorobenzoil hlorid (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je
1
rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=443, RT=0.71 min.
PRIMER 162. 3-Bromo-N-[1-cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]benzamid (jedinjenje br. 2.229)
[0527] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 3-bromobenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-2-metil-3-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)propionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 147) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=485, RT=0.75 min.
[0528] Jedinjenja iz Primera 163 do 169 su pripremljena prema sledećoj opštoj reakcionoj šemi:
Finalni proizvod
V = C-R8; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
PRIMER 163. N-[1-Cijano-1-metil-2-(3,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 2.039)
[0529] Smeša N-[2-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamida (25 mg, opisan u Primeru 143) i N-hlorosukcinimida (50 mg) u acetonitrilu (2 mL) zagrevana je do 60°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 75%) sa 70% čistoćom zajedno sa 30% drugog izomera. MS (ES): M/Z [M+H]=491. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3 H), 4.81 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 0.9 Hz,
1
2H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 2H) i 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
PRIMER 164. N-[2-(3-Bromo-6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 2.042)
[0530] Smeša N-[2-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (25 mg, opisan u Primeru 143) i N-bromosukcinimida (10 mg) u acetonitrilu (1 mL) zagrevana je do 60°C u trajanju od 3.5 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sakupljen, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.5 mg, 42%). MS (ES): M/Z [M+H]=501. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.90 (s, 3 H), 4.82 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H) i 8.71 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): - 58.1 (s, 3F).
PRIMER 165. N-[2-(7-Bromo-6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.043)
[0531] Iz iste reakcione smeše koja je opisana u Primeru 164, izolovano je i naznačeno jedinjenje (5 mg, 17%). MS (ES): M/Z [M+H]=501.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H) i 8.75 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
PRIMER 166. N-[1-Cijano-2-(3,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.044)
[0532] Smeša N-[2-(6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (50 mg, opisan u Primeru 143), i N-hlorosukcinimida (16 mg) u acetonitrilu (1 mL), ugrejana je na 60°C tokom 3.5 sata. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena je vodom i ekstrahovana je etil acetatom. Prikupljen je organski sloj, osušen je u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje (46 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.92 (s, 3 H), 4.80 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 2H) i 8.65 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
1
PRIMER 167. N-[1-Cijano-2-(6,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.045)
[0533] Iz iste rakcione smeše koja je opisana u Primeru 166, takođe je izolovano naznačeno jedinjenje (6 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=457.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H) i 8.81 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
PRIMER 168. N-[1-Cijano-2-(3,7-dibromo-4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi- benzamid (jedinjenje Br. 2.046)
[0534] Smeša N-[2-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida, koji je opisan u Primeru 145, i suviška N-bromosukcinimida u acetonitrilu, ugrejana je na 60°C tokom noći. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena je vodom i ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je prikupljen, osušen u prisustvu natrijum sulfida, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje (13 mg). MS (ES): M/Z[M+H]=613.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.97 (s, 3 H), 4.75 (br. s, 1 H), 4.88 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 2H) i 8.65 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
PRIMER 169. N-[2-(7-Bromo-6,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 2.047)
[0535] Iz iste reakcione smeše koja je opisana u Primeru 168, takođe je dobijeno naznačeno jedinjenje (18 mg). MS (ES): M/Z [M+Na]=557. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.00 (s, 3 H), 4.84 - 4.93 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H) i 8.57 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
PRIMER 170. N-[2-(6-hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 2.050)
[0536] Jedinjenje iz Primera 170 dobijeno je saglasno seldećoj opštoj reakcionoj shemi:
1 1
[0537] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril (33 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (31 mg, 52%). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.05 (dd, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H) i 9.19 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0538] 2-Amino-3-(6-hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-2-metilpropionitril dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je korišćen 1-(6-hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)propan-2-on. Jedinjenje 1-(6-hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-3-metil-2H-indazol, koji je pripremljen na sledeći način:
a. Rastvoru di-izopropilamina (0.31 mL) u THF (3 mL) dodat je rastvor n-butil litijuma (1.6 molarni u heksanima, 1.26 ml) na -78°C. Nakon mešanja 30 minuta na - 78°C, smeši je dodat rastvor 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-2H-indazola (469 g), koji je opisan u Primeru 143, deo a, u THF (3 mL) , i smeša je ostavljena da se ugreje do -30°C tokom jednog sata. Dodat je metil jodid (0.126 mL) na -30°C i smeša je ostavljena da se ugreje na sobnoj temperaturi, a zatim je ugrejana na 50°C tokom 24 sata. Reakcija je zaustavljena vodom, a smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je prikupljen, osušen u prisustvu magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobila smeša (1.3:1, 408 mg) željenog 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-3-metil-2H-indazola i polaznog materijala, 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-2H-indazola.
1 2
[0539] Jedinjenja iz Primera 171 do 174 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3=R4=H; a=1; R5=CH3; R6=H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 171. N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro- metoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.001)
[0540] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il-2-metilpropionitril (15 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (24 mg, 82 %). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.91 (s, 3H), 4.52 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=882 Hz, 2H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J =2.0 Hz, 1H) i 8.74 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[04541] 2-Amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (39 mg) dobijen je kvantitativno, primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (32 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u
1
Primeru 116, deo a do d, osim što su u delu a, korišćeni 5-hloro-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (1.2 g) i dekaboran, kako bi se dobio [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(5-hloro-3-nitropiridin-2-il-metil)amin (0.4 g, 17%). Jedinjenje 5-hloro-3-nitropiridin-2-karboksaldehid dobijeno je postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 147, deo a do c, osim što je u delu a, kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-hloro-3-nitropiridin, ili korišćenjem, u delu b, komercijalno dostupnog 2-bromo-5-hloro-3-nitropiridina. Alternativno, moguće je, umesto ozonolize, u delu c sprovesti oksidativno raskidanje, primenom 4 % rastvora osmijum tetroksida u vodi (2 mL) i natrijum perjodata (1.2 g) u smeši THF i vode (10:1, 20 mL), primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 70, kako bi se dobio 5-hloro-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (0.72 g, 72%) od 5-hloro-3-nitro-2-vinilpiridina (1g).
PRIMER 172. N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metiltiobenzamid (jedinjenje Br. 3.002)
[0542] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što su korišćeni 2-amino-3-(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (15 mg, opisan u Primeru 171) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (20 mg, 67%). MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.92 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 3H), 4.86 (d, J=142 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.2 Hz, 2H), 8.31 (d, J =1.9 Hz, 1H) i 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).
PRIMERU 173. N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.007)
[0543] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (21 mg, 66%).1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.93 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.51 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H) i 9.03 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0544] 2-Amino-3-(6-bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (20 mg) dobijen je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (117 mg). Jedinjenje 1-(6-bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što je u delu a, korišćen 5-bromo-4-
1 4
metil-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (5.5 g), kako bi se dobio [2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-(5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amin (6 g, 67 %). Jedinjenje 5-bromo-4-metil-3-nitro-piridin-2-karboksaldehid je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 147, deo a do c, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridin (58.6 g) i u delu a, korišćenjem jodida (64 g), umesto bakar bromida, kako bi se dobio 5-bromo-2-jodo-4-metil-3-nitropiridin (28.7 g, 33%). Oksidativno raskidanje sprovedeno je primenom 4 % rastvora osmijum tetroksida u vodi (3 mL) i natrijum perjodata (23.1 g) u smeši THF i vode (10:1, 330 mL) u delu c, umesto ozonolize, nakon čega je sproveden postupak sličan onome koji je opisan u Primeru 61, kako bi se dobio 5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (11.7 g, 59%) od 5-bromo-4-metil-3-nitro-2-vinilpiridina (18.8 g). Jedinjenje 2-amino-6-bromo-4-metil-3-nitropiridin (120.2 g, 85%) dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 70, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-4-metil-3-nitropiridin (101.5 g). PRIMER 174. N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.008)
[0545] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (26 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (17 mg, 38%).1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.51 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H) i 9.05 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0546] 2-Amino-3-(6-hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (26 mg) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materiajl korišćen 1-(6-hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (78 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on dobijeno je primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo a do d, osim što je u delu a, kao polazni materijal korišćen 5-hloro-4-metil-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (1.3 g), čime je nastao [2-(tercbutildimetiisilaniloksi)propil]-(5-hloro-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amin (1.4 g, 57%). Jedinjenje 5-hloro-4-metil-3-nitro-piridin-2-karboksaldehid je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 147, deo a do c, osim što je u delu a, kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-hloro-4-metil-3-nitropiridin (32 g), kako bi se dobio 2-bromo-5-hloro-4-metil-3-nitropiridin (25.2 g, 59 %). Oksidativno razdvajanje obavljeno je umesto ozonolize, primenom 4 % rastvora osmijum tetroksida u vodi (1.5 mL) i natrijum perjodata
1
(2.5 g) u smeši THF i vode (10:1, 60 mL), u delu c, sprovođenjem postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 61, kako bi se dobio 5-hloro-4-metil-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (1.3 g, 56 %) od 5-hloro-4-metil-3-nitro-2-vinilpiridina (2.3 g). Jedinjenje 2-amino-5-hloro-4-metil-3-nitropiridin (4.6 g, 75%) je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 70, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-4-metil-3-nitropiridin (5 g) i korišćenjem N-hlorosukcinimida (5.8 g) umesto N-bromosukcinimida.
[0547] Jedinjenja iz Primera 175 do 177 dobijena su primenom sledeće opšte reakcione sheme:
Finalni proizvod
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 175. N-[2-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro- metoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.009)
[0548] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, korišćenjem 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (27 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (5 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=482.
1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.98 (d,
1
1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) i 8.61 (s, 1H).
19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s,3F).
[0549] 2-Amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (33 mg) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (27 mg). Jedinjenje 1-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin. Jedinjenje 2-[2-(terc-butildi- metilsilaniloksi)propil]-6-bromo-7 -metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.15 g, 9 %) je izolovano zajedno sa 1-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-olom (0.14 g, 12%), primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 143, deo a, osim što je korišćen [2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-(5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amin (1.9 g), opisan u Primeru 173.
PRIMER 176. N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro metiltiobenzamid (jedinjenje Br. 3.023)
[0550] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, korišćenjem 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (56.7 mg, opisan u Primeru 175) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorida, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (26 mg, 27%). MS (ES): M/Z [M+H]=498. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) i 8.61 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).
PRIMER 177. N-[2-(6-Hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro-metoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.010)
[0551] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (32 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (4 mg, 9 %). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) i 8.51 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0552] 2-Amino-3-(6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (33 mg) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-
1
on (35 mg). Jedinjenje 1-(6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 116, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin. Jedinjenje 2-[2-(terc-butildimetil- silaniloksi)propil]-6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.13 g, 13%) je izolovano zajedno sa 1-(6-hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-olom (0.13 mg, 21%), primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 143, deo a, osim što je korišćen [2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propil]-(5-hloro-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil)amin (1.1 g), opisan u Primeru 174.
[0553] Jedinjenja iz Primera 178 do 179 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q=P=N;
R3=R4=H; a=1; R5=CH3; R6=H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 178. N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-tri-fluorometoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.003)
[0554] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (60 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (60 mg, 61%). Rf =0.4 (1:1
1
EA/heptan). MS (ES): M/Z [M-H]=481.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.41 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J =8.6 Hz, 2H) i 8.85 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0555] 2-Amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (0.15 g, 55 %) je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)propan-2-on (0.25 g), koji je dobijen na sledeći način:
a. Smeši 2-metil-2-propen-1-ola (1.4 mL) i trifenilfosfina (3.7 g) u THF (80 mL), dodat je, kap po kap, diizopropil azodikarboksilat (DIAD, 2.7 mL). Nakon mešanja tokom 15 minuta dodat je 6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin (2.3 g) i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. U smešu je sipana voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana je vodom. Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran je i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 6-bromo-7-metil-2-(2-metil-allil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin. Jedinjenje 6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin (2.4 g, 74%) je dobijeno postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 13, deo a, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-bromo-4-metilpiridin-2,3-diamin (3.5 g, 80%), koji je dobijen primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 38, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridin (5 g), opisan u Primeru 173. b. Rastvoru 6-bromo-7-metil-2-(2-metil-allil)-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (0.9 g) u smeši THF i vode (8:1, 18 mL), dodat je natrijum perjodat (2 g) i 4 % rastvor osmijum tetroksida u vodi (2 mL, 5 mola %). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi, reakcija je završena 10 % rastvorom natrijum tiosulfata, smeša je ekstrahovana etil acetatom i isprana je vodom. Organski sloj je osušen u prisustvu natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 1-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)propan-2-on (0.3 g, 33%).
PRIMER 179. N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-tri-fluorometiltiobenzamid (jedinjenje Br. 3.004)
[0556] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (90 mg, opisan u Primeru 178) i 4-trifluoro-metiltio-benzoil hlorida, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (65 mg, 43%). Rf =0.4 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M-H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.40 (d, 1H), 5.54 (d,
1
1H), 7.82- 7.94 (m, 4H), 8.86 (s, 1H) i 8.93 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
[0557] Jedinjenja iz Primera 180 do 198 dobijena su saglasno sledećoj opštoj reakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q=C-H; P=N;
R3=R4=H; a=1; R5=CH3; R6=H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno modifikovani derivati sa varijabilnom supstitucijom na fenil prstenu takođe mogu biti pripremljeni počevši od odgovarajućeg supstituisanog hlorida benzoeve kiseline.
PRIMER 180. N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 3.005)
[0559] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (1.1 g), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (1 g, 49%). MS (ES): M/Z [M+H]=424.
1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1 H), 8.42 (d, J =0.8 Hz, 1H) i 8.55 (d, J=2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
[0560] 2-Amino-3-(6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (1.1 g, 97%) je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (1 g). Jedinjenje 1-
1
(6-hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin, koji je dobijen na sledeći način:
a. Rastvoru 5-hloro-3-nitropiridin-2-karboksaldehida (1 g), koji je opisan u Primeru 171, u 1,2-dihloroetanu (20 mL), dodat su molekulska sita u prahu od 4Å i 2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propilamin (1.22 g), opisan u Primeru 116, deo a. Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, dodati su natrijum cijanoborohidrid (0.4 g) i sirćetna kiselina (0.33 mL) na 0°C. Nakon mešanja tokom 1 sata na 0°C, reakciona smeša je ugrejana do 65°C tokom noći. Reakciona smeša je profiltiirana kroz jastuče od Celite®-a i koncentrovana je pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobio 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi) propil]-6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.6 g, 37 %). MS (ES): M/Z [M+H]=326. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): -0.37 (s, 3H), -0.09 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 4.21 -4.31 (m, 1 H), 4.33 - 4.38 (m, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 8.00 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=0.7 Hz, 1H) i 8.48 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
PRIMER 181. N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 3.006)
[0561] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (35 mg, opisan u Primeru 180) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorida, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (13 mg, 20%). MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1 H), 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1H) i 8.56 (d, J=2.1 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d):-42.2 (s, 3F).
PRIMER 182. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 3.011)
[0562] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (156 mg), izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (133 mg, 48 %). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.93 (s, 3H), 4.84 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.99 (s, 1 H), 8.20 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H) i 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
1 1
[0563] 2-Amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (416 mg, 80%) je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je kao polazni materijal korišćen 1-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (471 mg). Jedinjenje 1-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 116, deo c i deo d, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil]-6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin (289 mg, 39%), koji je dobijen postupkom sličnim onome koji je opisan u Primeru 180, osim što je kao polazni materijal korišćen 5-bromo-3-nitropiridin-2-karboksaldehid (462 mg). Jedinjenje 5-bromo-3-nitropiridin-2-karboksaldehid je dobijeno primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 147, deo a do c, osim što je kao polazni materijal korišćen 2-amino-5-bromo-3-nitropiridin (50 g) i u delu a jekorišćen jodid (69.9 g), umesto bakar bromida, kako bi nastao 5-bromo-2-jodo-3-nitropiridin, u vidu žute, čvrste supstance (27.4 g, 36 %). U delu c, umesto ozonolize, praćenjem postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 61, primenom 4 % rastvora osmijum tetroksida u vodi (4 mL) i natrijum perjodata (6.7 g) u smeši THF i vode (10:1, 390 mL), sprovedeno je oksidativno raskidanje, kako bi se dobio 5-bromo-3-nitropiridin-2-karboksaldehid, u vidu tamne, čvrste supstance (3.8 g, 62 %) od 5-bromo-3-nitro-2-vinilpiridina (6 g). 1-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je takođe pripremljen kao što sledi:
a. U rastvor 5-bromo-2-metil-3-nitropiridina (243 g, opisan u WO 2006/103449 stranica 106), u DMF (240 mL) dodat je dimetilformamid dimetilacetal (240 mL). i 2-(tercbutildimetilsilaniloksi)propilamin (1.22 g) opisan u Primeru 116 deo a. Posle zagrevanja na 100C u trajanju od 5 časova, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo skoro kvantitativno tamno ljubičasti ostatak 2-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-vinil]-dimetilamina koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
b. U rastvor 2-(5-bromo-3-nitropiridin-2-il)-vinil]-dimetilamina (110 g) u smeši THF i vode (1:1, 150 mL), u porcijama je dodavan natrijum perjodiat (260 g) uz hlađenje smeše oko 25°C kad god je nephodno sa ledenim kupatilom. Posle 3 časa, reakcija je ugašena sa 10% rastvorom natrijum sulfita (250 mL). Posle mešanja od jednog časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je apsorbovan u EA i ispran vodom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 5-bromo-3-nitropiridin-2-karboksaldehid kao žuto-mrka čvrsta supstanca (74.9 g, 80%). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 8.38 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J=1.9 Hz, 1H) i 10.21 (s, 1H).
1 2
c. U suspenziju 5-bromo-3-nitropiridine-2-karboksaldehida (0.5 g) i 4A prah molekularnih sita (1 g) u anhidrovanom dioksanu (20 mL) dodat je 2-metilalilamin (0.23 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi dva časa, natrijum cijanoborohidrid (0.17 g) i sirćetna kiselina (0.2 mL) su dodati na 0°C. Posle mešanja od jednog časa na 0°C, reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature jedan čas i zatim zagrevana do 110°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je hlađena, filtrirana kroz čep od Celite® i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 6-bromo-2-(2-metilallyl)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.23 g, 42%). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.71 (s, 3H), 4.96 (br. s, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.09 (br. s, 1H), 8.20 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H) i 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H)
d. Rastvor 6-bromo-2-(2-metilalil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina (1.9 g) u smeši DCM i metanola (1:2, 3150 mL) tretiran je gasom ozonom u trajanju od 30 minuta na -78°C. Smeša je prečišćavana 20 minuta sa kiseonikom i zatim ugašena sa dimetil sulfidom (10 mL) na -78°C. Smeša je ostavljena da se lagano zagreva do sobne temperature, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 1-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (1.35 g, 69%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 2.21 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 8.45 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H) i 8.65 (d, J=0.7 Hz, 1H).
[0564] Alternativno, 1-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je takođe pripremljen na sledeći način:
e. U suspenziju gvožđa (13 g) u etanolu (110 mL) dodat je HCI (12N, 10 mL) na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja smeše na 65°C u trajanju od 30 minuta, dodat je zasićeni rastvor amonijum hlroida u vodi (25%, 35 mL), a zatim suspenzija 5-bromo-2-metil-3-nitropiridina (10 g, opisana u WO 2006/103449) u etanolu. Posle zagrevanja smeše na 65°C u trajanju od 4 časa, smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i filtrirana je kroz čep od Celite® koji je ispran sa još etanola. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je apsorbovan u EA i ispran vodom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-amino-5-bromo-2-metilpiridin (8.3 g) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
f. U smešu 3-amino-5-bromo-2-metilpiridina (8.3 g) i kalijum acetata (5.2 g) u hloroformu (200 mL) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (16.7 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa i zatim zagrevana do refluksa dodatna 2 časa. Posle hlađenja smeše do sobne temperature, dodat je izoamilnitrit (11.9 mL) i 18-kruna-6-etar (1 g) i smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 26 časova. Posle hlađenja do sobne
1
temperature, smeša je filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je tretiran suspenzijom kalijum karbonata (10 g) u smeši metanola (150 mL) i vode (10 mL) na 0C u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je ekstrahovan sa EA i ispran vodom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa smešom DCM i heptana da bi se dobio 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (6.85 g, 75% ukupni prinos od 10 g 5-bromo-2-metil-3-nitropiridina). MS (ES): M/Z [M+H]=198.1H NMR: (400 MHz, DMSO-de): 8.33 (br. s, 2H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 13.47 (br. s, 1H)
g. U smešu 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1.6 g) i kalijum karbonata (637 mg) u acetonu dodat je hloroaceton na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja smeše do refluksa u trajanju od 4 časa, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 1-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (0.43 g, 21%) zajedno sa 1-(6-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)propan-2-onom (1.46 g, 71%).
PRIMER 183. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltio- benzamid (jedinjenje Br. 3.012)
[0565] Primenom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, osim što je korišćen 1, 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (223 mg opisan u Primeru 182) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, izolovano je naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (145 mg, 38%). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.11 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=0.8 Hz, 1H) i 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F). PRIMER 184. N-[1-Cijano-2-(6-jodo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 3.026).
[0566] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-jodo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (25 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (17 mg, 43%). MS (ES): M/Z [M+H]=516.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.94 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) i 8.75 (d, J=1.6 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F). 2-Amino-3-(6-jodo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (25 mg, 66%; MS (ES): M/Z [M+H]=328) je pripremljen
1 4
upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 1, deo b, osim što je započet od 1-(6-jodo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-ona (35 mg;. MS (ES): M/Z [M+H]=302).
1-(6-jodo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan u Primeru 182 deo g upotrebom hloroacetona i kalijum karbonata osim što je početo od 6-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina. 6-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin je pripremljen na sledeći način:
a. Rastvor n-butil litijuma u heksanu (2.2 molarna ekvivalenta) dodat je na niskoj temperaturi u rastvor 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (0.5 g) u suvom THF (20 mL) ohlađenom sa suvim ledom/acetonskim kupatilom. Posle mešanja smeše na niskoj temperaturi u trajanju od 90 minuta, dodat je jod (703 mg, 1.1 molarni ekvivalent) i smeša je mešana još jedan čas pre povećanja do oko 5°C i ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa EA i isprana vodom. Organski sloj je sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 6-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin. MS (ES): M/Z [M+H]=246. Sinteza 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina je opisana u Primeru 182 deo f.
PRIMER 185 N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br. 3.029)
[0567] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (110 mg opisan u Primeru 182) i 4-pentafluorotiobenzoil hlorid (126 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (146 mg, 73%). MS (ES): M/Z [M+H]=510. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.95 (m, 4H), 8.23 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1H) i 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -167.8 (d, J=150 Hz, 4F) i -147.7 (kvin., J=150 Hz, 1F).
PRIMER 186. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-hlorobenzamid (jedinjenje br. 3.046)
[0568] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-hlorobenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 182) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9
1
mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=418, RT=0.56 min.
PRIMER 187. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br. 3.047)
[0569] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-trifluorometilbenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 182) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=452, RT=0.59 min.
PRIMER 188. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje br. 3.048)
[0570] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-fenoksibenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 182) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (6.7 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=476, RT=0.63 min.
PRIMER 189. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-jodobenzamid (jedinjenje br. 3.049)
[0571] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-jodobenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 182) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (8.3 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=510, RT=0.59 min.
PRIMER 190. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-bifenil-4-karboksamid (jedinjenje br. 3.050)
[0572] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor bifenil-4-karbonil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 182) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (6.3 mg). On je rastvoren
1
[0573] u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=460, RT=0.63 min.
PRIMER 191. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-heksilbenzamid (jedinjenje br. 3.051)
[0574] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 60, osim što je korišćen rastvor 4-heksilbenzoil hlorida (0.16 mmol) u THF i rastvor 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (0.075 mmol, opisan u Primeru 182) u THF mešanom sa TEA (3%zapr./zapr.), jedinjenje iz naslova je izolovano kao čvrsti ostatak (13.9 mg). On je rastvoren u DMSO za dalju biološku procenu i analiziran pomoću LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=468, RT=0.76 min.
PRIMER 192. N-[1-Cijano-1-metil-2-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 3.045).
[0575] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-2-metil-3-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-propionitril (27 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (8 mg). MS (ES): M/Z [M+H]=390. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.94 (s, 3H), 4.87 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.43 (s, 1H) i 8.65 (d, J=2.9 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).2-Amino-2-metil-3-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-propionitril (37 mg) je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, deo b, osim počevši od 1-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-ona (37 mg). 1-(2H-Pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (37 mg, 6.6%;. MS (ES): M/Z [M+H]=176) je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 182 deo g upotrebom hloroacetona i kalijum karbonata osim počevši od 1H-pirazolo[4,3-b]piridina (380 mg). 1H-pirazolo[4,3-b]piridin (380 mg, 34%) je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 182 deo f osim počevši od 3-amino-2-metilpiridina (1 g).
PRIMER 193. N-[2-(6-Bromo-5-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 3.052).
[0576] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-5-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (76 mg, 47%). MS (ES): M/Z [M+H]=498. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.93 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.76 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.11 (s, 2 H) i 8.20 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).2-Amino-
1
3-(6-bromo-5-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (230 mg) je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, deo b, osim počevši od 1-(6-bromo-5-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-ona (230 mg). 1-(6-Bromo-5-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (230 mg, 15%) je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 182 deo g upotrebom hloroacetona i kalijum karbonata počevši od 1-(6-bromo-5-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridina (1.2 g). 1-(6-Bromo-5-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin (2.05 g, 60%) je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 182 deo f osim počevši od N-(5-bromo-6-metoksi-2-metilpiridin-3-il)acetamida (3.89 g) i upotrebom toluena umesto hloroforma. N-(5-Bromo-6-metoksi-2-metilpiridin-3-il)acetamid (3.89 g, 87%)) je pripremljen brominacijom N-(6-metoksi-2-metilpiridin-3-il)acetamida (3.1 g) sa bromom (2.2 mL) u sirćetnoj kiselini (20 mL). N-(6-Metoksi-2-metilpiridin-3-il)acetamid je pripremljen acetilacijom 3-amino-6-metoksi-2-metilpiridina u anhidridu sirćetne kiseline. 3-Amino-6-metoksi-2-metilpiridin je pripremljen redukciju 6-metoksi-2-metil-3-nitropiridina gvožđem. 6-Metoksi-2-metil-3-nitropiridin (5 g, 93%) je pripremljen metanolskom zamenom 6-fluoro-2-metil-3-nitropiridina (5 g) sa kalijum karbonatom (13.3 g) u metanolu (60 mL) na 45°C preko noći.
PRIMER 194. N-[2-(6-Bromo-5-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br. 3.053).
[0577] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(6-bromo-5-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg opisan u Primeru 193) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (67.5 mg, 41%). MS (ES): M/Z [M+H]=514.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.93 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.76 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J=14.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.12 (s, 1 H) i 8.20 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F).
PRIMER 195. N-[1-Cijano-2-(5,6-dibromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 3.042).
[0578] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,6-dibromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (60 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (51 mg, 56%). MS (ES): M/Z [M+H]=546.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.68 (s, 3H), 5.15 (d, J=13.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.78 (s, 1H) i 8.96 (s, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSOd6): -57.1 (s, 3F). 2-Amino-3-(5,6-dibromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (260 mg, 86%; MS (ES): M/Z [M+H]=360) je pripremljen
1
upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, deo b, osim počevši od 1-(5,6-dibromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-ona (280 mg). 1-(5,6-Dibromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on (300 mg) je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 182 deo g upotrebom hloroacetona i kalijum karbonata osim počevši od 5,6-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1.18 g). 5,6-Dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (1.18 g, 75%) je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 182 deo f osim počevši od 3-amino-5,6-dibromo-2-metilpiridina (1.5 g) i upotrebom toluena umesto hloroforma. 3-Amino-5,6-dibromo-2-metilpiridin (2.53 g, 89%) je pripremljen brominacijom 3-amino-5-bromo-2-metilpiridina (2 g, opisan u Primeru 182) sa N-bromosukcinimidom (2.1 g) u acetonitrilu (80 mL) na 50°C.
PRIMER 196. N-[1-Cijano-2-(5,6-dibromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br. 3.043)
[0579] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5,6-dibromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (60 mg, opisan u Primeru 195) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid (28 mL), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (44 mg, 47%). MS (ES): M/Z [M+H]=562. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.68 (s, 3H), 5.13 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.79 (s, 1H) i 9.04 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
PRIMER 197. N-[1-Cijano-2-(5-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 3.044).
[0580] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (33 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (46 mg, 84%). Rf =0.4 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 5.06-5.24 (m, 2H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H) i 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).2-Amino-3-(5-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril [40 mg, 73%; Rf =0.35 (EA)] je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, deo b, osim počevši od 1-(5-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-ona (50 mg). 1-(5-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)propan-2-on [80 mg, 12%; Rf =0.25 (2:1 EA/heptan)] je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 182 deo g upotrebom hloroacetona i kalijum karbonata osim počevši od 5-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (0.5 g). 5-Bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.5 g, 24%) je pripremljen upotrebom postupka
1
sličnog onome koji je opisan u Primeru 182 deo f osim počevši od 3-amino-6-bromo-2-metilpiridina (2 g). 3-Amino-6-bromo-2-metilpiridin [3.2 g, 93%; Rf =0.75 (1:1 EA/heptan)] je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 182 deo e osim počevši od 6-bromo-2-metil-3-nitropiridina (4 g).
PRIMER 198. N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-2-fluoro-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 3.056)
[0581] 2-Fluoro-4-trifluorometoksibenzoeva kiselina (80 mg, 0.357 mmol), 1-etil-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDAC.HCI, 78 mg, 0.4 mmol), 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (HOBt.H2O, 69 mg, 0.45 mmol) i N-metilmorfolin (71 mL) su mešani u DMF (2 mL) u trajanju od 20 minuta na sobnoj temperaturi pre dodavanja 2-amino-3-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (100 mg, 0.357 mmol, opisan u Primeru 182). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran vodom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17 mg, 9%). MS (ES): M/Z [M+H]=486. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.91 (s, 3H), 4.90 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 8.15-8.28 (m, 2H), 8.38 (s, 1 H) i 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -108.6 (td, J=11.9, 9.2 Hz, 1 F) i -58.3 (s, 3F). 2-fluoro-4-trifluorometoksibenzoeva kiselina je pripremljena na sledeći način:
a. 1-Bromo-2-fluoro-4-trifluorometoksibenzen (0.9 g), tributil(vinil)kalaj (1.32 g) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (0.127 mg) su zagrevani do refluksa u toluenu (30 mL). Posle završetka reakcije praćene pomoću TLC, smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim mešana zasićenim vodenim rastvorom kalijum fluorida preko noći. Smeša je razblažena sa EA, filtrirana preko čepa Celite® koji je ispran sa još EA. Filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 2-fluoro-4-trifluorometoksi-1-vinilbenzen koji je korišćen direktno u sledećem koraku. b. 2-Fluoro-4-trifluorometoksi-1-vinilbenzen rastvoren u smeši DCM (38 mL) i metanola (12 mL) tretiran je gasom azonom u trajanju od 10 minuta. Posle mešanja od 1000 minuta na -78°C, smeša je prečišćavana 2 minuta sa kiseonikom i 20 minuta sa azotom i zatim ugašena dimetil sulfidom (0.5 mL), a zatim 10% rastvorom natrijum tiosulfata (10 mL) i razblažena sa DCM. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim
1
pritiskom da bi se dobio 2-fluoro-4-trifluorometoksibenzaldehid koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
c. Rastvor natrijum hlorita (510 mg) i monobaznog natrijum fosfata (810 mg) u vodi (6 mL) dodat je u smešu 2-metil-2-butena (2 mL) i 2-fluoro-4-trifluorometoksibenzaldehida i smeša je mešana u trajanju od 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodenim rastvorom natrijum hidroksida i isprana dietil etrom. Vodeni sloj je zakišeljen i ekstrahovan sa EA. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 2-fluoro-4-trifluorometoksibenzoeva kiselina kao čvrsta supstanca (290 mg, 37% tokom tri koraka). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 7.06 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H) i 8.10 (t, J=8.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -103.6 (dd, J=10.6, 8.6 Hz, 1 F) i -58.2 (s, 3F).
PRIMER 199. N-[2-(5-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 4.001)
[0582] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (140 mg, 84%). Rf =0.55 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) i 9.05 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0583] 2-Amino-3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilpropionitril [0.35 g, 79%, Rf =0.3 (100% EA)] je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, deo b, osim počevši od 1-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)propan-2-ona (0.4 g). 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.65 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 4.59 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) i 9.09 (t, J=1.0 Hz, 1H).
[0584] 1-(5-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)propan-2-on je priprmeljen na sledeći način:
a. U suspenziju gvožđa (6.4 g) u etanolu (60 mL) dodata je HCI (12N, 1 mL) na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja smeše na 65°C u trajanju od 2 časa, dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida u vodi (25%, 20 mL), a zatim suspenzija 2-bromo-4-metil-5-nitropiridina (5 g) u etanolu. Posle zagrevanja smeše na 65°C u trajanju od 3 časa, smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i filtrirana kroz čep od Celite® koji je ispiran sa još etanola. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je apsorbovan u EA i ispran vodom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod
1 1
sniženim pritiskom da bi se dobio 5-amino-2-bromo-4-metilpiridin (4.4 g) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
b. U smešu 5-amino-2-bromo-4-metilpiridina (4.4 g) i kalijum acetata (1.8 g) u hloroformu (125 mL) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (3.5 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja smeše do sobne temperature, dodat je isoamilnitrit (2.5 mL) i 18-kruna-6-etar (0.5 g) i smeša je zagrevana do refluksa u trajanaju od 26 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je tretiran suspenzijom kalijum karbonata u metanolu (125 mL) na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je ekstrahovan sa EA i ispran fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan smešom DCM i heptana da bi se dobio 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin [1.35 g, 30% ukupni prinos od 5 g 2-bromo-4-metil-5-nitropiridina; takođe izolovan N-(6-bromo-4-metil-piridin-3-il)-acetamid (3.2 g)].1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.05 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) i 13.81 (br. s, 1H).
c. U smešu 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (1.6 g) i kalijum karbonata (637 mg) u acetonu dodat je hloroaceton na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja smeše do refluksa u trajanju od 4 časa, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 1-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)propan-2-on [0.4 g, 23%, Rf =0.25 (2:1 EA/heptan)] zajedno sa 1-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)propan-2-onom [1 g, 58%, Rf =0.45 (1:1 EA/heptan)]. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 2.28 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) i 9.06 (s, 1H).
PRIMER 200. N-[2-(5-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br. 4.002)
[0585] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (100 mg, opisan u Primeru 199) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorida (92 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (150 mg, 87%). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.69 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.04 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=0.6 Hz, 1 H) i 9.05 (d, J=1.1 Hz, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
1 2
PRIMER 201. N-[2-(4-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 4.003)
[0586] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćena jedan prema jedan smeša 2-amino-3-(4-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila i 2-amino-3-(4-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-2-metilpropionitrila (100 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano posle prečišćavanja pomoću polu-prep HPLC kao bela čvrsta supstanca (50 mg). Rf =0.5 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 5.21 (br. s., 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.32 (s 1H), 8.39 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H) i 9.24 (s, 1H).
[0587] Smeša 2-amino-3-(4-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila i 2-amino-3-(4-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-2-metilpropionitrila [0.4 g, 77%, Rf =0.3 (100% EA)] je pripremljena upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 1, deo b, osim počevši od jedan prema jedan smeše 1-(4-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)propan-2-ona i 1-(4-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)propan-2-ona (0.47 g) koja je pripremljena na sledeći način:
a. Izoamilnitrit (4.4 mL, 1.5 molarnih ekvivalenata) je dodavan ukapavanjem u rastvor 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridina (5 g) u acetontirilu (120 mL) na 0°C i zatim je ostavljen da se zagreva do sobne temperature preko noći. Smeša je hlađena nazad do 0°C pre dodavanja još izoamilnitrita (4.4 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 3-bromo-4-metil-5-nitropiridin kao bela čvrsta supstanca [Rf =0.75 (3:7 EA/heptan)].
b. U suspenziju gvožđa (4.3 g) u etanolu (70 mL) dodat je HCI (12N, 0.7 mL) na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja smeše na 65°C u trajanju od 2 časa, dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida u vodi (25%, 14 mL), a zatim suspenzija 3-bromo-4-metil-5-nitropiridina (3.34 g) u etanolu. Posle zagrevanja smeše na 65°C u trajanju od 3 časa, smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i filtrirana kroz čep od Celite® koji je ispiran sa još etanola. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je apsorbovan u EA i ispran vodom. Organski sloj je sušen prkeo natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-amino-5-bromo-4-metilpiridin [2.8 g, 97%, Rf =0.75 (1:1 EA/heptan)]
c. U smešu 3-amino-5-bromo-4-metilpiridina (2.8 g) i kalijum acetata (1.2 g) u hloroformu (125 mL) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (2.2 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja smeše do sobne temperature, dodat
1
je izoamilnitrit (1.6 mL) i 18-kruna-6-etar (0.5 g) i smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 26 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je tretiran suspenzijom kalijum karbonata u metanolu (125 mL) na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je ekstrahovan sa EA i ispran fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa smešom DCM i heptana da bi se dobio 4-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin [1 g, 34%, Rf =0.4 (1:1 EA/heptan)].1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.25 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.06 (s, 1H) i 14.02 (br. s, 1H).
d. U smešu 4-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (1 g) i kalijum karbonata (0.39 g) u acetonu dodat je hloroaceton (0.5 g) na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja smeše do refluksa u trajanju od 5 časova, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobila jedan prema jedan smeša 1-(4-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)propan-2-ona i 1-(4-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)propan-2-ona [0.85 g, 66%, Rf =0.2 (1:1 EA/heptan)].
PRIMER 202. N-[2-(7-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 4.005)
[0588] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(7-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (100 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (151 mg, 90%). Rf =0.25 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.71 (s, 3H), 5.09-5.41 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H) i 8.93 (s, 1H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0589] 2-Amino-3-(7-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilpropionitril [0.84 g, 85%, Rf =0.3 (100% EA)] je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, deo b, osim počevši od 1-(7-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)propan-2-ona (0.9 g) koj ije pripremljen na sledeći način:
a. U suspenziju gvožđa (12.8 g) u etanolu (120 mL) dodata je HCI (12N, 2 mL) na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja smeše na 65°C u trajanju od 2 časa, dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida u vodi (25%, 40 mL), a zatim suspenzija 2-bromo-4-metil-3-nitropiridina (10 g) u etanolu. Posle zagrevanja smeše na 65°C u trajanju od 3 časa, smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i filtrirana kroz čep od Celite® koji je ispiran sa još etanola. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je apsorbovan u
1 4
EA i ispran vodom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-amino-2-bromo-4-metilpiridin kao svetlo braon čvrsta supstanca (7.3 g, 85%).
b. U smešu 3-amino-2-bromo-4-metilpiridina (4.5 g) i kalijum acetata (2.84 g) u sirćetnoj kiselini (100 mL) na 10°C dodat je rastvor natrijum nitrita (1.9 g) u vodi (5 mL) i smeša je zagrevana do 60°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se proizveo ostatak koji je ekstrahovan sa EA i ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 7-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin (1.2 g, 25%])
c. U smešu 7-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (1 g) i kalijum karbonata (0.39 g) u acetonu dodat je hloroaceton (0.5 g) na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja smeše do refluksa u trajanju od 5 časova, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 1-(7-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)propan-2-on [0.93 g, 72%, Rf =0.25 (2:1 EA/heptan)] zajedno sa 1-(7-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)propan-2-onom [0.25 g, 19%, Rf =0.5 (2:1 EA/heptan)].
PRIMER 203. N-[2-(7-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br. 4.006)
[0590] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(7-bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilpropionitrila (100 mg, opisan u Primeru 202) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorida (93 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (153 mg, 89%). Rf =0.25 (1:1 EA/heptan). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.70 (s, 3H), 5.18 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87- 7.90 (m, 3 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.71 (s 1 H) i 9.01 (d, J=1.1 Hz, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F).
PRIMER 204. N-[2-(5-Bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 5.001)
[0591] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (35 mg), jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (28 mg, 48%). MS (ES): M/Z [M+H]=468.1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.99 (s, 3H), 4.93 (d, J=2.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H) i 8.73 (d, J=2.3 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
1
[0592] 2-Amino-3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (70 mg, 80%) je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome opisanom u Primeru 1, deo b, osim počevši od 1-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)propan-2-ona (79 mg) koji je pripremljen na sledeći način:
a. U smešu 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.5 g, Synthonix Corporation, Wake Forest, NC-USA) i kalijum karbonata (0.19 g) u acetonu (20 mL) dodat je hloroaceton (0.26 mL) na sobnoj temperaturi. Posle zagrevanja smeše do reluksa u trajanju od 6 časova, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio 1-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)propan-2-on (85 mg, 13%,) zajedno sa 1-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)propan-2-onom (0.37 g, 58%).
PRIMER 205. N-[2-(5-Bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br. 5.002)
[0593] Upotrebom postupka sličnog onome opisanog u Primeru 1, osim što je korišćen 2-amino-3-(5-bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril (35 mg, opisan u Primeru 204) i 4-trifluorometiltiobenzoil hlorid, jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (30.7 mg, 50%). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.99 (s, 3H), 4.94 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.20 (s 1 H), 8.26 (d,J=2.1 Hz, 1 H), 8.37 (s 1 H) i 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F).
[0594] Jedinjenja iz Primera 159 do 160 dobijena su saglasno sledećoj opštoj rakcionoj shemi:
Finalni proizvod
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3= R4= H; a = 1; R5= CH3; R6= H;
Z = C(O); R7= p-fenil-R
1
PRIMER 206. N-[1-Cijano-2-(3,6-dihloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksi benzamid (jedinjenje Br. 3.017)
[0595] Smeša N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (134 mg, opisan u Primeru 180), i N-hlorosukcinimida (51 mg) u acetonitrilu (3.5 mL), ugrejana je na 60°C tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), čime je dobijeno naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (129 mg, 89 %). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.10 - 5.20 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H) i 8.99 (s, 1 H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
PRIMER 207. N-[2-(3-Bromo-6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluoro- metoksibenzamid (jedinjenje Br. 3.019)
[0596] Smeša N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksi-benzamida (134 mg, opisan u Primeru 180) i N-bromosukcinimida (68 mg) u acetonitrilu (3.5 mL), ugrejana je na 60°C tokom noći. Smeša je koncentrovana pod niskim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA), kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu bele, čvrste supstance (125 mg, 80 %). MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.10 - 5.22 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1 H) i 9.00 (s, 1 H): 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
[0597] Tabela 1 u daljem tekstu prikazuje referentna jedinjenja obuhvaćena formulom (I), koja imaju strukturu (IJ):
1
[0598] Jedinjenja opšte formule (IJ) koja su od naročitog interesa obuhvataju, ali bez ograničenja na,
N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.001)
N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br.1.002)
N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.003)
N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.
1.004)
N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.
1.005)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.006)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.007)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.008)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.009)
N-[1-Cijano-2-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.010)
N-[1-Cijano-2-(5,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.011)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.012)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.013)
N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.014)
N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.015)
N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.016)
2
N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.017)
N-[2-(4,6-Bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.018)
N-[2-(4,6-Bis(trifluorometil)-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.019)
N-[2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.020)
N-[2-(5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.021)
N-[1-Cijano-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamid (jedinjenje br.1.022)
N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamid (jedinjenje br.1.023)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfinilbenzamid (jedinjenje br.1.024)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br.1.025)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br.1.026)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br.1.027)
N-[2-(4-Hloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br.1.028)
N-[2-(2H-Benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br. 1.029)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br.1.030)
N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br.1.031)
N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje br.
1.032)
N-[-2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.033)
2
N-[2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.034)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.035)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-trifluorometoksi-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.036)
N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.037)
N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.038)
N-[2-(6-Hloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje br.1.039)
N-[2-(5-Hloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.040)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-metil-2H-benzotriazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.041)
N-[2-(6-Hloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje br.1.042)
N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.043)
N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.044)
N-[2-(4-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje br.
1.045)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]bifenil-4-karboksamid (jedinjenje br.1.046)
N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijanopropil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.047)
N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijanopropil}-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.048)
N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-3-metilbutil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.049)
N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-3-metilbutil}-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.050)
2
N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.051)
N-{1-[(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]-1-cijano-2,2-dimetilpropil}-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.052)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-terc-butilbenzamid (jedinjenje br. 1.053)
N-[1-Cijano-2-(4-cijano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.054)
N-[1-Cijano-2-(4-cijano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.055)
N-[1-Cijano-2-(6-cijano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.056)
N-[2-(4-Bromo-5-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.057)
N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(hidroksimetil)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.058)
N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(hidroksimetil)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.059)
N-[2-(4-Bromo-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.060)
N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metiltiometil)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.061)
N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(metoksimetil)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.062)
N-[2-(5-Hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-(methanesulfonilmetil)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.063)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.064)
(+)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.096)
(-)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.097)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.065)
2
N-[1-Cijano-2-(6-cijano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.066)
N-[2-(6-Hloro-4-cijano-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.067)
N-{2-[6-Hloro-4-(4-trifluorometilfenil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.068)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-(1,2,2,2-tetrafluoroetil)benzamid (jedinjenje br.1.069)
N-[2-(4-Hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.070)
N-[2-(4-Hloro-6-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.071)
N-[1-cijano-2-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.072)
N-[1-cijano-2-(5-metoksi-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.073)
N-[2-(4-Aminometil-6-hloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.074)
N-[2-(6-Hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.075)
N-[2-(6-Hloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.076)
N-{2-[6-Hloro-4-(1,2-dihidroksietil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metil-etil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.077)
N-{2-[6-Hloro-4-(1,2-difluoroetil)-2H-benzotriazol-2-il]-1-cijano-1-metil-etil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.078)
N-[2-(6-Hloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.079)
N-[2-(6-Hloro-4-dimetilaminometil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.080)
N-[2-(6-Hloro-4-hidroksimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.081)
6-Hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil]amino)-propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilna kiselina (jedinjenje br.1.082)
21
Metil 6-hloro-2-[2-cijano-2-({[4-(trifluorometoksi)fenil]karbonil}-amino)propil]-2H-benzotriazol-4-karboksilat (jedinjenje br.1.084)
N-[2-(5-Hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.085)
N-[2-(4-Bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.086)
N-[2-(4-Bromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.087)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.088)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dibromo-5,7-dihloro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.089)
N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.090)
N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.091)
N-[2-(5-Hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.092)
N-[2-(5-Hloro-4,7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.093)
N-[2-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.094)
N-[2-(5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.1.095)
(+)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.096)
(-)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.1.097)
N-[2-(5-Hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-cijanobenzamid (jedinjenje br.1.098)
N-[2-(5-Hloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzamid (jedinjenje br.1.099)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-jodobenzamid (jedinjenje br. 1.100)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br.1.101)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-cijanobenzamid (jedinjenje br. 1.102)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzamid (jedinjenje br.1.103)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br.1.104)
(+)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br.1.105)
(-)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br.1.106)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-3-fluoro-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br.1.146)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br.1.143)
[0599] Brojevi 1.001 do 1.157 su dodeljeni gore navedenim jedinjenjima za identifikaciju i referencu ovde u daljem tekstu.
[0600] Tabela 2 u daljem tekstu prikazuje referentna jedinjenja obuhvaćena formulom (I), koja imaju strukturu (IK):
[0601] Jedinjenja opšte formule (IK) koja su od naročitog interesa obuhvataju, ali bez ograničenja na,
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 2.001)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(5-nitro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br. 2.002)
N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.003)
N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje br.
2.004)
N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.005)
N-[2-(5-Hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.006)
N-[2-(5-Hloro-7-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.007)
N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.008)
N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.009)
N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.010)
N-[2-(5,7-Dihloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.011)
N-[2-(5-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.012)
N-[2-(5-Hloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.013)
N-[2-(5-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.014)
N-[2-(5-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.015)
N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.016)
N-{2-[6-Hloro-3-(2-metoksietoksi)-2H-indazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.017)
N-{2-[6-Hloro-3-(2-dimetilaminoetoksi)-2H-indazol-2-il]-1-cijano-1-metiletil}-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.018)
N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.019)
N-[1-Cijano-2-(5,7-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.020)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.021)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.022)
N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.023)
N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.024)
N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.025)
N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.026)
N-[2-(6-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.027)
N-[2-(6-Hloro-3-etoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.028)
N-[2-(6-Hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.029)
N-[2-(6-Hloro-3-propoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.030)
N-[2-(6-Hloro-3-butoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.031)
Metil 2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)etil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksilat (jedinjenje br.2.032)
N-[1-Cijano-2-(3-metoksi-6-nitro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.033)
22
N-[2-(6-Amino-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.034)
N-[2-(6-Acetilamino-3-metoksi-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.035)
Metil 2-[2-cijano-2-metil-2-(4-trifluorometoksibenzoilamino)etil]-3-metoksi-2H-indazol-6-karboksamid (jedinjenje br.2.036)
N-[2-(6-Hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 2.037)
N-[2-(6-Hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br. 2.038)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(3,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.039)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.040)
N-[1-Cijano-2-(4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.041)
N-[2-(3-Bromo-6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.042)
N-[2-(7-Bromo-6-hloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.043)
N-[1-Cijano-2-(3,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.044)
N-[1-Cijano-2-(6,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.045)
N-[1-Cijano-2-(3,7-dibromo-4,6-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.046)
N-[2-(7-Bromo-6,7-dihloro-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.047)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.048)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.2.049)
N-[2-(6-Hloro-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.2.050)
22
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br.2.058)
(+)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br.2.059)
(-)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br.2.060)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-hlorobenzamid (jedinjenje br.
2.061)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br.2.062)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-cijanobenzamid (jedinjenje br.
2.063)
(+)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-cijanobenzamid (jedinjenje br. 2.064)
(-)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-cijanobenzamid (jedinjenje br. 2.065)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)benzamid (jedinjenje br.2.066)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje br.
2.067)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-jodobenzamid (jedinjenje br.
2.068)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-4-nitrobenzamid (jedinjenje br.
2.069)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br.2.187)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-3-fluoro-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br.2.190)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-3-fluoro-4-metoksibenzamid (jedinjenje br.2.227)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]-2,4-difluorobenzamid (jedinjenje br. 2.228)
3-Bromo-N-[1-cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]benzamid (jedinjenje br.
2.229)
22
2,4-Dihloro-N-[1-cijano-1-metil-2-(4,6,7-trihloro-2H-indazol-2-il)etil]benzamid (jedinjenje br. 2.230)
[0602] Brojevi 2.001 do 2.230 su dodeljeni gore navedenim jedinjenjima za identifikaciju i referencu ovde u daljem tekstu.
[0603] Tabela 3 u daljem tekstu prikazuje specifična jedinjenja obuhvaćena formulom (ID):
Tabela 3
22
22
2
[0604] Jedinjenja opšte formule (ID) koja su od naročito interesa obuhvataju, ali bez ograničenja na,
N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.001)
N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.3.002)
N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.003)
N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.3.004)
N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.005)
N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.3.006)
N-[2-(6-Bromo-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.007)
N-[2-(6-Hloro-3-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.008)
N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.009)
N-[2-(6-Hloro-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.010)
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.011)
2 1
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.3.012)
N-[1-Cijano-2-(3,6-dihloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.017)
N-[2-(3-Bromo-6-hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.019)
N-[2-(6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.3.023)
(+)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.024)
(-)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.025)
N-[1-Cijano-2-(6-jodo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.026)
(+)-N-[1-Cijano-2-(6-jodo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.027)
(-)-N[1-Cijano-2-(6-jodo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.027)
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br.3.029)
(+)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br.3.030)
(-)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-pentafluorotiobenzamid (jedinjenje br.3.030)
N-[2-(6-Hloro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br.3.032)
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilsulfonilbenzamid (jedinjenje br.3.033)
(+)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.3.034)
(-)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.3.035)
N-[2-(6-jodo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.039)
2 2
(+)-N-[2-(6-jodo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.040)
(-)-N-[2-(6-jodo-7-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.041)
N-[1-Cijano-2-(5,6-dibromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.042)
N-[1-Cijano-2-(5,6-dibromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.3.043)
N-[1-Cijano-2-(5-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.044)
N-[1-Cijano-1-metil-2-(2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.045)
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-hlorobenzamid (jedinjenje br.3.046)
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometilbenzamid (jedinjenje br.3.047)
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-fenoksibenzamid (jedinjenje br.3.048)
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-jodobenzamid (jedinjenje br.3.049)
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-bifenil-4-karboksamid (jedinjenje br.3.050)
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-hexylbenzamid (jedinjenje br.3.051)
N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-2-fluoro-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.3.056)
[0605] Brojevi 3.001 do 3.104 su dodeljeni gore navedenim jedinjenjima za identifikaciju i referencu ovde u daljem tekstu.
[0606] Tabela 4 u daljem tekstu prikazuje referentna jedinjenja obuhvaćena formulom (IF):
Tabela 4
2
24
[0607] Jedinjenja opšte formule (IF) koja su od naročitog interesa obuhvataju, ali bez ograničenja na,
N-[2-(5-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.4.001)
N-[2-(5-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.4.002)
N-[2-(4-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.4.003)
N-[2-(7-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.4.005)
N-[2-(7-Bromo-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.4.006)
[0608] Tabela 5 u daljem tekstu prikazuje referentna jedinjenja obuhvaćena formulom (IG):
Tabela 5
2
[0609] Jedinjenja opšte formule (IG) koja su od naročitog interesa obuhvataju, ali bez ograničenja na,
N-[2-(5-Bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.5.001)
N-[2-(5-Bromo-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometiltiobenzamid (jedinjenje br.5.002)
PRIMER 208. Odvajanje enantiomera N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamida (jedinjenje br. 1.064) da bi se proizveo (+)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-
2
trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 1.096) i (-)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 1.097) [0610] Rastvor za napajanje N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamida (1.135 g, jedinjenje br. 1.064 opisan u prethodnom tekstu) je pripremljen u etanolu uz mešanje i zagrevanje sve dok se nije postiglo potpuno rastvaranje. Rastvor za napajanje je filtriran kroz 0.2µm filter pre upotrebe. Enantiomeri su odvojeni upotrebom CHIRALPAK®AD® kolone (CHIRAL Technologies Inc., 20 µm veličina čestica amiloza tris(3,5-dimetilfenilkarbamat)polisaharida CHIRALPAK®AD® stacionarne faze, 5 cm unutrašnji prečnik, 50 cm dužina na 25°C i stopa protoka od 120 mL/min). Frakcije sakupljene iz hromatografskog postupka za svaki od dva hromatografska eluirajuća pika su koncentrovane upotrebom „bench top“ rotacionih isparivača na 40°C i 50 mbar. Posle uklanjanja rastvarača, proizvodi su sušeni do konstantne težine u vakuumskoj peći na 40°C. Ciljni eutomer (+)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamid je izolovan iz prvog eluirajućeg pika sa prinosom izolacije od 97.5% (0.554 g). Procenat enantiomernog viška eutomera je bolji od 99.9% sa srednjom vrednošću specifične optičke rotacije od 12.1° na koncentraciji od 10.4 mg/mL u CH2Cl2na 22°C upotrebom 589 nm talasne težine sa ćelijskim putem od 100 mm (mereno na Perkin-Elmer Polarimetru 341 iz Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJUSA). Distomer (-)-N-[1-Cijano-1-metil-2-(4,5,7-trihloro-2H-benzotriazol-2-il)-etil]-4-trifluorometoksibenzamid je izolovan iz drugog eluirajućeg pika sa prinosom izolacije od 96.6% (0.548 g). Procenat enantiomernog viška distomera je bolji od 99.9% sa srednjom vrednošću optičke rotacije od -12.7° na koncentraciji od 10.2 mg/mL u CH2Cl2na 22°C upotrebom 589 nm talasne dužine i ćelijskog puta od 100 mm (mereno na Perkin-Elmer Polarimetru 341 iz Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USA).
PRIMER 209. Odvajanje enantiomera N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (jedinjenje br. 3.011) da bi se proizveo (+)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 3.024) i (-)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 3.025) [0611] Rastvor za napajanje N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (1.95 g, jedinjenje br. 3.011 opisan u prethodnom tekstu) je pripremljen u etanolu (220 mL) uz mešanje i zagrevanje sve dok nije postignuto potpuno rastvaranje. Rastvor za napajanje je filtriran kroz 0.2µm filter pre upotrebe. Enantiomeri su odvojeni upotrebom CHIRALPAK®AD® kolone (CHIRAL Technologies
2
Inc., 20 µm veličine čestica amiloza tris(3,5-dimetilfenilkarbamat) polisaharida CHIRALPAK®AD® stacionarne faze, 5 cm unutrašnj prečnik, 50 cm dužina na 25°C i stopa protoka od 120 mL/min) sa zapreminom injekcije od 65 mL svakih 9 min. Frakcije sakupljene iz hromatografskog postupka za svaki od dva hromatografska eluirajuća pika su koncentrovane upotrebom „bench top“ rotacionih isparivača na 40°C i 50 mbar. Posle uklanjanja rastvarača, proizvodi su sušeni do konstantne težine u vakuumskoj peći na 40°C. Ciljni eutomer (+)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid je izolovan iz prvog eluirajućeg pika sa prinosom izolacije od 77.9% (0.76 g). Procenat enantiomernog viška eutomera je bolji od 99.9% sa srednjom vrednošću optičke rotacije od 48.6° na koncentraciji od 10.1 mg/mL u CH2Cl2na 22°C upotrebom 589 nm talasne dužine (mereno na Perkin-Elmer Polarimeter 341 iz Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USA). Distomer (-)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid je izolovan iz drugog eluirajućeg pika sa prinosom izolacije od 84.1% (0.82 g). Procenat enantiomernog viška distomera je 99.2% sa srednjom vrednošću optičke rotacije od -49.0° na koncentraciji od 10.2 mg/mL u CH2Cl2na 22°C upotrebom 589 nm talasne dužine (merena na Perkin-Elmer Polarimeter 341 iz Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USA).
PRIMER 210. Odvajanje enantiomera N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (jedinjenje br. 3.011) preparativnih razmera da bi se proizveo (+)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 3.024) i (-)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br. 3.025) [0612] Rastvor za napajanje racemskog N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (43.39g, u dve serije od 43.0g i 0.39g, jedinjenje br. 3.011 opisano u prethodnom tekstu) je pripremljeno u etanolu (rastvorljivost napajanja bila je 8.6 g/L) uz mešanje i zagrevanje sve dok senije postiglo potpuno rastvaranje. Rastvor za napajanje je filtriran kroz 0.2µm filter pre upotrebe. Enantiomeri su odvojeni upotrebom CHIRALPAK®AD® kolone (CHIRAL Technologies Inc., 20 µm veličina čestica amiloza tris(3,5-dimetilfenilkarbamat)polisaharida CHIRALPAK ®AD® stacionarne faze, 5 cm unutrapnji prečnik, 50 cm dužina na 25°C i stopa protoka od 110 mL/min) sa zapreminom injekcije od 65 mL svakih 11 min. Frakcije sakupljene iz hromatografskog postupka za svaki od dva hromatografska eluirajuća pika su koncentrovane upotrebom 20 L rotacionog isparivača na 40°C i 50 mbar. Posle uklanjanja rastvarača, proizvodi su sušeni do konstantne težine u vakuumskoj peći na 40°C. Ciljni eutomer (+)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-
2
b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid je izolovan iz prvog eluirajućeg pika sa prinosom izolacije od 89.0% (19.3 g). Procenat enantiomernog viška eutomera je bolji od 99.8% kao što je mereno preko analitičke hiralne HPLC upotrebom CHIRALPAK®AD® kolone (CHIRAL Technologies Inc., 4.6 x 250 mm, na 30 °C, stopa protoka od 0.7 mL/min EtOH pokretne faze, vreme zadržavanja = 8.16 min) sa srednjom vrednošću optičke rotacije od 51.6° na koncentraciji od 10.06 mg/mL u CH2Cl2na 22°C upotrebom 589 nm talasne dužine (mereno na Perkin-Elmer Polarimetru 341 iz Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USA). Distomer (-)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida je izolovan iz drugog eluirajućeg pika sa prinosom izolacije od 94.5% (20.5 g). Procenat enantiomernog viška distomera je 98.8% kao što je mereno preko analitičke hiralne HPLC upotrebom CHIRALPAK®AD® kolone (CHIRAL Technologies Inc., 4.6 x 250 mm, na 30°C, stopa protoka od 0.7 mL/min od EtOH pokretne faze, vreme zadržavanja= 12.5 min).
[0613] Distomer je analiziran preko rentgenske difrakcione analize pojedinačnog kristala upotrebom bistrog bezbojnog uzorka sličnog igli od C18H12BrF3N5O2, približnih dimenzija 0.05 mm x 0.05 mm x 0.20 mm, korišćen je za rentgensku kristalografsku analizu. Meren je intenzitet rentgenskih zraka.
[0614] Integracija podataka upotrebom trikliničke jedinice proizvela je ukupno 14077 reflekcija do maksimalnog θ ugla od 65.99° (0.84 rezolucija), od kojih je 5635 bilo nezavisno (prosečna redundacija 2.498, kompletnost = 95.0%, Rint= 4.46%, Rsig= 5.47%) i 5472 (97.11%) je bilo veće od 2σ(F2). Finalne ćelijske konstante od a = 6.116(2) A, b = 10.630(2) Å, c = 15.171(4) Å, α = 107.99(2)°, β = 95.65(2)°, γ = 90.94(2)°, zapremina = 932.4(4) Å<3>, su zasnovane na prečišćavanju XYZ-centroida sa refleksijama iznad 20 σ(I). Izračunati minimalni i maksimalni transmisioni koeficijenti (na osnovu veličine kristala) su 0.5398 i 0.8438.
[0615] Struktura je rešena i rafinisana upotrebom Bruker SHELXTL Software Package, upotrebom grupe razmaka P 1, sa Z = 2 za jedinicu formule, C18H12BrF3N5O2. Finalno rafinisanje anizotropnih pune matrice najmanjih kvadrata na F2 sa 525 promenljivih konvergiralo je na R1 = 7.32%, za zabeležene podatke i wR2 = 19.23% za sve podatke. Ispravnost je bila 1.067. Najveći pik u finalnoj sintezi razlike elektronske gustine bio je 1.912 e-/Å3 i najveća rupa je bila -0.662 e-/Å<3>sa RMS devijacijom od 0.155 e-/Å<3>. Na osnovu finalnog modela, izračunata gustina je bila 1.664 g/cm<3>i F(000), 466 e-.
2
[0616] Moderne rentgenske tehnike su omogućile objašnjenje apsolutne stereohemijske konfiguracije za molekule, videti Ladd, M. and Palmer, R. u "Structure Determination by X-Ray Crystallography, 4th ed." Springer, 2003; Flack, H.D. "On Enantiomorph Polarity Estimation," Acta.Cryst. 1983, A39: 876-881; Flack, H.D. "The use of X-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration," Chirality 2008, 20, 681-690; and Flack, H.D. "The use of X-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration (II)," Acta. Chim. Slov.2008, 55, 689-691; i reference koje su u njima sadržane. Apsolutna stereohemijska konfiguracija je objašnjena na osnovu Flack parametra (Tabela 5). Rentgenska kristalografska analiza nedvosmisleno je dala (S)-apsolutnu konfiguraciju za distomer (-)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]pyridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid (jedinjenje br.
3.025) upotrebom Cahn-Ingold-Prelog sistema u kome su četiri grupe na asimetričnom ugljeniku rangirane prema grupi sekvence pravila. Za opis Cahn-Ingold-Prelog sistema videti "March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp.155-158 i reference koje su u njima citirane. Eutomer (+)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (jedinjenje br. 3.024) ima (R)-apsolutnu konfiguraciju. Kao što je očekivano za enantiomer, podaci 1H NMR i 19F NMR za eutomer su u dobroj korelaciji sa onima od racemske smeše i distomera.
[0617] Molekularni prikazi dati u daljem tekstu prate standardne konvencije za prikaz stereohemije. Da bi se naznačila stereokonfiguracija, veze koje izlaze iz ravni crtanja i ka posmatraču su označene obojenim trouglovima, pri čemu široki kraj trougla vezan za atom koji izlazi iz ravni crtanja ka posmatraču. Veze koje idu ispod ravni crtanja i od posmatrača su označene isprekidanim trouglovima, pri čemu uzak kraj trougla je vezan za atom koji je dalje
24
od posmatrača. Linije konstantne širine označavaju veze sa smerovima suprotnim ili
neutralnim u odnosu na veze prikazane sa obijenim ili isprekidanim trouglovima; linije
konstantne širine takođe prikazuju veze u molekulima ili delovima molekula u kojima nije
namera da se specificira nikakva određena stereokonfiguracija.
Jedinjenje 3.024 Jedinjenje 3.025
Tabela 4. Podaci o uzorku i kristalu za jedinjenje 3.025.
Hemijska formula C18H12BrF3N5O2
Težina formule 467.24
Temperatura 100(2) K
Talasna dužina 1.54178 Å
Veličina kristala 0.05 x 0.05 x 0.20
mm
Izgled kristala Providna bezbojna
igla
Sistem kristala Triklinički
Grupa razmaka P 1
Dimenzije jedinične ćelije a = 6.116(2) A α = 107.99(2)°
b = 10.630(2) A β = 95.65(2)°
c = 15.171 (4) A γ = 90.94(2)°
Volume 932.4(4) Å3
Z 2
Density (calculated) 1.664 Mg/cm3
Absorption coefficient 3.516 mm-1
F(000) 466
Tabela 5. Sakupljanje podataka i strukturno poboljšanje za jedinjenje 3.025.
Teta opseg za sakupljanje podataka 3.08 do 65.99°
Opsezi indeksa -7<=h<=7, -11 <=k<=12, -17<=I<=17 Sakupljene refleksije 14077
Nezavisne refleksije 5635 [R(int) = 0.0446]
Maks. i min. transmisija 0.8438 i 0.5398
Tehnika rešenja strukture Direktni postupci
Program rešenja strukture SHELXS-97 (Sheldrick, 2008)
Postupak rafinisanja Puna matrica najmanjih kvadrata na F2 Program rafinisanja SHELXL-97 (Sheldrick, 2008) Minimizovana funkcija Σ w(F 2
o- F 2
c)2
Podaci / ograničenja/ parametri 5635 / 75 / 525
Ispravnost na F21.067
Δ/σmax 0.001
Finalni R indeksi 5472 podaci; R1 = 0.0732, wR2 = 0.1909
I>2σ(I) 0.1909
R1 = 0.0746, wR2 = 0.1923 svi podaci 0.1923
Šema merenja w=1/[σ<2>(Fo<2>)+(0.1113P)<2>+4.5631P] gde P=
(F 2 2
o+2Fc)/3
Parametar apsolutne strukture
(procenjena standardna devijacija) 0.029(29)
Bajveći dif. pik i rupa 1.912 i -0.662 eÅ-3
R.M.S. devijacija od srednje vrednosti 0.155 eÅ-3
Tabela 6. Atomske koordinate i parametri ekvivalentne izotropske atomske zamene (Å2)
za jedinjenje 3.025.
U(eq) je definisan kao jedna trećina traga ortogonalizovanog Uij tenzora.
x/a y/b z/c U(eq)
BR10.16677(12) 0.96665(8) 0.12535(6) 0.0374(2)
C1 0.995(2) 0.0633(11) 0.0600(7) 0.035(3)
C2 0.0857(17) 0.1815(11) 0.0539(7) 0.037(2)
N3 0.9969(13) 0.2523(8) 0.0074(5) 0.0299(18)
C4 0.7960(13) 0.2056(9) 0.9591(5) 0.024(2)
C5 0.6470(18) 0.2596(10) 0.9041(5) 0.033(2)
N6 0.4699(11) 0.1712(9) 0.8775(5) 0.0313(17)
N7 0.4816(11) 0.0660(7) 0.9105(5) 0.0280(16)
C8 0.6840(17) 0.0865(9) 0.9623(5) 0.031(2)
C9 0.2658(14) 0.1815(9) 0.8206(5) 0.030(2)
C10 0.7917(17) 0.0092(10) 0.0120(5) 0.030(2)
C11 0.2869(14) 0.1316(9) 0.7149(5) 0.0270(18)
C12 0.3787(15) 0.9903(9) 0.6868(5) 0.030(2)
C13 0.0539(14) 0.1166(9) 0.6701(5) 0.0263(18)
N14 0.8725(14) 0.1008(9) 0.6392(5) 0.038(2)
N15 0.4138(11) 0.2192(8) 0.6829(5) 0.0305(17)
C16 0.3375(15) 0.3379(9) 0.6786(5) 0.025(2)
O17 0.1677(10) 0.3793(7) 0.7109(5) 0.0357(15)
C18 0.4689(14) 0.4129(9) 0.6310(5) 0.030(2)
C19 0.3808(18) 0.5300(10) 0.6202(8) 0.041(2)
C20 0.481(3) 0.5991(11) 0.5728(11) 0.070(4)
C21 0.678(3) 0.5567(13) 0.5382(11) 0.072(3)
C22 0.770(2) 0.4461(14) 0.5485(9) 0.053(3)
C23 0.6651(15) 0.3699(11) 0.5929(7) 0.036(2)
024 0.824(2) 0.6213(10) 0.4995(8) 0.077(2)
C25 0.792(3) 0.7235(15) 0.4808(11) 0.069(2)
F26 0.576(2) 0.6858(13) 0.4197(8) 0.118(4)
F27 0.9090(11) 0.7608(5) 0.4249(4) 0.0510(16)
F28 0.7211(11) 0.8294(5) 0.5437(4) 0.0483(15)
BR2 0.87382(13) 0.83636(10) 0.76229(6) 0.0431(2)
C31 0.0027(15) 0.7358(10) 0.8387(5) 0.0257(16)
C32 0.2048(16) 0.7632(11) 0.8809(7) 0.0304(18)
C33 0.2838(14) 0.6810(10) 0.9328(5) 0.025(2)
N34 0.4749(11) 0.6830(9) 0.9828(5) 0.0305(18)
N35 0.4515(11) 0.5790(8) 0.0147(5) 0.0250(16) U(eq) je definisan kao jedna trećina traga ortogonalizovanog Uij tenzora.
x/a y/b z/c U(eq) C36 0.2585(16) 0.5108(10) 0.9898(5) 0.033(2) C37 0.1335(15) 0.5744(9) 0.9325(5) 0.027(2) N38 0.9269(13) 0.5451(8) 0.8878(5) 0.0294(17) C39 0.8663(15) 0.6261(10) 0.8393(5) 0.0281(18) C40 0.6379(14) 0.5463(11) 0.0725(5) 0.033(2) C41 0.6504(14) 0.6185(9) 0.1767(7) 0.028(2) C42 0.7495(15) 0.7598(10) 0.1974(7) 0.031(2) C43 0.4317(15) 0.6288(9) 0.2102(5) 0.029(2) N44 0.2590(14) 0.6482(9) 0.2365(5) 0.036(2) N45 0.7928(11) 0.5448(8) 0.2254(5) 0.0278(16) C46 0.7193(15) 0.4240(10) 0.2281(5) 0.028(2) O47 0.5366(11) 0.3793(7) 0.1935(5) 0.0351(15) C48 0.8774(15) 0.3530(10) 0.2802(5) 0.029(2) C49 0.0901(18) 0.4015(11) 0.3185(8) 0.045(3) C50 0.2178(16) 0.3341(13) 0.3663(7) 0.040(3) C51 0.126(3) 0.2209(14) 0.3780(8) 0.065(3) C52 0.917(2) 0.1697(11) 0.3409(9) 0.057(3) C53 0.784(2) 0.2390(11) 0.2899(8) 0.050(3) O54 0.2606(18) 0.1602(9) 0.4375(5) 0.069(2) C55 0.307(3) 0.0390(14) 0.4080(9) 0.066(2) F56 0.1697(16) 0.9408(8) 0.3552(5) 0.081(2) F57 0.4472(14) 0.0065(8) 0.4646(4) 0.064(2) F58 0.429(2) 0.0344(10) 0.3332(5) 0.090(3)
Tabela 7. Dužine veze (Å) za jedinjenje 3.025.
BR1-C1 1.897(12) C1-C10 1.395(16)
C1-C2 1.398(16) C2-N3 1.276(14)
N3-C4 1.367(12) C4-C5 1.422(14)
C4-C8 1.446(12) C5-N6 1.366(13)
N6-N7 1.359(12) N6-C9 1.472(12)
N7-C8 1.375(13) C8-C10 1.407(15)
C9-C11 1.545(12) C11-N15 1.427(13)
C11-C13 1.501(12) C11-C12 1.559(12)
C13-N14 1.149(12) N15-C16 1.371(14)
C16-O17 1.223(11) C16-C18 1.501(13)
C18-C23 1.405(13) C18-C19 1.414(15)
C19-C20 1.354(17) C20-C21 1.39(2)
C21-C22 1.36(2) C21-O24 1.395(14)
C22-C23 1.386(16) O24-C25 1.22(2)
C25-F27 1.306(14) C25-F28 1.343(16)
C25-F26 1.51(2) BR2-C31 1.929(9)
C31-C32 1.319(14) C31-C39 1.426(14)
C32-C33 1.408(15) C33-N34 1.325(12)
C33-C37 1.446(13) N34-N35 1.348(12)
N35-C36 1.333(13) N35-C40 1.481(12)
C36-C37 1.431(14) C37-N38 1.357(12)
N38-C39 1.329(13) C40-C41 1.523(13)
24
C41-C43 1.471(12) C41-N45 1.473(11)
C41-C42 1.537(12) C43-N44 1.165(12)
N45-C46 1.368(13) C46-O47 1.210(11)
C46-C48 1.540(13) C48-C53 1.385(17)
C48-C49 1.393(15) C49-C50 1.371(16)
C50-C51 1.39(2) C51-C52 1.38(2)
C51-O54 1.463(13) C52-C53 1.429(17)
O54-C55 1.272(16) C55-F57 1.282(14)
C55-F56 1.325(17) C55-F58 1.41(2)
Tabela 8. Uglovi veze (°) za jedinjenje 3.025.
C10-C1-C2 121.5(10) C10-C1-BR1119.6(8) C2-C1-BR1118.6(9) N3-C2-C1 125.8(10) C2-N3-C4 115.8(9) N3-C4-C5 131.4(9) N3-C4-C8 123.2(9) C5-C4-C8 105.3(8) N6-C5-C4 104.4(8) N7-N6-C5 116.1(8) N7-N6-C9 117.2(7) C5-N6-C9 126.7(9) N6-N7-C8 103.4(7) N7-C8-C10 130.2(8) N7-C8-C4 110.8(9) C10-C8-C4 118.9(9) N6-C9-C11 112.8(7) C1-C10-C8 114.7(9) N15-C11-C13 110.3(8) N15-C11-C9 114.1(8) C13-C11-C9 104.3(7) N15-C11-C12 110.7(7) C13-C11-C12 106.5(7) C9-C11-C12 110.5(7) N14-C13-C11 175.8(9) C16-N15-C11 121.7(8) O17-C16-N15 121.1(9) O17-C16-C18 121.8(9) N15-C16-C18 117.1(8) C23-C18-C19 119.0(9) C23-C18-C16 124.0(9) C19-C18-C16 116.9(8) C20-C19-C18 120.8(10) C19-C20-C21 119.1(12) C22-C21-C20 121.8(11) C22-C21-O24 109.0(13) C20-C21-024 128.8(13) C21-C22-C23 120.4(11) C22-C23-C18 118.9(11) C25-O24-C21 125.9(14) O24-C25-F27 122.0(14) O24-C25-F28 120.6(12) F27-C25-F28 110.4(11) O24-C25-F26 100.3(13) F27-C25-F26 100.0(12) F28-C25-F26 96.0(12) C32-C31-C39 124.2(9) C32-C31-BR2 121.7(8) C39-C31-BR2 113.9(7) C31-C32-C33 116.8(9) N34-C33-C32 131.4(9) N34-C33-C37 112.8(9) C32-C33-C37 115.8(8) C33-N34-N35 103.3(7) C36-N35-N34 116.2(8) C36-N35-C40 124.5(8) N34-N35-C40 119.2(7) N35-C36-C37 105.2(8) N38-C37-C36 130.2(9) N38-C37-C33 127.3(9) C36-C37-C33 102.5(8) C39-N38-C37 113.1(8) N38-C39-C31 122.7(8) N35-C40-C41 115.5(7) C43-C41-N45 110.0(7) C43-C41-C40 111.8(7) N45-C41-C40 107.9(8) C43-C41-C42 107.8(8) N45-C41-C42 109.8(7) C40-C41-C42 109.5(8) N44-C43-C41 174.1(10) C46-N45-C41 119.4(7) O47-C46-N45 120.7(8) O47-C46-C48 122.9(8) N45-C46-C48 116.4(8) C53-C48-C49 122.7(10)
C53-C48-C46 113.6(8) C49-C48-C46 123.7(9)
C50-C49-C48 119.9(10) C49-C50-C51 118.1(10)
C52-C51-C50 123.6(11) C52-C51-054 120.3(14)
C50-C51-O54 116.0(12) C51-C52-C53 118.3(12)
C48-C53-C52 117.4(11) C55-O54-C51 121.1(9)
O54-C55-F57 112.8(11) O54-C55-F56 125.4(12 )
F57-C55-F56 114.6(13) O54-C55-F58 103.0(13 )
F57-C55-F58 102.3(12) F56-C55-F58 92.1(10)
Tabela 9. Tozioni uglovi (°) za jedinjenje 3.025.
C10-C1-C2-N3 1.2(15) BR1-C1-C2-N3 175.0(8) C1-C2-N3-C4 -0.6(14) C2-N3-C4-C5 177.0(9) C2-N3-C4-C8 2.3(13) N3-C4-C5-N6 -177.2(9) C8-C4-C5-N6 -1.8(10) C4-C5-N6-N7 1.5(10) C4-C5-N6-C9 178.8(8) C5-N6-N7-C8 -0.5(10) C9-N6-N7-C8 -178.0(7) N6-N7-C8-C10 -178.4(9) N6-N7-C8-C4 -0.7(9) N3-C4-C8-N7 177.5(8) C5-C4-C8-N7 1.6(10) N3-C4-C8-C10 -4.5(13) C5-C4-C8-C10 179.6(8) N7-N6-C9-C11 -99.8(9) C5-N6-C9-C11 83.0(11) C2-C1-C10-C8 -3.2(13) BR1-C1-C10-C8 -177.0(7) N7-C8-C10-C1 -177.8(9) C4-C8-C10-C1 4.7(13) N6-C9-C11-N15 -73.8(10) N6-C9-C11-C13 165.7(8) N6-C9-C11-C12 51.7(10) C13-C11-N15-C16 46.3(11) C9-C11-N15-C16 -70.7(10) C12-C11-N15-C16 163.9(8) C11-N15-C16-O17 7.6(13) C11-N15-C16-C18 -171.3(8) O17-C16-C18-C23 179.8(9) N15-C16-C18-C23 -1.3(12) O17-C16-C18-C19 -3.7(13) N15-C16-C18-C19 175.2(8) C23-C18-C19-C20 1.0(16) C16-C18-C19-C20 -175.6(11) C18-C19-C20-C21 -3.(2) C19-C20-C21-C22 2.(3) C19-C20-C21-O24 -170.0(15) C20-C21-C22-C23 1.(2) O24-C21-C22-C23 174.6(12) C21-C22-C23-C18 -3.2(18) C19-C18-C23-C22 2.0(14) C16-C18-C23-C22 178.5(9) C22-C21-O24-C25 179.7(15) C20-C21-O24-C25 -8.(3) C21-O24-C25-F27 -162.9(14) C21-O24-C25-F28 49.(2) C21-O24-C25-F26 -54.2(18) C39-C31-C32-C33 -2.9(15) BR2-C31-C32-C33 -178.3(7) C31-C32-C33-N34 -179.4(9) C31-C32-C33-C37 0.8(13) C32-C33-N34-N35 -179.6(10) C37-C33-N34-N35 0.3(9) C33-N34-N35-C36 -0.7(10) C33-N34-N35-C40 178.2(7) N34-N35-C36-C37 0.8(11) C40-N35-C36-C37 -178.0(8) N35-C36-C37-N38 179.2(9) N35-C36-C37-C33 -0.6(9) N34-C33-C37-N38 -179.6(8) C32-C33-C37-N38 0.3(13) N34-C33-C37-C36 0.2(10) C32-C33-C37-C36 -180.0(8) C36-C37-N38-C39 -179.0(9) C33-C37-N38-C39 0.8(13) C37-N38-C39-C31 -2.8(13) C32-C31-C39-N38 4.2(15) BR2-C31-C39- 179.9(7) C36-N35-C40-C41 -94.0(11) N38
24
N34-N35-C40-C41 87.2(10) N35-C40-C41-C43 40.3(11)
N35-C40-C41-N45 161.4(7) N35-C40-C41-C42 -79.1(10)
C43-C41-N45-C46 51.7(11) C40-C41-N45-C46 -70.5(10)
C42-C41-N45-C46 170.2(8) C41-N45-C46-O47 -2.3(13)
C41-N45-C46-C48 180.0(7) O47-C46-C48-C53 -4.8(13)
N45-C46-C48-C53 172.9(8) O47 -C46-C48-C49 178.4(10)
N45-C46-C48-C49 -3.9(13) C53-C48-C49-C50 1.5(16)
C46-C48-C49-C50 178.0(9) C48-C49-C50-C51 -2.4(16)
C49-C50-C51-C52 3.(2) C49-C50-C51-O54 -173.9(10)
C50-C51-C52-C53 -2.(2) O54-C51-C52-C53 174.7(11)
C49-C48-C53-C52 -0.6(16) C46-C48-C53-C52 -177.4(10)
C51-C52-C53-C48 0.7(18) C52-C51-O54-C55 58.(2)
C50-C51-O54-C55 -125.1(15) C51-O54-C55-F57 172.0(14)
C51-O54-C55-F56 -40.(2) C51-O54-C55-F58 62.5(17)
Tabela 10. Parametri anizotropne atomske zamene (Å2) za jedinjenje 3.025.
Eksponent faktora anizotropne atomske zamene ima oblik: -2π<2>[h<2>a<*2>U11+ ... 2 h k a* b* U12]
U11U22U33U23U13U12
BR10.0434(5) 0.0352(5) 0.0380(5) 0.0204(4) -0.0031(4) -0.0037(4) C1 0.059(7) 0.033(6) 0.019(4) 0.013(4) 0.015(4) 0.000(5) C2 0.040(5) 0.042(6) 0.025(4) 0.007(4) 0.001(4) 0.000(4) N3 0.030(4) 0.028(4) 0.035(4) 0.016(3) -0.003(3) -0.009(3) C4 0.022(4) 0.027(5) 0.026(4) 0.012(4) 0.005(3) -0.009(4) C5 0.053(6) 0.025(5) 0.025(5) 0.012(4) 0.008(4) -0.006(4) N6 0.025(4) 0.043(5) 0.026(4) 0.013(3) -0.001(3) -0.001(3) N7 0.031(4) 0.020(4) 0.036(4) 0.015(3) 0.002(3) -0.006(3) C8 0.046(5) 0.021(5) 0.026(4) 0.009(4) 0.006(4) -0.014(4) C9 0.030(4) 0.021(5) 0.039(5) 0.011(4) 0.006(4) 0.002(3) C10 0.043(5) 0.025(5) 0.028(4) 0.017(4) 0.007(4) -0.003(4) C11 0.027(4) 0.024(5) 0.032(4) 0.010(4) 0.007(3) 0.012(4) C12 0.032(5) 0.026(5) 0.033(5) 0.012(4) 0.003(4) 0.004(4) C13 0.025(5) 0.023(5) 0.035(4) 0.014(4) 0.004(3) 0.003(3) N14 0.033(5) 0.030(5) 0.053(5) 0.014(4) 0.008(4) 0.002(3) N15 0.033(4) 0.028(5) 0.036(4) 0.019(3) 0.005(3) 0.003(3) C16 0.038(5) 0.019(5) 0.020(4) 0.010(3) -0.006(3) -0.004(4) O17 0.030(3) 0.034(4) 0.049(4) 0.018(3) 0.011(3) 0.012(3) C18 0.029(4) 0.027(5) 0.029(4) 0.005(4) -0.006(3) -0.005(3) C19 0.050(6) 0.018(5) 0.052(6) 0.004(4) 0.015(5) -0.001(4) C20 0.100(11) 0.023(6) 0.110(11) 0.040(7) 0.056(9) 0.025(6) C21 0.106(6) 0.029(5) 0.092(6) 0.024(4) 0.053(5) -0.010(5) C22 0.041(6) 0.057(8) 0.063(8) 0.016(6) 0.024(5) -0.005(5) C23 0.030(5) 0.037(6) 0.044(5) 0.017(4) 0.002(4) -0.002(4) O24 0.113(5) 0.037(4) 0.095(5) 0.029(4) 0.047(4) -0.007(4) C25 0.107(5) 0.041(4) 0.071(4) 0.026(4) 0.037(4) -0.012(4) F26 0.157(8) 0.114(7) 0.081 (6) 0.021(5) 0.033(6) -0.029(7)
24
Eksponent faktora anizotropne atomske zamene ima oblik: -2π<2>[h<2>a<*2>U11+ ... 2 h k a* b* U12]
U11U22U33U23U13U12
F27 0.082(4) 0.040(3) 0.040(3) 0.023(3) 0.019(3) -0.011(3)
F28 0.075(4) 0.023(3) 0.052(3) 0.018(3) 0.016(3) 0.002(3)
BR2 0.0542(5) 0.0435(7) 0.0346(5) 0.0198(5) -0.0067(4) 0.0096(5)
C31 0.031(3) 0.027(4) 0.026(3) 0.018(3) 0.005(3) 0.005(3)
C32 0.036(4) 0.031(4) 0.028(4) 0.016(3) 0.005(3) -0.008(3)
C33 0.026(4) 0.029(5) 0.023(4) 0.013(4) 0.004(3) -0.003(4)
N34 0.023(4) 0.040(5) 0.029(4) 0.013(4) 0.000(3) -0.008(3)
N35 0.030(4) 0.019(4) 0.028(4) 0.012(3) -0.002(3) 0.003(3)
C36 0.040(5) 0.032(6) 0.035(5) 0.023(4) 0.005(4) -0.002(4)
C37 0.029(5) 0.026(5) 0.024(4) 0.005(4) 0.005(3) -0.002(4)
N38 0.033(4) 0.030(4) 0.025(3) 0.010(3) -0.002(3) -0.008(3)
C39 0.029(4) 0.031(4) 0.026(4) 0.011(3) 0.000(3) 0.001(3)
C40 0.024(4) 0.039(6) 0.038(5) 0.017(4) 0.002(3) 0.002(4)
C41 0.020(4) 0.023(5) 0.052(6) 0.028(4) 0.002(4) -0.002(3)
C42 0.028(4) 0.023(5) 0.051(6) 0.024(4) 0.001(4) 0.006(4)
C43 0.036(5) 0.022(5) 0.033(4) 0.017(4 ) -0.001(4) 0.006(4)
N44 0.035(5) 0.032(5) 0.046(5) 0.020(4) 0.007(4) 0.000(3)
N45 0.029(4) 0.027(4) 0.032(4) 0.019(3) -0.004(3) 0.001(3)
C46 0.033(5) 0.029(6) 0.029(5) 0.020(4) 0.005(4) 0.001(4)
O47 0.038(4) 0.028(4) 0.039(4) 0.016(3) -0.008(3) -0.009(3)
C48 0.032(4) 0.036(6) 0.023(4) 0.013(4) 0.005(3) 0.000(4)
C49 0.051(6) 0.048(7) 0.050(6) 0.036(5) 0.008(5) -0.007(5)
C50 0.030(5) 0.060(8) 0.032(5) 0.016(5) 0.002(4) 0.001(5)
C51 0.103(6) 0.041 (5) 0.042(4) 0.011(4) -0.027(5) 0.031(5)
C52 0.074(8) 0.029(6) 0.061(7) 0.015(5) -0.026(6) -0.005(5)
C53 0.052(7) 0.042(7) 0.045(6) 0.005(5) -0.015(5) 0.007(5)
O54 0.109(5) 0.047(4) 0.042(3) 0.014(3) -0.033(3) 0.035(4)
C55 0.103(5) 0.047(4) 0.042(4) 0.017(3) -0.023(4) 0.026(4)
F56 0.104(6) 0.035(4) 0.096(5) 0.019(4) -0.023(5) 0.006(4)
F57 0.107(5) 0.045(4) 0.043(3) 0.025(3) -0.009(3) 0.026(4)
F58 0.127(7) 0.083(6) 0.069(5) 0.036(4) 0.013(5) 0.038(5)
Tabela 11. Atomske koordinate vodonika i parametri izotropne atomske zamene (Å2) za
jedinjenje 3.025.
x/a y/b z/c U(eq)
H2 1.2260 0.2118 1.0875 0.044
H5 0.6664 0.3392 0.8891 0.04
H9A 0.2254 0.2751 0.8383 0.036
H9B 0.1456 0.1292 0.8343 0.036
H10 0.7309 -0.0732 1.0128 0.036
H12A 0.3567 -0.0489 0.6188 0.045
H12B 0.3010 -0.0654 0.7156 0.045
H12C 0.5362 -0.0036 0.7081 0.045
H19 0.2495 0.5607 0.6467 0.049
H20 0.4176 0.6754 0.5633 0.084
H22 0.9063 0.4207 0.5253 0.064
24
H23 0.7251 0.2899 0.5974 0.043 H32 0.2928 0.8351 -0.1236 0.037
H36 0.2136 0.4360 0.0065 0.039
H39 -0.2737 0.6102 -0.1964 0.034
H40A 0.7766 0.5665 0.0499 0.039
H40B 0.6283 0.4498 0.0628 0.039
H42A 0.7627 0.8051 0.2647 0.047
H42B 0.6536 0.8085 0.1652 0.047
H42C 0.8954 0.7558 0.1754 0.047
H49 1.1466 0.4812 0.3115 0.054
H50 0.048
H52 0.8615 0.0905 0.3491 0.068
H53 0.6385 0.2080 0.2637 0.06
PRIMER 211. Priprema enantiomera (R)-(+)-N-[2-(6-Bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-1-cijano-1-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida (jedinjenje br. 3.024)
[0618] 4-Trifluorometoksibenzoil hlorid (14.5 mL) je dodat na oko 0°C u hladan rastvor (R)-2-amino-3-(6-bromo-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metil-propionitrila (23.4 g, 95%ee) u suvom THF (600 mL) mešanom sa TEA (13.4 mL). Reakciona smeša je mešana oko 4 časa na oko 0°C. Hladna reakciona smeša je zatim filtrirana kroz kratak čep od Celite® i bazni alumina i rastvarač su isparavani pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je triturisan sa DCM da bi se dobila čvrsta supstanca koja je izolovana filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (28.6 g, 73.1%, 99.6% analitička čistoća, 99%ee). Filtrrat je sakupljen i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan na silika gel i prečišćen hromatografijom (SiO2, heptan/EA) da bi se dobio drugi prinos jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.1 g, 10.5%). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, HLOROFORM-d): 1.94 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.02 (s, 1 H), 8.21 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=0.7 Hz, 1H) i 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F). Početni materijal (R)-2-amino-3-(6-bromo-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metil-propionitril je pripremljen na sledeći način:
a. U hladan rastvor (+)-di-p-toluoil-D-vinske kiseline (47.5 g) u metanolu (150 mL) na oko 8°C dodat je rastvor 2-amino-3-(6-bromo-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metil-propionitrila (35.5 g, opisan u Primeru 182) u metanolu (200 mL). Pošto je formirana veoma gusta suspenzija, smeša je triturisana sa lopaticom ispranom dodatnim metanolom (50 mL) da bi se omogućio nastavak mešanja od 2 časa na oko 15°C. Čvrsta so je zatim sakupljena filtracijom i sušena preko noći pod vakuumom na sobnoj temperaturi. Filtrat je sakupljen i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je čuvan po strani.
24
b. Čvrsta so (30.2 g) je neutralizovana dodavanjem hladnog rastvora koncentrovanog vodenog rastvora amonijaka (50 mL) na oko 5°C. Smeša je ekstrahovana dva puta sa DCM (250 mL i 50 mL). Organske faze su sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio (R)-2-amino-3-(6-bromopirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metil-propionitril kao bledo žuta čvrsta pena (12.2 g, 34%, 84%ee).
c. U hladan rastvor (+)-di-p-toluoil-D-vinske kiseline (47.5 g) u metanolu (60 mL) na oko 8°C dodat je rastvor enantiomerno obogaćenog (R)-2-amino-3-(6-bromo-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metil-propionitrila (29.7 g, 82%ee) u metanolu (90 mL). Formirana je veoma gusta suspenzija i dodato je još metanola (50 mL) i mešano sa lopaticom, nakon čega je magnetno mešanje nastavljeno u trajanju od 2 časa na oko 15°C. Čvrsta so je sakupljena filtracijom i sušena preko noći pod vakuumom na sobnoj temperaturi. Filtrat je sakupljen i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je čuvan po strani.
d. Čvrsta so je neutralizovana upotrebom postupka sličnog onome opisanom u prethodnom delu b da bi se dobio (R)-2-amino-3-(6-bromo-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metil-propionitril kao bledo žuta čvrsta pena (23.4 g, 79%, 95.7%ee).
e. Oba ostatka sa filtera čuvana po strani u delu a i c u prethodnom tekstu su neutralizovana praćenjem postupka sličnog onome opisanom u prethodnomd delu b da bi se dobio ostatak koji sadrži uglavnom enantiomerno obogaćeni (S)-2-amino-3-(6-bromopirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metilpropionitril. Ovaj materijal je racemizovan skoro kvantitativno do (+/-)-2-amino-3-(6-bromo-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-metil-propionitrila tretmanom sa amonijakom, amonijum hloridom i natrijum cijanidom u metanolu praćenjem postupka sličnog onome opisanom u Primeru 1, deo b.
POSTUPAK A: Postupak skrininga za testiranje aktivnosti jedinjenja protiv Haemonchus contortus.
[0619] Dvadeset L1 Haemonchus contortus larvi dodato je u komorice mikrotitarske ploče koje sadrže hranljivi medijum i test jedinjenje u DMSO. Mikrotitarska ploča je zatim održavana na 27°C gde je omogućeno da se razviju L1 larve. Analiza je izvođena na 4 dana da bi se odredio uspešan razvoj do L3 stadijuma. Larve izložene DMSO, a ne test jedinjenju služile su kao kontrole. Jedinjenja brojevi 1.010, 2.029, 2.031, 3.042, 3.043, 3.044, 3.045, 3.051, 4.002, 4.005, 4.006, 5.001 i 5.002 dala su najmanje 90% inhibiciju pokretljivosti u test koncentraciji od 0.6 ppm prilikom 4-dnevne procene. Jedinjenja brojevi 1.002, 1.005, 1.006, 1.008, 1.009, 1.010, 1.011, 1.014, 1.017, 1.018, 1.025, 1.031, 1.045, 1.054, 1.055, 1.061, 1.075, 1.076, 1.079, 1.081, 1.084, 1.146, 2.004, 2.010, 2.014, 2.015, 2.016, 2.020, 2.022, 2.027, 2.033, 2.227, 2.229, 3.003, 3.004, 3.046 i 3.050 dala su najmanje 90% inhibiciju
24
pokretljivosti na test koncentraciji od 0.15 ppm prilikom 4-dnevne procene. Jedinjenja brojevi 1.003, 1.007, 1.011, 1.015, 1.032, 1.038, 1.042, 1.043, 1.047, 1.048, 1.056, 1.057, 1.060, 1.066, 1.067, 1.070, 1.071, 1.078, 1.100, 1.102, 1.143, 2.001, 2002, 2.003, 2.005, 2.006, 2.007, 2.013, 2.021, 2.067, 2.228, 2.230, 3.010, 3.047, 3.049 i 3.056 dala su najmanje 90% inhibiciju pokretljivosti na test koncentraciji od 0.04 ppm prilikom 4-dnevne procene. Jedinjenje brojevi 1.001, 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.037, 1.039, 1.044, 1.085, 1.089, 1.091, 1.092, 1.093, 1.098, 1.099, 1.103, 1.104, 2.012, 2.028, 2.039, 2.069, 2.187, 2.190, 3.005, 3.007, 3.008, 3.017, 3.019, 3.029, 3.048, 3.052 i 3.053 dala su najmanje 90% inhibiciju pokretljivosti na test koncentraciji od 0.01 ppm prilikom 4-dnevne procene. Jedinjenja brojevi 1.064, 1.065, 1.069, 1.083, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.094, 1.095, 1.096, 1.101, 2.008, 2.009, 2.023, 2.024, 2.025, 2.026, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 2.045, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 2.050, 2.058, 2.061, 2.062, 2.063, 2.066, 2.068, 3.001, 3.002, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012, 3.023, 3.024 i 3.026 dala su najmanje 90% inhibiciju pokretljivosti na test koncentraciji od 0.0025 ppm prilikom 4-dnevne procene. Distomeri, jedinjenja brojevi 1.097 i 3.025 nisu dala najmanje 90% inhibiciju pokretljivosti na test koncentraciji od 0.3 ppm pilikom 4-dnevne procene.
POSTUPAK B: Testiranje aktivnosti jedinjenja protiv Haemonchus contortus u pustinjskom mišu (Meriones unguiculatus) in vivo.
[0620] Kod pustinjskih miševa starih najmanje pet nedelja, eksperimentalno je izazvana imunosupresija, nakon čega su inficirani sa oko 1000 neobloženih larvi Haemonchus contortus trećeg larvenog stadijuma. Šest dana nakon infekcije, životinje su oralno tretirane ispitivanim jedinjenjima, rastvorenim u smeši dva dela DMSO i 1 dela polietilen glikola (PEG400), u dozama od 100 mg/kg ili rastvorenim u čistom polietilen glikolu (PEG400) u dozama od 10 i 1 mg/kg. Pustinjski miševi su tretirani placebom (2 dela DMSO i 1 deo PEG400 ili čisti PEG400) služile su kao kontrole. Devetog dana (3 dana nakon tretmana) životinje su žrtvovane i izvršena je disekcija kako bi iz se želuca izolovali paraziti. Efikasnost tretmana izračunata je kao prosečan % smanjenja broja crva u svakoj testiranoj grupi u poređenju sa prosečnim brojem crva u kontrolnoj grupi. U ovom testiranju, najveće smanjenje prisustva nematoda postignuto je primenom jedinjenja formule (I), naročito, onih iz Tabela 1, 2 i 3. Jedinjenja pod brojevima 1.001, 1.008, 1.012, 1.013 i 1.014 izazvala su najmanje 95 % smanjenja prisustva nematoda kod pustinjskih miševa koji su oralno tretiranju testiranim jedinjenjima u dozim od 100 mg/kg. Jedinjenja označena brojevima 1.012, 1.033, 1.064, 2.008, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 3.001 izazvala su najmanje 95 % smanjenja prisustva nematoda u dozi od 10 mg/kg. Jedinjenja pod brojevima 1.094, 1.096, 2.048, 3.001, 3.007 i
2
3.009, izazvala su najmanje 95 % smanjenja prisustva nematoda u dozi od 1 mg/kg. Jedinjenja pod brojevima 3.006, 3.017 i 3.019, izazvala su najmanje 95 % smanjenja prisustva nematoda u dozi od 0.5 mg/kg. Jedinjenja brojevi 3.005, 3.011 i 3.012 dala su najmanje 95% redukciju infekcije nematodama na dozi od 0.3 mg/kg. Eutomerno jedinjenje broj 3.024 dalo je najmanje 95% redukciju u infekciji nematodama u dozi od 0.1 mg/kg. Distomer jedinjenje broj 1.097 nije dalo najmanje 95% redukciju u infekciji nematodama u dozi od 1 mg/kg i distomer jedinjenje broj 3.025 nije dalo najmanje 95% redukciju infekcije nematodama u dozi od 0.3 mg/kg.
POSTUPAK C: Testiranje aktivnosti jedinjenja protiv Ctenocephalides felis.
[0621] Adultne jedinke Ctenocephalides felis (50) starosti 3 do 5 dana, aspirirane su u kaveze. Izdvojeni stakleni cilindar zatvoren na jednom kraju samolepljivim fleksibilnim slojem, postavljen je na vrh kaveza u položaju takvom da jedinke mogu da probiju fleksibilan sloj i da se hrane sadržajem staklenog cilindra. Testirana jedinjenja, rastvorena u DMSO, dodata su goveđoj krvi, koja je zatim stavljena u stakleni cilindar. Krv tretirana DMSO, bez testiranih jedinjenja, korišćena je kao kontrola. Buve su držane na temperaturi 20-22°C, na 40-60 % relativne vlažnosti, dok je tretirana krv držana na 37°C i na 40-60 % relativne vlažnosti Treatirana krv je menjana dnevno tokom šest dana, a tokom istog perioda omogućena je akumulacija jaja i fekalnog materijala u kavezu za buve. Šestog dana, sadržaj svakog kaveza je pregledan i postavljen u posudu koja je sadržala hranu za larve, koja se sastojala od peska, mlevene hrane za mačke i osušene kravlje krvi. Posude su držane na 28°C i 82 % relativne vlažnosti, tokom 11 dana. Lutke su prosejane, izmerene i vraćene u kontrolisane uslove tokom narednih 5 dana, nakon kojih je procenjena pojava adultnih jedinki. Težina lutaka i pojava adultnih jedinki je upoređena sa kontrolom. Jedinjenja pod brojevima 1.012, 1.013, 1.020, 1.034, 1.064 i 3.005 izazvale su najmanje 80 % smanjenja mase stadijuma lutke pri testiranoj koncetraciji od 100 ppm. Jedinjenja pod brojevima 2.048, 3.011 i 3.024 izazvala su najmanje 80 % smanjenja mase jedinki u stadijum lutke, pri testiranoj koncentraciji od 50 ppm.
POSTUPAK D: Testiranje aktivnosti jedinjenja protiv Trichostrongylus colubriformis.
[0622] Dvadeset L1 larvi L1 Trichostrongylus colubriformis dodato je u bunariće mikrotitar ploče, koja je sadržala hranljivi medijum i testirano jedinjenje rastvoreno u DMSO. Mikrotitar ploče su držane na 27°C, a larvama je bilo dozvoljeno da dalje razviju. Analiza je sprovedena nakon 4 dana kako bi se odredila uspešnost razvića L1 larvi do larvenog stupnja L3. Larve izložene čistom DMSO, bez testiranog jedinjenja, korišćene su kao kontrole. Jedinjenja pod brojevima 1.008, 1.014, 1.042, 1.047, 1.048, 1.073, 2.001, 2.003 i 2.020, izazvala su najmanje
2 1
90 % inhibicije pokretljivosti pri testiranoj koncentraciji od 0.15 ppm nakon 4. dana procene. Jedinjenja pod brojevima 1.001, 1.003, 1.007, 1.011, 1.037, 1.038, 1.043, 1.056, 1.066, 1.070, 1.071, 2.012 i 2.016, proizvela su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti, pri koncentraciji od 0.04 ppm, kada je procena izvršena nakon 4 dana. Jedinjenja pod brojevima 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.039, 1.064, 1.065, 2,008, 2.009 i 3.005 izazvala su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti, pri testiranoj koncentraciji od 0.01 ppm, kada je procena izvršena nakon 4 dana. Jedinjenja pod brojevima 1.094, 2.040, 2.048, 2.049, 3.006, 3.009, 3.011 i 3.012 proizvela su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti pri koncentraciji od 0.0025 ppm, kada je procena izvršena nakon 4 dana.
POSTUPAK E: Testiranje aktivnosti jedinjenja protiv Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei i Nematodirus battuskod ovaca in vivo.
[0623] Ovce su oralno inficirane larvama trećeg stadijuma (L3) parazita Ostertagia circumcincta (~ 3,000 infektivnih L3 po životinji) eksperimentalnog dana -28, Haemonchus contortus (~ 2,000 infektivnih L3 po životinji) eksperimentalnog dana -25, Nematodirus battus (~ 3,000 infektivnih L3 po životinji) i Trichostrongylus axei (~ 3,000 infektivnih L3 po životinji) eksperimentalnog dana -23 i Cooperia curticei (~ 3,000 infektivnih L3 po životinji) i Trichostrongylus colubriformis (~ 3,000 infektivnih L3 po vrsti po životinji) eksperimentalnog dana -21. Raspored inokulacije je dizajniran tako da nematode dostignu adultni stupanj nultog eksperimentalnog dana. Testirana jedinjenja su rastvorena u smeši DMSO/Com ulja (1:1) u koncentraciji od 100 mg/mL. Svi tretmani su plasirani oralno jednom i to na eksperimentalni dan 0. Prilikom autopsije koja je sprovedena 15. eksperimentalnog dana, iz životinja su uklonjeni sirište (abomasum), tanko crevo i debelo crevo (zajedno crvuljkom). Brojanje nematoda izvršeno je na 10 % sadržaju (sirište, tanko crevo i tečnost sirišta) ili 20 % alikvotima sadržaja (debelo crevo). Sve nematode su precizno sistematizovane u vrste na osnovu izleganja (adulne ženke, larve četvrtog stepena) kako bi se izbrojao broj jedinki po vrsti. Efikasnost je izračunata na osnovu % smanjenja prosečnog broja crva u svakoj pojedinačnoj test grupi, u poređenju sa kontrolnom grupom. U ovom testiranju, značajno smanjenje broja nematoda utvrđeno je u prisustvu jedinjenja formule (I), naročito onih iz Tabela 1, 2 i 3. Jedinjenja pod brojevima 1.012 i 1.013 proizvela su najmanje 90 % smanjenja prisustva nematoda u dozi od 30 mg/kg.
[0624] Osim toga, jedinjenja pod brojevima 1.064, 1.094, 2.048, 3.005, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012 i 3.024 obezbeđuju > 90 % efikasnosti protiv jedne ili više vrsta testiranih nematoda, u niskim dozama, kao što su 1 ili 3 mg/kg. Primera radi, jedinjenje 3.009 obezbeđuje > 95 %
2 2
efikasnosti u delovanju protiv Trichostrongylus u dozi od 3 mg/kg, dok jedinjenja pod brojevima 1.064, 1.094, 2.048, 3.006 i 3.012 obezbeđuju > 95 % efikasnosti protiv Haemonchus, Ostertagia, i Trichostrongylus u dozi od 3 mg/kg, dok jedinjenja pod brojevima 3.005 i 3.011 ispoljavaju više od 95 % efikasnosti protiv parazita pri niskim dozama, kao što je ona od 1 mg/kg.
POSTUPAK F: Testiranje aktivnosti jedinjenja u delovanju protiv mikrofilarija vrste Dirofilaria immitis.
[0625] Četristošezdeset mikrofilarija Dirofilaria immitis ubačeno je u bunariće na mikrotitar ploči, koji su već sadržali pufer i testirano jedinjenje rastvoreno u DMSO. Mikrotitar ploča je držana na 37°C u atmosferi sa 5 % CO2. Procena efikasnosti sprovedena je nakon 24 časa, utvrđivanjem stepena preživljavanja mikrofilarija. Mikrofilarije izložene samo delovanju DMSO, bez testiranog jedinjenja služile su kao kontrola. Jedinjenja pod brojevima 1.003, 1.012, 1.013, 1.064, 1.086, 1.087, 1.090, 1.094, 2.043, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 3.005, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012, 3.017, 3.019 i 3.023 izazvala su najmanje 90 % inhibicije pokretljivosti, pri koncentraciji testiranog jedinjenja od 50 ppm.
POSTUPAK G: Procena antelmintske efikasnosti protiv indukovanih infekcija adultnim nematodama kod mačaka
[0626] Mačke su inokulisane tri uzastopna dana sa alikvotom infektivnih jaja Toxocara cati (dani -63, -62, -61) i Ancylostoma tubaeforme (dani -28, -27, -26) iz po jednog masenog rastvora. Raspored inokulacije je dizajniran tako da su nematode bile adultne na dan 0. Beležen je približan broj infektivnih jaja/larvi. Fekalni uzorci su sakupljeni izmđeu dana -7 i dana -1 i ispitivani za potvrdu prisustva infekcija, i objavljeni su kao jaja/gram fecesa. Svaka formulacija je oralno primenjivana jednom na dan 0. Na dan 8, mačke su humano eutanazirane. Želudac, cekum, tanko i debelo crevo su uklonjeni i ukupni sadržaj je zadržan za izolaciju parazita. Paraziti su sakupljeni i identifikovani. Efikasnost je određivana za svaku vrstu nematode izračunavanjem procenta efikasnosti kao 100[(C-T)/C], gde je C srednja vrednost količine među netretiranim kontrolama i T je broj tretiranih životinja. Jedinjenje 3.024 je pokazalo > 94% efikasnost kod pratećih životinja protiv Toxocara cati i Ancylostoma tubaeforme u dozama tako niskim kao 1 mg/kg.
POSTUPAK H: Postupak skrininga za testiranja aktivnosti jedinjenja protiv Haemonchus placei, Ostertagia ostertagi, Trichostrongylus axei, Cooperia punctata, Bunostomum phlebotomum, Oesophagostomum radiatum, Dictyocaulus viviparus i Nematodirus helvetianus in vivo kod stoke.
2
[0627] Telad su veštački inficirana intra-auralno sa larvama iz Bunostomum phlebotomum (500-1000 L3 po životinji) na dan -56; i oralno sa larvama od Oesophagostomum radiatum (1,000-2,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -49, Nematodirus helvetianus (3,000-6,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -28, Haemonchus placei (5,000-7,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -28, Dictyocaulus viviparus (1,000-2,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -28, Ostertagia ostertagi (10,000-20,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -21, Trichostrongylus axei (10,000-20,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -21, Cooperia punctata (10,000-20,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -28, i Cooperia oncophora (10,000-20,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -21. Test jedinjenje je primenjeno pojedinačno u dozi od 3 ili 6 mg/kg oralno ili subkutano ili subkutano u dozi od 6 mg/kg u kombinaciji sa ivermektinom u dozi od 50 mcg/kg. Za oralnu primenu, test jedinjenja su formulisana u koncentraciji od 10 mg/mL u DMSO/kukuruznom ulju (1:1). Za subkutanu primenu, test jedinjenja su formulisana u propilen glikolu/glicerol formalu (60:40). Svi tretmani su primenjivani na dan 0. Prilikom autopsije na dan 14/15, sirište, tanko crevo i debelo crevo su uklonjeni i obrađeni za izolaciju parazita. Brojanje nematoda je izvedeno na odgovarajućim alikvotama. Efikasnost je izračunavana za svaku vrstu nematode izračunavanjem procenta efikasnosti kao 100[(C-T)/C], gde je C srednja vrednost broja među netretiranim kontroama i T je broj tretiranih životinja. Jedinjenje broj 3.024 dalo je >95% efikasnost protiv Haemonchus placei, Ostertagia ostertagi, Trichostrongylus axei, Cooperia punctata, Oesophagostomum radiatum i Nematodirus helvetianus u dozi tako niskoj kao 3 mg/kg primenjenoj oralno. Jedinjenje broj 3.024 primenjeno subkutano dalo je >95% efikanost protiv svih vrsta nematoda testiranih u dozi od 6 mg/kg u kombinaciji sa ivermektinom u dozi od 50 mcg/kg.
POSTUPAK I: Postupak skrininga za test aktivnosti jedinjenja protiv ivermektinrezistentnih Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta i Trichostrongylus colubriformis in vivo kod ovaca.
[0628] Ovce su veštački inficirane oralno sa infektivnim larvama 3. stadijuma (L3) Ostertagia circumcincta (~3,000-6,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -28, Haemonchus contortus (~2,000-4,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -25 i Trichostrongylus colubriformis (~3,000-6,000 infektivnih L3 po životinji) na dan -23. Raspored inokulacije je dizajniran tako da se očekuje da su nematode u adultnom stadijumu na dan 0. Test jedinjenja su rastvorena u smeši DMSO/kukuruznog ulja (1:1) u koncentraciji od 10 mg/mL. Svi tretmani su primenjivani oralno jednom na dan 0. Prilikom žrtvovanja na dan 14, sirište, tanko crevo i debelo crevo (uključujući cekum) su uklonjeni. Brojanje nematoda je izvedeno na 10%
2 4
(sadržaj sirišta i tankog creva, sadržaj sirišta) ili 20% alikvotama (sadržaj debelog creva). Sve nematode su podeljene u vrste ili dodeljene u vrstu na osnovu lokacije izolacije (adultne ženke, larve četvrtog stadijuma) za ukupan broj po vrsti. Efikasnost je izračunavana kao % redukcije u srednjoj vrednosti broja crva u svakoj test grupi u poređenju sa srednjom vrednošću broja crva izolovanih iz kontrolne grupe. U ovom skriningu, jedinjenje 3.024 je dalo >95% efikasnost protiv svih vrsta testiranih nematoda, u dozama tako niskim kao 1.5 mg/kg.
[0629] Slika 2 prikazuje % efikasnosti jedinjenja 3.024 protiv Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta i Trichostrongylus colubriformis u 1.5 mg/kg i 3 mg/kg primenjenog oralno na ovcu u poređenju sa ivermektinom u dozi od 0.2 mg/kg. Na taj način, iz studije je jasno da su jedinjenja prema pronalasku iznenađujuće efikasna protiv ivermektin-rezistentnih endoparazita kod ovaca.
2

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Derivat ariloazol-2-il-cijanoetilamino pentafluorotiobenzamida formule (IH):
    gde: P je N; Q je C-R2ili N; V je N; W je C-R9ili N; X je C-R10ili N; Y je C-R11ili N; R2, R9, R10i R11su međusobno nezavisno vodonik, amino, amido, cijano, nitro, halogen, C1-C6-alkil, C3-C7cikloalkil, C2-C6-alkenil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, C3-C7cikloalkiloksi, halo-C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, halo-C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, ili di(C1-C6-alkil)amino; R3, R4i R5su međusobno nezavisno vodonik, halogen, alkil, hidroksialkil, alkiltioalkil, haloalkil, alkiloksialkil, alkilsulfinilalkil, alkilsulfonilalkil, alkilsulfoniloksialkil; nesupstituisan ili supstituisan cikloalkil, pri čemu supstituenti mogu svaki biti nezavisno halogen i alkil; nesupstituisan ili supstituisan aril, nesupstituisan ili supstituisan heteroaril, pri čemu supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, alkilamino ili di(alkil)amino; ili R4i R5zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju cikloalkil prsten; R6je vodonik, alkil, alkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkiltiokarbonil ili nesupstituisan ili supstituisan benzil, pri čemu 2 supstituenti mogu svaki biti međusobno nezavisno cijano, nitro, halogen, alkil, haloalkil, alkiltio, haloalkiltio, ariltio, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkoksikarbonil, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, SF5, alkilamino ili di(alkil)amino; R13a, R13b, R14ai R14bsu svaki međusobno nezavisno vodonik, cijano, nitro, halogen, SF5, C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6-alkiltio, halo-C1-C6-alkoksi ili halo-C1-C6-alkiltio; i a je 1.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: Q je C-R2; R13ai R13bsu nezavisno vodonik ili halogen; i R14ai R14bsu vodonik.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: Q je N; R13ai R13bsu vodonik; i R14ai R14bsu vodonik ili halogen.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: R3i R4su vodonik; R5je vodonik, C1-C3-alkil ili halo- C1-C3-alkil; R6je vodonik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkilkarbonil, halo-C1-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, halo-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkilsulfinil, halo-C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil ili halo-C1-C6-alkilsulfonil; i a je 1.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: R3, R4, R6su vodonik; R5je metil; i a je 1.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: R2, R9, R10i R11, međusobno nezavisno, su vodonik, cijano, trifluorometil ili metilamino; R3, R4i R6je H; R5je metil; P je N; Q je C-R2ili N; V je N; W je C-R9; X je C-R10; Y je C-R11ili N; i a je 1.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje obogaćeno u enantiomeru.
  8. 8. Paraziticidalna kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  9. 9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 8 koja dalje sadrži jedan ili više dodatnih aktivnih sredstava.
  10. 10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što dodatno aktivno sredstvo je avermektin ili milbemicin.
  11. 11. Kompozicija prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što avermektin ili milbemicin je abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, moksidektin, nemadektin, 5-okso avermektin ili milbemicin derivat, 5-oksim avermektin ili milbemicin derivat ili njihova kombinacija.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infekcije ili infestacije kod životinje.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što parazit je Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, 2 Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Paracaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorous, Uncinaria, Wuchereria, ili combinations thereof, more preferably, Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus ili njihove kombinacije.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što paraziti su buve, krpelji, grinje, komarci, muve, larve muva, vaške ili njihove kombinacije, poželjnije buve ili krpelji.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što jedinjenje se primenjuje u kombinaciji sa efikasnom količinom jedinjenja avermektina ili milbemicina, poželjnije, abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, moksidektina, nemadektina, 5-okso avermektin ili milbemicin derivata, 5-oksim avermektin ili milbemicin derivata, ili njihove kombinacije. 2
RS20190404A 2008-11-14 2009-11-13 Enantiomerno obogaćena paraziticidalna jedinjenja ariloazol-2-il cijanoetilamino RS58508B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11466508P 2008-11-14 2008-11-14
US11465608P 2008-11-14 2008-11-14
US17613609P 2009-05-07 2009-05-07
EP15181173.4A EP3050874B1 (en) 2008-11-14 2009-11-13 Enantiomerially enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58508B1 true RS58508B1 (sr) 2019-04-30

Family

ID=41651188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190404A RS58508B1 (sr) 2008-11-14 2009-11-13 Enantiomerno obogaćena paraziticidalna jedinjenja ariloazol-2-il cijanoetilamino

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8461176B2 (sr)
EP (3) EP2364301B1 (sr)
JP (2) JP5730208B2 (sr)
KR (2) KR101715414B1 (sr)
CN (1) CN102272105B (sr)
AR (1) AR074024A1 (sr)
AU (1) AU2009313920B2 (sr)
BR (1) BRPI0921546A8 (sr)
CA (2) CA2743715C (sr)
CL (1) CL2011001123A1 (sr)
CY (1) CY1121908T1 (sr)
DK (1) DK3050874T3 (sr)
EA (1) EA019606B1 (sr)
ES (2) ES2729854T3 (sr)
HR (1) HRP20190498T1 (sr)
HU (1) HUE044046T2 (sr)
LT (1) LT3050874T (sr)
ME (1) ME03409B (sr)
MX (1) MX2011005011A (sr)
MY (1) MY153715A (sr)
NZ (1) NZ592980A (sr)
PL (1) PL3050874T3 (sr)
PT (1) PT3050874T (sr)
RS (1) RS58508B1 (sr)
SG (1) SG10201703698QA (sr)
SI (1) SI3050874T1 (sr)
SM (1) SMT201900182T1 (sr)
TW (1) TWI516261B (sr)
WO (1) WO2010056999A1 (sr)
ZA (1) ZA201103483B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS58508B1 (sr) * 2008-11-14 2019-04-30 Merial Inc Enantiomerno obogaćena paraziticidalna jedinjenja ariloazol-2-il cijanoetilamino
US8389558B2 (en) * 2009-07-20 2013-03-05 Supratek Pharma Inc. Bendamustine amphiphilic anionic compositions
MX2014004743A (es) 2011-10-19 2014-08-01 Zoetis Llc Uso de derivados de aminoacetonitrilo contra endoparasitos.
HUE043949T2 (hu) 2012-02-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Szisztémásan ható hatóanyagokat tartalmazó, parazitaellenes, szájon át adagolt állatgyógyászati készítmények, eljárások és alkalmazásuk
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
US9770440B2 (en) 2012-04-04 2017-09-26 Intervet Inc. Solid oral pharmaceutical compositions for isoxazoline compounds
WO2014034751A1 (ja) 2012-08-30 2014-03-06 国立大学法人 東京大学 内部寄生虫防除剤及びその使用方法
US8822689B2 (en) * 2012-09-19 2014-09-02 Merial Limited Aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof
CN104230922B (zh) 2013-06-19 2016-12-28 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途
WO2016087363A1 (de) * 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Bicyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3227290B1 (de) * 2014-12-02 2018-11-21 Bayer CropScience Aktiengesellschaft 2h-pyrazolo[4,3-b]pyridine als pestizide
EP3227288B1 (de) * 2014-12-02 2018-08-29 Bayer CropScience AG Bicyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US11384032B2 (en) 2016-05-12 2022-07-12 Verdesian Life Sciences, U.S., Llc Compositions for controlling enzyme-induced urea decomposition
WO2018183562A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Verdesian Life Sciences, U.S., Llc Triarylmethane compounds for controlling enzyme-induced urea decomposition
WO2019064243A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Victoria Link Limited HETEROLOGICAL BIOSYNTHESIS OF NODULISPORIC ACID
WO2019236884A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
US11773066B2 (en) 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
CA3123215C (en) 2018-12-19 2024-04-02 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1 in combination with neuroprotective agents
PT3980417T (pt) 2019-06-10 2023-12-28 Lupin Ltd Inibidores de prmt5
EP4208157A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Elanco Us Inc. Palatable formulations

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
JPS4914624A (sr) 1972-06-08 1974-02-08
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
CH604517A5 (sr) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4683324A (en) 1982-05-25 1987-07-28 American Cyanamid Company Process for the resolution of certain racemic amino nitriles
DE3235931A1 (de) 1982-09-29 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Koeder zur bekaempfung von ungeziefer
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3785936T2 (de) 1986-03-25 1993-08-26 Sankyo Co Makrolid-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung.
EP0252879B1 (de) 1986-07-02 1992-05-06 Ciba-Geigy Ag Pestizide
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
JPH08311036A (ja) * 1995-03-14 1996-11-26 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体、その用途
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
DE19520613A1 (de) 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Ag Phenylpyridazinone
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6289076B1 (en) * 1997-05-06 2001-09-11 Sumitomo Heavy Industries, Ltd. Transmission system for synchrotron radiation light
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
US6239077B1 (en) 1998-05-01 2001-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aminoacetonitrile derivative agricultural and horticultural insecticide containing the same and use thereof
DE19823396A1 (de) 1998-05-26 1999-12-02 Bayer Ag Synergistische insektizide Mischungen
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6346649B1 (en) * 1999-12-28 2002-02-12 Basf Aktiengesellschaft Process for the recovery and recycle of D-tartaric acid
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
WO2002050052A1 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Syngenta Participations Ag N-acyl aminoacetonitriles having pesticidal properties
RU2286775C2 (ru) 2000-12-20 2006-11-10 Новартис Аг Органические соединения
AR035531A1 (es) * 2001-01-22 2004-06-02 Novartis Ag Composicion para el control de plagas endoparasiticas en ganados y animales domesticos, un metodo para su control y el uso de dicha composicion para la preparacion de medicamentos
AU2002316903B2 (en) 2001-05-15 2006-01-12 Novartis Ag Benzamidoacetonitriles and their use as antiparasitics
TWI236341B (en) 2001-06-15 2005-07-21 Novartis Ag Aminoacetonitrile compounds for use in the control of endoparasites
NZ531634A (en) 2001-10-04 2005-10-28 Novartis Ag Cyanoacetyl compounds
KR100650458B1 (ko) 2001-10-04 2006-11-29 노파르티스 아게 항기생충제로서의 카르보닐옥시-시아노메틸 화합물
TW200300140A (en) 2001-11-14 2003-05-16 Novartis Ag Organic compounds
TWI261053B (en) * 2001-12-06 2006-09-01 Novartis Ag Amidoacetonitrile compounds, their preparation, compositions and use as pesticides
AR038156A1 (es) 2002-01-21 2004-12-29 Novartis Ag Compuestos de amidoacetonitrilo, proceso para su preparacion, composicion para controlar los parasitos, y uso de estos compuestos para preparar una composicion farmaceutica
AR039020A1 (es) 2002-03-21 2005-02-02 Novartis Ag Compuestos de aminoacetonitrilo
EP1352894A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-15 DSM IP Assets B.V. Process for the preparation of enantiomerically enriched compounds
TW200400931A (en) * 2002-05-22 2004-01-16 Novartis Ag Organic compounds
AR040082A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Novartis Ag Derivados de n-acilaminoacetonitrilo y su uso para el control de parasitos
AR039961A1 (es) * 2002-06-06 2005-03-09 Novartis Ag Derivados de amidoacetonitrilo y su uso como pesticida
AR040149A1 (es) * 2002-06-07 2005-03-16 Novartis Ag Compuestos de aminoacetonitrilo, un proceso para su preparacion, composicion, y uso del compuesto
TW200400932A (en) 2002-06-19 2004-01-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0214117D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Syngenta Participations Ag N-sulphonylaminoacetonitriles having pesticidal properties
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
TW200409760A (en) * 2002-09-11 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
KR20050085673A (ko) 2002-12-18 2005-08-29 에프엠씨 코포레이션 Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피페라진
US6883320B2 (en) 2003-07-08 2005-04-26 G. W. Lisk Company, Inc. Control system regulating air flow to engine intake
DE10331675A1 (de) 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
MXPA06001660A (es) 2003-08-14 2006-04-28 Hoffmann La Roche Moduladores gabanergicos.
EP1681932B1 (de) 2003-11-03 2008-03-19 Bayer CropScience AG Herbizid wirksames mittel
GB0402677D0 (en) 2003-11-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
AR046757A1 (es) 2003-12-10 2005-12-21 Novartis Ag Amidoacetonitrilos utiles como pesticidas
CN1930136B (zh) 2004-03-05 2012-02-08 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物及有害生物防除剂
AR049391A1 (es) 2004-06-10 2006-07-26 Novartis Ag Derivados de aminoacetonitrilo y su uso para controlar parasitos en animales de sangre caliente
WO2006043654A1 (ja) 2004-10-22 2006-04-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. アセトニトリル誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
TW200628439A (en) 2004-11-09 2006-08-16 Novartis Ag Organic compounds
US20080261999A1 (en) * 2005-03-04 2008-10-23 Fionna Mitchell Martin Azabicycloalkane Derivatives Useful as Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists
JP2008534565A (ja) 2005-03-31 2008-08-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｔｉｅ２阻害活性のあるアミノピリミジン誘導体
JP2009502834A (ja) 2005-07-25 2009-01-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アミドニトリル化合物
DE102005053680A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen zur Behandlung von Saatgut
EP1965645A2 (en) 2005-12-14 2008-09-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
CN101155036A (zh) * 2006-09-30 2008-04-02 Thomson宽带研发（北京）有限公司 有线接入网络系统头端设备
WO2008062005A1 (en) 2006-11-24 2008-05-29 Novartis Ag The use of aminoacetonitril compounds in the control of endoparasites in warm- blood animals.
BRPI0721054A2 (pt) 2006-12-01 2014-07-29 Syngenta Participations Ag Inseticidas
CN101578804A (zh) 2007-02-05 2009-11-11 诺基亚公司 用于提供确认信令的方法和装置
MX2009007482A (es) 2007-02-09 2009-08-13 Pfizer Ltd Agentes antiparasitarios.
KR20090130064A (ko) 2007-04-10 2009-12-17 바이엘 크롭사이언스 아게 살충성 아릴 이속사졸린 유도체
HUE029127T2 (en) * 2007-05-15 2017-02-28 Merial Inc Arylazol-2-yl-cyanoethylamino compounds, a process for their preparation and use
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
EP2182945B1 (en) 2007-06-27 2015-08-05 E. I. du Pont de Nemours and Company Animal pest control method
PT2170321E (pt) 2007-06-29 2013-08-01 Zoetis Llc Combinação anti-helmíntica
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
RS58508B1 (sr) * 2008-11-14 2019-04-30 Merial Inc Enantiomerno obogaćena paraziticidalna jedinjenja ariloazol-2-il cijanoetilamino

Also Published As

Publication number Publication date
ME03409B (me) 2020-01-20
KR20160145204A (ko) 2016-12-19
KR101825870B1 (ko) 2018-02-05
EP3050874A1 (en) 2016-08-03
TWI516261B (zh) 2016-01-11
JP6010846B2 (ja) 2016-10-19
NZ592980A (en) 2013-03-28
JP2012508767A (ja) 2012-04-12
AU2009313920B2 (en) 2014-10-23
EA019606B1 (ru) 2014-04-30
JP5730208B2 (ja) 2015-06-03
CY1121908T1 (el) 2020-10-14
SG10201703698QA (en) 2017-06-29
EA201100759A1 (ru) 2011-12-30
CL2011001123A1 (es) 2011-09-02
ES2551130T3 (es) 2015-11-16
SMT201900182T1 (it) 2019-05-10
KR20110084323A (ko) 2011-07-21
ZA201103483B (en) 2012-10-31
WO2010056999A1 (en) 2010-05-20
WO2010056999A9 (en) 2018-06-07
CA2743715C (en) 2016-12-13
KR101715414B1 (ko) 2017-03-10
BRPI0921546A8 (pt) 2022-08-16
MX2011005011A (es) 2011-07-29
PL3050874T3 (pl) 2019-07-31
US20100125089A1 (en) 2010-05-20
HUE044046T2 (hu) 2019-09-30
US8461176B2 (en) 2013-06-11
TW201019935A (en) 2010-06-01
CN102272105A (zh) 2011-12-07
SI3050874T1 (sl) 2019-04-30
MY153715A (en) 2015-03-13
LT3050874T (lt) 2019-04-10
PT3050874T (pt) 2019-05-09
HK1157339A1 (en) 2012-06-29
BRPI0921546A2 (pt) 2015-08-18
AR074024A1 (es) 2010-12-15
EP2364301A1 (en) 2011-09-14
EP3498696A1 (en) 2019-06-19
CA2945453C (en) 2021-03-02
EP3050874B1 (en) 2019-01-09
CA2945453A1 (en) 2010-05-20
HRP20190498T1 (hr) 2019-05-03
CN102272105B (zh) 2016-09-14
EP2364301B1 (en) 2015-09-02
JP2015098480A (ja) 2015-05-28
ES2729854T3 (es) 2019-11-06
CA2743715A1 (en) 2010-05-20
DK3050874T3 (en) 2019-04-01
HK1222645A1 (en) 2017-07-07
AU2009313920A1 (en) 2010-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3050874B1 (en) Enantiomerially enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
EP2723716B1 (en) Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites
RS58416B1 (sr) Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene
HK1222645B (en) Enantiomerially enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
HK40004549A (en) Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino parasiticidal compounds
HK1157339B (en) Enantiomerically enriched aryloazol- 2 -yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
NZ619552B2 (en) Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites