CN102272105A - 对映异构富集的芳基并唑-2-基氰基乙氨基杀寄生物化合物 - Google Patents

对映异构富集的芳基并唑-2-基氰基乙氨基杀寄生物化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的对映异构体基本上富集的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基衍生物(其中R3、R4、R5、R6、R7、R13a、R13b、R14a、R14b、P、Q、V、W、X、Y、Z和a如在说明书中所定义)和式(IH)化合物，其组合物，它们的制备方法，和它们作为杀虫剂的应用：

Description

对映异构富集的芳基并唑-2-基氰基乙氨基杀寄生物化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年11月14日提交的美国临时专利申请号61/114,665和61/114,656以及2009年5月7日提交的61/176,136的优先权利益，它们的公开内容通过引用整体并入本文。
通过引用并入
引用在2008年5月12日提交的美国专利申请系列号12/119,150(其在2008年12月18日公开为US 2008/0312272)，并要求2007年5月15日提交的美国临时专利申请系列号60/930,485的优先权。
前述申请和在它们中或在它们的申请过程中引用的所有文件(“申请引用的文件”)、以及在申请引用的文件中引用或参考的所有文件、和在本文中引用或参考的所有文件(“本文引用的文件”)、以及在本文引用的文件中引用或参考的所有文件，以及任何生产商的指导、说明书、产品说明书、和在本文中或在本文通过引用并入的任何文件中提及的任意产品的产品插页，都明确地通过引用并入本文，且可以用于实践本发明。
技术领域
本发明涉及新的杀寄生物(paraciticidal)的式(I)的芳基并唑(aryloazol)-2-基-氰基乙氨基衍生物，其具有在用星号符号标识的携带氰基和R5的碳处存在的立构中心：
Figure BDA0000073064060000011
其中R3、R4、R5、R6、R7、P、Q、V、W、X、Y、Z和a如在说明书中所定义，其组合物，它们的制备方法，和它们作为杀虫剂的应用。
背景技术
国际专利公开WO 2002/049641、WO 2003/097036、WO2003/097585、WO 2003/104187、WO 2004/000793、WO 2005/05802、WO 2005/121075、WO 2004/024704(美国专利7,084,280)、WO2005/044784、WO 2005/121075和WO 2006/043654以及EP 953565(美国专利6,239,077)和EP 1445251概括地涉及寄生物、尤其是内寄生物(endoparasites)的控制，这借助于可能具有氰基乙氨基的活性剂来实现。
然而，前述公开都没有描述式(I)的化合物或其对映异构体，它们具有作为杀虫剂的活性，尤其是用于控制动物体内或体表的内寄生物或外寄生物(ectoparasites)。
在本申请中对任意文件的引用或标识，不是承认该文件可用作本发明的现有技术。
发明内容
本发明部分地基于下述意外的结果，即新的式(I)的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基衍生物的一种对映异构体富集的化合物表现出显著的体外和体内活性(优性异构体(eutomer))，具有有利的毒性特性，而用其它对应的对映异构体富集的化合物表现出显著低很多的体外和体内活性(劣性对映体(distomer))。
本发明提供了新的对映异构体基本上富集的式(I)的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基衍生物：
Figure BDA0000073064060000021
P是C-R1或N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9或N；
X是C-R10或N；
Y是C-R11或N；
R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、苯氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、SF5、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二(烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的芳氧基、或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地是下述的一个或多个：氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5或甲硫基氨基；
R3、R4和R5彼此独立地是氢、卤素、烷基、羟基烷基、烷硫基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氧基烷基；未取代的或取代的环烷基，其中所述取代基可以各自独立地是卤素和烷基；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成环烷基环；
R6是氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基(alkylthiocarbonyl)或未取代的或取代的苄基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；
R7是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、杂环基；未取代的或取代的芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、SF5、甲硫基氨基；或
未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、SF5、甲硫基氨基；
Z是直接键(direct bond)、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1、2或3；且
p是0、1或2。
本发明也提供了新的式(IH)的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基五氟硫基(pentafluorothio)苯甲酰胺衍生物，其是外消旋形式，或富集在对映异构体中：
Figure BDA0000073064060000041
其中：
P、Q、V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义；且R13a、R13b、R14a和R14b各自彼此独立地是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基。
本发明的一个目的是，提供对映异构体基本上富集的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基家族的新的杀寄生物的化合物，其表现出显著的体外和体内活性(优性异构体)，以及它们的制备方法。在本发明的一个特别有利的实施方案中，所述化合物是(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.096)和(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.024)。
本发明的第二个目的是，提供包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的或兽医学上可接受的载体的杀寄生物的组合物，和在害虫防治领域使用杀寄生物的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物的方法，具体地用于控制对哺乳动物、鱼类和禽类有害的内寄生物和外寄生物。本发明的化合物可被温血物种、鱼类和植物良好地耐受。
本发明的另一个目的是，提供组合物，其包含一种或多种本发明化合物与一种或多种杀寄生物活性化合物的组合。也提供了使用包含活性剂组合的组合物的方法。
本发明的另一个目的是，提供对映异构体基本上富集的化合物，其具有高活性和提高的对使用者和环境的安全性。
本发明的化合物意在包括所述化合物的外消旋混合物、特定立体异构体和互变异构形式。本发明的另一个方面是本发明化合物的盐形式。
本发明的另一个方面是本发明化合物的固态形式，其由结晶形式组成，包括单晶、纳米晶体、共结晶、分子络合物、水合物、脱水物、溶剂化物、去溶剂化物、笼形包合物和包合络合物和非结晶形式(包括非结晶玻璃和非结晶无定形形式)。
进一步指出，本发明无意在本发明的范围内包括任何以前公开的化合物、产物、制备所述产物的方法、或使用所述产物的方法，它们满足USPTO(35U.S.C.112，第一段)或EPO(EPC的第83款)的书面描述和实现要求，使得申请人保留放弃任何以前描述的产物、制备所述产物的方法、或使用所述产物的方法的权利，并特此公开。
应当指出，在本公开内容中，且具体地在权利要求和/或段落中，诸如“包含”等术语可以具有在美国专利法中归于它的含义；例如，它们可以是指“包括”等；且诸如“基本上由......组成”等术语具有在美国专利法中归于它的含义，例如，它们允许元素未明确列举，但是排除在现有技术中发现的或影响本发明的基础或新颖特征的元素。
下面的详细描述公开或披露且包括这些和其它实施方案。
附图说明
图1显示了化合物3.024对绵羊中的伊维菌素-抗性的内寄生物的％效力。
图2显示了化合物3.024和伊维菌素的组合对牛中的内寄生物范围的％效力。
具体实施方式
已经发现，本发明的新的和创造性的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物具有优良的抗害虫、尤其是内寄生物和外寄生物的活性。已经令人惊奇地发现，芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物的单一对映异构体具有比其它对映异构体明显更高的体外和体内活性，同时表现出有利的毒性特性。因此，已经证实，对映异构富集的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物可用于预防和治疗动物的寄生物侵扰/感染。本发明提供了新的和创造性的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物和包含所述化合物的组合物。此外，本发明提供了用于预防和/或治疗动物的寄生物侵扰或感染的方法，和所述化合物在治疗动物的寄生物侵扰或感染中的应用，或在用于治疗动物的寄生物侵扰或感染的药物的生产中的应用。
本发明的第一个方面提供了新的对映异构体基本上富集的式(I)的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基衍生物，或其药学上或兽医学上可接受的盐：
Figure BDA0000073064060000071
其中：
P是C-R1或N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9或N；
X是C-R10或N；
Y是C-R11或N；
R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、苯氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、SF5、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二(烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的芳氧基、或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地是下述的一个或多个：氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5或甲硫基氨基；
R3、R4和R5彼此独立地是氢、卤素、烷基、羟基烷基、烷硫基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氧基烷基；未取代的或取代的环烷基，其中所述取代基可以各自独立地是卤素和烷基；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成环烷基环；
R6是氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基或未取代的或取代的苄基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；
R7是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、杂环基；未取代的或取代的芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、SF5、甲硫基氨基；或
未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、SF5、甲硫基氨基；
Z是直接键、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1、2或3；且
p是0、1或2。
在式(I)的一个实施方案中，P是N且Q是C-R2，且V、W、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z和a如上面关于式(I)所定义。在另一个实施方案中，P是N且Q是N，且V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z和a如上面关于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，P和Q是N，V是N，且W、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z和a如上面关于式(I)所定义。在式(I)的另一个实施方案中，P是N，Q是C-R2，V是N，且W、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z和a如上面关于式(I)所定义。
在式(I)的另一个实施方案中，P和Q是N，W是N，且V、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z和a如上面关于式(I)所定义。在式(I)的另一个实施方案中，P是N，Q是C-R2，W是N，且V、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z和a如上面关于式(I)所定义。
在式(I)的另一个实施方案中，P和Q是N，X是N，且V、W、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z和a如上面关于式(I)所定义。在另一个实施方案中，P是N，Q是CR2，X是N，且V、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z和a如上面关于式(I)所定义。
在式(I)的另一个实施方案中，P和Q是N，Y是N，且V、W、X、R3、R4、R5、R6、R7、Z和a如上面关于式(I)所定义。在另一个实施方案中，P是N，Q是CR2，Y是N，且V、W、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z和a如上面关于式(I)所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中R7是未取代的或取代的苯基，且P、Q、V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、Z和a如上面关于式(I)所定义。
在一个实施方案中，本发明的第一个方面提供了新的式(I)的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基衍生物，其中
R1、R2、R8、R9、R10和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3、R4和R5彼此独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基磺酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基磺酰氧基-C1-C6-烷基；未取代的或取代的C3-C7-环烷基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是卤素或C1-C6-烷基；未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成环烷基环；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基羰基或未取代的或取代的苄基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R7是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基羰基或未取代的或取代的芳基(包括苯基和萘基)，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；未取代的或取代的杂芳基(包括喹啉基)，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
Z是直接键、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1、2或3；且
p是0、1或2。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P和Q是N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R3、R4和R6是H；
R8、R9、R10和R11独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
R7是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基羰基或未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
或
未取代的或取代的萘基或喹啉基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
Z是直接键、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1；
p是0或1。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P和Q是N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
R7是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基羰基或未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基；未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
Z是C(O)；且
a是1。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P和Q是N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R8、R9、R10和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基是彼此独立地氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基；未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基；
Z是C(O)；且
a是1。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P和Q是N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基或烷基磺酰氧基烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：烷基、卤代烷基、卤素、氰基SF5、苯基、苯氧基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；
R8、R9、R10和R11各自彼此独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、烷基氨基、羟基烷基、甲酰基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、-C(O)OH、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基或未取代的或取代的苯基，其中所述取代基是烷基或卤代烷基；
Z是C(O)；且
a是1。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P和Q是N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基磺酰氧基-C1-C6-烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷基氨基、羟基-C1-C6-烷基、甲酰基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、-C(O)OH、烷基羰基、烷氧基羰基或未取代的或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
Z是C(O)；且
a是1。
在本发明第一个方面的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P和Q是N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基、乙基、丁基、CH2OH、CH2OCH3、CH2SCH3或CH2OSO2CH3；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、丁基、CF3、苯基、苯氧基、OCF3、SCF3、SOCF3或SO2CF3；
R8、R9、R10和R11彼此虫立地是氢、甲基、CH2NH2、CH2N(CH3)2、乙烯基、CH2OH、CH(OH)CH2OH、CO2H、CO2CH3、Ph-CF3、F、Cl、Br、CF3、OCF3或CN；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R3、R4和R6是H；
R2、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基独立地是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
R7是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷硫基羰基、未取代的苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，其中所述取代基可以独立地是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基独立地是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；或
未取代的或取代的萘基或喹啉基，其中所述取代基可以独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
Z是直接键、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1；且
p是0或1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、烷基或卤代烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基；
R8、R9、R10和R11彼此独立地各自是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基氨基；
Z是C(O)；且
a是1。
在本发明的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、硝基、氨基、酰氨基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基或C1-C6-烷基羰基氨基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、O(CH2)2OCH3或O(CH2)2N(CH3)2；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、OCF3、苯氧基、SF5或SCF3；
R8、R9、R10和R11各自彼此独立地是氢、Cl、Br、C1-C6-烷基、CF3、硝基、氨基、酰氨基、-CO2CH3或-NHCOCH3；
Z是C(O)；且
a是1。
在本发明的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2或N；
V是N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R3、R4和R6是H；
R2、R9、R10和R11各自彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基各自独立地是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
R7是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷硫基羰基或未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以独立地是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；或
未取代的或取代的萘基或喹啉基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
Z是直接键、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1；且
p是0或1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2或N；
V是N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、烷基或卤代烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基；
R9、R10和R11一起或彼此独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2或N；
V是N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R9、R10和R11彼此独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2或N；
V是N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、Br、甲氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R9、R10和R11彼此独立地是氢、Cl、Br、I或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、Br、甲基或甲氧基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基；
R7是任选地被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、OCF3、SCF3或CHFCF3；
R8、R9、R10和R11彼此独立地各自是H、Cl、Br、I、甲基、CF3或CN；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、Br、甲基或甲氧基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、OCF3、SCF3或CHFCF3；
R8是H、Cl、Br、F或CN；
R9是H、Cl或Br；
R10是H、Cl、Br、I或CF3；
R11是H、Cl、Br或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
在本发明的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是C-R2或N；
V是N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、Br或甲氧基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、OCF3或SCF3；
R9是H；
R10是Cl、Br或I；
R11是H；
Z是C(O)；且
a是1。
在本发明的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是N；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R3、R4和R6是H；
R2、R8、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
R7是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷硫基羰基或未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；或
未取代的或取代的萘基或喹啉基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基；
Z是直接键、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1；且
p是0或1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是N；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、烷基或卤代烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基；
R8、R10和R11一起或彼此独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是N；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R8、R10和R11彼此独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是N；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、Br、甲氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R8、R10和R11彼此独立地是氢、Cl、Br、I或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
在本发明的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是N；
Y是C-R11；
R3、R4和R6是H；
R2、R8、R9和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
R7是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷硫基羰基、未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基；或
未取代的或取代的萘基或喹啉基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基；
Z是直接键、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1；且
p是0或1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是N；
Y是C-R11；
R2是氢、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、烷基或卤代烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基；
R8、R9和R11独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是N；
Y是C-R11；
R2是氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R8、R9和R11独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是N；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、Br或甲氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R8、R9和R11独立地是氢、Cl、Br、I或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
在本发明的另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是N；
R3、R4和R6是H；
R2、R8、R9和R10彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基芳硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6-烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的苯氧基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
R7是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷硫基羰基或未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；或
未取代的或取代的萘基或喹啉基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
Z是直接键、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1；且
p是0或1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是N；
R2是氢、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、烷基或卤代烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基；
R8、R9和R10彼此独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是N；
R2是氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R7是未取代的苯基或被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R8、R9和R10独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是N；
R2是氢、Cl、Br、甲氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R8、R9和R10独立地是氢、Cl、Br、I或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了对映异构体基本上富集的式(IA)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐：
Figure BDA0000073064060000371
其中：
P、Q、V、W、X、Y和如上面关于式(I)所定义；
R3、R4、R5各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；
R6是氢、烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基或苄基，它是未取代的，或独立地被下述一个或多个取代：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；且
R12、R13a、R13b、R14a和R14b彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的苯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基。
在式(IA)的一个实施方案中，P是N。
在式(IA)的另一个实施方案中，Q是N。
在式(IA)的另一个实施方案中，P是N；V是C-R8；W是CR9；X是C-R10，且Y是CR11。
在式(IA)的另一个实施方案中，P和V各自是N；W是CR9；X是C-R10，且Y是CR11。
在式(IA)的另一个实施方案中，本发明提供了这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是N或C-R8；
W是N或C-R9；
X是N或C-R10；
Y是N或C-R11；
R3、R4和R6是H；
R2、R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
R12是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的苯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基；
R13a、R13b、R14a和R14b各自独立地是氢、氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷硫基；且
a是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中：
P是N；
R3、R4和R6各自是氢；
R5是甲基；
R12是卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；且
R14a和R14b是H或卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，其中：
P是N；
R3、R4和R6各自是H；
R5是甲基；
R12是卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R13a和R13b是氢；且
R14a和R14b是H或卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了对映异构体基本上富集的式(IB)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐：
Figure BDA0000073064060000401
其中：
P、Q、V、W、X、Y和a如上面关于式(I)所定义；
R3、R4、R5各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；
R6是氢、烷基、环烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基或苄基，它是未取代的，或独立地被下述一个或多个取代：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R7是未取代的或取代的杂环基或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代的杂环基或取代的杂芳基独立地被下述一个或多个取代：氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的苯氧基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基。
在式(IB)的一个实施方案中，P是N。
在式(IB)的另一个实施方案中，Q是N。
在式(IB)的另一个实施方案中，P是N；V是C-R8；W是CR9；X是C-R10，且Y是CR11。
在式(IB)的另一个实施方案中，P和V各自是N；W是CR9；X是C-R10，且Y是CR11。
在式(IB)的另一个实施方案中，本发明提供了这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是N或C-R8；
W是N或C-R9；
X是N或C-R10；
Y是N或C-R11；
R3、R4和R6是H；
R2、R8、R9、R10和R11独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
R7是未取代的或取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxalinnyl)、呋喃基(furanyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基、
Figure BDA0000073064060000411
唑基、异
Figure BDA0000073064060000412
唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、
Figure BDA0000073064060000421
唑烷基、异唑啉基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、噻吩基、
Figure BDA0000073064060000423
二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure BDA0000073064060000424
基、氮杂
Figure BDA0000073064060000425
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基、三唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)或四氢喹啉基；且
a是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IB)的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是N或C-R8；
W是N或C-R9；
X是N或C-R10；
Y是N或C-R11；
R3、R4和R6各自是H；
R5是甲基；
R7是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、
Figure BDA0000073064060000427
唑基、异
Figure BDA0000073064060000428
唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；且
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IB)的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是N或C-R8；
W是N或C-R9；
X是N或C-R10；
Y是N或C-R11；
R3、R4和R6各自是H；
R5是甲基；
R7是吡咯烷基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、
Figure BDA0000073064060000431
唑烷基、异
Figure BDA0000073064060000432
唑啉基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、噻吩基、
Figure BDA0000073064060000433
二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基或三唑基；且
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供了对映异构体基本上富集的式(IC)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐：
Figure BDA0000073064060000436
其中：
P、Q、V、W、X、Y和a如上面关于式(I)所定义；
R3、R4、R5各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；
R6是氢、烷基、环烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基或苄基，它是未取代的，或独立地被下述一个或多个取代：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；且
R是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、卤代烷基或卤代环烷基。
在式(IC)的一个实施方案中，P是N。
在式(IC)的另一个实施方案中，Q是N。
在式(IC)的另一个实施方案中，P是N；V是C-R8；W是CR9；X是C-R10，且Y是CR11。
在式(IC)的另一个实施方案中，P和V各自是N；W是CR9；X是C-R10，且Y是CR11。
在式(IC)的另一个实施方案中，本发明提供了这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是N或C-R8；
W是N或C-R9；
X是N或C-R10；
Y是N或C-R11；
R3、R4和R6是H；
R2、R8、R9、R10和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
R是未取代的或取代的C1-C6-烷基、未取代的或取代的C3-C7-环烷基、未取代的或取代的C2-C6-烯基、未取代的或取代的C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基或卤代-C3-C8-环烷基；且
a是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IC)化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是N或C-R8；
W是N或C-R9；
X是N或C-R10；
Y是N或C-R11；
R3、R4和R6各自是H；
R5是甲基；
R是甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、CF3或C2F5；且
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基。
在另一个实施方案中，本发明提供了对映异构体基本上富集的式(ID)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐：
Figure BDA0000073064060000461
其中：
Q、R9、R10和R11如上面关于式(I)所定义，且R12、R13a、R13b、R14a和R14b各自彼此独立地是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基。
在式(ID)的一个实施方案中，Q是N。
在式(ID)的另一个实施方案中，Q是C-R2。
在式(ID)的另一个实施方案中，本发明提供了这样的化合物，其中：
R2、R9、R10和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的苯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基；且
R13a、R13b、R14a和R14b各自独立地是氢、氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷硫基；且
a是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中：
Q是C-R2；
R2、R9、R10和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R13a和R13b是氢或卤素；且
R14a和R14b是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，其中：
Q是N；
R9、R10和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R13a和R13b是氢；且
R14a和R14b是H或卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了对映异构体基本上富集的式(IE)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐：
其中：
Q、R8、R10和R11如上面关于式(I)所定义，且R12、R13a、R13b、R14a和R14b各自彼此独立地是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基。
在式(IE)的一个实施方案中，Q是N。
在式(IE)的另一个实施方案中，Q是C-R2。
在式(IE)的另一个实施方案中，本发明提供了这样的化合物，其中：
R2、R8、R10和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的苯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基；且
R13a、R13b、R14a和R14b各自独立地是氢、氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷硫基；且
a是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，其中：
Q是C-R2；
R2、R8、R10和R11各自彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R13a和R13b独立地是氢或卤素；且
R14a和R14b是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，其中：
Q是N；
R8、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R13a和R13b是氢；且
R14a和R14b独立地是氢或卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了对映异构体基本上富集的式(IF)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐：
Figure BDA0000073064060000501
其中：
Q、R8、R9和R11如上面关于式(I)所定义，且R12、R13a、R13b、R14a和R14b各自彼此独立地是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基、氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基。
在式(IF)的一个实施方案中，Q是N。
在式(IF)的另一个实施方案中，Q是C-R2。
在式(IF)的另一个实施方案中，本发明提供了这样的化合物，其中：
R2、R8、R9和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的苯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基；
R13a、R13b、R14a和R14b各自独立地是氢、氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷硫基；且
a是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IF)化合物，其中：
Q是C-R2；
R2、R8、R9和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R13a和R13b独立地是氢或卤素；且
R14a和R14b是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IF)化合物，其中：
Q是N；
R8、R9和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R13a和R13b是氢；且
R14a和R14b独立地是氢或卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了对映异构体基本上富集的式(IG)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐：
Figure BDA0000073064060000521
其中：
Q、R8、R9和R10如上面关于式(I)所定义，且R12、R13a、R13b、R14a和R14b各自彼此独立地是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基。
在式(IG)的一个实施方案中，Q是N。
在式(IG)的另一个实施方案中，Q是C-R2。
在式(IG)的另一个实施方案中，本发明提供了这样的化合物，其中：
R2、R8、R9和R10一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的苯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基；
R13a、R13b、R14a和R14b各自独立地是氢、氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷硫基；且
a是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IG)化合物，其中：
Q是C-R2；
R2、R8、R9和R10一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R13a和R13b是氢或卤素；且
R14a和R14b是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IG)化合物，其中：
Q是N；
R8、R9和R10一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R12是卤素、氰基、SF5、OCF3或SCF3；
R13a和R13b是氢；且
R14a和R14b是H或卤素。
本发明的第二个方面提供了新的对映异构体富集的或外消旋形式的式(IH)的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基五氟硫基苯甲酰胺衍生物：
Figure BDA0000073064060000541
其中：
P、Q、V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义；且R13a、R13b、R14a和R14b各自彼此独立地是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基。
在式(IH)的一个实施方案中，P是N且Q是C-R2，且V、W、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义。在另一个实施方案中，P是N且Q是N，且V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义。
在式(IH)的另一个实施方案中，P和Q是N，V是N，且W、X、Y、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义。在式(I)的另一个实施方案中，P是N，Q是C-R2，V是N，且W、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义。
在式(IH)的另一个实施方案中，P和Q是N，W是N，且V、X、Y、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义。在式(I)的另一个实施方案中，P是N，Q是C-R2，W是N，且V、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义。
在式(IH)的另一个实施方案中，P和Q是N，X是N，且V、W、Y、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义。在式(IH)的另一个实施方案中，P是N，Q是CR2，X是N，且V、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义。
在式(IH)的另一个实施方案中，P和Q是N，Y是N，且V、W、X、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义。在式(IH)的另一个实施方案中，P是N，Q是CR2，Y是N，且V、W、X、R2、R3、R4、R5、R6和a如上面关于式(I)所定义。
在式(IH)的另一个实施方案中，本发明提供了这样的化合物，其中：
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R13a、R13b、R14a和R14b各自独立地是氢、氰基、硝基、卤素、SF5、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷氧基或卤代-C1-C6-烷硫基；且
a是1。
在式(IH)的另一个实施方案中，本发明提供了式(IH)化合物，其中：
Q是C-R2；
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R13a和R13b独立地是氢或卤素；且
R14a和R14b是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IH)化合物，其中：
Q是N；
R8、R9、R10和R11一起或彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基；
R13a和R13b是氢；且
R14a和R14b是H或卤素。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IH)化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中R5是氢、C1-C3-烷基或卤代-C1-C3烷基。
在式(IH)的另一个实施方案中，本发明提供了化合物，其中：
P和Q是N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R8、R9、R10和R11彼此独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、SF5、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、SF5或甲硫基氨基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基或C1-C3-烷基；且
a是1。
在另一个实施方案中，提供了式(IH)化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、SF5、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基可以彼此独立地各自是和选自：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、SF5和甲硫基氨基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基或C1-C3-烷基；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面的式(IH)化合物是这样的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代C1-C6-烷基磺酰基、SF5、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基或未取代的或取代的芳氧基(包括苯氧基)，其中所述取代基可以彼此独立地各自是和选自：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、SF5和甲硫基氨基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面的式(IH)化合物是这样的化合物，其中：
R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氰基、卤素、卤代甲基或甲硫基氨基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基或C1-C3-烷基；
P是C-R1或N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9或N；
X是C-R10或N；
Y是C-R11或N；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面的式(IH)化合物是这样的化合物，其中：
R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氰基、氯或三氟甲基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基；
P是C-R1或N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9或N；
X是C-R10或N；
Y是C-R11或N；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面的式(IH)化合物是这样的化合物，其中：
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氰基、氯或三氟甲基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基；
P是N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面的式(IH)化合物是这样的化合物，其中：
R1、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氰基、氯或三氟甲基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基；
P是C-R1；
Q是N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；且
a是1。
在另一个实施方案中，上面的式(IH)化合物是这样的化合物，其中：
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氰基、氯、三氟甲基或甲氨基；
R3、R4和R6是H；
R5是甲基；
P是N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11或N；且
a是1。
在本发明的一个特别有利的实施方案中，所述化合物是(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.096)和(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.024)。
本发明的一个目的是，提供对映异构体基本上富集的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基家族的新的杀寄生物的化合物(其表现出显著的体外和体内活性(优性异构体))，以及它们的制备方法。令人惊奇地且意外地，所述化合物的一种对映异构体具有外消旋混合物的希望的生物活性，同时具有非常有利的毒性特性。例如，已经发现，本发明的有些化合物的优性异构体明显更有效地抑制捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的运动性(参见实施例A中的方法)。发现化合物3.011的优性异构体(化合物3.024)在抑制捻转血矛线虫幼虫的运动性方面的有效性比劣性对映体(化合物3.025)高超过100倍。类似地，还发现化合物3.024在抑制漂亮新小杆线虫(Caenorhabditis elegans)的运动性方面的有效性比化合物3.025高超过100倍。优性异构体的这种优良的生物活性已经扩展至绵羊体内。
术语“富集”是指，有利于表现出显著的体外和体内活性的对映异构体(优性异构体)的重量∶重量比是至少大约1.05或更高。
有利地，本发明的组合物是表现出显著的体外和体内活性的对映异构体(优性异构体)基本上富集的。术语“基本上富集的”是指，其中有利于表现出显著的体外和体内活性的对映异构体(优性异构体)的重量∶重量比是至少大约1.5或更高。
在本发明的另一个实施方案中，有利于表现出显著的体外和体内活性的对映异构体(优性异构体)的重量∶重量比是至少大约2或更高，有利地是至少大约5或更高，最有利地是至少大约10或更高。
为了本申请的目的，除非在说明书中另有说明，下述术语具有下面引用的术语学：
(1)烷基表示直的、分支的碳链和环烃基团；提及的单个烷基是专指直链(例如丁基＝正丁基)。在烷基的一个实施方案中，碳原子数是1-20，在烷基的其它实施方案中，碳原子数是1-12、1-10或1-8个碳原子。在烷基的另一个实施方案中，碳原子数是1-4个碳原子。也预见到碳数目的其它范围，这取决于烷基部分在分子上的位置；
C1-C10烷基的实例包括、但不限于：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
环状烷基(其被烷基包括)可以称作“环烷基”，且包括具有单个或多个稠合环的、含有3-10个碳原子的那些。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文所述的烷基和环烷基可以是未取代的，或被一个或多个选自下述的部分取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、烷基-或二烷基氨基、酰氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫醇、亚氨基、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰基卤、酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯、或不会抑制本发明化合物的生物活性的任意其它可行官能团，它是未保护的或在必要时被保护的，如本领域技术人员已知的，例如，如在Greene，等人，Protective Groups in Organic合成，John Wiley and Sons，第3版，1999(通过引用并入本文)中所教导的。
(2)烯基表示具有至少一个碳-碳双键的直链和支链的碳链。在烯基的一个实施方案中，双键的数目是1-3，在烯基的另一个实施方案中，双键的数目是1。在烯基的一个实施方案中，碳原子数是2-20，在烯基的其它实施方案中，碳原子数是2-12、2-10或2-8。在烯基的另一个实施方案中，碳原子数是2-4。也预见到碳-碳双键和碳数目的其它范围，这取决于烯基部分在分子上的位置；
“C2-C10-烯基”可以在链中包括超过一个双键。实例包括、但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
(3)炔基表示具有至少一个碳-碳三键的直链和支链的碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数目是1-3；在炔基的另一个实施方案中，三键的数目是1。在炔基的一个实施方案中，碳原子数是2-20，在炔基的其它实施方案中，碳原子数是2-12、2-10或2-8。在炔基的另一个实施方案中，碳原子数是2-4。也预见到碳-碳三键和碳数目的其它范围，这取决于炔基部分在分子上的位置；
例如，本文使用的术语“C2-C10-炔基”表示具有2-10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，诸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
(4)芳基表示具有单个环或多个稠合环的C6-C14芳族碳环结构。芳基包括、但不限于：苯基、联苯和萘基。在某些实施方案中，芳基包括四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。芳基可以是未取代的，或被一个或多个选自下述的部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、环烷硫基、卤代环烷硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基-亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基或SF5。在芳基的一个实施方案中，所述部分是苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基；在芳基的另一个实施方案中，所述部分是苯基。芳基并表示在2个邻近部位被取代的芳基。
(5)烷氧基表示-O-烷基，其中烷基如在(1)中所定义；
(6)烷氧基羰基表示-C(＝O)-O-烷基，其中烷氧基如在(5)中所定义；
(7)作为前缀的环(例如环烷基、环烯基、环炔基)表示饱和的或不饱和的环状环结构，其在环中具有3-8个碳原子，其范围意在与上面对芳基的定义分开和不同。在环的一个实施方案中，环大小的范围是4-7个碳原子；在环的另一个实施方案中，环大小的范围是3-4。也预见到碳数目的其它范围，这取决于环-部分在分子上的位置；
(8)卤素是指原子氟、氯、溴和碘。“卤代”的命名(例如如在术语卤代烷基中所例证的)表示从单取代到全卤取代的所有取代程度(例如，以甲基为例，氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3))；
(9)杂环或杂环的表示完全饱和的或不饱和的环状基团，例如，4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环系统，其在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自氮原子、氧原子和/或硫原子，其中所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在所述环或环系统的任意杂原子或碳原子处连接；
(10)杂芳基表示1-15个碳原子、优选1-10个碳原子的单价芳族基团，其在环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子、优选1-4个杂原子、或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化。这样的杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环，条件是，连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、
Figure BDA0000073064060000651
唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
示例性的单环杂环或杂芳基也包括、但不限于：吡咯烷基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、
Figure BDA0000073064060000653
唑烷基、异
Figure BDA0000073064060000654
唑啉基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、噻吩基、
Figure BDA0000073064060000655
二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂
Figure BDA0000073064060000657
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基、三唑基等。
示例性的双环杂环基团包括、但不限于：吲哚基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0000073064060000658
唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂环基团包括、但不限于：咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
除非另外特别指出或从上下文显而易见，在本说明书中使用的“活性剂”或“活性成分”或“治疗剂”是指本发明的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物。
本发明的另一个方面是杀寄生物的组合物的形成，所述组合物包含本发明的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物。本发明的组合物可以是多种形式，所述形式包括、但不限于：口服制剂、注射制剂、和局部制剂、真皮制剂或皮下制剂。所述制剂预期施用给动物，所述动物包括、但不限于哺乳动物、禽类和鱼类。哺乳动物的实例包括、但不限于，人、牛、绵羊、山羊、骆马、羊驼、猪、马、驴、狗、猫和其它家畜或驯养哺乳动物。禽类的实例包括火鸡、鸡、鸵鸟和其它家畜或驯养禽类。
本发明的组合物可以是适合口服施用的形式，例如，作为诱饵(baits)(参见，例如，美国专利号4,564,631)、食品添加物、糖锭、锭剂、咀嚼剂、片剂、硬或软胶囊剂、乳剂、水性或油性悬浮液、水性或油性溶液、口腔灌服制剂、可分散的粉末或颗粒、预混合物、糖浆剂或酏剂、肠制剂(enteric formulation)或糊剂。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任何方法，可以制备旨在用于口服使用的组合物，这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、苦味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的药剂，以提供药学上美观且可口的制剂。
片剂可以含有活性成分与适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的，或者可通过已知技术将其包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟的材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过在美国专利号4,256,108、4,166,452、和4,265,874(通过引用并入本文)中所述的技术进行包衣，以形成用于控释的渗透性治疗片剂。
用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊剂，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或白陶土)相混合。
胶囊剂也可以是软明胶胶囊剂，其中将活性成分与水或可混溶的溶剂(诸如丙二醇、PEG和乙醇)或油介质(例如花生油、液状石蜡或橄榄油)相混合。
本发明的组合物也可以是水包油或油包水乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液状石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然磷脂(例如，大豆、卵磷脂)，和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如，山梨聚糖单油酸酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂、苦味剂、矫味剂和/或防腐剂。
在制剂的一个实施方案中，本发明的组合物是微乳的形式。微乳非常适合于用作液体载体媒介物。微乳是包括水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元系统。它们是半透明和各向同性液体。
微乳由在油相中的水相微滴或相反在水相中的油相微滴的稳定分散体组成。这些微滴的大小低于200nm(对于乳剂为1000-100,000nm)。界面膜由交替的表面活性(SA)和辅助-表面-活性(Co-SA)分子组成，它可以通过降低界面张力使微乳自发形成。
在油相的一个实施方案中，所述油相可以由下述油形成：矿物油或植物油，不饱和聚糖基化甘油，或甘油三酯，或这些化合物的混合物。在油相的一个实施方案中，所述油相含有甘油三酯；在油相的另一个实施方案中，所述甘油三酯是中链甘油三酯，例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。油相的另一个实施方案占微乳的％v/v范围是选自：约2至约15％、约7至约10％、和约8至约9％。
水相包括：例如水或二醇衍生物，诸如丙二醇、二醇醚类、聚乙二醇类或甘油。在二醇衍生物的一个实施方案中，所述二醇选自：丙二醇、二甘醇一乙醚和二丙二醇一乙醚及其混合物。一般来说，水相在微乳中所占的比例为约1至约4％v/v。
用于微乳的表面活性剂包括二甘醇一乙醚、二丙二醇一甲醚、聚糖基化C8-C10甘油酯类或聚甘油基-6二油酸酯。除这些表面活性剂外，助表面活性剂包括短链醇类，诸如乙醇和丙醇。
某些化合物对上述三种成分而言是通用的，即水相、表面活性剂和助表面活性剂。但是，在本领域技术人员水平范围内，可以将不同的化合物用于相同制剂中的每种成分。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一个实施方案中，助表面活性剂与表面活性剂之比将是约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的另一个实施方案中，在微乳中存在约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。
可通过将活性成分混悬于下述物质中而配制油悬浮液：植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；矿物油诸如液体石蜡。油悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦)、苦味剂和矫味剂，以提供可口的口服制剂。通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸或其它已知的防腐剂，可以保存这些组合物。
水性悬浮液可以含有活性成分与适用于生产水性悬浮液的赋形剂的混合物。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与源自脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐的缩合产物例如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、以及一种或多种甜味剂和/或苦味剂(诸如上述的那些)。
可分散的粉末和颗粒适合通过加水而制备水性悬浮液，以提供活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。上面已经提及的那些例证了合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、矫味剂和着色剂。
可利用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以是糊剂形式。糊剂形式的实施方案的实例包括、但不限于，在美国专利号6,787,342和7,001,889(它们各自通过引用并入本文)中所述的那些。除了本发明的芳基并唑-2-基氰基乙氨基化合物以外，糊剂也可以含有烟雾硅胶；粘度改进剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。
用于制备糊剂制剂的方法包括下述步骤：
(a)通过混合，将芳基并唑-2-基氰基乙氨基化合物溶解或分散在载体中；
(b)将烟雾硅胶加入含有溶解的芳基并唑-2-基氰基乙氨基化合物的载体中，并混合，直到硅胶分散在载体中；
(c)使在(b)中形成的中间体沉降足够的时间，以便使在步骤(b)过程中包裹的空气脱离；和
(d)在混合下，将粘度改进剂加入该中间体中，生成均匀的糊剂。
上述步骤是示例性的，而不是限制性的。例如，步骤(a)可以是最后一步。
在制剂的一个实施方案中，所述制剂是含有下述物质的糊剂：芳基并唑-2-基氰基乙氨基化合物、烟雾硅胶、粘度改进剂、吸收剂、着色剂；和亲水载体，它是三醋汀、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
糊剂还可以包括、但不限于，选自下述的粘度改进剂：PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、单乙醇胺、三乙醇胺、甘油、丙二醇、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(聚山梨酯80或吐温80)和泊洛沙姆(例如，PLURONIC L 81)；选自下述的吸收剂：碳酸镁、碳酸钙、淀粉和纤维素和它的衍生物；和选自下述的着色剂：二氧化钛、氧化铁和FD&CBlue #1 ALUMINUM LAKE。
药物组合物可以是无菌注射水性悬浮液或油悬浮液的形式。根据现有技术，利用上述那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，可以配制此悬浮液。所述无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏液溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂，诸如乙醇、丙二醇、缩甲醛甘油或聚乙二醇。可以使用防腐剂，诸如苯酚或苄醇。
此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)也可用于制备注射剂。
局部的、真皮的和皮下的制剂可以包括乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶、糊剂、散剂、洗发剂、浇淋(pour-on)制剂、随时可用的制剂、滴涂(spot-on)溶液和悬浮液、浸剂和喷雾剂。本发明的化合物或在其中的活性剂中包含至少一种本发明化合物的组合物(滴涂或浇淋组合物)的局部施用，可以允许本发明的化合物通过皮肤被吸收，以达到系统水平，通过皮脂腺进行分布，或分布在皮肤表面上，达到遍布于毛发层中的水平。当化合物通过皮脂腺进行分布时，所述腺可以作为贮库，由此实现长期效应(多达几个月)。滴涂制剂通常施用于局部区域，这表示除了整个动物以外的区域。在局部区域的一个实施方案中，所述部位是双肩之间。在局部区域的另一个实施方案中，它是条纹，例如从动物的头到尾的条纹。
浇淋制剂描述在例如美国专利号6,010,710(通过引用并入本文)中。浇淋制剂可以有利地是油性的，通常包含稀释剂或媒介物，和活性成分的溶剂(例如有机溶剂)(如果活性成分不溶于稀释剂的话)。
可以用于本发明的有机溶剂，包括、但不限于：乙酰基柠檬酸三丁酯、脂肪酸酯，例如二甲酯、丙酮、乙腈、苄醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液体聚乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇单乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、乙二醇、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(也称作CERAPHYL 230)、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亚砜、有机酰胺(包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)和邻苯二甲酸二乙酯，或至少两种这些溶剂的混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述制剂的药学上或兽医学上可接受的载体包含C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯，诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、C10-C18饱和脂肪酸或其酯、C10-C18单不饱和脂肪酸或其酯、脂族二酸的单酯或二酯、甘油单酯(例如单酸甘油酯)、甘油二酯(例如二酸甘油酯)、甘油三酯(例如三酸甘油酯诸如三醋汀)、二醇类、乙二醇醚、乙二醇酯或碳酸乙二醇酯、各种级别的聚乙二醇(PEG)或其单醚、二醚、单酯或二酯(例如二乙二醇单乙醚)或其混合物。
作为媒介物或稀释剂，可以提及：植物油，例如但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、葡萄籽油、向日葵油、椰子油等；矿物油，例如但不限于凡士林、石蜡、硅酮等；脂肪族或环烃或择一地，例如，中链(诸如C8-C12)甘油三酯。
在本发明的另一个实施方案中，可以加入软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂。软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂的一个实施方案是选自下述的那些药剂：
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙二醇、苄醇、2-吡咯烷酮(包括但不限于N-甲基吡咯烷酮)、甘露糖醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠、硅油、聚二有机硅氧烷油(诸如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如包含硅烷醇官能团的那些，或45V2油，
(b)阴离子表面活性剂，例如碱性硬脂酸盐，硬脂酸钠、钾或铵；硬脂酸钙、硬脂酸三乙醇胺；松香酸钠；烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠)；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，
(c)阳离子表面活性剂，例如式N+R′R″R″′R″″Y-的水溶性季铵盐，其中，基团R是任选羟基化的烃基，和Y-是强酸的阴离子，例如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；溴化十六烷基三甲铵是一种可以使用的阳离子表面活性剂，
(d)式N+HR′R″R″′的胺盐，其中，基团R是任选羟基化的烃基；盐酸十八烷胺是可以使用的阳离子表面活性剂，
(e)非离子表面活性剂，例如任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯(例如聚山梨酯80)、聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙基化(polyoxypropylated)脂肪醇，例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，
(f)两性表面活性剂，例如月桂基取代的甜菜碱化合物；或
(g)至少两种这些药剂的混合物。
将与芳基并唑-2-基氰基乙氨基化合物的浓度和它在溶剂中的溶解度成比例地使用溶剂。尽力具有最小的可能的体积。媒介物补足差异至100％。
在软化剂的量的一个实施方案中，以0.1-50％和0.25-5％体积的比例使用软化剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以是随时可用的溶液形式，该形式描述在美国专利号6,395,765(通过引用并入本文)中。除了芳基并唑-2-基氰基乙氨基化合物以外，该随时可用的溶液可以含有结晶抑制剂、有机溶剂和有机共溶剂。
在结晶抑制剂的量的一个实施方案中，结晶抑制剂可以以约1至约30％(w/v)的比例存在于组合物中。在其它实施方案中，结晶抑制剂可以以约1至约20％(w/v)和约5至约15％的比例存在。可接受的抑制剂是这样的抑制剂，其向制剂中的加入会抑制在施用制剂时的结晶形成。在有些实施方案中，制剂可以包括除了本文列出的那些以外起结晶抑制剂功能的化合物。在这些实施方案中，可以通过实验确定结晶抑制剂的适应性，在所述实验中，在20℃，将0.3ml溶液放置在载玻片上，所述溶液包含10％(w/v)的在液体载体中的芳基并唑-2-基氰基乙氨基化合物和10％的抑制剂，并静置24小时。然后用裸眼观察载玻片。可接受的抑制剂是这样的抑制剂，其加入会提供微少(例如小于10个晶体)或没有晶体。
在一个实施方案中，有机溶剂具有选自约2至约35、约10至约35或约20至约30的范围的介电常数。在其它实施方案中，所述溶剂具有约2至约20、或约2至约10的介电常数。该有机溶剂在总组合物中的含量表示组合物的补足至100％。
如上面讨论的，所述溶剂可以包含溶剂的混合物，包括有机溶剂和有机共溶剂的混合物。在一个实施方案中，有机共溶剂具有小于约300℃或小于约250℃的沸点。在其它实施方案中，共溶剂具有低于约200℃或低于约130℃的沸点。在本发明的另一个实施方案中，有机共溶剂具有低于约100℃或低于约80℃的沸点。在其它实施方案中，有机共溶剂具有选自约2至约40、约10至约40、或通常约20至约30的范围的介电常数。在本发明的某些实施方案中，该共溶剂可以存在于组合物中，其中有机共溶剂/有机溶剂重量/重量(W/W)比为约1/15至约1/2。在有些实施方案中，共溶剂是挥发性的，从而起干燥促进剂的作用，且可与水和/或与有机溶剂混溶。
所述制剂也可以包含旨在用于抑制在空气中氧化的抗氧化剂，所述抗氧化剂以选自约0.005至约1％(w/v)和约0.01至约0.05％的范围的比例存在。
可以用于本发明的结晶抑制剂包括、但不限于：
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、各种级别的聚乙二醇、苄醇、2-吡咯烷酮(包括、但不限于N-甲基吡咯烷酮)、二甲基亚砜、甘露糖醇、甘油、山梨醇或聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；本文所述的能抑制结晶形成的溶剂；丙烯酸衍生物，诸如丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类或从丙烯酸单体衍生出的其它聚合物和其它；
(b)阴离子型表面活性剂，诸如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵)；硬脂酸钙或三乙醇胺硬脂酸盐；松香酸钠；烷基硫酸盐，包括、但不限于，十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
(c)阳离子型表面活性剂，诸如通式N+R′R″R″′R″″Y-的水溶性季铵盐，其中基团R为相同或不同的任选羟基化的烃基且Y-为强酸的阴离子，诸如卤化物、硫酸根和磺酸根阴离子；溴化鲸蜡基三甲基铵是可以使用的阳离子型表面活性剂之一；
(d)通式N+HR′R″R″′的胺盐，其中基团R为相同或不同的任选羟基化的烃基；盐酸十八烷胺是可以使用的阳离子型表面活性剂之一；
(e)非离子型表面活性剂，诸如：任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯类，例如聚山梨醇酯80；或聚氧乙烯化烷基醚类；聚乙二醇硬脂酸酯；蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物；聚甘油酯类；聚氧乙烯化脂肪醇类；聚氧乙烯化脂肪酸类；或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；
(f)两性表面活性剂，诸如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或
(g)或在上面(a)-(f)中列出的化合物中至少两种的混合物。
在结晶抑制剂的一个实施方案中，将可以使用结晶抑制剂对。这类对包括：例如聚合型成膜剂与表面活性剂的组合。这些药剂选自上述作为结晶抑制剂的化合物。
在成膜剂的一个实施方案中，聚合型成膜剂包括、但不限于，各种级别的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在表面活性剂的一个实施方案中，所述表面活性剂包括、但不限于，那些由非离子型表面活性剂制成的表面活性剂。在表面活性剂的另一个实施方案中，所述表面活性剂是聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯。在表面活性剂的另一个实施方案中，所述表面活性剂包括各级聚山梨醇酯类，例如聚山梨醇酯80。
在本发明的另一个实施方案中，所述成膜剂和表面活性剂可以在别处所述的结晶抑制剂总量限度内以相似或相同量混入。
由此构成的对以显著的方式确保了在皮毛上不存在结晶并维持皮毛美观的目的，即尽管活性物质的浓度较高，但是不会倾向于粘结或倾向于粘性外观。
在抗氧化剂的一个实施方案中，所述抗氧化剂是那些本领域中常规的，且包括、但不限于：丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠或它们中不超过两种物质的混合物。
上面讨论的制剂佐剂是本领域技术人员众所周知的，且可以通过商购或通过已知技术得到。一般通过将上述的成分简单混合，制备这些浓组合物；有利的是，起点为在主要溶剂中混合活性物质，然后加入其它组分或佐剂。
施用的体积没有限制，只要施用的物质的量被证实是安全且有效的。通常，施用的体积取决于动物的大小和重量以及活性物质的浓度、寄生物的侵扰程度和给药类型。在有些实施方案中，施用的体积可为约0.3至约5ml或约0.3ml至约1ml量级。在体积的一个实施方案中，所述体积是对猫而言为约0.5ml量级，且对狗而言为约0.3至约3ml量级，取决于动物体重。
在本发明的另一个实施方案中，当所述溶液施用于哺乳动物或禽类时，根据本发明的滴涂制剂的应用还可以提供持久且广谱的效力。所述滴涂制剂会提供浓缩溶液、悬浮液、微乳或乳剂的局部给药，用于间隔应用于滴涂动物，通常在两肩之间(滴涂类型的溶液)。
对于滴涂制剂，载体可以是例如在美国专利号6,426,333(通过引用并入本文)中所述的液体载体赋形剂，其中滴涂制剂的一个实施方案包含溶剂和共溶剂，其中所述溶剂选自：丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁基醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(也称作CERAPHYL230)、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亚砜、有机酰胺(包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲基醚、液体聚氧乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇单乙基醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯、诸如二乙基酯或己二酸二异丁酯，和至少2种这样的溶剂的混合物，且所述共溶剂选自：无水乙醇、异丙醇或甲醇。
在本发明的一个实施方案中，所述制剂的药学上或兽医学上可接受的载体包含C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯、诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、C10-C18饱和脂肪酸或其酯、C10-C18单不饱和脂肪酸或其酯、脂族二酸的单酯或二酯、甘油单酯(例如单酸甘油酯)、甘油二酯(例如二酸甘油酯)、甘油三酯(例如三酸甘油酯诸如三醋汀)、二醇类、乙二醇醚、乙二醇酯或碳酸乙二醇酯、各种级别的聚乙二醇(PEG)或其单醚、二醚、单酯或二酯(例如二乙二醇单乙醚)或其混合物。
液体载体媒介物可以任选地含有结晶抑制剂，所述结晶抑制剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、胺盐、两性表面活性剂或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮(NMP))、二甲基亚砜、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯、卵磷脂、羧甲纤维素钠、本文定义的可以抑制结晶形成的溶剂、和丙烯酸衍生物(诸如丙烯酸酯类或甲基丙烯酸酯类以及从丙烯酸单体衍生出的其它聚合物)或这些结晶抑制剂的混合物。
通过将活性成分溶解在药学上或兽医可接受的媒介物中，可以制备滴涂制剂。或者，通过包囊活性成分，使治疗剂残余物保留在动物表面上，可以制备滴涂制剂。这些制剂随治疗剂的重量以及要治疗的宿主动物的物种、感染的严重性和类型、和宿主的体重而变化。
剂型可以含有约0.5mg至约5g活性剂。在剂型的一个实施方案中，剂量是约1mg至约500mg活性剂，通常是约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg或约1000mg。
在本发明的一个实施方案中，所述活性剂以约0.05％至约50％重量/体积的浓度存在于制剂中。在其它实施方案中，所述活性剂可以以约0.1％至约30％、约0.5％至约20％(w/v)或约1％至约10％(w/v)的浓度存在于制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约0.1至2％重量/体积的浓度存在于制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约0.25至约1.5％重量/体积的浓度存在于制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约1％重量/体积的浓度存在于制剂中。
在本发明的一个特别有利的实施方案中，本发明化合物的剂量是约0.1mg/kg至约100mg/kg。在其它实施方案中，本发明化合物的剂量是约0.5mg/kg至约70mg/kg、约0.5mg/kg至约50mg/kg或约0.5mg/kg至约30mg/kg。在其它优选的实施方案中，所述剂量是0.5mg/kg至约30mg/kg、0.5mg/kg至约20mg/kg或0.5mg/kg至约10mg/kg。更通常地，在某些实施方案中，活性化合物的剂量是约0.1mg/kg至5mg/kg、0.1mg/kg至约3mg/kg或约0.1mg/kg至1.5mg/kg。在本发明的其它实施方案中，所述剂量可以低至0.1mg/kg(0.02mg/ml)、约0.2mg/kg(0.04mg/ml)、约0.3mg/kg(0.06mg/ml)、约0.4mg/kg(0.08mg/ml)、约0.5mg/kg(0.1mg/ml)、约0.6mg/kg(0.12mg/ml)、约0.7mg/kg(0.14mg/ml)、约0.8mg/kg(0.16mg/ml)、约0.9mg/kg(0.18mg/ml)、约1.0mg/kg(0.2mg/ml)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗动物的内寄生物侵扰或感染的方法，所述方法包括，将有效量的本发明的化合物施用给有此需要的动物。已经证实，本发明的化合物具有针对内寄生物(具体地，针对耐受大环内酯类活性剂的寄生物)的优良效力。例如，已经证实，本发明的化合物具有针对绵羊中的伊维菌素-抗性的内寄生物的优良效力。图2表明，以1.5mg/kg或3mg/kg的剂量口服施用的本发明的化合物(化合物3.024)具有大于95％的针对捻转血矛线虫、普通奥斯特他线虫(Ostertagiacircumcincta)和蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)的伊维菌素-抗性菌株的效力。相反，以0.2mg/kg的剂量口服施用的伊维菌素对捻转血矛线虫几乎完全没有活性，对普通奥斯特他线虫的有效性小于30％，且对蛇形毛圆线虫的有效性小于60％。令人惊奇的是，本发明的化合物具有针对耐受伊维菌素的内寄生物的优良效力，它是已知的抗内寄生物和外寄生物的最有效的活性剂之一。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了治疗动物的内寄生物侵扰或感染的方法，所述方法包括，给有此需要的动物施用有效量的本发明的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物与有效量的无脊椎动物GABA受体的活化剂(包括阿佛菌素或米尔倍霉素)的组合。可以与本发明的化合物组合使用的阿佛菌素包括、但不限于，阿巴克丁、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁(latidectin)、lepimectin和司拉克丁。可以与本发明的化合物组合使用的米尔倍霉素类化合物包括、但不限于：弥拜菌素(milbemectin)、米尔倍霉素D、莫昔克丁和奈马克丁。还包括所述阿佛菌素和米尔倍霉素的5-氧代和5-肟衍生物。
在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可以用于治疗蠕虫物种的内寄生物感染或侵扰，包括、但不限于，裸头绦虫属(Anoplocephala)、钩口线虫属(Ancylostoma)、Anecator、蛔虫属(Ascaris)、布鲁丝虫属(Brugia)、仰口线虫属(Bunostomum)、毛细线虫属(Capillaria)、夏柏特线虫属(Chabertia)、古柏线虫属(Cooperia)、杯口属(Cyathostomum)、杯环属(Cylicocyclus)、圆齿属(Cylicodontophorus)、杯冠属(Cylicostephanus)、喷口线虫属(Craterostomum)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、棘唇属(Dipetalonema)、复孔绦虫属(Dipylidium)、恶丝虫属(Dirofilaria)、龙线虫属(Dracunculus)、棘球属(Echinococcus)、蛲虫属(Enterobius)、片形属(Fasciola)、丝状虫属(Filaroides)、丽线虫属(Habronema)、血矛线虫属(Haemonchus)、后圆线虫属(Metastrongylus)、蒙尼茨绦虫属(Moniezia)、板口线虫属(Necator)、细颈线虫属(Nematodirus)、日本圆线虫属(Nippostrongylus)、结节线虫属(Oesophagostumum)、盘尾丝虫属(Onchocerca)、胃线虫属(Ostertagia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、Paracaris、血吸虫属(Schistosoma)、圆线虫属(Strongylus)、绦虫属(Taenia)、弓蛔虫属(Toxocara)、类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、毛线虫属(Trichinella)、鞭虫属(Trichuris)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、Triodontophorous、钩虫属(Uncinaria)、吴策线虫属(Wuchereria)、及其组合。
在本发明的另一个实施方案中，所述蠕虫是捻转血矛线虫、普通奥斯特他线虫、艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫、柯氏库柏线虫(Cooperia curticei)、巴氏细颈线虫(Nematodirus battus)及其组合。
本发明的另一个实施方案涉及治疗有此需要的动物的外寄生物侵扰或感染的方法，所述方法包括，给有此需要的动物施用有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，所述感染或侵扰是由蚤、蜱、螨、蚊、蝇、虱、青蝇及其组合造成。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗动物的外寄生物侵扰或感染的方法，所述方法包括，给有此需要的动物施用有效量的本发明的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物与有效量的阿佛菌素或米尔倍霉素活性剂的组合。
式(I)的化合物或它们的盐可以原样使用，或以它们的制品(制剂)形式使用，与其它活性物质(例如杀昆虫剂、引诱剂、杀菌剂、杀螨药、杀线虫药、除草剂、杀真菌剂)相组合，和与安全剂、肥料和/或生长调节剂相组合，例如作为预混物/掺水即可用物。
杀真菌剂的分类法是本领域众所周知的，且包括FRAC(FungicideResistance Action Committee，杀真菌剂抗性作用委员会)的分类法。可以任选地混合的杀真菌剂包括、但不限于：甲基苯并咪唑氨基甲酸酯、诸如苯并咪唑和硫芬酯(thiophanate)；二甲酰亚胺；脱甲基化抑制剂、诸如咪唑、哌嗪、吡啶、嘧啶和三唑；苯基酰胺，诸如酰基丙氨酸、
Figure BDA0000073064060000791
唑烷酮和丁内酯；胺，诸如吗啉、哌啶和螺酮胺；硫代磷酸酯；二硫戊环；羧酰胺；羟基-(2-氨基-)嘧啶；苯胺基-嘧啶；N-苯基氨基甲酸酯；醌外部抑制剂；苯基吡咯；喹啉；芳族烃；杂芳族；黑色素生物合成抑制剂-还原酶；黑色素生物合成抑制剂-脱水酶；羟基苯胺(SBI类别III)，诸如fenhexamid；SBI类别IV，诸如硫代氨基甲酸酯和烯丙胺；多氧菌素；苯基脲；醌内部抑制剂；苯甲酰胺；enopyranuronic酸抗生素；己吡喃糖基(hexopyranosyl)抗生素；吡喃型葡萄糖基抗生素；吡喃型葡萄糖基抗生素；氰基乙酰胺肟；氨基甲酸酯；氧化磷酸化的解联剂；有机锡化合物；羧酸；杂芳族；膦酸酯；酞氨酸；苯并三嗪；苯磺酰胺；哒嗪酮；羧酸酰胺；四环素抗生素；硫代氨基甲酸酯；苯并-噻二唑BTH；苯并异噻唑；噻二唑羧酰胺；噻唑羧酰胺；苄胺肟；喹唑酮；二苯甲酮；acylpicolide；无机化合物，诸如铜盐和硫；二硫代氨基甲酸酯和有关物；酞酰亚胺；氯腈；磺酰胺；胍；三嗪；醌。
可以任选地混合的其它杀真菌剂也可以来自在美国专利号7,001,903和7,420,062中所述的化合物类别。
从文献已知的、HRAC(除草剂抗性作用委员会)分类的、且可以与本发明的化合物相组合的除草剂是，例如：芳氧基苯氧基-丙酸酯；环己烷二酮；苯基吡唑啉；磺酰基脲；咪唑啉酮，诸如甲基咪草烟(imazapic)和咪草烟(imazethapyr)；三唑并嘧啶；嘧啶基(硫代)苯甲酸酯；磺酰基氨基羰基-三唑啉酮；三嗪，诸如阿特拉嗪；三嗪酮；三唑啉酮；尿嘧啶；哒嗪酮；苯基-氨基甲酸酯；脲；酰胺；腈；苯并噻二嗪酮(benzothiadiazinone)；苯基-哒嗪；联吡啶诸如百草枯；二苯醚；苯基吡唑；N-苯基酞酰亚胺；噻二唑；噻二唑；三唑啉酮；
Figure BDA0000073064060000802
唑烷二酮；嘧啶二酮；哒嗪酮；吡啶羧酰胺；三酮；异
Figure BDA0000073064060000803
唑；吡唑；三唑；异
Figure BDA0000073064060000804
唑烷酮；脲，诸如利谷隆；二苯醚；甘氨酸，诸如草甘膦；次膦酸，诸如草胺磷；氨基甲酸酯；二硝基苯胺，诸如二甲戊灵；氨基磷酸酯；吡啶；苯甲酰胺；苯甲酸；氯乙酰胺；丙草胺；乙酰胺；氧乙酰胺；四唑啉酮；腈；苯甲酰胺；三唑并羧酰胺；喹啉羧酸；二硝基苯酚；硫代氨基甲酸酯；二硫代磷酸酯；苯并呋喃；氯-碳酸；苯氧基-羧酸，诸如2，4-D；苯甲酸，诸如麦草畏；吡啶羧酸，诸如古草立特、定草酯、氟草烟和毒莠定；喹啉羧酸；邻苯二甲酸酯缩氨基脲；芳基氨基丙酸(qrylaminopropionic acid)；芳基氨基丙酸；有机砷。
可以任选地混合的其它除草剂是在美国专利号7,432,226、7,012,041和7,365,082中描述的化合物。
适当的除草剂安全剂包括、但不限于，解草嗪、解毒喹(cloquintocet)、解草胺腈、cyprosulfamide、二氯丙烯胺、dicyclonon、dietholate、解草唑、解草啶、解草胺、氟草肟、解草
Figure BDA0000073064060000811
唑、isoxadifen、mefenpyr、mephenate、萘酐和解草腈。
杀细菌剂包括、但不限于：溴硝丙二醇、双氯酚、三氯甲基吡啶、二甲基二硫代氨基甲酸镍、春日霉素、辛噻酮、呋喃羧酸、土霉素、烯丙苯噻唑、链霉素、叶枯酞、硫酸铜和其它铜制剂。
杀昆虫剂/杀螨药/杀线虫药包括在美国专利号7,420,062和7,001,903、美国专利公开2008/0234331(各自通过引用并入本文)、本领域技术人员已知的文献中提及的那些化合物，和IRAC(杀昆虫剂抗性作用委员会)分类的化合物。杀昆虫剂/杀螨药/杀线虫药的实例包括、但不限于，氨基甲酸酯；唑蚜威；有机磷酸盐；环二烯有机氯；苯基吡唑；DDT；甲氧氯；拟除虫菊酯；除虫菊素；新烟碱类；烟碱；杀虫磺；杀螟丹盐酸化物；沙蚕毒素类似物；spinosyn；阿佛菌素和米尔倍霉素；保幼激素类似物；苯氧威；苯氧威；卤代烷；氯化苦；硫酰氟；冰晶石；吡蚜酮；flonicmid；四螨嗪；噻螨酮；乙螨唑；球形杆菌(Bacillussphaericus)；杀螨隆；有机锡杀螨药；快螨特；三氯杀螨砜；虫螨腈；DNOC；苯甲酰基脲；噻嗪酮；灭蝇胺；二酰基肼；印楝素；双甲脒；伏蚁腙；灭螨醌；嘧螨酯；METI杀螨药；鱼藤酮；茚虫威；氰氟虫腙；特窗酸衍生物；磷化铝；氰化物；膦；联苯肼酯；氟乙酸盐；P450-依赖性的单加氧酶抑制剂；酯酶抑制剂；二酰胺；苯螨特；三氯杀螨醇；啶虫醚；啶虫丙醚；硼砂；吐酒石；熏剂，诸如甲基溴；ditera；clandosan；sincocin。
式(I)的化合物可以以多种方式配制，这取决于主要的生物学和/或化学物理参数。可能的合适的制剂的实例是：可润湿的散剂(WP)、水溶性的散剂(SP)、水溶性的浓缩物、可乳化的浓缩物(EC)、乳剂(EW)诸如水包油和油包水乳剂、可喷雾的溶液、悬浮液浓缩物(SC)、基于油或水的分散系、与油可混溶的溶液、胶囊悬浮液(CS)、粉剂(DP)、拌种产品、用于撒施和土壤施用的颗粒、微颗粒、喷雾颗粒、包衣颗粒和吸附颗粒形式的颗粒(GR)、水可分散的颗粒(WG)、水溶性的颗粒(SG)、ULV制剂、微胶囊和蜡类。
通过本领域已知的方法，例如Byrn等人，“Solid-State Chemistry ofDrugs”，第2版，SSCI Inc.，(1999)；Glusker等人，“Crystal StructureAnalysis-A Primer”，第2版，Oxford University Press，(1985)，可以制备式(I)化合物的固态形式。
所述制剂可以以本身已知的方式制备，例如通过混合活性化合物和至少一种溶剂或稀释剂、乳化剂、分散剂和/或粘合剂或固定剂、防水剂和任选的一种或多种干燥剂、UV稳定剂、着色剂、颜料和其它加工辅料。
这些单个制剂类型是基本上已知的，且描述在例如：Winnacker-Kiichler，“Chemische Technologie”[Chemical Technology]，第7卷，C.Hauser Verlag，Munich，第4版1986；Wade van Valkenburg，“Pesticide Formulations”，Marcel Dekker，N.Y.，1973；K.Martens，“Spray Drying Handbook”，第3版1979，G.Goodwin Ltd.London中。
必要的制剂辅料诸如惰性物质、表面活性剂、溶剂和其它添加剂也是已知的，且描述在例如：Watkins，“Handbook of Insecticide DustDiluents and Carriers”，第2版，Darland Books，Caldwell N.J.；H.v.Olphen，“Introduction to Clay Colloid Chemistry”，第2版，J.Wiley &Sons，N.Y.；C.Marsden，“Solvents Guide”，第2版，Interscience，N.Y.1963；McCutcheon′s“Detergents and Emulsifiers Annual”，MC Publ.Corp.，Ridgewood N.J.；Sisley and Wood，“Encyclopedia of SurfaceActive Agents”，Chem.Publ.Co.Inc.，N.Y.1964；
Figure BDA0000073064060000821
[Surface-active ethylene oxideadducts]，Wiss.Verlagsgesell.，Stuttgart 1976；Winnacker-Küchler，“Chemische Technologie”[Chemical Technology]，第7卷，C.HauserVerlag，Munich，第4版1986中。
可润湿的散剂是在水中可均匀分散的制品，且其除了式(I)化合物以外，还包含离子型和/或非离子型表面活性剂(湿润剂、分散剂)，例如，聚氧乙烯化的烷基苯酚、聚氧乙烯化的脂肪醇、聚氧乙烯化的脂肪胺、脂肪醇聚乙二醇醚硫酸酯、烷烃磺酸酯或烷基苯磺酸酯、木素磺酸钠、2，2′-二萘基甲烷-6，6′-二磺酸钠、二丁基萘磺酸钠或油酰基甲基牛磺酸钠，以及稀释剂或惰性物质。为了制备可润湿的散剂，例如在诸如锤式粉碎机、增压粉碎机和空气喷射粉碎机等常规装置中精细地粉碎式(I)化合物，并同时或然后与制剂辅料相混合。
如下制备可乳化的浓缩物，例如，通过将式(I)化合物溶解在有机溶剂中，例如，丁醇、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲苯或其它更高沸点的芳族或烃或它们的混合物，并加入一种或多种离子型和/或非离子型表面活性剂(乳化剂)。可以使用的乳化剂是，例如，烷基芳基磺酸的钙盐，诸如月桂基苯磺酸钙，或非离子型乳化剂诸如脂肪酸聚乙二醇酯、烷基芳基聚乙二醇醚、脂肪醇聚乙二醇醚、环氧丙烷/环氧乙烷缩合物、烷基聚醚、脱水山梨糖醇酯诸如脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
通过与精细粉碎的固体物质(例如，滑石或天然粘土，诸如白陶土、皂粘土或叶蜡石或硅藻土)一起研磨活性物质，得到粉剂。
悬浮液浓缩物可以是基于水或油的。它们可以如下制备，例如，通过可商业得到的珠研磨机进行湿法研磨，并在必要时加入表面活性剂，如上面已经提到的它们，例如，在其它制剂类型的情况下。
乳剂，例如水包油乳剂(EW)，可以如下制备：例如借助于搅拌器、胶体磨和/或使用含水有机溶剂的静止混合物以及适当的表面活性剂，如上面已经提到的它们，例如，在其它制剂类型的情况下。
可以如下制备颗粒：通过将式(I)化合物喷雾在吸附性的、制成颗粒的惰性材料上，或借助于粘合剂(例如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠或者矿物油)，将活性物质浓缩物施用在载体(诸如砂、高岭石)或制成颗粒的惰性材料的表面上。还可以以生产肥料颗粒的常规方式，将合适的活性物质造粒，在必要时，与肥料相混合。
通常通过惯常方法，诸如喷雾干燥、流化床制粒、圆盘制粒、在高速混合机中混合和没有固体惰性材料地挤压，制备水可分散的颗粒。为了制备圆盘、流化床、挤压机和喷雾颗粒，参见，例如，“Spray-DryingHandbook”第3版1979，G.Goodwin Ltd.，London；J.E.Browning，“Agglomeration”，Chemical and Engineering 1967，第147页，参照以下；“Perry′s Chemical Engineer′s Handbook”，第5版，McGraw-Hill，NewYork 1973，第8-57页中的方法。一般而言，农业化学制品包括选自下述范围的式(I)化合物：约0.1至约99％(按重量计算)，和约0.1至约95％(按重量计算)。
可润湿散剂中的式(I)化合物的浓度是，例如，约10至约90％(按重量计算)，至100％(按重量计算)的余量由惯常的制剂组分组成。在可乳化的浓缩物的情况下，式(I)化合物的浓度可以是选自下述的范围：约1％至约90％，和约5％至约80％(按重量计算)。粉剂形式的制剂通常包含选自下述范围的式(I)化合物：约1％至约30％，和约5％至约20％(按重量计算)。可喷雾的溶液包含选自下述范围的式(I)化合物：约0.05％至约80％，和约2％至约50％(按重量计算)。在水可分散的颗粒的情况下，式(I)化合物的含量部分地取决于式(I)化合物是液体还是固体形式，以及使用哪种造粒辅料、填充剂等。水可分散的颗粒例如包含选自下述范围：约1至约95％，和约10％至约80％(按重量计算)。
另外，提及的式(I)化合物的制剂在适当时包含粘着剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、渗透剂、防腐剂、防冻剂、溶剂、填充剂、载体、着色剂、消泡剂、蒸发抑制剂、pH调节剂和粘度调节剂，它们在每种情况下是常规的。
其它药学上或兽医学上的活性成分也可以加入本发明的组合物中。在有些实施方案中，其它活性剂可以是一种或多种杀寄生物的化合物，包括杀螨药(acaricides)、抗蠕虫药(anthelmintics)、杀内寄生物药和杀昆虫剂(insecticides)。抗寄生物药可以包括杀外寄生物药和杀内寄生物药。
可以包含在本发明的组合物中兽医药剂是本领域众所周知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook，第5版，Donald C.Plumb编，Blackwell Publishing，(2005)或The Merck Veterinary Manual，第9版，(January 2005))，包括、但不限于：阿卡波糖、乙酰丙嗪马来酸酯、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维A、阿昔洛韦、丙硫多菌灵、沙丁胺醇硫酸酯、阿芬太尼、别嘌醇、阿普唑仑、烯丙孕素、金刚烷胺、阿米卡星硫酸盐、氨基己酸、氨戊酰胺氢硫酸盐、氨茶碱/茶碱、胺碘酮、双甲脒、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素B脱氧胆酸盐、基于脂质的两性霉素B、氨苄西林、安普罗铵、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清、阿扑吗啡、安普霉素硫酸盐、维生素C、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿替洛尔、阿替美唑、苯磺阿曲库铵、阿托品硫酸盐、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥酸盐、贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、碱式水杨酸、博来霉素硫酸盐、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隐亭、budenoside、丁丙诺啡、丁螺环酮、白消安、酒石酸布托啡诺、卡麦角林、鲑鱼降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠、卡比马唑、卡铂、卡尼汀、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、chlorsulon、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢噻呋钠、头孢噻呋、头孢三嗪钠、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、炭(活化的)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮
Figure BDA0000073064060000851
氯氮
Figure BDA0000073064060000852
+/-克利溴铵、氯噻嗪、马来酸氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、绒促性素(HCG)、铬、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、顺铂、柠檬酸盐、克拉霉素、氯马斯汀富马酸盐、克仑特罗、克林霉素、氯法齐明、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯前列醇钠、二钾氯氮氯舒隆、氯唑西林、可待因磷酸盐、秋水仙碱、促皮质激素(ACTH)、替可克肽、环磷酰胺、环胞素、赛庚啶、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D/放线菌素D、达肝素钠、达那唑、丹曲林钠、氨苯砜、地考喹酯、去铁胺甲磺酸盐、地拉考昔、地洛瑞林乙酸盐、去氨加压素乙酸盐、去氧皮质酮特戊酸盐、地托咪定、地塞米松、右泛醇、右雷佐生、右旋糖酐、地西泮、二氮嗪(口服)、双氯非那胺、双氯芬酸钠、双氯西林、枸橼酸乙胺嗪、己烯雌酚(DES)、二氟沙星、地高辛、双氢速甾醇(DHT)、地尔硫
Figure BDA0000073064060000854
茶苯海明、二巯丙醇/BAL、二甲亚砜、地诺前列素氨丁三醇、二苯基羟基胺、丙吡胺磷酸盐、多巴酚丁胺、多库酯/DSS、甲磺酸多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多拉克丁、多沙普仑、多塞平、多柔比星、多西环素、依地酸盐钙二钠、乙二胺四乙酸钙、依酚氯铵、依那普利/依那普利拉、依诺肝素钠、恩氟沙星、硫酸麻黄碱、肾上腺素、依泊汀/红细胞生成素、依立诺克丁、依西太尔、红霉素、艾司洛尔、环戊丙酸雌二醇、依他尼酸/依他尼酸钠、乙醇(乙醇)、依替膦酸钠、依托度酸、依托咪酯、安乐死剂w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非尔氨酯、芬太尼、硫酸亚铁、非格司亭、非那雄胺、氟虫腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、氟氢可的松乙酸盐、氟马西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、丙醋氟替卡松、氟伏沙明马来酸盐、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴喷丁、吉西他滨、庆大霉素硫酸盐、格列美脲、格列吡嗪、高血糖素、糖皮质类固醇试剂、氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐、谷氨酰胺、格列本脲、甘油(口服)、格隆溴铵、戈那瑞林、灰黄霉素、愈创甘油醚、氟烷、谷他血红蛋白-200
Figure BDA0000073064060000861
肝素、羟乙基淀粉、透明质酸钠、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、氢可酮二酒石酸盐、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基脲、羟嗪、异环磷酰胺、吡虫啉、咪多卡二丙酸盐、亚胺硫霉素-西司他丁钠、丙米嗪、氨力农乳酸盐、胰岛素、干扰素α-2a(人类重组)、碘化物(钠/钾)、吐根(糖浆)、碘泊酸钠、右旋糖酐铁、异氟烷、异丙肾上腺素、异维A酸、异克舒令、伊曲康唑、依维菌素、白陶土/果胶、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙立德、保松噻、左乙拉西坦、左甲状腺素钠、利多卡因、林可霉素、碘塞罗宁钠、赖诺普利、洛莫司汀(CCNU)、虱螨脲、赖氨酸、镁、甘露醇、马波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中链甘油三酯、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮乙酸盐、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法仑、麦啶、巯嘌呤、美罗培南、二甲双胍、美沙酮、醋甲唑胺、乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐、甲巯咪唑、甲硫氨酸、美索巴莫、美索比妥钠、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亚甲蓝、哌甲酯、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪达唑仑密比霉素(milbemycin)肟、矿物质油、米诺环素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、吗啡硫酸盐、莫昔克丁(moxidectin)、纳洛酮、癸酸诺龙、萘普生、麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药、新霉素硫酸盐、新斯的明、烟酰胺、硝唑尼特、烯啶虫胺、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普钠、尼扎替丁、新生霉素钠、制霉菌素、奥曲肽乙酸盐、奥沙拉秦钠、奥美拉唑、昂丹司琼、鸦片止泻药、奥比沙星、苯唑西林钠、奥沙西泮、奥昔布宁氯化物、羟吗啡酮、氧四环素、缩宫素、帕米膦酸二钠、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮库溴铵、巴龙霉素硫酸盐、帕罗西汀、青霉胺、一般信息青霉素类、青霉素、青霉素V钾、喷他佐辛、戊巴比妥钠、木聚硫钠、己酮可可碱、培高利特甲磺酸酯、苯巴比妥、酚苄明、保泰松、去氧肾上腺素、苯基丙醇胺、苯妥英钠、信息素类、非经肠道磷酸、维生素K1/维生素K-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡罗昔康、聚硫酸化的糖胺聚糖、泊那珠利、氯化钾、氯解磷定、哌唑嗪、泼尼松龙/泼尼松、扑米酮、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、疮疱丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)注射剂、丙泊酚、普萘洛尔、硫酸鱼精蛋白、伪麻黄碱、欧车前亲水胶、、溴吡斯的明、美吡拉敏马来酸盐、乙胺嘧啶、米帕林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)、盐水/高渗性泻药、司拉克丁(selamectin)、司来吉兰/l-得普尼林、舍曲林、司维拉姆、七氟烷、水飞蓟素/水飞蓟、碳酸氢钠、聚磺苯乙烯钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、垂体生长激素、索他洛尔、大观霉素、螺内酯、司坦唑醇、链激酶、链佐星、二巯丁二酸、琥珀酰氯化胆碱、硫糖铝、舒芬太尼柠檬酸盐、磺胺氯达嗪钠、磺胺嘧啶/甲氧苄啶(trimethroprim)、磺胺甲
Figure BDA0000073064060000871
唑/甲氧苄啶、磺胺地索辛(Sulfadimentoxine)、磺胺地索辛/奥美普林、柳氮磺吡啶、牛磺酸、替泊沙林、特比萘芬、特布他林硫酸盐、睾酮、四环素、硫胂胺钠、维生素B1、硫鸟嘌呤、硫喷妥钠、塞替派、促甲状腺素、硫姆林、替卡西林二钠、替来他明/唑拉西泮、替米考星、硫普罗宁、妥布霉素硫酸盐、妥卡尼、妥拉唑林、托芬那酸、托吡酯、曲马多、曲安奈德、曲恩汀、曲洛司坦、阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧胆酸、丙戊酸、钒、万古霉素、加压素、维库溴铵、维拉帕米、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、维生素E/硒、杀鼠灵钠、赛拉嗪、育亨宾、扎鲁司特、齐多夫定(AZT)、乙酸锌/硫酸锌、唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，芳基吡唑化合物诸如苯基吡唑(例如氟虫腈，pyriprole)，可能适合与本发明的芳基并唑-2-基氰基乙氨基化合物相组合。这样的芳基吡唑化合物的实例包括、但不限于，在美国专利号6,001,384、6,010,710、6,083,519、6,096,329、6,174,540、6,685,954和6,998,131(各自授权给Merial，Ltd.，Duluth，GA)中所述的那些。
在本发明的另一个实施方案中，可以将球孢子酸(nodulisporic acid)和它的衍生物(一类已知的杀螨的、抗蠕虫的、抗寄生物的和杀昆虫的药)加入本发明的组合物中。这些化合物可用于治疗或预防人和动物的感染，且描述在例如，美国专利号5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中。所述组合物可以包括一种或多种本领域已知的球孢子酸衍生物，包括所有立体异构体，诸如在上面引用的文献中所述的那些。
在另一个实施方案中，可以将氨基乙腈类(AAD)化合物的抗蠕虫化合物诸如monepantel(ZOLVIX)等加入本发明的组合物中。这些化合物描述在例如WO 2004/024704；Sager等人，Veterinary Parasitology，2009，159，49-54；Kaminsky等人，Nature vol.452，13March 2008，176-181中。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以有利地包括异
Figure BDA0000073064060000881
唑啉类化合物中的一种或多种化合物。这些活性剂描述在WO 2007/079162、WO 2007/075459和US 2009/0133319、WO 2007/070606和US2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216和US 2007/0066617和WO 2008/122375中，它们都通过引用整体并入本文。
本发明的组合物也可以与对郝青酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物相组合，包括德奎太尔(derquantel)(参见Ostlind等人，Research in Veterinary Science，1990，48，260-61；和Ostlind等人，Medical and Veterinary Entomology，1997，11，407-408)。对郝青酰胺家族的化合物是已知的化合物类别，其包括具有针对某些寄生物的活性的螺环二氧杂
Figure BDA0000073064060000891
并(dioxepino)吲哚核心(参见Tet.Lett.1981，22，135；J.Antibiotics 1990，43，1380，和J.Antibiotics 1991，44，492)。另外，结构上有关的马可福胺(marcfortine)家族的化合物，诸如马可福胺A-C，也是已知的，且可以与本发明的制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980，601和Tet.Lett.1981，22，1977)。关于对郝青酰胺衍生物的其它参考，可以参见例如WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，它们都通过引用整体并入本文。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以与环-缩肽抗蠕虫化合物(包括emodepside)组合(参见Willson等人，Parasitology，Jan.2003，126(Pt 1)：79-86)。
在有些实施方案中，本发明的组合物可以包括一种或多种抗线虫药(antinematodal)，包括、但不限于，苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸盐类化合物中的活性剂。在有些实施方案中，在组合物中可以包含苯并咪唑，包括、但不限于噻苯唑、坎苯达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑、环苯达唑、非班太尔、硫芬酯和它的o，o-二甲基类似物。
在其它实施方案中，所述组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括、但不限于四米唑、左旋咪唑和布他米唑。在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括、但不限于噻嘧啶、奥克太尔和莫仑太尔。合适的有机磷酸盐活性剂包括、但不限于库马磷、美曲膦酯、哈洛克酮、萘肽磷和敌敌畏。
在其它实施方案中，所述组合物可以包括抗线虫化合物吩噻嗪、哌嗪(它们作为中性化合物和不同的盐形式)、乙胺嗪、苯酚(诸如二碘硝酚)、砷剂(诸如砷酰胺)、乙醇胺(诸如酚乙铵、氯苯磺酸噻苯氧铵和美替立啶)；菁染料染料(包括吡维氯铵、恩波吡维铵和碘二噻宁)；异硫氰酸酯(包括双硫氰苯、舒拉明钠、酞己炔酯)和不同的天然产物(包括、但不限于、潮霉素B、α-山道年(santonin)和卡英酸)。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括抗吸虫药。合适的抗吸虫药包括、但不限于：竹桃霉素诸如米列西D和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奥替普拉、硫蒽酮、海恩酮、奥沙尼喹、硝硫氰胺、尼立达唑、硝碘酚腈、本领域已知的各种双酚化合物(包括六氯酚、硫氯酚、硫双二氯酚亚砜和双氯硝基酚)；各种水杨苯胺化合物(包括三溴沙仑、羟氯扎胺、氯碘沙尼、雷复尼特、溴替尼特、溴沙尼特和氯生太尔)；三氯苯达唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。
抗绦虫化合物也可以有利地用于本发明的组合物中，包括、但不限于，不同盐形式的槟榔碱、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龙霉素和巴龙霉素II。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括对节肢动物(artropod)寄生物有效的其它活性剂。合适的活性剂包括、但不限于：溴烯杀、氯丹、DDT、硫丹、林旦、甲氧氯、毒杀芬、溴硫磷、乙基溴硫磷、卡波硫磷、氯芬磷、毒死蜱、巴毒磷、畜蜱磷、敌匹硫磷、除线磷(dichlorenthion)、乐果(diemthoate)、敌
Figure BDA0000073064060000901
磷、乙硫磷、伐灭磷、杀螟硫磷、倍硫磷、福司吡酯、碘硫磷、马拉硫磷、三溴磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、肟硫磷、胺丙畏、皮蝇磷、司替罗磷、卡巴立、蜱虱威、甲基邻异丙氧基氨基甲酸苯酯、烯丙菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、扑灭司林、苯氧司林、除虫菊酯、苄呋菊酯、双甲脒、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克罗米通、除虫脲、二苯胺、双硫仑、氰硫基乙酸异冰片酯、烯虫酯、舒非仑、增效醚、鱼藤酮、乙酸三苯锡、氢氧化三苯锡、避蚊胺、酞酸二甲酯和化合物1，5a，6，9，9a，9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a，4，7，7a-四氢-4，7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2，5-吡啶二羧化物(MGK-326)和2-(辛基硫)乙醇(MGK-874)。
在本发明的另一个实施方案中，可以向本发明的组合物中加入一种或多种大环内酯，其作为杀螨药、抗蠕虫药和杀昆虫剂。所述大环内酯也包括、但不限于：阿佛菌素、诸如阿巴克丁、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、lepimectin、司拉克丁和米尔倍霉素、诸如弥拜菌素、米尔倍霉素D、莫昔克丁和奈马克丁。还包括所述阿佛菌素和米尔倍霉素的5-氧代和5-肟衍生物。大环内酯与其它活性剂的组合的实例描述在美国专利号6,426,333、6,482,425、6,962,713和6,998,131(各自授权给Merial，Ltd.，Duluth，GA，都通过引用并入本文)中。
大环内酯化合物是本领域已知的，且可以商业上得到，或通过本领域已知的合成技术得到。可以参考可广泛得到的技术和商业文献。对于阿佛菌素、伊维菌素和阿巴克丁，可以参考例如，M.H.Fischer和H.Mrozik，William C.Campbell的著作“Ivermectin and Abamectin”，1989(由Springer Verlag.出版)、J Vercruysse和RS Rew的“MacrocyclicLactones in Antiparasitic Therapy”，2002(由CABI Publishing出版)或Albers-
Figure BDA0000073064060000911
等人(1981)，“Avermectins Structure Determination”，J.Am.Chem.Soc.，103，4216-4221。对于多拉克丁，可以查阅“VeterinaryParasitology”，vol.49，No.1，July 1993，5-15。对于米尔倍霉素，除了别的以外，可以参考Davies H.G.等人，1986，“Avermectins and Milbemycins”，Nat.Prod.Rep.，3，87-121，Mrozik H.等人，1983，Synthesis ofMilbemycins from Avermectins，Tetrahedron Lett.，24，5333-5336，美国专利号4,134,973和EP 0 677 054。
大环内酯是天然产物，或是其半-合成衍生物。阿佛菌素和米尔倍霉素的结构是密切相关的，例如，通过共有复杂的16-元大环内酯环；米尔倍霉素缺少阿佛菌素的配糖部分。天然产物阿佛菌素公开在Albers-
Figure BDA0000073064060000912
等人的美国专利号4,310,519中，且22，23-二氢阿佛菌素化合物公开在Chabala等人的美国专利号4,199,569中。除了别的以外，也提及Kitano的美国专利号4,468,390、Beuvry等人的5,824,653、EP 0007 812 A1、英国专利说明书1 390 336、EP 0 002 916、和Ancare新西兰专利号237 086。天然存在的米尔倍霉素描述在Aoki等人的美国专利号3,950,360以及在“The Merck Index”第12版，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引用的不同参考文献中。拉替待克丁描述在“International Nonproprietary Names forPharmaceutical Substances(INN)”，WHO Drug Information，vol.17，no.4，第263-286页，(2003)中。这些化合物类别的半合成衍生物是本领域众所周知的，且描述在例如美国专利号5,077,308、美国专利号4,859,657、美国专利号4,963,582、美国专利号4,855,317、美国专利号4,871,719、美国专利号4,874,749、美国专利号4,427,663、美国专利号4,310,519、美国专利号4,199,569、美国专利号5,055,596、美国专利号4,973,711、美国专利号4,978,677、美国专利号4,920,148和EP 0 667 054中。
本发明的化合物与阿佛菌素或米尔倍霉素化合物的组合是特别优选的。已经令人惊奇地发现，本发明的化合物与阿佛菌素或米尔倍霉素化合物的组合会对大环内酯(诸如伊维菌素)抗性的寄生物或这些有效的抗蠕虫药不能良好控制的寄生物产生意外的优良效力。例如，已经发现，皮下施用给被帕莱斯血矛线虫(haemonchus placei)和贺氏细颈线虫(Nematodirus helvetianus)(伊维菌素不能很好地控制的寄生物)的伊维菌素抗性株感染的牛的剂量为6mg/kg的本发明化合物(化合物3.024)与剂量为50μg/kg(0.05mg/kg)的伊维菌素的组合，对帕莱斯血矛线虫和贺氏细颈线虫产生的效力大于95％。与此相比，用剂量为0.2mg/kg(200μg/kg)的皮下施用的单独的伊维菌素治疗，产生对帕莱斯血矛线虫的小于70％效力和对贺氏细颈线虫的小于30％效力。图2显示了化合物3.024(6mg/kg皮下)与伊维菌素(50μg/kg皮下)的组合对于牛的多种内寄生物的％效力。令人惊奇的是，该组合对牛的多种内寄生物达到大于95％效力，包括单独的伊维菌素不能良好控制的寄生物，且包括在50μg/kg的亚适量的伊维菌素不能充分控制的寄生物。
在本发明的另一个实施方案中，已知作为昆虫生长调节剂(IGR)的杀螨药或杀昆虫剂类别也可以加入本发明的组合物中。属于该组的化合物是从业人员众所周知的，且代表广范围的不同化学类别。这些化合物都通过干扰昆虫害虫的发育或生长来起作用。昆虫生长调节剂描述在例如美国专利号3,748,356、美国专利号3,818,047、美国专利号4,225,598、美国专利号4,798,837、美国专利号4,751,225、EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(均指定Merial Ltd.，Duluth，GA)中。适合使用的IGR的实例包括、但不限于，烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲、氟酰脲(novaluron)、拟除虫菊酯、甲脒和1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲。
可以与本发明的化合物组合形成组合物的杀寄生物药可以是：生物活性肽或蛋白，包括、但不限于，缩肽，其通过刺激属于胰泌素受体家族的突触前受体，作用于神经肌肉接头，导致寄生物麻痹和死亡。在缩肽的一个实施方案中，所述缩肽是emodepside。
可以与本发明的化合物组合形成组合物的杀昆虫药可以是多杀菌素(spinosyn)(例如spinosad)或取代的吡啶基甲基衍生物化合物诸如吡虫啉。这类药描述在上面和例如美国专利号4,742,060或EP 0 892 060中。确定哪种单个化合物可以用于本发明的制剂中用于治疗特定寄生物感染/侵扰，是在从业人员的技能水平内。对于外寄生物，可以组合的活性剂也包括、但不限于，拟除虫菊酯类、有机磷酸盐和新烟碱类诸如吡虫啉、以及诸如氰氟虫腙、双甲脒和兰尼碱受体拮抗剂等化合物。
在适当时，抗蠕虫药、杀寄生物药和杀昆虫药也可以选自适用于农用化学品用途的上述化合物。
一般而言，包含剂量为约0.1μg至约500mg的其它活性剂。在有些实施方案中，其它活性剂可以以约1mg至约500mg、约1mg至约300mg或约1mg至约100mg的剂量存在。在其它实施方案中，其它活性剂可以以约1mg至约50mg或约1mg至约20mg的剂量存在。在本发明的其它实施方案中，包含剂量为约1μg至约10mg的其它活性剂。
在本发明的另一个实施方案中，包含剂量为约5μg/kg至约50mg/kg的其它活性剂。在其它实施方案中，包含剂量为约5μg/kg至约30mg/kg、约5μg/kg至约20mg/kg、或约5μg/kg至约10mg/kg的其它活性剂。在其它实施方案中，包含剂量为约10μg/kg至约1mg/kg、或约50μg/kg至约500μg/kg动物体重的其它活性剂。在本发明的另一个实施方案中，包含剂量为约0.1mg/kg至约10mg/kg动物重量的其它活性剂。在本发明的另一个实施方案中，包含剂量为约0.5mg/kg至50mg/kg的其它活性剂。
芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物和其它活性剂的比例(按重量计算)是例如约5/1至约10,000/1。但是，本领域普通技术人员能够为目标宿主和其应用选择芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物和其它活性剂的适当比例。
本发明的另一个方面是制备本发明的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基化合物的方法。
根据本文所述的方法，或通过应用或改进已知的方法(即以前使用的或在化学文献中描述的方法)，可以制备式(I)的化合物。
Figure BDA0000073064060000941
例如，式(I)的化合物可通过下述方法得到：使化合物(II)与化合物(III)反应，其中R3、R4、R5、R6、R7、P、Q、V、W、X、Y、Z和a如上面关于式(I)化合物所定义，且T是离去基团，诸如卤素原子、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、甲苯磺酰基等。
该反应通常是在有在溶剂中的碱存在下进行。
用于该反应中的碱包括、例如、但不限于，诸如碳酸钠、碳酸钾等无机碱，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等有机碱。
用于该反应中的溶剂包括、但不限于，醚类(诸如二乙醚)、四氢呋喃等、卤化烃(诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)或本领域已知的适用于亲核取代反应的其它溶剂。
反应温度通常是在-78℃至150℃的范围内，优选在-20℃至80℃的范围内，且反应时间通常是在0.5至72小时的范围内。
反应结束后，通过采用常规方法，可以分离式(I)的化合物：诸如，将反应混合物加入水中，用有机溶剂萃取，浓缩萃取物等。后处理方法是本领域众所周知的，且根据反应混合物的具体特征，可以对后处理操作做出变化或修改。如果必要，通过诸如色谱法、重结晶等或纯化操作的组合等技术，可以纯化分离的式(I)化合物。
通过应用或改进已知的酰胺形成方法(即以前使用的或在化学文献中描述的方法)，可以制备式(Ia)化合物。
许多操作可用于在胺衍生物诸如式(II)的α-氨基腈衍生物和羧酸之间形成酰胺键，其中使用偶联剂。已经开发了使用诸如碳二亚胺等试剂作为酰胺偶联剂的操作。这些碳二亚胺包括例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDC)等。本领域已知的其它酰胺偶联剂，诸如1-乙氧基羰基-2-二氢喹啉(EEDQ)、磷
Figure BDA0000073064060000952
(例如磷
Figure BDA0000073064060000953
六氟磷酸盐(BOP)和其它)或基于脲
Figure BDA0000073064060000954
的试剂(例如TBTU、HATU和其它)，也可以用于形成酰胺键。另外，酐也可以用于形成希望的酰胺键。还已经使用催化剂，诸如1-羟基苯并三唑(HOBT)及其衍生物。这些方法的总结，参见“Comprehensive OrganicTransformations”，R.C.Larock，VCH Publishers(1989)第972-972页。这种转化的概述，也可以在下述文献中得到：“March’s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and structure(第6版)”，Michael B.Smith  和Jerry  March，Wiley-Interscience Publishers，(2007)，第1431-1434页。
制备酰胺的另一个一般反应是，用胺处理酰卤。这样的转化是本领域技术人员众所周知的，且这种转化的概述可以在下述文献中得到：“March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure(第6版)”，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley-IntersciencePublishers，(2007)，第1427-1429页。
通过通常在有诸如氯化铵等铵盐存在下，用合适的氰化物来源(诸如氰化钠、氰化钾、三甲基甲硅烷基氰化物等)、用通式R6-NH2的胺(诸如氨、甲胺等)处理通式(IV)的羰基化合物，可以在一步中制备式(II)的α-氨基腈衍生物。本领域技术人员会认识到这是Strecker合成(参见例如，“March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure(第6版)”中的第1391页，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley-Interscience Publishers，(2007)。
Figure BDA0000073064060000961
通过用通式(VI)的化合物处理通式(V)的NH-芳基并-唑，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、P、Q、V、W、X、Y、a、m和n如上面关于式(I)化合物所定义，且T是离去基团诸如卤素原子、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、甲苯磺酰基等，可以制备式(IV)的羰基化合物。
Figure BDA0000073064060000962
该反应通常是在有在溶剂中的碱存在下进行。
用于该反应中的碱包括、例如、但不限于，诸如碳酸钠、碳酸钾等无机碱，诸如二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等有机碱。
用于该反应中的溶剂包括、例如、但不限于，丙酮、醚类(诸如二乙醚)、四氢呋喃等、卤化烃(诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)。
反应温度通常是在-78℃至150℃的范围内，优选在-20℃至80℃的范围内，且反应时间通常是在0.5至72小时的范围内。
反应结束后，通过采用常规方法，可以分离式(IV)的化合物：诸如，将反应混合物加入水中，用有机溶剂萃取，浓缩萃取物等。如果必要，通过诸如色谱法、重结晶等技术，可以纯化分离的式(IV)化合物。
式(Va)的2H-NH-芳基并-唑(式(V)中P＝N)通常表示为它们的互变异构体结构1H-NH-芳基并-唑(Vb)。具体地，式(Vc)的2H-苯并三唑和式(Ve)的2H-吲唑通常表示为它们的替代互变异构形式，分别是式(Vd)或(Ve)的1H-苯并三唑和式(Vg)的1H-吲唑。
关于杂环的互变异构现象的讨论，可以参见：“The Tautomerism ofHeterocycles，Advances in Heterocyclic Chemistry Supplement 1”，JoséElguero，Claude Marzin，Alan R.Katritzky和Paolo Linda编，AcademicPress Publishers，(1976)。
Figure BDA0000073064060000971
当通过用通式(VI)化合物处理通式(Va)的1H-NH-芳基并-唑来制备式(IVa)羰基化合物时，通常也得到式(IVb)的位置异构体(regioisomer)羰基化合物。通过本领域技术人员已知的标准纯化技术，例如，但不限于，使用正相或反相二氧化硅柱的液相色谱法和结晶，可以从希望的式(IVa)羰基化合物分离那些。
通过应用或改进已知的方法(即以前使用的或在化学文献中描述的方法)，可以制备不可商业得到的那些通式(Va)的1H-MH-芳基并-唑化合物。
例如，制备式(Vd)或(Ve)的1H-苯并三唑(其中，R1、R2、V、W、X、Y、m和n如上面关于式(I)化合物所定义)的一般方法可以参见，Organic Synthesis，Coll.第3卷，第106页(1955)和Journal ofHeterocyclic Chemistry，第22卷，(1985)，第1165-1167页。通过改进在文献中所述的操作，诸如R.H.Wiley和K.F.Hussung在Journal of theAmerican Chemical Society，(1957)，第4395-4400页和K.
Figure BDA0000073064060000973
等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry，第13卷(2005)第3601页和Bioorganic & Medicinal Chemistry，第12卷(2004)，第2617-2624页中所述的操作，可以卤化式(Vd)或(Ve)的1H-苯并三唑。
在下述文献中报道了制备式(Vg)的1H-吲唑(其中，R1、R2、V、W、X、Y、m和n如上面关于式(I)化合物所定义)的一般方法：R.A.Bartsch和Il-Woo Yang，Journal of Heterocyclic Chemistry，第21卷，(1984)，第1063-1164页，和最近的Valérie Collot和Sylvain Rault等人，Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，第11卷(2001)，第1153-1156页和第17卷(2007)，第3177-3180页。
在本发明的一个实施方案中，通过氧化式(VIIa)的醇化合物，形成式(IVa)的羰基化合物，其中Q是烷氧基亚甲基(Q＝C-OR13)或亚甲基(Q＝CH)。
Figure BDA0000073064060000981
这样的转化是本领域技术人员众所周知的，这种方法的总结参见“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers，(1989)，R.C.Larock，第604-614页。例如，它可以用基于二甲基亚砜的试剂实现，诸如在低温使草酰氯与二甲基亚砜反应，本领域技术人员会认识到这是Swern氧化。它也可以通过硝酰基基团、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烃氧基(-oxyl)自由基(TEMPO)和有关的试剂实现，并使用多价碘试剂诸如所谓的戴斯-马丁氧化剂(参见例如“March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(第6版)”中的“Oxidation orDehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones”，第1715-1728页，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley-Interscience Publishers，(2007))。用于该反应中的溶剂包括、例如、但不限于，醚类(诸如二乙醚)、四氢呋喃等、卤化烃(诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)。反应温度通常是在-78℃至150℃的范围内，优选在-78℃至50℃的范围内，且反应时间通常是在约0.5至72小时的范围内。
在本发明的另一个实施方案中，通过氧化切割式(XVII)化合物(其中R17和R18独立地选自：氢、卤素、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷基)的烯烃部分，形成式(IVa)的羰基化合物，其中Q是烷氧基亚甲基(Q＝C-OR13)或亚甲基(Q＝CH)。
Figure BDA0000073064060000991
这样的转化是本领域技术人员众所周知的，且可以用例如臭氧、高锰酸钾和偏高碘酸钠来实现。该过程可以任选地在溶剂(诸如二氯甲烷、二乙醚、氯仿)中进行，且通常在约-100至约100℃的温度。这种方法的总结参见“Comprehensive Organic Transformations”，VCHPublishers，(1989)，R.C.Larock，第595-596页。
在本发明的另一个实施方案中，通过切割在对应的被保护的式(VIIIa)醇化合物(其中R12是羟基保护基)上的保护基，形成游离的式(VIIa)的醇化合物，其中Q是烷氧基亚甲基(Q＝C-OR13)或亚甲基(Q＝CH)。用于该反应中的羟基保护基包括、例如、但不限于，醚诸如对甲氧基苄基醚和甲硅烷基醚、诸如叔丁基二甲基甲硅烷基醚(参见例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第4版)”中的“Protection for the hydroxylgroup”第16-299页，Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene编，Wiley-Interscience Publishers，(2007))。
Figure BDA0000073064060000992
在本发明的另一个实施方案中，通过用式R13-OH的醇和碱(例如，但不限于，氢氧化钾、氢氧化钠等)处理式(IXa)的化合物，形成式(VIIIb)的化合物。
在化学文献中，诸如在Journal of Organic Chemistry，2006，71，2687-2689(“N，N-Bond-Forming Heterocyclization：Synthesis of3-Alkoxy-2H-indazoles”，A.D.Mills，M.Z.Nazer，M.J.Haddadin和M.J.Kurth)，和Journal of Combinatorial Chemistry，2007，9，171-177(“Synthesis of a Library of 2-Alkyl-3-alkyloxy-2H-indazole-6-carboxamides”，A.D.Mills，P.Maloney，E.Hassanein，M.J.Haddadin和M.J.Kurth)中，已经描述了3-烷氧基-2-取代的2H-吲唑的合成。但是，前述出版物都没有描述式(VIIIb)化合物的合成。
在本发明的另一个实施方案中，通过用式R13-OH的醇和碱(例如，但不限于，氢氧化钾、氢氧化钠等)处理式(XVIIIa)化合物，形成式(XVIIa)的化合物。
Figure BDA0000073064060001001
在本发明的另一个实施方案中，通过当用诸如锌等还原剂处理时杂环化式(IXa)的化合物，形成式(VIIIc)的化合物。
Figure BDA0000073064060001002
在化学文献中，诸如在Synlett，2007，16，2509-2512(“A Novel andEfficient合成of 2-Aryl-2H-indazoles via SnCl2-Mediated Cyclization of2-Nitrobenzylamines”，Da-Qing Shi等人)，Journal of the ChemicalSociety，Perkin Transactions 1，1973，3，319-324(“Pyrazolopyridines.Part II.Preparation of 3-Substituted2-Aryl-2H-pyrazolo[4，3-b]pyridines.Acid-catalysed Cyclisation of2-Arylamino-methyl-3-nitropyridines”，H.E.Foster和J.Hurst)和Tetrahedron，1998，54，3197-3206(“2-Substituted Indazoles fromElectrogenerated Ortho-nitrosobenzylamines”，B.A.Frontana-Uribe和C.Moinet)中，已经描述了从2-硝基苄基胺衍生物合成2-取代的2H-吲唑。但是，前述出版物都没有描述式(VIIIc)化合物的合成。
在本发明的另一个实施方案中，通过当用诸如锌等还原剂处理时杂环化式(XVIIIa)的化合物，形成式(XVIIb)的化合物。
Figure BDA0000073064060001011
在本发明的另一个实施方案中，通过在有还原剂存在下使式(Xa)的醛与式(XI)化合物反应，形成式(VIIId)的化合物，所述还原剂例如，但不限于，氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、L-
Figure BDA0000073064060001012
(三-仲丁基(氢(hydrido))硼酸锂)、癸硼烷等。
Figure BDA0000073064060001013
用于该反应中的溶剂包括、例如、但不限于，醚类(诸如二乙醚)、四氢呋喃、二
Figure BDA0000073064060001014
烷等、卤化烃(诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)。反应温度通常是在-78℃至150℃的范围内，优选在0℃至120℃的范围内，且反应时间通常是在约0.5至72小时的范围内。
在本发明的另一个实施方案中，通过在有还原剂存在下使式(Xa)的醛与式(XIX)的胺反应，类似地形成式(XVIIc)的化合物，所述还原剂例如，但不限于，氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、L-(三-仲丁基(氢)硼酸锂)、癸硼烷等。
Figure BDA0000073064060001016
通过用式(XI)化合物和还原剂处理式(X)的醛，可以制备式(IXa)的化合物，所述还原剂例如，但不限于，氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、L-
Figure BDA0000073064060001021
(三-仲丁基(氢)硼酸锂)、癸硼烷等。
Figure BDA0000073064060001022
这样的转化是本领域技术人员众所周知的，且已知是还原胺化，这种方法的总结参见“Comprehensive Organic Transformations”，VCHPublishers，(1989)，R.C.Larock，第421-425页。用于该反应中的溶剂包括、例如、但不限于，醚类(诸如二乙醚)、四氢呋喃等、卤化烃(诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)。反应温度通常是在-78℃至150℃的范围内，优选在0℃至80℃的范围内，且反应时间通常是在1至72小时的范围内。
类似地，通过用式(XIX)化合物和还原剂处理式(X)的醛，可以制备式(XVIIIa)的化合物，所述还原剂例如，但不限于，氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、L-
Figure BDA0000073064060001023
(三-仲丁基(氢)硼酸锂)、癸硼烷等。
或者，通过用式(XII)化合物(其中T是离去基团诸如卤素原子、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、甲苯磺酰基等)处理式(XI)化合物，可以制备式(IXa)化合物。
Figure BDA0000073064060001025
当不可商业得到时，通过氧化切割式(XIII)化合物(其中R14和R15独立地选自：氢、氨基烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷基)的烯烃部分，可以制备式(X)的醛。
Figure BDA0000073064060001031
这样的转化是本领域技术人员众所周知的，且可以使用例如臭氧、高锰酸钾和偏高碘酸钠来实现。该过程可以任选地在诸如二氯甲烷、二乙醚、氯仿等溶剂中进行，且通常在约-100至约100℃的温度进行。这种方法的总结参见“Comprehensive Organic Transformations”，VCHPublishers，(1989)，R.C.Larock，第595-596页。
从式(XIV)化合物(其中R16是卤素原子或三氟甲磺酰基等)与式(XV)化合物(其中M是三烷基锡、硼酸或硼酸酯)在钯催化剂下的偶联反应，可以制备式(XIII)的烯烃化合物，其中R14和R15独立地选自：氢、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷基。
Figure BDA0000073064060001032
这样的使用式(XV)化合物(其中M是三烷基锡)的转化是本领域技术人员已知的Stille偶联。这种方法的描述参见“March’s AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(第6版)”，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley-Interscience Publishers，(2007)第792-795页。
用于该反应中的溶剂包括、例如、但不限于，醚类(诸如四氢呋喃、二
Figure BDA0000073064060001033
烷等)、卤化烃(诸如1，2-二氯乙烷等)、芳族溶剂(诸如苯、甲苯、二甲苯等)。反应温度通常是在0℃至200℃的范围内，优选在20℃至120℃的范围内，且反应时间通常是在约0.5至72小时的范围内。
或者，通过式(XIVb)化合物和二甲基甲酰胺二甲基缩醛的缩合，可以制备式(XIIIa)的烯烃化合物(其中R14和R15独立地选自：氢、氨基烷基)。
Figure BDA0000073064060001041
这样的转化的实例可以参见文献诸如Tetrahedron Letters，1994，35，219-222(M.G.Vetelino和J.W.Coe的“A mild method for the conversionof activated aryl methyl groups to carboxaldehydes via the uncatalyzedperiodate cleavage of enamines”)。
从式(XIV)化合物(其中R16是卤素原子或三氟甲磺酰基等)与活化的式(XX)亚甲基化合物的偶联反应，随后酸性水解和去羧基化式(XXI)化合物，可以制备式(XIVb)的化合物。
在WO 2006/103449第106页中，可以找到这样的转化的实例，生成式(XIVb)化合物，其中V是氮，X是C-Br和W，且Y是CH。
当不可商业得到时，通过从对应的苯胺形成重氮盐并用卤化亚铜处理，可以从式(XV)化合物制备式(XIVa)的化合物(其中R16是卤素原子)。
Figure BDA0000073064060001043
本领域技术人员已知这样的转化是Sandmyer反应(参见例如“March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure(第6版)”，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley-IntersciencePublishers，(2007)第984-985页)。
通过使用本领域已知的亲电子卤化剂(例如，但不限于，N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、
Figure BDA0000073064060001051
[1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二-(四氟硼酸盐)]等)卤化对应的式(Ih)前体化合物，可以得到式(Ii)化合物，其中V是氮或C-R8，R10是卤素，且R2和R11一起或彼此独立地是卤素或氢。
Figure BDA0000073064060001052
通过使用本领域已知的常规氧化剂氧化对应的式(If)前体化合物，可以得到式(Ig)化合物(其中p是1或2)。
Figure BDA0000073064060001053
本领域技术人员会理解，在上述方法的方面内，采用的合成步骤的次序可以变化，且除了别的以外，还取决于下述因素，诸如在特定底物中存在的其它官能团的性质、关键中间体的可用性、和采用的保护基策略(如果存在)(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis(第4版)”，Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene编，Wiley-IntersciencePublishers，(2007))。显然，这些因素也会影响在所述合成步骤中使用的试剂的选择。
本发明另外预见到，分离本发明的全部或一部分对映异构体，或合成对映异构富集的本发明化合物。通过标准方法，通过分离全部或一部分对映异构体，可以制备组合物，所述方法例如通过化学拆分(使用旋光酸)或通过使用柱色谱法或反相柱色谱法(使用本领域技术人员已知的基本上旋光的(或“手性的”)固定相)。化合物的特定对映异构体的形成和/或分离不是常规的，没有可用于得到所有化合物的特定对映异构体的一般方法。必须为每种特定化合物确定用于得到化合物的特定对映异构体的方法和条件。
从对映异构富集的前体，也可以得到对映异构富集的本发明化合物。例如，从对映异构富集的式(IIa)α-氨基腈化合物，可以得到对映异构富集的式(I)化合物。
在下述文献中，可以找到拆分外消旋的氨基腈的实例：诸如美国专利4,683,324(“Process for the resolution of certain racemic aminonitriles”)和Journal of Organic Chemistry，2007，72，7469-7472(“A concisesynthesis of(S)-N-Ethoxycarbonyl-α-methylvaline”，J.T.Kuethe，D.R.Gauthier，Jr.，G.L.Beutner和N.Yasuda)。在诸如Chemical Review，2006，106，2711-2733(“Crystallization-Induced DiastereomerTransformations”，K.M.Jos Brands和A.J.Davies)中也可以得到文献综述。
在本发明的另一个实施方案中，已经发现，通过对富集的式(IIa)α-氨基腈化合物进行与用于得到式(II)化合物类似的处理(即通常在诸如氯化铵等铵盐存在下，用诸如氰化钠、氰化钾、三甲基甲硅烷基氰化物等合适的氰化物来源、用通式R6-NH2的胺(诸如氨、甲基胺等)处理)，可以将对映异构富集的式(IIa)的α-氨基腈化合物有效地外消旋回式(II)的外消旋混合物。
Figure BDA0000073064060001062
反应温度通常是在0℃至50℃的范围内，优选在10℃至30℃的范围内，且反应时间通常是在1至72小时的范围内。
式(II)的外消旋混合物可以再用于制备对映异构富集的式(IIa)的α-氨基腈化合物，这如下实现：通过标准方法，分离全部或一部分对映异构体，例如通过化学拆分(使用旋光酸)或通过使用柱色谱法或反相柱色谱法(使用本领域技术人员已知的基本上旋光的(或“手性的”)固定相)。
现在通过下面的非限制性实施例，进一步描述本发明。
实施例
所有温度都以摄氏度为单位；室温是指20-25℃。试剂购自商业来源，或按照文献操作制备。
DCM＝二氯甲烷
THF＝四氢呋喃
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
EA＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
AcOH＝乙酸
TFA＝三氟乙酸
TEA＝三乙胺
DIEA＝二异丙基乙胺
在Varian INOVA NMR波谱测定仪[400MHz(1H)或500MHz(1H)和377MHz(19F)]上记录质子和氟磁共振(分别是1H NMR和19F NMR)波谱。在指示的溶剂中，测定所有波谱。参照1H NMR的各个溶剂峰的残余质子峰，以四甲基甲硅烷(TMS)的低磁场的ppm，报告化学位移。以赫兹(Hz)为单位，报告质子间偶联常数。
使用运行在电喷射离子化的Thermofinnigan AQATM质谱仪，使用Phenomenex AQUATM 5微米C18 125A 50×4.60mm柱，和从在水中的55％甲醇∶1％乙腈至100％甲醇线性梯度，经3分钟，得到LC-MS波谱。100％甲醇维持2分钟。另外，还使用Agilent 1200SL HPLC(其配有运行在电喷射离子化的6130质谱仪)，得到LCMS波谱；使用ShimadzuShim-pack XR-ODS，3.0×30mm，2.2微米粒度柱和从15％甲醇至95％甲醇的水∶甲醇梯度(2.2分钟，1.5mL/min流速)，得到色谱数据；在梯度结束时，保留在95％甲醇0.8分钟；水和甲醇流动相都含有0.1％甲酸。最后，当将LCMS保留时间报告为RT时，使用Waters ACQUITYUPLCTM(其配有运行在电喷射离子化的Thermofinnigan AQATM质谱仪)得到LCMS波谱；使用
Figure BDA0000073064060001081
Analytical
Figure BDA0000073064060001082
Express，2.1×50mm，2.7微米粒度柱(C18)和从5％乙腈至100％乙腈的水∶乙腈梯度(0.8分钟，1.5mL/min流速)，得到色谱数据；在梯度结束时，保留在100％甲醇0.05分钟；并用乙酸铵(10mmol)和0.1％v./v.乙酸缓冲水流动相。
当进行半制备HPLC来纯化反应混合物时，使用改进的GilsonHPLC系统进行离线再生；使用Varian PursuitTM XRS，21.4×50mm，10微米粒度柱(C18)和从40％甲醇至100％甲醇的水∶甲醇梯度(5分钟，28mL/min流速)，得到色谱数据；并用乙酸铵(10mmol)和0.1％v./v.氢氧化铵缓冲水流动相。
根据一般反应方案，制备实施例1-10和52-58的化合物：
终产物
V＝C-R8；W＝C-R9；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝甲基、丁基或CH2OH；R6＝H
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R。
尽管上面的方案以及下面的其它方案描述了具有对-取代的苯基酰氨基团的本发明化合物的制备，本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。例如，使用在最后一步中适当取代的酰氯(其可以通过已知方法，从对应的苯甲酸得到)，可以制备具有邻-或间-取代的苯基酰胺的类似化合物。此外，使用相同方法，使用适当取代的苯甲酰氯试剂，可以制备具有多个取代的含有苯基酰氨基团的化合物。具有多种取代形式的苯甲酸化合物是可商业得到的，或可以通过已知方法制备。
实施例1.N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.001)
将4-三氟甲氧基苯甲酰氯(0.34g)加入2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(0.3g)在与TEA(0.27mL)混合的无水DCM中的溶液中。在室温搅拌反应混合物48小时。将硅胶加入反应混合物，并在减压下蒸发溶剂。将得到的粗产物装载上硅胶，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.3g，54％)。Rf＝0.7(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝424.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6：1.74(s，3H)，5.39-5.49(m，2H)，7.48(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.51(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.93(m，2H)，8.01(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.9，0.6Hz，1H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6：-57.09(s，3F)。
如下制备原料2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈：
a.在室温在丙酮(90mL)中搅拌5-氯-1H-苯并三唑(8g)、氯丙酮(6.5mL)、碳酸钾(9.5g)和碘化钾(0.5g)的混合物48小时。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮，为澄清的油[1.8g，16％，Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)]。也分离出2种其它的位置异构体1-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-丙-2-酮[3.8g，35％，Rf＝0.45(1∶1EA/庚烷)]和1-(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)-丙-2-酮[3.2g，29％，Rf＝0.35(1∶1EA/庚烷)]。
b.将氨装载进-78℃的甲醇(50mL)5min。使溶液温热至室温，然后用氰化钠(0.7g)、氯化铵(0.9g)和1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮(2.25g)处理。将反应混合物在室温搅拌6天，然后在减压下浓缩。将残余物放入乙酸乙酯中，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，为浅黄色固体(2.0g，79％)。Rf＝0.25(1∶1EA/庚烷)。
实施例2.N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号1.002)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用4-三氟甲基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(0.12g，71％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝408.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6：1.75(s，3H)，5.40-5.52(m，2H)，7.48(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.88-7.93(m，2H)，7.99(br d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝0.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.9，0.6Hz，1H)和9.04(s，1H)。
实施例3.N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.003)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(1.4g，75％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝440.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74(s，3H)，5.39-5.50(m，2H)，7.48(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.85-7.92(m，4H)，8.01(dd，J＝9.1，0.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.9，0.6Hz，1H)和9.01(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6：-41.93(s，3F)。
实施例4.N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号1.032)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用4-苯氧基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(57mg，65％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝432.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6：1.74(s，3H)，5.40-5.46(m，2H)，7，04-7.16(m，4H)，7.20-7.27(m，1H)，7.42-7.51(m，3H)，7.82-7.88(m，2H)，7.99-8.05(m，1H)，8.12-8.15(m，1H，)和8.74(s，1H)。
通过使4-苯氧基苯甲酸与草酰氯反应，制备4-苯氧基苯甲酰氯。
实施例5.N-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.004)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(0.1g，51％)。Rf＝0.55(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝390.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6：1.75(s，3H)，5.39-5.49(m，2H)，7.45(br s，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.94(br d，J＝7.5Hz，4H)和8.93(s，1H)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[1.9g，97％，Rf＝0.2(1∶1EA/庚烷)]。
实施例6.N-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.005)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(在实施例5中所述)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(0.12g，59％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝406.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.39-5.50(m，2H)，7.46(dd，J＝6.6，3.1Hz，2H)，7.85-7.95(m，6H)和9.01(s，1H)。
实施例7.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.006)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(0.09g，45％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝404.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.73(s，3H)，2.45(s，3H)，5.34-5.43(m，2H)，7.30(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝1.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90-7.97(m，2H)和8.91(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6：-57.08(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5-甲基-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-2-甲基-3-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)丙腈[2.1g，92％，Rf＝0.2(1∶1EA/庚烷)]。
实施例8.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.007)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)丙腈(在实施例7中所述)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(0.12g，57％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝420.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.73(s，3H)，2.45(s，3H)，5.34-5.44(m，2H)，7.30(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，7.68(d，J＝1.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84-7.94(m，4H)和8.91(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6：-41.94(s，3F)。
实施例9.N-[2-(5-氯-6-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.040)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-6-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(90mg)，分离出标题化合物，为白色固体(125mg，79％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝438.1HNMR：(400MHz，DMSO-d6：1.73(s，3H)，2.46(s，3H)，5.38(d，J＝13.4Hz，1H)，5.44(d，J＝13.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.13(s，1H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.08(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从6-氯-5-甲基-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(5-氯-6-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[2.1g，92％，Rf＝0.2(1∶1EA/庚烷)]。
实施例10.N-[2-(5-氯-6-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.041)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-6-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(90mg，在实施例9中所述)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.1mL)，分离出标题化合物，为白色固体(152mg，93％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝454.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6：1.73(s，3H)，2.46(s，3H)，5.38(d，J＝13.4Hz，1H)，5.45(d，J＝13.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.13(s，1H)和9.00(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.93(s，3F)。
根据一般反应方案，制备实施例11-51和59-67的化合物：
Figure BDA0000073064060001131
终产物
V＝C-R8；W＝C-R9；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
如上面讨论的，本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯(benzoic acid chloride)开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例11.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.008)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(5-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(65mg，26％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝458.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.47-5.57(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，7.93(m，2H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.50(br s，1H)和8.91(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-61.17(s，3F)和-57.09(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从如下制备的5-三氟甲基-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-2-甲基-3-(5-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)丙腈[1.2g，69％，Rf＝0.35(1∶1EA/庚烷)]：
a.在搅拌下在室温，用1个大气压的氢氢化2-硝基-4-三氟甲基苯胺(12g)和活化的炭载钯(0.6g)在甲醇中的混合物1小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液，得到残余物。然后将该残余物溶于乙酸(100mL)和水(15mL)中，并冷却至0℃，然后加入盐酸(4mL)和亚硝酸钠(4.4g)在水(10mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用水稀释。过滤得到的固体，用水洗涤，并干燥，得到灰白色固体(8.0g，73％)。
实施例12.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.009)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(5-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(描述在实施例11中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(0.16g，61％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝474.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.88(s，3H)，5.39(dd，J＝112.8，13.7Hz，2H)，7.38(br s，1H)，7.65(d，J＝9.1Hz，1H)，7.75-7.88(m，4H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)和8.25(br s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-63.01(s，3F)和-42.23(s，3F)。
实施例13.N-[1-氰基-2-(5，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.010)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(72mg，28％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝458.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74(s，3H)，5.41-5.51(m，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，8.43(br s，2H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.10(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从如下制备的5，6-二氯-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(5，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[0.35g，79％，Rf＝0.25(1∶1EA/庚烷)]：
a.将4，5-二氯苯-1，2-二胺(4.8g)溶于乙酸(45mL)和水(15mL)中，并冷却至0℃，然后加入盐酸(2mL)和亚硝酸钠(2.8g)在水(15mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后用水稀释。过滤得到的固体，用水洗涤，并干燥。将得到的粗产物溶于热乙醇中。过滤出任意残余固体，并冷却滤液。加入水，形成固体，过滤出固体，用水洗涤，并干燥，得到黄褐色固体(2.8g，55％)。
实施例14.N-[1-氰基-2-(5，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.011)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(描述在实施例13中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(90mg，34％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝474.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74(s，3H)，5.41-5.51(m，2H)，7.82-7.91(m，4H)，8.41(br s，2H)和9.00(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.94(s，3F)。
实施例15.N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.012)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(83mg，33％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝458.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.40-5.55(m，2H)，7.47(d，J＝8.25Hz，2H)，7.69(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)和8.87(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.19(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5，7-二氯-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[0.35g，63％，Rf＝0.35(1∶1EA/庚烷)]。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从2，4-二氯-6-硝基苯胺(12g)开始，制备5，7-二氯-1H-苯并三唑(11g，99％)。
实施例16.N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.013)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(描述在实施例15中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(50mg，20％)。Rf＝0.7(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝475.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.40-5.56(m，2H)，7.65(m，1H)，7.79-7.95(m，4H)，8.10(m，1H)和8.95(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.05(s，3F)。
实施例17.N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]联苯-4-甲酰胺(化合物编号1.046)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(描述在实施例15中)和4-联苯碳酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(32mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝450.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.78(s，3H)，5.45(d，J＝13.3Hz，1H)，5.55(d，J＝13.3Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.70-7.78(m，3H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)和8.83(s，1H)。
实施例18.N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物编号1.053)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(描述在实施例15中)和4-叔丁基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(80mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝430.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.30(s，9H)，1.75(s，3H)，5.47(q，J＝17.8Hz，2H)，5.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70-7.76(m，3H)，8.18(d，J＝1.5Hz，1H)和8.70(br s，1H)。
实施例19.N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.014)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(0.66g，82％)。Rf＝0.7(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝492.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.77(s，3H)，5.46-5.67(m，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.89-7.96(m，2H)，8.56(br s，1H)和8.87(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-61.07(s，3F)和-57.15(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从7-氯-5-三氟甲基-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[1.7g，89％，Rf＝0.35(1∶1EA/庚烷)]。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从4-氨基-3-氯-5-硝基苯并三氟化物(5g)开始，制备7-氯-5-三氟甲基-1H-苯并三唑(4.6g，99％)。
实施例20.N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.015)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(描述在实施例19中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(0.45g，90％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝508.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.77(s，3H)，5.49-5.65(m，2H)，7.84-7.93(m，5H)，8.56(d，J＝1.1Hz，1H)和8.95(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6：-61.09(s，3F)和-42.03(s，3F)。
实施例21.N-[1-氰基-2-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.016)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(0.25g，45％)。Rf＝0.45(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝415.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.46-5.59(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，7.89-7.96(m，2H)，8.17(dd，J＝8.9，0.9Hz，1H)，8.77(m，1H)和8.93(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.11(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5-氰基-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[0.85g，75％，Rf＝0.15(1∶1EA/庚烷)]。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从4-氨基-3-硝基苄腈(10g)开始，制备5-氰基-1H-苯并三唑(5.7g，65％)。
实施例22.N-[1-氰基-2-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.017)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(描述在实施例21中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(0.46g，81％)。Rf＝0.45(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝431.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.46-5.59(m，2H)，7.76(dd，J＝8.9，1.3Hz，1H)，7.84-7.93(m，4H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，8.78(br s，1H)和9.01(br s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.93(s，3F)。
实施例23.N-[2-(4，6-二(三氟甲基)-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.018)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二(三氟甲基)-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(0.41g，88％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝526.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.79(s，3H)，5.61(dd，J＝55.9，13.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88-7.91(m，2H)，8.13(s，1H)，8.83(s，1H)和8.98(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.18(s，3F)，-61.00(s，3F)和-61.59(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5，7-二(三氟甲基)-2H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(4，6-二(三氟甲基)-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[1.5g，77％，Rf＝0.3(1∶1EA/庚烷)]。使用与实施例13部分a所述类似的操作，但是从3，5-二(三氟甲基)-1，2-苯二胺(5g)开始，制备5，7-二(三氟甲基)-1H-苯并三唑(5.2g，99％)。
实施例24.N-[2-(4，6-二(三氟甲基)-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.019)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二(三氟甲基)-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(描述在实施例23中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(0.40g，83％)。Rf＝0.7(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝542.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.79(s，3H)，5.62(dd，J＝60.6，13.3Hz，2H)，7.76-7.97(m，4H)，8.13(s，1H)，8.92(s，1H)和8.97(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-61.62(s，3F)，-61.04(s，3F)和-42.10(s，3F)。
实施例25.N-[2-(5-溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.020)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-溴-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(0.36g，72％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74(s，3H)，5.44(dd，J＝26.8，13.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(dd，J＝9.1，1.8Hz，1H)，7.91-7.96(m，2H)，7.96(dd，J＝9.1，0.5Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.7，0.5Hz，1H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.09(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5-溴-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(5-溴-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[1.7g，93％，Rf＝0.35(1∶1EA/庚烷)]。使用与实施例13部分a所述类似的操作，但是从4-溴-1，2-二氨基苯开始，制备5-溴-1H-苯并三唑。
实施例26.N-[2-(5-溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.021)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-溴-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(描述在实施例25中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(0.45g，87％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝484.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74(s，3H)，5.36-5.53(m，2H)，7.58(dd，J＝9.1，1.8Hz，1H)，7.84-7.92(m，4H)，7.95(dd，J＝9.1，0.5Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.7，0.6Hz，1H)和9.00(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.93(s，3F)。
实施例27.N-[-2-(6-氯-4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.033)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(192mg，55％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝438.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74(s，3H)，2.47(s，3H)，5.35-5.51(m，2H)，7.27(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88-7.95(m，3H)和8.84(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.12(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5-氯-7-甲基-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(6-氯-4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(0.4g，67％)。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从4-氯-2-甲基-6-硝基苯胺(5g)开始，制备5-氯-7-甲基-1H-苯并三唑(4.35g，97％)。
实施例28.N-[2-(6-氯-4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.034)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(描述在实施例27中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(233mg，64％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝454.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74(s，3H)，2.47(s，3H)，5.44(dd，J＝57.5，13.3Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.79-7.99(m，5H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6：-42.01(s，3F)。
实施例29.N-[2-(6-氯-4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号1.039)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(60mg，描述在实施例27中)和4-苯氧基苯甲酰氯(0.067mL)，分离出标题化合物，为白色固体(90mg，84％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝446.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.73(s，3H)，2.47(s，3H)，5.38(d，J＝13.3Hz，1H)，5.45(d，J＝13.3Hz，1H)，7.08(t，J＝8.25Hz，4H)，7.23(t，1H)，7.28(s，1H)，7.45(t，2H)，7.84(d，J＝8.79Hz，2H)，7.91(m，1H)和8.68(s，1H)。
通过使4-苯氧基苯甲酸与草酰氯反应，制备4-苯氧基苯甲酰氯。
实施例30.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.035)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-三氟甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(100mg)，分离出标题化合物，为白色固体(140mg，85％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝474.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.44(d，J＝13.3Hz，1H)，5.51(d，J＝13.4Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(br s，1H)，8.12(d，1H，J＝9.9Hz)和8.89(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.42(s，3F)和-57.11(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5-三氟甲氧基-1H-苯并三唑(3.2g)开始，制备2-氨基-3-(5-三氟甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(0.24g)。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从2-硝基-4-三氟甲氧基苯胺(5g)开始，制备5-三氟甲氧基-1H-苯并三唑(3.4g，74％)。
实施例31.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.036)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-三氟甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(100mg，描述在实施例30中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.12mL)，分离出标题化合物，为白色固体(142mg，83％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝490.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.75(s，3H)，5.48(d，J＝13.4Hz，1H)，5.52(d，J＝13.3Hz，1H)，7.47(d，J＝10.6Hz，1H)，7.85-7.91(m，4H)，8.05(br s，1H)，8.12(d，1H，J＝9.3Hz)和8.98(br s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-57.43(s，3F)和-41.96(s，3F)。
实施例32.N-[2-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.037)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(100mg)，分离出标题化合物，为白色固体(148mg，91％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝492.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.77(s，3H)，2.47(s，3H)，5.46(d，J＝13.2Hz，1H)，5.60(d，J＝13.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.56(s，1H)和8.85(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-61.51(s，3F)和-57.16(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5-氯-7-三氟甲基-1H-苯并三唑(2.5g)开始，制备2-氨基-3-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(0.82g)。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从2-氨基-5-氯-3-硝基苯并三氟化物(5g)开始，制备5-氯-7-三氟甲基-1H-苯并三唑(2.5g，55％)。
实施例33.N-[2-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.038)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(100mg，描述在实施例32中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.12mL)，分离出标题化合物，为白色固体(142mg，85％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝508.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.77(s，3H)，2.47(s，3H)，5.46(d，J＝13.3Hz，1H)，5.62(d，J＝13.3Hz，1H)，7.82-7.88(m，4H)，7.96(s，1H)，8.57(s，1H)和8.93(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.05(s，3F)和-61.51(s，3F)。
实施例34.N-[2-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号1.042)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(100mg，描述在实施例32中)和4-苯氧基苯甲酰氯(0.10mL)，分离出标题化合物，为白色固体(95mg，58％)。Rf＝0.75(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝500.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，2.47(s，3H)，5.47(d，J＝13.3Hz，1H)，5.57(d，J＝13.3Hz，1H)，7.04-7.12(m，4H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.57(s，1H)和8.69(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-61.41(s，3F)。
通过使4-苯氧基苯甲酸与草酰氯反应，制备4-苯氧基苯甲酰氯。
实施例35.N-[2-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.043)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(100mg)，分离出标题化合物，为白色固体(142mg，80％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝424.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.77(s，3H)，5.43(d，J＝13.4Hz，1H)，5.54(d，J＝13.4Hz，1H)，7.46(t，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.59(d，J＝6.8Hz，1H)，7.91-7.97(m，3H)和8.90(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.12(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从7-氯-1H-苯并三唑(1.0g)开始，制备2-氨基-3-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(0.3g)。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从3-氯-2-硝基苯胺(5g)开始，制备7-氯-1H-苯并三唑(1.0g，23％)。
实施例36.N-[2-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.044)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(100mg，描述在实施例35中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.1mL)，分离出标题化合物，为白色固体(130mg，70％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝440.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.43(d，J＝13.3Hz，1H)，5.55(d，J＝13.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝6.7Hz，1H)，7.75-7.95(m，5H)和8.97(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.98(s，3F)。
实施例37.N-[2-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号1.045)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(100mg，描述在实施例35中)和4-苯氧基苯甲酰氯(0.10mL)，分离出标题化合物，为白色固体(70mg，38％)。Rf＝0.7(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝432.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.43(d，J＝13.3Hz，1H)，5.50(d，J＝13.3Hz，1H)，7.04-7.10(m，4H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)和8.73(s，1H)。
通过使4-苯氧基苯甲酸与草酰氯反应，制备4-苯氧基苯甲酰氯。
实施例38.N-[2-(4-溴-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.060)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-溴-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(1.0g)，分离出标题化合物，为白色固体(1.5g，90％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝502.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.42(d，1H)，5.53(d，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)和8.88(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从7-溴-5-氯-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(4-溴-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈。使用与实施例13部分a所述类似的操作，但是从如下制备的3-溴-5-氯-1，2-二氨基苯开始，制备7-溴-5-氯-1H-苯并三唑(7.6g，99％)：
a.在70℃加热4-氯-2-硝基苯胺(10g)和N-溴琥珀酰亚胺(11.3g)在乙腈(200mL)中的混合物过夜。在减压下浓缩混合物，然后倒入水中，并在室温搅拌1小时。过滤得到的固体，用水洗涤，并干燥。将得到的粗产物装载上硅胶，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到2-溴-4-氯-6-硝基苯胺，为黄色固体(11.5g，79％)。Rf＝0.6(3∶7EA/庚烷)。
b.向快速搅拌的铁粉(1.1g)在乙醇(10mL)中的悬浮液中，加入浓盐酸(2.5ml)，并在65℃加热混合物。4小时后，加入25％氯化铵水溶液(4mL)，随后缓慢加入2-溴-4-氯-6-硝基苯胺(1g)在乙醇中的溶液。3小时后，使混合物冷却至室温，并将硅藻土过滤剂直接加入混合物中。通过硅藻土
Figure BDA0000073064060001242
过滤剂塞过滤悬浮液。在减压下浓缩滤液，溶于乙酸乙酯中，并通过硅藻土
Figure BDA0000073064060001243
过滤剂塞过滤。用饱和碳酸氢钠溶液处理过滤的溶液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到3-溴-5-氯-1，2-二氨基苯，为灰白色固体(0.86g，98％)。Rf＝0.25(3∶7EA/庚烷)。
实施例39.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.064)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(150mg)，分离出标题化合物，为白色固体(210mg，87％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝492.1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.45(d，1H)，5.59(d，1H)，7.47(d，J＝8.25Hz，2H)，7.69(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，7.81-8.04(m，3H)和8.83(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从4，5，7-三氯-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈[1.3g，Rf＝0.2(1∶1EA/庚烷)]。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从如下制备的2-硝基-3，4，6-三氯苯胺(6.1g)开始，制备4，5，7-三氯-1H-苯并三唑(4g，85％)：
a.将2，4，5-三氯苯胺(10g)溶于乙酸酐(50mL)中，并在室温搅拌过夜。过滤得到的固体，并风干，得到N-(2，4，5-三氯苯基)乙酰胺，为灰白色固体(12g，99％)。Rf＝0.5(1∶1EA/庚烷)。
b.向在0℃的N-(2，4，5-三氯苯基)乙酰胺(12g)在浓硫酸(50mL)中的溶液中，逐滴加入浓硝酸(8mL)。加入结束后，使混合物缓慢温热至室温。5小时后，将混合物倒入冰水(200mL)中。过滤得到的固体，用水洗涤，并从水和乙醇的混合物结晶。过滤得到的固体，并干燥，得到N-(2-硝基-3，4，6-三氯苯基)-乙酰胺，为灰色固体(12g，99％)。
c.在回流下加热N-(2-硝基-3，4，6-三氯苯基)乙酰胺(7g)在二
Figure BDA0000073064060001251
烷和浓盐酸(70mL)中的溶液过夜。在减压下浓缩混合物，以去除二
Figure BDA0000073064060001252
烷，用水(150mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-硝基-3，4，6-三氯苯胺，为灰色固体(6.1g，定量)。Rf＝0.6(3∶7EA/庚烷)。
实施例40.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.065)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(150mg，描述在实施例39中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.1mL)，分离出标题化合物，为白色固体(200mg，80％)。Rf＝0.55(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝508.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.45(d，J＝13.3Hz，1H)，5.61(d，J＝13.3Hz，1H)，7.83-7.92(m，4H)，7.94(s，1H)和8.91(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
实施例41.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-(1，2，2，2-四氟乙基)苯甲酰胺(化合物编号1.069)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(35mg，描述在实施例39中)和4-(1，2，2，2-四氟乙基)苯甲酰氯，分离出标题化合物，为固体(6.2mg，11％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝508.NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.90(s，3H)，5.20(d，J＝13.8Hz，1H)，5.53(d，J＝13.8Hz，1H)，5.69(dq，J＝44.3Hz，5.9Hz，1H)，7.54(br.s，1H)，7.58(s，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)和7.98(d，J＝8.2Hz，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-197.6--197.1(m，1F)，-79.0(q，J＝5.9Hz，3F)。
如下制备4-(1，2，2，2-四氟乙基)苯甲酰氯：
a.向4-甲酰基苯甲酸甲基酯(4g)在THF(40mL)中的溶液中，加入氟化四丁铵溶液(1mol，在THF中，2.4mL)，随后加入(三氟甲基)三甲基硅烷溶液(2mol，在THF中，13.4mL)。加入水，淬灭该反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(4.5g，78％)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：3.86(s，3H)，5.30(m，1H)，7.01(d，J＝5.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H).19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-77.0(d，J＝7.3Hz，3F)。
b.向冷却的4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(0.94g)在DCM(9mL)中的溶液中，加入(二乙氨基)硫三氟化物(1.2mL)。使混合物缓慢温热至室温过夜。加入水，并用更多的DCM萃取混合物。用水和盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到4-(1，2，2，2-四氟乙基)苯甲酸甲酯(0.94g，99％)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：3.88(s，3H)，6.52(m，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，8.09(d，J＝8.1Hz，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-197.9(m，1F)，-78.0(m，3F)
c.将4-(1，2，2，2-四氟乙基)苯甲酸甲酯(190mg)和氢氧化锂(19mg)在甲醇和水中的混合物在室温搅拌过夜。用6N盐酸溶液将混合物调至弱酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到4-(1，2，2，2-四氟乙基)苯甲酸(86mg，48％)。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：6.50(m，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，13.43(br.s.，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-199.0--196.4(m，1F)，-78.0(m，3F)
d.将草酰氯(0.13mL)加入在DCM(5mL)和二甲基甲酰胺(0.2mL)中的4-(1，2，2，2-四氟乙基)苯甲酸(96mg)。在室温4小时后，在减压下浓缩混合物，得到4-(1，2，2，2-四氟乙基)苯甲酰氯。
实施例42.N-[2-(4-氯-6-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.070)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-氯-6-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(50mg)，分离出标题化合物，为白色固体(87mg，88％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝454.1H NMR：(400MHz，二氯甲烷-d2)：1.86(s，3H)，3.88(s，3H)，5.11(d，J＝13.9Hz，1H)，5.35(d，J＝13.9Hz，1H)，7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(s，1H)和7.93(d，J＝8.8Hz，2H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)：-58.5(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从7-氯-5-甲氧基-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(4-氯-6-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈。使用与实施例13部分a所述类似的操作，但是从3-氯-1，2-二氨基-5-甲氧基苯开始，制备7-氯-5-甲氧基-1H-苯并三唑(0.8g)。使用与在实施例38部分a和b中所述类似的操作，但是从在部分a中4-甲氧基-2-硝基苯胺(16.8g)和N-氯琥珀酰亚胺(15g)开始(以生成在部分b中使用的6-氯-4-甲氧基-2-硝基苯胺(2.9g，14％))，制备3-氯-1，2-二氨基-5-甲氧基苯(1.88g，75％)。
实施例43.N-[2-(4-氯-6-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.071)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-氯-6-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(50mg，描述在实施例42中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.04mL)，分离出标题化合物，为白色固体(45mg，51％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝470.1H NMR：(400MHz，二氯甲烷-d2)：1.86(s，3H)，3.88(s，3H)，5.11(d，J＝13.9Hz，1H)，5.36(d，J＝13.9Hz，1H)，7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)和7.92(d，J＝8.6Hz，2H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)：-42.8(s，3F)。
实施例44.N-[1-氰基-2-(5-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.072)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(150mg)，分离出标题化合物，为白色固体(190mg，70％)。Rf＝0.35(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝420.1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.73(s，3H)，3.84(s，3H)，5.32(d，J＝13.4Hz，1H)，5.37(d，J＝13.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82(dd，J＝9.3，0.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从如下制备的5-甲氧基-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(5-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈：
a.向1，2-二氨基-4-甲氧基苯盐酸化物(2g)在乙腈(20mL)中的溶液中，逐滴加入0℃的亚硝酸叔丁酯(1.35mL)。在室温4小时后，在减压下浓缩混合物成固体残余物，然后将其溶于水中。用饱和碳酸氢钠溶液中和水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到5-甲氧基-1H-苯并三唑，为灰白色固体(1.2g，85％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝150。
实施例45.N-[1-氰基-2-(5-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.073)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(120mg，描述在实施例44中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.16mL)，分离出标题化合物，为白色固体(150mg，66％)。Rf＝0.3(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝436.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.73(s，3H)，3.84(s，3H)，5.32(d，J＝13.4Hz，1H)，5.38(d，J＝13.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.2，0.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H)和9.00(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.9(s，3F)。
实施例46.N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-4-氟-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.090)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5，7-二氯-4-氟-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(90mg)，分离出标题化合物，为白色固体(65mg，44％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝476.1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.47(d，J＝13.3Hz，1H)，5.58(d，J＝13.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70-8.10(m，3H)和8.86(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-127.6(d，J＝5.9Hz，1F)和-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5，7-二氯-4-氟-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(5，7-二氯-4-氟-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[1.3g，Rf＝0.2(1∶1EA/庚烷)]。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从4，6-二氯-3-氟-2-硝基苯胺开始，制备5，7-二氯-4-氟-1H-苯并三唑(4g，85％)。使用与在实施例39部分a、b和c中所述类似的操作，但是从2，4-二氯-5-氟苯胺(10g)开始，制备4，6-二氯-3-氟-2-硝基苯胺(6.1g)。
实施例47.N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-4-氟-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.091)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5，7-二氯-4-氟-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(90mg，描述在实施例46中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.06mL)，分离出标题化合物，为白色固体(95mg，62％)。Rf＝0.55(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝492.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.47(d，J＝13.3Hz，1H)，5.60(d，J＝13.3Hz，1H)，7.58-8.22(m，5H)和8.94(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-127.6(d，J＝5.3Hz，1F)和-42.0(s，3F)。
实施例48.N-[2-(5-氯-4，7-二甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.092)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-4，7-二甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(120mg)，分离出标题化合物，为白色固体(85mg，41％)。Rf＝0.7(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝452.1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74(s，3H)，2.43(s，3H)，2.45(s，3H)，5.35(d，J＝13.3Hz，1H)，5.52(d，J＝13.3Hz，1H)，7.25(d，J＝0.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)和8.78(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.2(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5-氯-4，7-二甲基-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(5-氯-4，7-二甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[1.3g，Rf＝0.2(1∶1EA/庚烷)]。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从4-氯-3，6-二甲基-2-硝基苯胺开始，制备5-氯-4，7-二甲基-1H-苯并三唑(4g，85％)。使用与在实施例39部分a、b和c中所述类似的操作，但是从4-氯-2，5-二甲基苯胺(10g)开始，制备4-氯-3，6-二甲基-2-硝基苯胺(6.1g)。
实施例49.N-[2-(5-氯-4，7-二甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.093)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-4，7-二甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(120mg，描述在实施例48中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.09mL)，分离出标题化合物，为白色固体(180mg，85％)。Rf＝0.7(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74(s，3H)，2.43(s，3H)，2.44(s，3H)，5.34(d，J＝13.3Hz，1H)，5.54(d，J＝13.3Hz，1H)，7.24(d，J＝0.7Hz，1H)，7.81-7.93(m，4H)和8.86(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.1(s，3F)。
实施例50.N-[2-(5-溴-4-氟-7-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.094)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-溴-4-氟-7-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(120mg)，分离出标题化合物，为白色固体(130mg，68％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝500.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，2.42(s，3H)，5.40(d，J＝13.3Hz，1H)，5.54(d，J＝13.4Hz，1H)，7.45(d，J＝5.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)和8.82(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-122.4(d，J＝5.3Hz，1F)和-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5-溴-4-氟-7-甲基-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(5-溴-4-氟-7-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[1.3g，Rf＝0.2(1∶1EA/庚烷)]。使用与实施例11部分a所述类似的操作，但是从4-溴-3-氟-6-甲基-2-硝基苯胺开始，制备5-溴-4-氟-7-甲基-1H-苯并三唑(4g，85％)。使用与在实施例39部分a、b和c中所述类似的操作，但是从4-溴-5-氟-2-甲基苯胺(10g)开始，制备4-溴-3-氟-6-甲基-2-硝基苯胺(6.1g)。
实施例51.N-[2-(5-溴-4-氟-7-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.095)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-溴-4-氟-7-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(120mg，描述在实施例50中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.09mL)，分离出标题化合物，为白色固体(175mg，88％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝516.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，2.41(s，3H)，5.41(d，J＝13.3Hz，1H)，5.56(d，J＝13.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.9，1.1Hz，1H)，7.85-7.90(m，4H)，8.90(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-122.4(d，J＝5.3Hz，1F)，-42.0(s，3F)。
实施例52.N-[2-(4-溴-5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.057)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-溴-5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(48mg)，分离出标题化合物，为白色固体(43mg，56％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝502.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.42(d，J＝13.4Hz，1H)，5.54(d，J＝13.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)和8.88(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从如下制备的4-溴-5-氯-1H-苯并三唑(213mg)开始，制备2-氨基-3-(4-溴-5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(48mg)：
a.向5-氯-1H-苯并三唑(1g)和乙酸钠(1g)在乙酸中的溶液中，加入溴(2g)。在室温10天后，用饱和硫代硫酸钠溶液处理混合物，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到残余物，通过半制备液相色谱法进行纯化，得到4-溴-5-氯-1H-苯并三唑，为灰白色固体(213mg，14％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝232。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：7.58(d，J＝8.7Hz，2H)和7.91(d，J＝8.7Hz，1H)。
实施例53.N-[2-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.083)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(390mg)，分离出标题化合物，为白色固体(530mg，90％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝580.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.43(d，J＝13.3Hz，1H)，5.59(d，J＝13.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84-7.96(m，2H)，8.04(s，1H)和8.83(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从如下制备5-氯-4，7-二溴-1H-苯并三唑(4.2g)开始，制备2-氨基-3-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(440mg)：通过采用K.
Figure BDA0000073064060001321
等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry，第13卷(2005)第3601页和Bioorganic & Medicinal Chemistry，第12卷(2004)，第2617-2624页中所述的操作：
a.向5-氯-1H-苯并三唑(7.7g)和硫酸银(19g)在硫酸(100mL)中的溶液中，缓慢加入溴(15mL)。在室温2天后，将水缓慢地加入冷却的混合物中，并在室温搅拌混合物3天。过滤得到的固体，用水洗涤，并与乙酸乙酯一起研磨。收集有机滤液，并用饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、然后用水处理，经无水硫酸钠干燥，并通过硅藻土
Figure BDA0000073064060001322
垫过滤。在减压下浓缩滤液，得到5-氯-4，7-二溴-1H-苯并三唑，为固体(11.2g，71％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝310。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：8.0(s，1H)。
实施例54.N-[2-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.085)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(44mg，描述在实施例53中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(15mg，22％)。MS(ES)：M/Z[M-H]＝594.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.43(d，J＝13.4Hz，1H)，5.61(d，J＝13.3Hz，1H)，7.88(q，J＝8.5Hz，4H)，8.04(s，1H)和8.91(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
实施例55.N-[2-(4-溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.086)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(260mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝536.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.44(d，J＝13.2Hz，1H)，5.59(d，J＝13.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.84-7.99(m，3H)和8.83(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从4-溴-5，7-二氯-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(4-溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，所述4-溴-5，7-二氯-1H-苯并三唑与4，6-二溴-5，7-二氯-1H-苯并三唑一起制备(使用与在实施例53中所述类似的操作，但是使用在实施例15中所述的5，7-二氯-1H-苯并三唑)。
实施例56.N-[2-(4-溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.087)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(110mg，描述在实施例55中)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝552.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.44(d，J＝13.3Hz，1H)，5.60(d，J＝13.7Hz，1H)，7.75-8.04(m，5H)和8.91(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
实施例57.N-[1-氰基-2-(4，6-二溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.088)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，分离出标题化合物，为白色固体(130mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝614.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.45(d，J＝13.3Hz，1H)，5.59(d，J＝13.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)和8.82(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从4，6-二溴-5，7-二氯-1H-苯并三唑开始，制备2-氨基-3-(4，6-二溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈，所述4，6-二溴-5，7-二氯-1H-苯并三唑与在实施例55中所述的4-溴-5，7-二氯-1H-苯并三唑一起制备(使用与在实施例53中所述类似的操作，但是使用在实施例15中所述的5，7-二氯-1H-苯并三唑)。
实施例58.N-[1-氰基-2-(4，6-二溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.089)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(描述在实施例57中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(100mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝630.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.45(d，J＝13.3Hz，1H)，5.60(d，J＝13.0Hz，1H)，7.82-7.92(m，4H)和8.90(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
实施例59.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号1.104)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(105mg，描述在实施例39中)和4-五氟硫基苯甲酰氯(126mg)，分离出标题化合物，为白色固体(210mg)。MS(ES)：M/Z[M+Na]＝556.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.89(s，3H)，5.20(d，J＝13.8Hz，1H)，5.53(d，J＝13.8Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)和7.98(d，J＝8.4Hz，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-167.8(d，J＝150.4Hz，4F)和-147.8(quin，J＝150.4Hz，1F)。
实施例60.N-[2-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-氰基苯甲酰胺(化合物编号1.098)
将4-氰基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液加入2-氨基-3-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(0.075mmol，描述在实施例53中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后加热至45℃6小时，然后在减压下蒸发溶剂。将得到的粗产物溶于DMSO中，并通过半制备HPLC进行纯化。收集希望的级分，并在减压下蒸发。分离标题化合物为固体残余物(10.8mg)，将其溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝521，RT＝0.66min。
实施例61.N-[2-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺(化合物编号1.099)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液，分离标题化合物为固体残余物(5.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝612，RT＝0.72min。
实施例62.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-碘苯甲酰胺(化合物编号1.100)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-碘苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(0.075mmol，描述在实施例39中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(3.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝534，RT＝0.73min。
实施例63.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号1.101)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-三氟甲基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(0.075mmol，描述在实施例39中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝476，RT＝0.72min。
实施例64.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-氰基苯甲酰胺(化合物编号1.102)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-氰基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(0.075mmol，描述在实施例39中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(4.2mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝433，RT＝0.64min。
实施例65.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺(化合物编号1.103)
使用与实施例169所述类似的操作，但是使用4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(0.075mmol，描述在实施例39中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(4.2mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝524，RT＝0.72min。
实施例66.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号1.146)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(0.075mmol，描述在实施例39中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝494，RT＝0.73min。
实施例67.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号1.143)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用2-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙腈(0.075mmol，描述在实施例39中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝494，RT＝0.73min。
根据下述一般反应方案，制备实施例68和69的化合物：
Figure BDA0000073064060001371
终产物
V＝C-H；W＝C-Cl；X＝C-H；Y＝C-CH＝CH2；
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例68.N-[2-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.075)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(2.3g)，分离出标题化合物，为白色固体(3.2g，80％)。Rf＝0.45(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝450.1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.41(d，J＝13.3Hz，1H)，5.51(dd，J＝11.2，1.2Hz，1H)，5.55(d，J＝13.4Hz，1H)，6.45(dd，J＝17.7，1.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝17.6，11.3Hz，1H)，7.48-7.52(m，3H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，和8.87(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮开始，制备2-氨基-3-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈[2.3g，97％，Rf＝0.3(1∶1EA/庚烷)]。如下制备1-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮(4g，85％)：
a.在50℃在甲苯(20mL)中加热1-(4-溴-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮(3g)、三丁基乙烯基锡(3.5g)和二(三-叔丁基膦)钯(0.5g)过夜。在减压下浓缩混合物，放入乙酸乙酯中，并通过硅藻土
Figure BDA0000073064060001381
塞过滤。在减压下浓缩滤液，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮，为白色固体(2.2g，90％)。Rf＝0.5(1∶1EA/庚烷)。使用与实施例1部分a所述类似的操作，但是从在实施例38部分a和b中所述的7-溴-5-氯-1H-苯并三唑开始，制备1-(4-溴-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮。
实施例69.N-[2-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.076)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-2-甲基丙腈(50mg)(在上面的实施例59中所述)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(0.05mL)，分离出标题化合物，为白色固体(65mg，73％)。Rf＝0.5(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝466.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.41(d，J＝13.4Hz，1H)，5.50(d，J＝11.5Hz，1H)，5.57(d，J＝13.4Hz，1H)，6.45(d，J＝17.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝17.6，11.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，8.03(s，1H)和8.96(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
根据下述一般反应方案，制备实施例70-76的化合物：
终产物
V＝C-H；W＝C-Cl；X＝C-H；Y＝C-R11；
R11＝CO2H、CO2Me、CH2N(CH3)2、CH2OH、CH(OH)CH2OH、CHFCH2F
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-OCF3
实施例70.N-{2-[6-氯-4-(1，2-二羟基乙基)-2H-苯并三唑-2-基]-1-氰基-1-甲基-乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.077)
向N-[2-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(0.25g)在5ml THF和水的混合物(10-1)中的溶液中，加入高碘酸钠(0.24g，2.1当量)和4％四氧化锇水溶液(17mL，5摩尔％)。在室温2小时后，用10％硫代硫酸钠溶液淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的白色固体混合物(110mg，40％)。Rf＝0.35(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝484.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74-1.75(d，3H)，3.40-3.56(m，1H)，3.67-3.82(m，1H)，4.78(dt，J＝17.3，6.0Hz，1H)，5.01-5.12(m，1H)，5.35-5.43(m，1H)，5.43-5.51(m，1H)，5.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.7，3.8Hz，2H)，7.98(t，J＝2.1Hz，1H)和8.92(d，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
实施例71.N-{2-[6-氯-4-(1，2-二氟乙基)-2H-苯并三唑-2-基]-1-氰基-1-甲基-乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.078)
向N-{2-[6-氯-4-(1，2-二羟基乙基)-2H-苯并三唑-2-基]-1-氰基-1-甲基-乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(50mg)在DCM(3mL)中的溶液中，加入DeoxofluorTM[二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物](0.07mL)。在室温搅拌过夜后，在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的白色固体混合物(35mg，69％)。Rf＝0.7(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝488.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.88-1.89(d，3H)，4.71-5.00(m，2H)，5.19(dd，J＝13.7，4.5Hz，1H)，5.47(t，J＝13.9Hz，1H)，5.99-6.25(m，1H)，7.20(d，J＝18.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)和7.90(s，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-192.2(s，1F)，-58.1(s，3F)和3.1(br.s.，1F)。
实施例72.N-[2-(6-氯-4-甲酰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.079)
用臭氧气体处理N-[2-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(0.29g)在35ml DCM和甲醇的3∶1混合物中的溶液15分钟。在-78℃搅拌1小时后，用氧净化混合物10分钟，然后用二甲硫淬灭，随后用10％硫代硫酸钠溶液淬灭，再用DCM(100mL)稀释。分离混合物，有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.23g，79％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝452.1HNMR：(400MHz，氯仿-d)：1.58(s，3H)，5.24(d，J＝13.8Hz，1H)，5.47(d，J＝13.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.94(br.s，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(m，2H)，8.22(d，J＝1.9Hz，1H)和10.34(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
实施例73.N-[2-(6-氯-4-二甲氨基甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.080)
向N-[2-(6-氯-4-甲酰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(0.18g)在甲醇(3mL)中的溶液中，加入2mol二甲胺的甲醇溶液(0.24mL)。在室温搅拌1小时后，加入癸硼烷(15mg)，将混合物搅拌另外1小时，然后在减压下浓缩。通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(100mg，52％)。Rf＝0.2(3∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝481.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.81(s，3H)，2.31(s，6H)，3.75(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92(d，J＝13.5Hz，1H)，5.12(d，J＝13.8Hz，1H)，5.52(d，J＝13.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.81(d，J＝1.7Hz，1H)和7.95(br.d，J＝8.7Hz，3H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
实施例74.N-[2-(6-氯-4-羟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.081)
向在冰浴中冷却的N-[2-(6-氯-4-甲酰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(150mg)在乙醇(2mL)中的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g)。在室温6小时后，加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.29g)，在室温搅拌混合物过夜。用水淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(100mg，67％)。Rf＝0.4(3∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝454.1HNMR：(400MHz，氯仿-d)：1.87(s，3H)，5.06(s，2H)，5.15(d，J＝13.8Hz，1H)，5.43(d，J＝13.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(dt，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)和7.88(d，J＝8.8Hz，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
实施例75.6-氯-2-[2-氰基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}氨基)-丙基]-2H-苯并三唑-4-羧酸(化合物编号1.082)
向N-[2-(6-氯-4-甲酰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(1.5g)在THF(25mL)、叔丁醇(10mL)和2-甲基-2-丁烯的混合物中的溶液中，逐滴加入次氯酸钠(0.9g)和磷酸二氢钠(1.15g)在水(20mL)中的溶液。在室温4小时后，在减压下浓缩混合物，用水(50mL)稀释，并用标准HCl酸化至pH 2。过滤白色固体，并用水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物(1.35g，87％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.72(s，3H)，5.48-5.64(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23(d，J＝1.8Hz，0H)和9.41(br.s.，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
实施例76.6-氯-2-[2-氰基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-氨基)丙基]-2H-苯并三唑-4-甲酸甲酯(化合物编号1.084)
将2mol三甲基甲硅烷基重氮甲烷的醚溶液加入溶解在THF和甲醇的10∶1混合物(2mL)中的6-氯-2-[2-氰基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}氨基)-丙基]-2H-苯并三唑-4-羧酸(100mg)。在室温过夜后，在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(42mg，40％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝482.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，3.78(s，3H)，5.44(d，J＝13.3Hz，1H)，5.58(d，J＝13.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(d，J＝1.9Hz，1H)，8.52(d，J＝1.9Hz，1H)和8.87(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
在上面的实施例75中，描述了6-氯-2-[2-氰基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}氨基)-丙基]-2H-苯并三唑-4-羧酸的制备。
根据下述反应方案，制备实施例77的化合物：
终产物
V＝C-H；W＝C-Cl；X＝C-H；Y＝C-CH2NH2；
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例77.N-[2-(4-氨基甲基-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.074)
向{6-氯-2-[2-氰基-2-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基]-2H-苯并三唑-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg)在DCM(2mL)中的溶液中，加入三甲基甲硅烷基碘化物(0.05mL)。20分钟后，用甲醇淬灭混合物，并在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(70mg，87％)。Rf＝0.2(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝453.1H NMR：(500MHz，氯仿-d)：1.86(s，3H)，4.21(d，J＝3.4Hz，2H)，5.16(d，J＝13.7Hz，1H)，5.43(d，J＝13.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝0.7Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.75(d，J＝1.5Hz，1H)和7.88(d，J＝8.7Hz，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1所述类似的操作，但是从[2-(2-氨基-2-氰基-2-甲基乙基)-6-氯-2H-苯并三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.28g)开始，制备原料{6-氯-2-[2-氰基-2-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基]-2H-苯并三唑-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯[0.25g，60％，MS(ES)：M/Z[M+H]＝553)]，所述[2-(2-氨基-2-氰基-2-甲基乙基)-6-氯-2H-苯并三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯使用与实施例1部分b所述类似的操作制备，但是从如下制备的[6-氯-2-(2-氧代丙基)-2H-苯并三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.4g)开始：
a.在60℃在脱气的二甲基乙酰胺(60mL)中加热1-(4-溴-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮(3.5g)、氰化锌(2.8g)、锌粉(0.4g)和二(三-叔丁基膦)钯(0.62g)。搅拌2小时后，用水稀释混合物。形成固体残余物，过滤，用水洗涤，并溶于乙酸乙酯中。过滤有机层，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到6-氯-2-(2-氧代丙基)-2H-苯并三唑-4-腈，为白色固体(2g，70％)。Rf＝0.55(1∶1EA/庚烷)。使用与实施例1部分a所述类似的操作，但是从在实施例38部分a和b中所述的7-溴-5-氯-1H-苯并三唑开始，制备1-(4-溴-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮。
b.向在0℃的6-氯-2-(2-氧代丙基)-2H-苯并三唑-4-腈在甲醇(160mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(7.6g)和氯化镍六水合物(0.4g)，随后在1.5小时内缓慢加入硼氢化钠(5.2)。搅拌另外1小时后，用二亚乙基三胺(1.8mL)处理混合物，并在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到褐色残余物(5.6g)，其含有[6-氯-2-(2-羟基丙基)-2H-苯并三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯和去卤代(des-halogeno)类似物[2-(2-羟基丙基)-2H-苯并三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯。该残余物不经进一步纯化直接用于下一步。
c.在-78℃在氮下，向草酰氯(0.8mL)在DCM(20mL)中的溶液中，逐滴加入DMSO(1.2mL)在DCM(10mL)中的溶液。搅拌10分钟后，在氮下逐滴加入含有6-氯-2-(2-羟基丙基)-2H-苯并三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯的粗残余物(1.45g)在DCM(5mL)中的溶液。搅拌30分钟后，在氮下加入TEA(5mL)，并使混合物温热至室温。在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到[6-氯-2-(2-氧代丙基)-2H-苯并三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯，为黄色固体(0.4g，30％)。Rf＝0.45(1∶1EA/庚烷)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.47(s，9H)，2.19(s，3H)，4.71(d，J＝5.3Hz，2H)，5.21(br.s.，1H)，5.50(s，2H)，7.30(d，J＝0.8Hz，1H)和7.78(d，J＝1.3Hz，1H)。
根据下述一般反应方案，制备实施例78-83的化合物：
Figure BDA0000073064060001451
终产物
V＝C-H；W＝C-R9；X＝C-H；Y＝C-R11；
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例78.N-[1-氰基-2-(4-氰基-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.054)
在氮下在脱气的二甲基乙酰胺(1mL)中在100℃加热N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(100mg，描述在实施例19中)、氰化锌(50mg)、锌粉(10mg)、2-二叔丁基膦基-1，1’-二萘基(40mg)和三氟乙酸钯(34mg)过夜。在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(62mg，63％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝483.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.77(s，3H)，5.56(d，J＝13.3Hz，1H)，5.66(d，J＝13.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.90(s，1H)和9.02(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-61.0(s，3F)和-57.1(s，3F)。
实施例79.N-[1-氰基-2-(4-氰基-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.055)
使用与在实施例78中所述类似的操作，但是使用N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(100mg，描述在实施例20中)，分离出标题化合物，为白色固体(52mg，53％)。Rf＝0.5(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝499.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.77(s，3H)，5.57(d，J＝13.2Hz，1H)，5.67(d，J＝13.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，8.60(d，J＝1.1Hz，1H)，8.99(s，1H)和9.01(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)和-61.0(s，3F)。
实施例80.N-[1-氰基-2-(6-氰基-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.056)
使用与在实施例78中所述类似的操作，但是使用N-[2-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(100mg，描述在实施例32中)，分离出标题化合物，为白色固体(44mg，45％)。Rf＝0.55(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝483.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.78(s，3H)，5.53(d，J＝13.2Hz，1H)，5.68(d，J＝13.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，8.32(s，1H)，8.85(s，1H)和9.18(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-61.7(s，3F)和-57.2(s，3F)。
实施例81.N-[1-氰基-2-(6-氰基-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.066)
使用与在实施例78中所述类似的操作，但是使用N-[2-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(590mg，描述在实施例33中)，分离出标题化合物，为白色固体(320mg，55％)。Rf＝0.5(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝499.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.78(s，3H)，5.53(d，J＝13.2Hz，1H)，5.69(d，J＝13.3Hz，1H)，7.79-7.91(m，4H)，8.31(s，1H)，8.94(s，1H)和9.18(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.1(s，3F)和-61.7(s，3F)。
实施例82.N-[2-(6-氯-4-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.067)
使用与在实施例78中所述类似的操作，但是使用N-[2-(4-溴-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(100mg，描述在实施例38中)和二(三-叔丁基膦)钯(20mg)作为钯催化剂，没有其它膦配体，并在60℃加热反应混合物1小时；分离出标题化合物，为白色固体(70mg，79％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝449.NMR：(400MHz，二氯甲烷-d2)：1.87(s，3H)，5.28(d，J＝13.7Hz，1H)，5.52(d，J＝13.7Hz，1H)，7.29-7.43(m，3H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87-7.95(m，2H)和8.20(d，J＝1.7Hz，1H)。19F NMR(376MHz，二氯甲烷-d2)：-58.5(s，3F)。
实施例83.N-{2-[6-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-2H-苯并三唑-2-基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.068)
将在THF中的N-[2-(4-溴-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(120mg，描述在实施例38中)、二(三-叔丁基膦)钯(20mg)、二(二亚苄基丙酮)钯(20mg)、氟化钾(42mg)和4-三氟甲基苯基硼酸(45mg)在室温搅拌3天。在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物和原料的1∶1混合物[110mg，Rf＝0.3(3∶7EA/庚烷)]。通过半制备液相色谱法(甲醇/水)进一步纯化该混合物，得到标题化合物，为纯的固体(35mg，26％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝568.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.74(s，3H)，1.84(s，1H)，5.39(d，J＝13.3Hz，1H)，5.64(d，J＝13.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.9Hz，2H)，8.12(d，J＝8.1Hz，2H)和8.23(d，J＝1.8Hz，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-61.8(s，3F)和-57.3(s，3F)。
根据下述一般反应方案，制备实施例84-95的化合物：
52
终产物
W＝C-R9；X＝C-R10；Y＝C-R11；
P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R；R＝S(O)nCF3；n＝0、1或2
实施例84.N-[1-氰基-2-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基亚磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.022)
将在0℃的3-氯过苯甲酸(77％纯，0.13g)加入N-[1-氰基-2-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(0.11g，描述在实施例22中)的DCM溶液中。将反应混合物在室温搅拌72小时。用DCM稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(60mg，53％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝447.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.77(s，3H)，5.44-5.65(m，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02-8.07(m，4H)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H)，8.78(s，1H)和9.10(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-74.20(s，3F)。
实施例85.N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲基亚磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.023)
使用与在实施例84中所述类似的操作，但是使用在实施例20中所述的N-[1-氰基-1-甲基-2-(4-氯-6-三氟甲基苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺，分离出标题化合物，为白色固体(60mg，53％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝524.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.78(s，3H)，5.46-5.56(m，2H)，7.94(d，1H，J＝0.7Hz)，8.01-8.07(m，4H)，8.56(d，J＝0.8Hz，1H)和9.02(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-74.27(s，3F)和-61.08(s，3F)。
实施例86.N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基亚磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.024)
将在0℃的3-氯过苯甲酸(77％纯，0.57g)加入N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(0.3g，描述在实施例16中)的DCM溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(100mg，32％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝490.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.39-5.60(m，2H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1H)，7.99-8.08(m，4H)，8.18(dd，J＝1.5，0.9Hz，1H)，和9.04(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-74.24(s，3F)。
实施例87.N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.025)
通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化在实施例86中所述的粗残余物，也得到砜标题化合物，为白色固体(100mg，31％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝506.NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.51(dd，J＝60.1，13.4Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12-8.17(m，2H)，8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，2H)和9.19(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-78.70(s，3F)。
实施例88.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.026)
将在0℃的3-氯过苯甲酸(60mg)加入N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(50mg，描述在实施例11中)的DCM溶液。将反应混合物在室温搅拌48小时，然后加入更多的3-氯过苯甲酸(60mg)，将反应混合物在室温搅拌另外48小时。用DCM稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(42mg，79％)。Rf＝0.5(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝506.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.90(s，3H)，5.40(dd，J＝120.3，13.8Hz，2H)，7.38(br s，1H)，7.66(dd，J＝9.1，1.5Hz，1H)，8.07-8.14(m，2H)，8.16-8.23(m，2H)和8.26(br s，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-78.33(s，3F)和-63.04(s，3F)。
实施例89.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.027)
使用与在实施例88中所述类似的操作，但是使用N-[1-氰基-2-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(50mg，描述在实施例22中)，分离出标题化合物，为白色固体(35mg，65％)。Rf＝0.4(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝463.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，5.44-5.65(m，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，2H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，2H)，8.79(s，1H)和9.26(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-78.67(s，3F)。
实施例90.N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.028)
使用与在实施例86中所述类似的操作，但是使用N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(50mg，描述在实施例20中)和6倍过量的3-氯过苯甲酸(77％纯，130mg)，分离出标题化合物，为白色固体(35mg，66％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝540.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.78(s，3H)，5.59(dd，J＝58.3，13.3Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.16(d，J＝8.58Hz，2H)，8.57(s，1H)和9.17(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-78.73(s，3F)和-61.08(s，3F)。
实施例91.N-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.029)
将高碘酸钠(200mg)和氯化钌(10mg)加入N-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(100mg，描述在实施例6中)在乙腈-水(2∶1)混合物中的溶液。将反应混合物搅拌48小时，然后用乙酸乙酯稀释混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机滤液经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，所述残余物通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg，46％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝438.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.39-5.53(m，2H)，7.47(dd，J＝6.6，3.1Hz，2H)，7.95(dd，J＝6.6，3.1Hz，2H)，8.17(d，J＝8.6Hz，2H)，8.31(d，J＝8.4Hz，2H)和9.25(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-78.66(s，3F)。
实施例92.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.030)
使用与在实施例88中所述类似的操作，但是使用N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(50mg，描述在实施例8中)，分离出标题化合物，为白色固体(40mg，37％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝452.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.73(s，3H)，5.34-5.47(m，2H)，7.30(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，2H)，8.32(d，J＝8.4Hz，2H)和9.24(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-78.67(s，3F)。
实施例93.N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.031)
使用与在实施例88中所述类似的操作，但是使用N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(50mg，描述在实施例3中)，分离出标题化合物，为白色固体(120mg，45％)。Rf＝0.6(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝472.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，5.41-5.52(m，2H)，7.49(m，1H)，8.02(m，1H)，8.14-8.32(m，4H)和9.25(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-78.67(s，3F)。
实施例94.N-[2-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号3.032)
使用与在实施例91中所述类似的操作，但是使用N-[2-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(25mg，描述在实施例181中)，分离出标题化合物，为白色固体(6.9mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝472。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.98(s，3H)，4.82-4.89(m，1H)，4.97-5.03(m，1H)，8.11-8.15(m，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.44-8.47(m，1H)，8.49-8.53(m，1H)和8.58(d，J＝2.0Hz，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-78.3(s，3F)。
实施例95.N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号3.033)
使用与在实施例91中所述类似的操作，但是使用N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(17mg，描述在实施例183中)，分离出标题化合物，为白色固体(7.4mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝516.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.98(s，3H)，4.81-4.89(m，1H)，4.97-5.04(m，1H)，8.10-8.15(m，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，2H)，8.42-8.51(m，2H)和8.66(d，J＝1.7Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-78.3(s，3F)。
根据下述一般反应方案，制备实施例96-99的化合物：
Figure BDA0000073064060001521
终产物
V＝C-H；W＝C-Cl；X＝C-H；Y＝C-H；
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R；R＝OCF3或SCF3
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例96.N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基丙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.047)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]丁腈，分离出标题化合物，为固体。MS(ES)：M/Z[M+H]＝438.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.29(t，J＝7.4Hz，3H)，1.72-1.94(m，J＝14.4，7.4Hz，1H)，2.29(m，J＝14.3，7.4Hz，1H)，5.23(d，J＝13.9Hz，1H)，5.47(d，J＝13.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(dd，J＝9.1，1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)和7.87(d，J＝1.2Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从如下制备的1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)丁-2-酮开始，制备2-氨基-2-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]丁腈：
a.将在0℃的5-氯-1H-苯并三唑(1.53g)在THF中的溶液加入偶氮二羧酸二异丙酯(2mL)、三苯基膦(2.9g)和烯丙醇(1.4mL)在THF中的混合物中。在0℃搅拌1小时后，在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到2-烯丙基-5-氯-2H-苯并三唑(1.02g，53％)。也回收1-烯丙基-5-氯-1H-苯并三唑和1-烯丙基-6-氯-1H-苯并三唑的混合物(0.9g，47％)。或者，使用与实施例1部分a所述类似的操作，但是使用3-溴丙烯，得到2-烯丙基-5-氯-2H-苯并三唑[4.87g，25％，Rf＝0.4(1∶3EA/庚烷)]。类似地，也回收1-烯丙基-5-氯-1H-苯并三唑和1-烯丙基-6-氯-1H-苯并三唑的混合物[10.81g，56％，Rf＝0.2(1∶3EA/庚烷)]。
b.用臭氧气体处理溶解在DCM和甲醇的混合物中的2-烯丙基-5-氯-2H-苯并三唑30分钟。在-78℃搅拌1小时后，用氧净化混合物10分钟，然后用二甲硫、随后用10％硫代硫酸钠溶液淬灭，并用DCM(100mL)稀释。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，定量得到2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲氧基乙醇。
c.在-78℃在氮下，向2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲氧基乙醇(300mg)在THF中的溶液中，加入溴化乙基镁格利雅试剂(1.6mL)的2摩尔溶液，并使混合物缓慢温热至室温。用饱和氯化铵溶液、随后用硫酸镁淬灭混合物。滤出得到的固体，并在减压下浓缩有机层，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)丁-2-醇(107mg)。Rf＝0.7(2∶1EA/庚烷)。
d.使在DCM中的1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)丁-2-醇与戴斯-马丁氧化剂反应。在室温搅拌后，在减压下浓缩混合物，并通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)丁-2-酮。
实施例97.N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基丙基}-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.048)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]丁腈(描述在实施例96中)和4-三氟甲基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为固体。MS(ES)：M/Z[M+H]＝454.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.29(t，J＝7.4Hz，3H)，1.77-1.94(m，J＝14.4，7.4，7.4，7.3Hz，1H)，2.16-2.36(m，J＝14.4，7.4，7.4，7.3Hz，1H)，5.23(d，J＝13.9Hz，1H)，5.47(d，J＝13.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.39(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.73-7.79(m，2H)，7.79-7.85(m，3H)和7.87(dd，J＝1.8，0.7Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.3(s，3F)。
实施例98.N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基-3-甲基丁基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.049)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-4-甲基戊腈，分离出标题化合物，为固体。MS(ES)：M/Z[M+H]＝466.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，1.14(d，J＝6.3Hz，3H)，1.79-1.90(m，1H)，2.05-2.21(m，2H)，5.27(d，J＝13.8Hz，1H)，5.48(d，J＝13.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.78-7.86(m，3H)和7.87(d，J＝1.8Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基戊-2-酮开始，制备2-氨基-2-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-4-甲基戊腈。使用与在实施例96部分a-d中所述类似的操作，但是在部分c中使用溴化异丙基镁格利雅试剂，制备1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基戊-2-酮。
实施例99.N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基-3-甲基丁基}-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.050)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-4-甲基戊腈(描述在实施例98中)和4-三氟甲基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为固体。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.11(d，J＝6.5Hz，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，1.78-1.91(m，1H)，2.06-2.21(m，2H)，5.27(d，J＝13.8Hz，1H)，5.49(d，J＝13.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.40(dd，J＝9.1，1.8Hz，1H)，7.75-7.80(m，2H)，7.80-7.86(m，3H)和7.87(dd，J＝1.8，0.5Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.2(s，3F)。
根据下述反应方案，制备实施例100和101的化合物：
Figure BDA0000073064060001551
终产物
V＝C-H；W＝C-Cl；X＝C-H；Y＝C-H；
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝叔丁基；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例100.N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基-2，2-二甲基丙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.051)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-3，3-二甲基丁腈，分离出二-酰胺衍生物N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基-2，2-二甲基丙基}-4-三氟甲氧基-N-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-苯甲酰胺，替代标题化合物。MS(ES)：M/Z[M+H]＝654。随后用在甲醇中的氢氧化锂处理，并通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为固体。MS(ES)：M/Z[M+H]＝466.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：.17(s，9H)，5.34(d，J＝14.1Hz，1H)，5.51(d，J＝14.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)和7.89(d，J＝8.8Hz，2H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是在部分a中使用1-氯-3，3-二甲基丁-2-酮替代氯丙酮，制备2-氨基-2-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-3，3-二甲基丁腈。
实施例101.N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基-2，2-二甲基丙基}-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.052)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-3，3-二甲基丁腈(描述在实施例100中)和4-三氟甲基苯甲酰氯，分离出二-酰胺衍生物N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基-2，2-二甲基丙基}-4-三氟甲基硫-N-(4-三氟甲硫基苯甲酰基)-苯甲酰胺，替代标题化合物。MS(ES)：M/Z[M+H]＝686。随后用在甲醇中的氢氧化锂处理，并通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为固体。MS(ES)：M/Z[M+H]＝482.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.17(s，9H)，5.35(d，J＝14.1Hz，1H)，5.51(d，J＝14.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.38(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.75-7.82(m，3H)，7.84(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)和7.85-7.91(m，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.3(s，3F)。
根据下述一般反应方案，制备实施例102和103的化合物：
Figure BDA0000073064060001561
终产物
V＝C-H；W＝C-Cl；X＝C-H；Y＝C-H；
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH2OH；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例102.N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(羟甲基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.058)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-(羟甲基)丙腈，分离出酯衍生物4-三氟甲氧基苯甲酸2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-氰基丙基酯，替代标题化合物。使该酯与更多的4-三氟甲氧基苯甲酰氯反应，随后用在甲醇中的氢氧化锂处理，并通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为固体。MS(ES)：M/Z[M+H]＝440.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：3.27(t，J＝7.3Hz，1H)，3.94(dd，J＝11.9，7.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.9，5.9Hz，1H)，5.43(d，J＝13.9Hz，1H)，5.48(，J＝14.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.82-7.89(m，3H)和7.90(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从如下制备的1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮开始，制备2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-(羟甲基)丙腈(在Strecker反应条件下，去除叔丁基二甲基甲硅烷基保护基)：
a.向2-烯丙基-5-氯-2H-苯并三唑(5.2g，描述在实施例85部分a中)在THF和水的10-1混合物(45mL)中的溶液中，加入4-甲基吗啉-N-氧化物在水中的50％溶液(7mL)，随后加入四氧化锇在水中的4％溶液(2mL)。在室温搅拌过夜后，用10％硫代硫酸钠溶液淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-1，2-二醇(4.8g，79％)其不经进一步纯化地直接用于下一步。
b.向在0℃的3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-1，2-二醇(1.09g)在DCM中的溶液中，加入咪唑(0.65g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.8g)。在室温搅拌过夜后，用DCM稀释混合物，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-醇(1.5g，85％)。Rf＝0.55(1∶1EA/庚烷)。
c.使在DCM(20mL)中的1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-醇(1.5g)与戴斯-马丁氧化剂(2.1g)反应。在室温搅拌过夜后，在减压下浓缩混合物，并通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-丙-2-酮(1.2g)。
实施例103.N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(羟甲基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.059)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-(羟甲基)丙腈(描述在实施例102中)和4-三氟甲基苯甲酰氯，分离出酯衍生物4-三氟甲基苯甲酸2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-氰基丙基酯，替代标题化合物。使该酯与更多的4-三氟甲基苯甲酰氯反应，随后用在甲醇中的氢氧化锂处理，并通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为固体。MS(ES)：M/Z[M+H]＝456.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：3.31(br.s.，1H)，3.94(d，J＝11.8Hz，1H)，4.31(d，J＝11.7Hz，1H)，5.43(d，J＝14.0Hz，1H)，5.49(d，J＝13.9Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84-7.87(m，3H)和7.90(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.2(s，3F)。
根据下述一般反应方案，制备实施例104-106的化合物：
Figure BDA0000073064060001581
终产物
V＝C-H；W＝C-Cl；X＝C-H；Y＝C-H；
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH2X’Me；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R；R＝OCF3或SCF3
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例104.N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(甲硫基甲基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.061)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-(甲硫基甲基)丙腈，分离出标题化合物，为固体。MS(ES)：M/Z[M+H]＝470.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：2.41(s，3H)，3.07(d，J＝14.7Hz，1H)，3.52(d，J＝14.6Hz，1H)，5.47(dd，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(dd，J＝9.1，1.8Hz，2H)和7.79-7.94(m，5H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从如下制备的1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-酮开始，制备2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-(甲硫基甲基)丙腈：
a.向2-烯丙基-5-氯-2H-苯并三唑(5.0g，描述在实施例85部分a中)在DCM(50mL)中的溶液中，加入间氯过苯甲酸(8.5g，55％纯)。在室温搅拌24小时后，通过碱性铝塞过滤混合物。在减压下浓缩滤液，得到残余物，所述残余物通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到5-氯-2-环氧乙基甲基-2H-苯并三唑(0.7g)。Rf＝0.55(2∶1EA/庚烷)。
b.向5-氯-2-环氧乙基甲基-2H-苯并三唑(306mg)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入甲硫醇钠(sodium thiomethoxide)(307mg)。在室温搅拌过夜后，用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-醇，其直接地用于下一氧化步骤。
c.使在DCM(5mL)中的1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-醇与戴斯-马丁氧化剂(720mg)反应。在室温搅拌过夜后，在减压下浓缩混合物，并通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-酮(149mg，在2步内40％)。
实施例105.N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.062)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)丙腈，分离出标题化合物，为固体。MS(ES)：M/Z[M+H]＝454.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：3.52(s，3H)，3.71(d，J＝9.8Hz，1H)，4.12(d，J＝9.7Hz，1H)，5.37-5.47(m，2H)，7.33(d，2H)，7.40(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.48(s，1H)和7.81-7.90(m，4H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-3-甲氧基丙-2-酮开始，制备2-氨基-3-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-2-(甲氧基甲基)丙腈。使用与实施例104部分a-c所述类似的操作，但是在部分b中使用甲醇钠，制备1-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-3-甲氧基丙-2-酮。
实施例106.N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(甲磺酰基甲基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.063)
向N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(甲硫基甲基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(36mg)在DCM和TFA的混合物中的溶液中，加入3滴过氧化氢(30％重量，在水中)。在室温搅拌过夜后，在减压下浓缩混合物，得到标题化合物，为固体。MS(ES)：M/Z[M+H]＝502.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：3.03(s，3H)，4.13(d，J＝5.0Hz，1H)，4.20(d，J＝5.1Hz，1H)，5.54(s，2H)，7.43(dd，J＝9.1，1.9Hz，H)，7.50(d，J＝8.7，0.8Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.81-7.90(m，2H)，7.91-8.00(m，2H)，8.05(dd，J＝1.9，0.6Hz，1H)和8.29(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
根据下述一般反应方案，制备实施例107-115的化合物：
Figure BDA0000073064060001611
终产物
V＝C-R8；W＝C-R9；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝C-R2；P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例107.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.001)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)丙腈(62mg)，分离出标题化合物，为白色固体(100mg，91％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝434.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.72(s，3H)，5.21(q，J＝13.7Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝9.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(dd，J＝2.2Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H)和8.99(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
如下制备2-氨基-2-甲基-3-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)丙腈(444mg)：使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从可商业得到的5-硝基-1H-吲唑(7g)、1/2摩尔当量的碳酸钾(3.1g)、1当量的碘化钾(9.2g)开始，并在丙酮中加热反应混合物至回流，以在部分a中与1-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)丙-2-酮一起分离希望的1-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(890mg，9.5％)。
实施例108.N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.002)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)丙腈(62mg，描述在实施例107中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(96mg，84％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝450.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.72(s，3H)，5.22(q，2H)，7.81(d，J＝9.5Hz，1H)，7.86-7.90(m，2H)，7.92-7.97(m，2H)，8.00-8.05(m，1H)，8.83(s，1H)，8.95(d，J＝1.9Hz，1H)和9.07(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.9(s，3F)。
实施例109.N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.003)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(60mg)，分离出标题化合物，为白色固体(80mg，78％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝457.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.70(s，3H)，5.11(d，1H)，5.23(d，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H)和8.95(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
如下制备2-氨基-3-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈：使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5，7-二氯-1H-吲唑(3g)开始，并在丙酮中加热反应混合物至回流，以在部分a中与1-(5，7-二氯-1H-吲唑-1-基)丙-2-酮(1.2g，30％)一起分离希望的1-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(1.7g，44％)。
通过改进在文献中描述的制备在6元环上取代的吲唑的操作，如下制备5，7-二氯-1H-吲唑。参见例如，R.A.Bartsch，等人J.Heterocycl.Chem.1984，21，1063和P.Schumann等人，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，2001，11，1153。
a.向2，4-二氯-6-甲基苯胺(5g)在盐酸(7.5mL)和水(7.5mL)的混合物中的悬浮液中，缓慢加入在0℃的亚硝酸钠(2g)在微量水中的溶液。所有固体原料消失后，得到黄色混合物；加入四氟硼酸钠(4.4g)在水(10mL)中的溶液。在0℃搅拌45分钟后，过滤形成的固体，用冷甲醇洗涤，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到2，4-二氯-6-甲基苯重氮基四氟硼酸盐(5.7g)。
b.在氯仿(60mL)中在室温搅拌2，4-二氯-6-甲基苯重氮基四氟硼酸盐(5.5g)、18-冠醚-6(271mg)和乙酸钾(4g)的混合物1.5小时。用乙酸乙酯萃取得到的粗混合物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到5，7-二氯-1H-吲唑，为淡褐色固体(3g)。
实施例110.N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.005)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(60mg，描述在实施例109中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(80mg，76％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝473.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.70(s，3H)，5.11(d，1H)，5.25(d，1H)，7.48(s，1H)，7.84-7.91(m，3H)，7.95(d，2H)，8.54(s，1H)和9.03(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
实施例111.N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号2.004)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(60mg，描述在实施例109中)和4-苯氧基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(90mg，87％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝465.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.71(s，3H)，5.12(d，1H)，5.21(d，1H)，7.04-7.13(m，4H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，7.41-7.51(m，3H)，7.85-7.92(m，3H)，8.52(s，1H)和8.80(s，1H)。
实施例112.N-[2-(5-氯-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.006)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(58mg)，分离出标题化合物，为白色固体(73mg，72％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝437.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.69(s，3H)，2.39(s，3H)，5.05(d，1H)，5.19(d，J＝13.7Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，8.36(s，1H)和8.89(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
如下制备2-氨基-3-(5-氯-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈：使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5-氯-7-甲基-1H-吲唑(6.9g)开始，并在丙酮中加热反应混合物至回流1.5天，在部分a得到1-(5-氯-7-甲基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(1.9g)。
使用与实施例109部分a和b所述类似的操作，但是从4-氯-2，6-二甲基苯胺(5g)开始，制备5-氯-7-甲基-1H-吲唑。
实施例113.N-[2-(5-氯-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.007)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(5-氯-7-甲基-2H-吲唑-2-基)丙腈(58mg，描述在实施例101中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(77mg，73％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝453.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.69(s，3H)，2.38(s，3H)，5.05(d，1H)，5.21(d，1H)，7.03(s，1H)，7.66(s，1H)，7.87(d，2H)，7.94(d，2H)，8.37(s，1H)和8.97(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
实施例114.N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.010)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5，7-二氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(40mg)，分离出标题化合物，为白色固体(60mg，90％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝471.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.82(s，3H)，2.73(s，3H)，4.98(d，1H)，5.08(d，J＝13.7Hz，1H)，7.45(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.91(d，1H)，8.00-8.04(m，2H)和9.09(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
如下制备2-氨基-3-(5，7-二氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈：使用与实施例1部分a和b所述类似的操作，但是从5，7-二氯-3-甲基-1H-吲唑(400mg)开始，并在丙酮中加热反应混合物至回流，在部分a中得到1-(5，7-二氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(140mg)。
如下制备5，7-二氯-3-甲基-1H-吲唑：使用与实施例109部分a和b所述类似的操作，但是从2，4-二氯-6-乙基苯胺(2.9g)(通过在乙腈(80mL)中用N-氯琥珀酰亚胺(22g)氯化6-乙基苯胺(10g)制备)开始。
实施例115.N-[2-(5，7-二氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.011)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(5，7-二氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)丙腈(40mg，描述在实施例114中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(64mg，92％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝487.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.83(s，3H)，2.73(s，3H)，5.00(d，1H)，5.06(d，1H)，7.45(dd，J＝1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91(dd，J＝1.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)和9.16(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
根据下述一般反应方案，制备实施例116-142的化合物：
Figure BDA0000073064060001651
终产物
V＝C-R8；W＝C-R9；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝C-R2；P＝N；
R2＝O-C1-C4-烷基，O-C1-C4-烷基-O-C1-C4-烷基，O-C1-C4-NH-C1-C4-烷基，O-C1-C4-N(C1-C4-烷基)2；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例116.N-[2-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.008)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(40mg)，分离出标题化合物，为白色固体(60mg，88％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝453.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.71(s，3H)，4.19(s，3H)，4.76(d，1H)，4.88(d，1H)，6.87(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从如下制备的1-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(462mg)开始，制备2-氨基-3-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(475mg，93％)：
a.向4-氯-2-硝基苯甲醛(4g)在二
Figure BDA0000073064060001661
烷(35mL)中的溶液中，加入在甲醇(15mL)中的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙胺(6.1g，1.5当量)，随后加入在甲醇(15mL)中的乙酸(acid acetic)(1.9mL)。在室温搅拌过夜后，加入氰基硼氢化钠在THF(22mL)中的摩尔溶液。30分钟后，用水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(4-氯-2-硝基苄基)胺(5.9g，77％)。如下得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙胺：通过在DCM中使1-氨基丙-2-醇与2-叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在室温反应2小时，随后进行水性后处理(aqueous work-up)。
b.将氢氧化钾(0.72g)加入搅拌的[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(4-氯-2-硝基苄基)胺(3g)在甲醇(30mL)中的溶液中。在60℃搅拌过夜后，用水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑(2.2g，87％)。
c.向2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑(1g)在THF(35mL)中的溶液中，加入氟化叔丁基铵溶液(1M，在THF中，3mL)。在室温搅拌1.5小时后，用水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，定量得到1-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-丙-2-醇，为固体(0.85g)。
d.将在-78℃的二甲亚砜(1mL)在DCM中的溶液加入草酰氯(0.6mL)在DCM中的溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，加入1-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-丙-2-醇(0.85g)在DCM中的溶液。在-78℃搅拌30分钟后，加入二异丙基乙胺(3.4mL)，另外30分钟后，使反应混合物在1.5小时内温热至室温，然后在减压下浓缩。将反应混合物残余物放入乙酸乙酯和盐水的混合物中。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-丙-2-酮，为固体(0.46g，55％)。
或者，如下制备在部分a中所述的[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(4-氯-2-硝基苄基)胺：
e.在剧烈搅拌下，向2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙胺(9当量)在THF中的悬浮液中，缓慢地加入在THF中的4-氯-2-硝基苄基氯化物。在室温搅拌过夜后，在减压下浓缩混合物，得到残余物，将其在二乙醚中研磨，并过滤。收集醚级分，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(4-氯-2-硝基苄基)胺。
实施例117.N-[2-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.009)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(40mg，描述在实施例116中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(65mg，91％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝469.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.71(s，3H)，4.20(s，3H)，4.76(d，1H)，4.89(d，1H)，6.87(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.86-7.91(m，3H)，7.97(d，2H)和9.01(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.9(s，3F)。
实施例118.N-[2-(5-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.012)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(57mg)，分离出标题化合物，为白色固体(84mg，86％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝453.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.70(s，3H)，4.18(s，3H)，4.77(d，1H)，4.90(d，1H)，7.16(dd，J＝9.3，1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.94(d，J＝0.9Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(5-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(140mg)开始，制备2-氨基-3-(5-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(114mg，73％)。如下制备1-(5-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮：使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用5-氯-2-硝基苯甲醛(2g)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.4g)，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(5-氯-2-硝基苄基)胺(2.2g，56％)。
实施例119.N-[2-(5-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.013)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(57mg，描述在实施例118中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(96mg，95％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝469.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.70(s，3H)，4.19(s，3H)，4.77(d，1H)，4.90(d，1H)，7.16(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(d，J＝9.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92-8.01(m，3H)和9.00(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.9(s，3F)。
实施例120.N-[2-(5-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.014)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(52mg)，分离出标题化合物，为白色固体(85mg，97％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝467.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.71(s，3H)，4.52(q，J＝6.9Hz，2H)，4.78(d，1H)，4.92(d，1H)，7.16(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.87(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)和8.91(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(5-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(131mg)开始，制备2-氨基-3-(5-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(104mg，72％)。使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用5-氯-2-硝基苯甲醛(2g)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.4g)，并在部分b中使用乙醇替代甲醇，制备1-(5-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮。
实施例121.N-[2-(5-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.015)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(52mg，描述在实施例120中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(83mg，93％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝483.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.71(s，3H)，4.52(q，J＝7.0Hz，2H)，4.78(d，1H)，4.93(d，1H)，7.16(dd，J＝9.3，1.9Hz，1H)，7.47(d，J＝9.3Hz，1H)，7.85-7.89(m，3H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)和8.99(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
实施例122.N-[1-氰基-2-(3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.016)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(52mg)，分离出标题化合物，为白色固体(140mg，77％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝419.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.72(s，3H)，4.19(s，3H)，4.77(d，1H)，4.90(d，1H)，6.88(d，J＝1.2Hz，1H)，7.19(d，J＝6.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H)和8.95(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(138mg)开始，制备2-氨基-3-(3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(130mg，83％)。使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中从2-硝基苯甲醛(2.5g)开始，制备1-(3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮。
实施例123.N-{2-[6-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.017)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-[6-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙腈(60mg)，分离出标题化合物，为白色固体(41mg，43％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝497.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.70(s，3H)，3.27(s，3H)，3.61(dd，J＝5.2，3.7Hz，2H)，4.58(dd，J＝4.9，3.9Hz，2H)，4.79(d，1H)，4.92(d，1H)，6.90(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.53-7.55(m，3H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.98(d，2H)和8.93(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-[6-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]丙-2-酮(90mg)开始，制备2-氨基-3-[6-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙腈(60mg，61％)。使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分b中使用2-甲氧基乙醇替代甲醇，制备1-[6-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]丙-2-酮。
实施例124.N-{2-[6-氯-3-(2-二甲氨基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.018)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-[6-氯-3-(2-二甲氨基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙腈(60mg)，分离出标题化合物，为白色固体(44mg，46％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝510.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.90(s，3H)，2.43(s，6H)，2.85(dd，J＝5.8，4.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝6.9，4.8Hz，1H)，4.52(d，J＝14.2Hz，1H)，4.69(ddd，J＝10.3，5.7，4.9Hz，1H)，4.80(ddd，J＝10.2，6.9，4.7Hz，1H)，4.90(d，J＝14.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(dd，J＝1.6，0.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.0，0.6Hz，1H)和9.00(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-[6-氯-3-(2-二甲氨基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]丙-2-酮(150mg)开始，制备2-氨基-3-[6-氯-3-(2-二甲氨基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙腈(127mg，78％)。使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分b中使用2-二甲氨基乙醇替代甲醇，制备1-[6-氯-3-(2-二甲氨基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]丙-2-酮。
实施例125.N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.020)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5，7-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(196mg)，分离出标题化合物，为白色固体(147mg，46％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝487.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.96(s，3H)，4.42(s，3H)，4.53(d，J＝14.2Hz，1H)，4.88(d，J＝14.2Hz，1H)，7.31(d，2H)，7.35(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01-8.10(m，2H)和9.13(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(5，7-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮开始，制备2-氨基-3-(5，7-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈。如下制备1-(4，6-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮：使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用3，5-二氯-2-硝基苯甲醛(2.1g)和癸硼烷(0.41g)，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(3，5-二氯-2-硝基苄基)胺(1.2g，32％)。通过在0℃硝化在硝酸(1.5mL)和硫酸(8mL)的混合物中的3，5-二氯苯甲醛(2.2g)30分钟，制备3，5-二氯-2-硝基苯甲醛(2.2g，79％)。
实施例126.N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.019)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5，7-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(181mg，描述在实施例125中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(161mg，51％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝503.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.96(s，3H)，4.42(s，3H)，4.53(d，J＝14.2Hz，1H)，4.88(d，J＝14.2Hz，1H)，7.35(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，8.02-8.09(m，2H)和9.21(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.4(s，3F)。
实施例127.N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.021)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(30mg)，分离出标题化合物，为白色固体(45mg，92％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝487.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，4.12(s，3H)，4.94(s，2H)，7.17(d，J＝1.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝1.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)和8.95(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(4，6-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(170mg)开始，制备2-氨基-3-(4，6-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(60mg，32％)。如下制备1-(4，6-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮：使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用2，4-二氯-6-硝基苯甲醛(1g)，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(2，4-二氯-6-硝基苄基)胺(0.6g，37％)。如下制备2，4-二氯-6-硝基苯甲醛：
a.向1，3-二氯-5-硝基苯(7.7g)和氯仿(4mL)在THF和DMF的混合物(1∶1.5，100mL)中的溶液中，缓慢加入在-78℃的六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)在THF(7.7mL)中的1摩尔溶液。搅拌30分钟后，在-78℃用盐酸的甲醇溶液淬灭反应，并温热至室温。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，其含有70％的1，5-二氯-2-二氯甲基-3-硝基苯。
b.在回流下加热1，5-二氯-2-二氯甲基-3-硝基苯(5.8g，70％纯)和二氯化锌在甲酸(85％)中的混合物14小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，将其倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到2，4-二氯-6-硝基苯甲醛，为固体(2.9g，87％纯)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：7.76(d，J＝1.9Hz，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，1H)和10.32(s，1H)。
实施例128.N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.022)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(30mg，描述在实施例127中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(42mg，83％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝503.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.75(s，3H)，4.12(s，3H)，4.94(d，J＝6.5Hz，2H)，7.17(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝1.1Hz，1H)，7.86-7.91(m，2H)，7.93-7.99(m，2H)和9.03(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.9(s，3F)。
实施例129.N-[2-(6-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.023)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(50mg)，分离出标题化合物，为白色固体(73mg，90％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝497.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.71(s，3H)，4.19(s，3H)，4.76(d，1H)，4.88(d，1H)，6.97(dd，J＝9.0，1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮开始，制备2-氨基-3-(6-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈。如下制备1-(6-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮：使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用4-溴-2-硝基苯甲醛(5.1g)和癸硼烷(0.81g)，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(4-溴-2-硝基苄基)胺(3.4g)。
实施例130.N-[2-(6-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.024)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(50mg，描述在实施例129中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(80mg，96％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝513.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.71(s，3H)，4.19(s，3H)，4.77(d，1H)，4.89(d，1H)，6.97(dd，J＝9.1，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝0.9Hz，1H)，7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.86-7.91(m，2H)，7.94-7.99(m，2H)和9.00(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.9(s，3F)。
实施例131.N-[1-氰基-2-(3-甲氧基-6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.025)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(3-甲氧基-6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(50mg)，分离出标题化合物，为白色固体(62mg，77％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝487.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.72(s，3H)，4.23(s，3H)，4.85(d，1H)，4.97(d，1H)，7.08(dd，J＝9.0，1.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-61.8(s，3F)和-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(3-甲氧基-6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮开始，制备2-氨基-3-(3-甲氧基-6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈。如下制备1-(3-甲氧基-6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮：使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲醛(1g)，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-[2-硝基-4-(三氟甲基)苄基]胺(0.6g，33％)。
实施例132.N N-[1-氰基-2-(3-甲氧基-6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.026)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(3-甲氧基-6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(50mg，描述在实施例131中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(66mg，78％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝503.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.72(s，3H)，4.24(s，3H)，4.84(d，J＝13.8Hz，1H)，4.96(d，J＝13.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0，1.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，2H)，7.94-7.99(m，2H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)和8.99(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)和-61.8(s，3F)。
实施例133.N-[2-(6-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.027)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(113mg)，分离出标题化合物，为白色固体(95mg，50％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝467.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.58(t，J＝7.1Hz，3H)，1.91(s，3H)，4.50(d，J＝14.2Hz，1H)，4.63-4.81(m，2H)，4.83(d，J＝14.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝1.1Hz，1H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.89-8.02(m，2H)和9.07(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(210mg)开始，制备2-氨基-3-(6-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(221mg，95％)。使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用4-氯-2-硝基苯甲醛(21.7g)和癸硼烷(4.2g)，并部分b中使用乙醇替代甲醇，制备1-(6-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮。
实施例134.N-[2-(6-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.028)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(108mg，描述在实施例133中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(96mg，51％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝483.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.59(t，J＝7.0Hz，3H)，1.91(s，3H)，4.50(d，J＝14.2Hz，1H)，4.63-4.81(m，2H)，4.83(d，J＝14.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90-7.99(m，2H)和9.15(s，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-42.3(s，3F)。
实施例135.N-[2-(6-氯-3-丙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.029)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-丙氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(103mg)，分离出标题化合物，为白色固体(104mg，54％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝481.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.14(t，J＝7.4Hz，3H)，1.90(s，3H)，1.92-2.03(m，2H)，4.51(d，J＝14.1Hz，1H)，4.55-4.69(m，2H)，4.81(d，J＝14.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，0.8Hz，2H)，7.46(dd，J＝1.7，0.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，7.90-8.01(m，2H)和9.10(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-氯-3-丙氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(205mg)开始，制备2-氨基-3-(6-氯-3-丙氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(207mg，92％)。使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用4-氯-2-硝基苯甲醛(21.7g)和癸硼烷(4.2g)，并在部分b中使用正丙醇替代甲醇，制备1-(6-氯-3-丙氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮。
实施例136.N-[2-(6-氯-3-丙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.030)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-丙氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(104mg，描述在实施例135中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(88mg，46％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝497.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.14(t，J＝7.4Hz，3H)，1.90(s，3H)，1.92-2.04(m，2H)，4.51(d，J＝14.2Hz，1H)，4.56-4.70(m，2H)，4.82(d，J＝14.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.1，0.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.3Hz，2H)，7.91-7.99(m，2H)和9.17(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.3(s，3F)。
实施例137.N-[2-(6-氯-3-丁氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.031)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-丁氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(88mg)，分离出标题化合物，为白色固体(60mg，43％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝495.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.04(t，J＝7.4Hz，3H)，1.51-1.65(m，2H)，1.89(s，3H)，1.89-1.98(m，2H)，4.51(d，J＝14.2Hz，1H)，4.57-4.73(m，2H)，4.81(d，J＝14.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝1.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.1，0.5Hz，1H)，7.91-8.00(m，2H)和9.09(s，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-氯-3-丁氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(79mg)开始，制备2-氨基-3-(6-氯-3-丁氧基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(88mg)。使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用4-氯-2-硝基苯甲醛(21.7g)和癸硼烷(4.2g)，并在部分b中使用正丁醇替代甲醇，制备1-(6-氯-3-丁氧基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮。
实施例138.2-[2-氰基-2-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-3-甲氧基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(化合物编号2.032)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-(2-氨基-2-氰基-2-甲基乙基)-3-甲氧基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(88mg)，分离出标题化合物，为白色固体(126mg，86％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝477.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.72(s，3H)，3.87(s，3H)，4.21(s，3H)，4.83(d，1H)，4.97(d，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93-8.03(m，3H)，8.07(s，1H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从3-甲氧基-2-(2-氧代-丙基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯开始，制备2-(2-氨基-2-氰基-2-甲基乙基)-3-甲氧基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯。如下制备1甲基3-甲氧基-2-(2-氧代-丙基)-2H-吲唑-6-甲酸酯：使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用4-甲酰基-3-硝基苯甲酸甲酯(2g)，得到4-{[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基氨基]-甲基}-3-硝基苯甲酸甲酯(2.83g，77％)。在部分b的碱性环化步骤中，与2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-3-羟基-2H-吲唑-6-甲酸(781mg)一起分离希望的2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-丙基]-3-甲氧基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(230mg)。
实施例139.N-[1-氰基-2-(3-甲氧基-6-硝基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.033)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(3-甲氧基-6-硝基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(63mg)，分离出标题化合物，为白色固体(84mg，79％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝464.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.73(s，3H)，4.25(s，3H)，4.88(d，1H)，5.00(d，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(dd，J＝9.3，1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，8.12(d，J＝9.3Hz，1H)，8.42(d，J＝1.6Hz，1H)和8.93(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(3-甲氧基-6-硝基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮开始，制备2-氨基-3-(3-甲氧基-6-硝基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈。如下制备1-(3-甲氧基-6-硝基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮：使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用2，4-二硝基苯甲醛(2g)，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(2，4-二硝基苄基)胺(2.6g，64％)。
实施例140.N-[2-(6-氨基-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.034)
在室温在氢下搅拌N-[1-氰基-2-(3-甲氧基-6-硝基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(30mg，描述在实施例139中)和炭载钯在甲醇(2mL)中的混合物2.5小时。通过硅藻土
Figure BDA0000073064060001781
塞，过滤反应混合物，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(18mg，64％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝434.1HNMR：(400MHz，氯仿-d)：1.88(s，3H)，4.38(s，3H)，4.41(d，1H)，4.72(d，J＝14.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，6.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)和9.43(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.0(s，3F)。
实施例141.N-[2-(6-乙酰基氨基-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.035)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用N-[2-(6-氨基-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(23mg，描述在实施例140中)和乙酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(8mg，32％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝476.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.71(s，3H)，2.05(s，3H)，4.16(s，3H)，4.71(d，1H)，4.82(d，1H)，6.88(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝9.1Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.95(s，1H)和9.89(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
实施例142.甲基2-[2-氰基-2-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-3-甲氧基-2H-吲唑-6-羧酰胺(化合物编号2.036)
与氢氧化铵(1.5mL)一起，在室温搅拌2-[2-氰基-2-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-3-甲氧基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(50mg，描述在实施例138中)在甲醇(3mL)中的溶液8天。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(3mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝462.1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)：1.81(s，3H)，4.32(s，3H)，4.82(d，1H)，5.08(d，J＝14.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.0，1.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，2H)和7.99(s，1H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)：-59.8(s，3F)。
根据下述一般反应方案，制备实施例143-156的化合物：
Figure BDA0000073064060001791
终产物
V＝C-R8；W＝C-H；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝C-H；P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例143.N-[2-(6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.037)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(20mg)，分离出标题化合物，为白色固体(34mg，93％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝423.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.95(s，3H)，4.81(d，1H)，4.89(d，1H)，7.11(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17(s，1H)和8.49(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-氯-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(68mg)开始，制备2-氨基-3-(6-氯-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(54mg，79％)。使用与实施例116部分c和d所述类似的操作，但是从如下制备的2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-2H-吲唑开始，制备1-(6-氯-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮：
a.将[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(4-氯-2-硝基苄基)胺(4.6g，描述在实施例116部分a中)和锌(2g)在乙醇(95％，20mL)和一滴乙酸中的混合物加热至60℃24小时。通过硅藻土塞，过滤反应混合物，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，与回收的原料(2.2g，48％)一起，得到2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-2H-吲唑，为白色固体(0.9g，22％)。
实施例144.N-[2-(6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.038)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(20mg，描述在实施例143中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(37mg，98％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝439.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.95(s，3H)，4.81(d，1H)，4.89(d，1H)，7.12(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0，1H)，7.69(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，8.18(s，1H)和8.58(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.2(s，3F)。
实施例145.N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.040)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(20mg)，分离出标题化合物，为白色固体(31mg，91％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝457.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.96(s，3H)，4.82(d，1H)，4.92(d，1H)，7.15(d，J＝1.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)和8.22(s，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(146mg)开始，制备2-氨基-3-(4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(88mg，54％)。使用与实施例116部分c和d所述类似的操作，但是从2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-4，6-二氯-2H-吲唑(使用与实施例143部分a所述类似的操作制备，但是从在实施例127中描述的[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(2，4-二氯-6-硝基苄基)胺开始)开始，制备1-(4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮。
实施例146.N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.041)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(20mg，描述在实施例145中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(34mg，97％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝473.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.96(s，3H)，4.82(d，1H)，4.93(d，1H)，7.15(d，J＝0.9Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.79(d，2H)，7.88(d，2H)，8.22(s，1H)和8.32(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.2(s，3F)。
实施例147.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.048)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(60mg)，分离出标题化合物，为白色固体(34mg，35％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.70(s，3H)，5.12(d，1H)，5.24(d，1H)，7.47(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.72(s，1H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮(0.25g)开始，制备2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.16g，60％)。使用与实施例116部分c和d所述类似的操作，但是从2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-4，6，7-三氯-2H-吲唑(1.4g，69％)(使用与实施例143部分a所述类似的操作制备，但是从[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(2-硝基-3，4，6-三氯苄基)胺(2.2g)开始)开始，制备1-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮。使用与实施例116部分a所述类似的操作，但是从如下制备的2-硝基-3，4，6-三氯苯甲醛(3g)开始，制备[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(2-硝基-3，4，6-三氯苄基)胺(2.2g，44％)：
a.向2-硝基-3，4，6-三氯苯胺(57g，描述在实施例39部分a-c中)和溴化铜(II)(105g)在乙腈(1L)中的混合物中，加入亚硝酸叔丁酯(90％，37mL)，并将混合物加热至60℃过夜。通过硅藻土
Figure BDA0000073064060001821
塞过滤反应混合物，用乙酸乙酯漂洗，并在减压下浓缩滤液，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到2-溴-3-硝基-1，4，5-三氯苯(53g，74％)。Rf＝0.8(1∶4EA/庚烷)。
b.在甲苯(400mL)中在100℃加热2-溴-3-硝基-1，4，5-三氯苯(53g)、三丁基乙烯基锡(58mL，62g)和与二氯甲烷络合的[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1∶1)(14g)24小时。在减压下浓缩混合物，溶于乙酸乙酯(1L)中，并用饱和氟化钾溶液(300mL)处理过夜。通过硅藻土塞过滤混合物，分离有机层，并经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到3-硝基-1，2，5-三氯-4-乙烯基苯，为白色固体(34g，78％)。Rf＝0.75(1∶4EA/庚烷)。
c.用臭氧气体处理在-78℃的3-硝基-1，4，5-三氯-2-乙烯基苯(27g)在DCM和甲醇的混合物(3∶1，300mL)中的溶液2小时。用氧净化混合物10分钟，然后用在-78℃的二甲硫(2mL)淬灭。使混合物温热至0℃，用10％硫代硫酸钠溶液(200mL)处理，然后用更多的DCM稀释。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到2-硝基-3，4，6-三氯苯甲醛，为白色固体(20g，74％)。Rf＝0.5(3∶8EA/庚烷)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：8.44(s，1H)和10.17(s，1H)。
实施例148.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.049)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(60mg，描述在实施例147中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(40mg，40％)。Rf＝0.65(1∶1EA/庚烷)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.70(s，3H)，5.11(d，1H)，5.25(d，1H)，7.47(s，1H)，7.79-7.80(m，4H)，8.73(s，1H)和9.00(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
实施例149.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号2.058)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(105mg，描述在实施例147中)和4-五氟硫基苯甲酰氯(111mg)，分离出标题化合物，为白色固体(152mg，82％)。MS(ES)：M/Z[M+Na]＝555。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：2.00(s，3H)，4.86(d，J＝14.1Hz，1H)，4.92(d，J＝14.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.82-7.90(m，2H)，8.05(d，J＝8.6Hz，2H)，8.31(s，1H)和8.80(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-167.8(d，J＝150.4Hz，4F)和-147.6(五重峰，J＝150.4Hz，1F)。
实施例150.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-氯苯甲酰胺(化合物编号2.061)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-氯苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝441，RT＝0.74min。
实施例151.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号2.062)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-三氟甲基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝475，RT＝0.75min。
实施例152.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-氰基苯甲酰胺(化合物编号2.063)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-氰基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(10.5mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝432，RT＝0.66min。
实施例153.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺(化合物编号2.066)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(6mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝523，RT＝0.73min。
实施例154.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号2.067)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-苯氧基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝499，RT＝0.79min。
实施例155.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-碘苯甲酰胺(化合物编号2.068)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-碘苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝533，RT＝0.77min。
实施例156.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-硝基苯甲酰胺(化合物编号2.069)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-硝基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(6.7mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝452，RT＝0.69min。
实施例157.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号2.190)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝493，RT＝0.76min。
实施例158.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号2.187)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用2-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝493，RT＝0.75min。
实施例159.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.227)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(6.6mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝455，RT＝0.69min。
实施例160.2，4-二氯-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]苯甲酰胺(化合物编号2.230)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用2，4-二氯苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(4.2mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝475，RT＝0.74min。
实施例161.N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-2，4-二氟苯甲酰胺(化合物编号2.228)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用2，4-二氟苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝443，RT＝0.71min。
实施例162.3-溴-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]苯甲酰胺(化合物编号2.229)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用3-溴苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-2-甲基-3-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)丙腈(0.075mmol，描述在实施例147中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝485，RT＝0.75min。
根据下述一般反应方案，制备实施例163-169的化合物：
终产物
V＝C-R8；W＝C-H；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝C-R2；P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
实施例163.N-[1-氰基-1-甲基-2-(3，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.039)
将N-[2-(6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(25mg，描述在实施例143中)和N-氯琥珀酰亚胺(50mg)在乙腈(2mL)中的混合物加热至60℃过夜。在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，与30％的另一种异构体一起，得到标题化合物(22mg，75％)，具有70％纯度。MS(ES)：M/Z[M+H]＝491.1HNMR：(400MHz，氯仿-d)：1.96(s，3H)，4.81(d，J＝14.3Hz，1H)，5.06(d，J＝14.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，0.9Hz，2H)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H)，8.05(d，J＝8.9Hz，2H)和8.92(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
实施例164.N-[2-(3-溴-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.042)
将N-[2-(6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(25mg，描述在实施例143中)和N-溴琥珀酰亚胺(10mg)在乙腈(1mL)中的混合物加热至60℃3.5小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物(12.5mg，42％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝501.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.90(s，3H)，4.82(d，J＝14.3Hz，1H)，5.05(d，J＝14.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(d，J＝0.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)和8.71(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
实施例165.N-[2-(7-溴-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.043)
从在实施例164中所述的相同反应混合物，也分离出标题化合物(5mg，17％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝501.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.99(s，3H)，4.87(s，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，8.31(s，1H)和8.75(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
实施例166.N-[1-氰基-2-(3，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.044)
将N-[2-(6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(50mg，描述在实施例143中)和N-氯琥珀酰亚胺(16mg)在乙腈(1mL)中的混合物加热至60℃3.5小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物(46mg，85％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝457.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.92(s，3H)，4.80(d，J＝14.3Hz，1H)，5.03(d，J＝14.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，1.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)和8.65(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
实施例167.N-[1-氰基-2-(6，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.045)
从在实施例166中所述的相同反应混合物，也分离出标题化合物(6mg，11％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝457.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.99(s，3H)，4.87(s，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，8.26(s，1H)和8.81(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
实施例168.N-[1-氰基-2-(3，7-二溴-4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.046)
将N-[2-(4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(描述在实施例145中)和过量的N-溴琥珀酰亚胺在乙腈中的混合物加热至60℃过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物(13mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝613.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.97(s，3H)，4.75(br.s，1H)，4.88(d，J＝14.3Hz，1H)，5.14(d，J＝14.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，8.05(d，J＝8.8Hz，2H)和8.65(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
实施例169.N-[2-(7-溴-6，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.047)
从在实施例168中所述的相同反应混合物，也分离出标题化合物(18mg)。MS(ES)：M/Z[M+Na]＝557.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：2.00(s，3H)，4.84-4.93(m，2H)，7.25(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，8.35(s，1H)和8.57(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
实施例170.N-[2-(6-氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.050)
根据下述一般反应方案，制备实施例170的化合物：
Figure BDA0000073064060001901
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈(33mg)，分离出标题化合物，为白色固体(31mg，52％)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.98(s，3H)，2.79(s，3H)，4.69(d，1H)，4.83(d，1H)，7.05(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝0.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)和9.19(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮开始，制备2-氨基-3-(6-氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丙腈。使用与实施例116部分c和d所述类似的操作，但是从如下制备的2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-3-甲基-2H-吲唑开始，制备1-(6-氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)丙-2-酮：
a.向二异丙胺(0.31mL)在THF(3mL)中的溶液中，加入在-78℃的正丁基锂溶液(1.6mol在己烷中，1.26ml)。在-78℃搅拌30分钟后，加入2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-2H-吲唑(469g，描述在实施例143部分a中)在THF(3mL)中的溶液，并在1小时内将混合物温热至-30℃。加入在-30℃的碘代甲烷(0.126mL)，并将混合物温热至室温，然后加热至50℃24小时。用水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到希望的2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-3-甲基-2H-吲唑和原料2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-2H-吲唑的混合物(1.3∶1，408mg)。
根据下述一般反应方案，制备实施例171-174的化合物：
Figure BDA0000073064060001911
终产物
V＝N；W＝C-H；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝C-R2；P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例171.N-[2-(6-氯-3-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.001)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(15mg)，分离出标题化合物，为白色固体(24mg，82％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝454.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.91(s，3H)，4.52(d，J＝14.2Hz，1H)，4.66(s，3H)，4.85(d，J＝14.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)和8.74(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-氯-3-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(32mg)开始，定量地制备2-氨基-3-(6-氯-3-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(39mg)。如下制备1-(6-氯-3-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮：使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用5-氯-3-硝基吡啶-2-甲醛(1.2g)和癸硼烷，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基-甲基)胺(0.4g，17％)。使用与实施例147部分a-c所述类似的操作，但是在部分a中从2-氨基-5-氯-3-硝基吡啶开始，或在部分b中使用可商业得到的2-溴-5-氯-3-硝基吡啶，制备5-氯-3-硝基吡啶-2-甲醛。或者，按照与在实施例70中所述类似的操作，在部分c中使用4％四氧化锇的水溶液(2mL)和高碘酸钠(1.2g)，在THF和水的混合物(10∶1，20mL)中进行氧化切割，替代臭氧分解，从5-氯-3-硝基-2-乙烯基吡啶(1g)得到5-氯-3-硝基吡啶-2-甲醛(0.72g，72％)。
实施例172.N-[2-(6-氯-3-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.002)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(15mg，描述在实施例171中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(20mg，67％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝470.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.92(s，3H)，4.53(d，J＝14.2Hz，1H)，4.67(s，3H)，4.86(d，J＝14.2Hz，1H)，7.77-7.82(m，3H)，7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，8.31(d，J＝1.9Hz，1H)和8.82(s，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-42.3(s，3F)。
实施例173.N-[2-(6-溴-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.007)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-溴-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(20mg)，分离出标题化合物，为白色固体(21mg，66％)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.93(s，3H)，2.57(s，3H)，4.51(d，J＝14.2Hz，1H)，4.66(s，3H)，4.85(d，J＝14.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，8.39(s，1H)和9.03(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-溴-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(117mg)开始，制备2-氨基-3-(6-溴-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(20mg)。如下制备1-(6-溴-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮：使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-甲醛(5.5g)，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基-甲基)胺(6g，67％)。如下制备5-溴-4-甲基-3-硝基-吡啶-2-甲醛：使用与实施例147部分a-c所述类似的操作，但是从2-氨基-5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶(58.6g)开始，并在部分a中使用碘(64g)替代溴化铜，生成5-溴-2-碘-4-甲基-3-硝基吡啶(28.7g，33％)。按照与在实施例70中所述类似的操作，在部分c中使用4％四氧化锇的水溶液(3mL)和高碘酸钠(23.1g)，在THF和水的混合物(10∶1，330mL)中进行氧化切割，替代臭氧分解，从5-溴-4-甲基-3-硝基-2-乙烯基吡啶(18.8g)得到5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-甲醛(11.7g，59％)。使用与在实施例38部分a中所述类似的操作，但是从2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶(101.5g)开始，制备2-氨基-5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶(120.2g，85％)。
实施例174.N-[2-(6-氯-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.008)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(26mg)，分离出标题化合物，为白色固体(17mg，38％)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.93(s，3H)，2.56(s，3H)，4.51(d，J＝14.2Hz，1H)，4.66(s，3H)，4.86(d，J＝14.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，8.28(s，1H)和9.05(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-氯-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(78mg)开始，制备2-氨基-3-(6-氯-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(26mg)。如下制备1-(6-氯-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮：使用与实施例116部分a-d所述类似的操作，但是在部分a中使用5-氯-4-甲基-3-硝基吡啶-2-甲醛(1.3g)，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(5-氯-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基-甲基)胺(1.4g，57％)。如下制备5-氯-4-甲基-3-硝基-吡啶-2-甲醛：使用与实施例147部分a-c所述类似的操作，但是在部分a中从2-氨基-5-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(32g)开始，生成2-溴-5-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(25.2g，59％)。按照与在实施例70中所述类似的操作，在部分c中使用4％四氧化锇的水溶液(1.5mL)和高碘酸钠(2.5g)，在THF和水的混合物(10∶1，60mL)中进行氧化切割，替代臭氧分解，从5-氯-4-甲基-3-硝基-2-乙烯基吡啶(2.3g)得到5-氯-4-甲基-3-硝基吡啶-2-甲醛(1.3g，56％)。使用与在实施例38部分a中所述类似的操作，但是从2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶(5g)开始，并使用N-氯琥珀酰亚胺(5.8g)替代N-溴琥珀酰亚胺，制备2-氨基-5-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(4.6g，75％)。
根据下述一般反应方案，制备实施例175-177的化合物：
Figure BDA0000073064060001941
终产物
V＝N；W＝C-H；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝C-R2；P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例175.N-[2-(6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.009)
使用从实施例1所述操作修改的操作，使用2-氨基-3-(6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(27mg)，分离出标题化合物，为白色固体(5mg，11％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝482.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.97(s，3H)，2.68(s，3H)，4.82(d，1H)，4.98(d，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.41(s，1H)和8.61(s，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(27mg)开始，制备2-氨基-3-(6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(33mg)。使用与实施例116部分c和d所述类似的操作，但是从2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶开始，制备1-(6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮。使用与实施例143部分a所述类似的操作，但是使用在实施例173中所述的[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基-甲基)胺(1.9g)，与1-(6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(0.14g，12％)一起分离2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶(0.15g，9％)。
实施例176.N-[2-(6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.023)
使用从实施例1所述操作改成的操作，使用2-氨基-3-(6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(56.7mg，描述在实施例175中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(26mg，27％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝498.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.97(s，3H)，2.67(s，3H)，4.82(d，1H)，4.97(d，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.54(s，1H)和8.61(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.3(s，3F)。
实施例177.N-[2-(6-氯-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.010)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(32mg)，分离出标题化合物，为白色固体(4mg，9％)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.97(s，3H)，2.67(s，3H)，4.83(d，1H)，4.97(d，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，8.39(s，1H)，8.44(s，1H)和8.51(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-氯-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(35mg)开始，制备2-氨基-3-(6-氯-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(33mg)。使用与实施例116部分c和d所述类似的操作，但是从2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶开始，制备1-(6-氯-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮。使用与实施例143部分a所述类似的操作，但是使用在实施例174中描述的[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-(5-氯-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基-甲基)胺(1.1g)，与1-(6-氯-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(0.13mg，21％)一起，分离2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶(0.13g，13％)。
根据下述一般反应方案，制备实施例178-179的化合物：
Figure BDA0000073064060001961
终产物
V＝N；W＝C-H；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的苯甲酰氯开始，也可以制备在苯基环上具有可变取代的修饰的衍生物。
实施例178.N-[2-(6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.003)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(60mg)，分离出标题化合物，为白色固体(60mg，61％)。Rf＝0.4(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M-H]＝481.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，2.56(s，3H)，5.41(d，1H)，5.54(d，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H)和8.85(s，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从如下制备的1-(6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(0.25g)开始，制备2-氨基-3-(6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(0.15g，55％)：
a.向2-甲基-2-丙烯-1-醇(1.4mL)和三苯基膦(3.7g)在THF(80mL)中的混合物中，逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，2.7mL)。搅拌15分钟后，加入6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(2.3g)，并在室温搅拌反应物3小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到6-溴-7-甲基-2-(2-甲基-烯丙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶。使用与实施例13部分a所述类似的操作，但是从5-溴-4-甲基吡啶-2，3-二胺(3.5g，80％)(使用与在实施例38部分b中所述类似的操作制备，但是从实施例173所述的2-氨基-5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶(5g)开始)开始，制备6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(2.4g，74％)。
b.向6-溴-7-甲基-2-(2-甲基-烯丙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(0.9g)在THF和水的混合物(8∶1，18mL)中的溶液中，加入高碘酸钠(2g)和4％四氧化锇水溶液(2mL，5摩尔％)。在室温搅拌过夜后，用10％硫代硫酸钠溶液淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(0.3g，33％)。
实施例179.N-[2-(6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.004)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(90mg，描述在实施例178中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(65mg，43％)。Rf＝0.4(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M-H]＝497.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.76(s，3H)，2.56(s，3H)，5.40(d，1H)，5.54(d，1H)，7.82-7.94(m，4H)，8.86(s，1H)和8.93(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
根据下述一般反应方案，制备实施例180-198的化合物：
Figure BDA0000073064060001981
终产物
V＝N；W＝C-H；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝C-H；P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
本领域技术人员会明白，通过从对应的取代的邻-硝基甲基吡啶开始，也可以制备在吡唑并吡啶环上具有可变位置的吡啶氮的修饰的衍生物，对于实施例199-205的化合物也是如此。
实施例180.N-[2-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.005)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(1.1g)，分离出标题化合物，为白色固体(1g，49％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝424.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.95(s，3H)，4.86(d，J＝14.0Hz，1H)，5.02(d，J＝14.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.42(d，J＝0.8Hz，1H)和8.55(d，J＝2.1Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(1g)开始，制备2-氨基-3-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(1.1g，97％)。使用与实施例116部分c和d所述类似的操作，但是从如下制备的2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶开始，制备1-(6-氯-3-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮：
a.向5-氯-3-硝基吡啶-2-甲醛(1g，描述在实施例171中)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中，加入
Figure BDA0000073064060001991
分子筛粉末和在实施例116部分a中所述的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙胺(1.22g)。在室温搅拌过夜后，在0℃加入氰基硼氢化钠(0.4g)和乙酸(0.33mL)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物加热至65℃过夜。通过硅藻土
Figure BDA0000073064060001992
塞过滤反应混合物，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶(0.6g，37％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝326.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：-0.37(s，3H)，-0.09(s，3H)，0.79(s，9H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)，4.21-4.31(m，1H)，4.33-4.38(m，1H)，4.40-4.47(m，1H)，8.00(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)，8.22(d，J＝0.7Hz，1H)和8.48(d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例181.N-[2-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.006)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(35mg，描述在实施例180中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(13mg，20％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝440。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.96(s，3H)，4.86(d，J＝14.0Hz，1H)，5.01(d，J＝14.0Hz，1H)，7.71-7.83(m，2H)，7.83-7.92(m，2H)，8.02(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.43(d，J＝0.7Hz，1H)和8.56(d，J＝2.1Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.2(s，3F)。
实施例182.N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.011)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(156mg)，分离出标题化合物，为白色固体(133mg，48％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.93(s，3H)，4.84(d，J＝14.0Hz，1H)，5.00(d，J＝14.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82-7.90(m，2H)，7.99(s，1H)，8.20(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)，8.39(s，1H)和8.61(d，J＝2.0Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(471mg)开始，制备2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(416mg，80％)。使用与实施例116部分c和d所述类似的操作，但是从2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶(289mg，39％)(使用与实施例180所述类似的操作制备，但是从5-溴-3-硝基吡啶-2-甲醛(462mg)开始)开始，制备1-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮。如下制备5-溴-3-硝基吡啶-2-甲醛：使用与实施例147部分a-c所述类似的操作，但是从2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(50g)开始，并在部分a中使用碘(69.9g)替代溴化铜，生成5-溴-2-碘-3-硝基吡啶，为黄色固体(27.4g，36％)。按照与在实施例70中所述类似的操作，在部分c中使用4％四氧化锇水溶液(4mL)和高碘酸钠(6.7g)，在THF和水的混合物(10∶1，390mL)中进行氧化切割，替代臭氧分解，从5-溴-3-硝基-2-乙烯基吡啶(6g)得到5-溴-3-硝基吡啶-2-甲醛，为黄褐色固体(3.8g，62％)。也如下制备1-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮：
a.向5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(243g，描述在WO 2006/103449第106页中)在DMF(240mL)中的溶液中，加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛(240mL)和在实施例116部分a中描述的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙胺(1.22g)。在100℃加热5小时后，在减压下浓缩混合物，接近定量地得到深紫色残余物2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-乙烯基]-二甲胺，其直接地用于下一步。
b.向2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-乙烯基]-二甲胺(110g)在THF和水的混合物(1∶1，150mL)中的溶液中，逐份加入高碘酸钠(260g)，同时在25℃左右冷却混合物，在必要时使用冰浴。3小时后，用10％-亚硫酸钠溶液(250mL)淬灭反应。在室温搅拌1小时后，在减压下浓缩反应混合物，将得到的残余物放入EA中，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到5-溴-3-硝基吡啶-2-甲醛，为黄褐色固体(74.9g，80％)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：8.38(d，J＝1.9Hz，1H)，9.03(d，J＝1.9Hz，1H)和10.21(s，1H)。
c.向5-溴-3-硝基吡啶-2-甲醛(0.5g)和
Figure BDA0000073064060002011
分子筛粉末(1g)在无水二
Figure BDA0000073064060002012
烷(20mL)中的悬浮液中，加入2-甲基烯丙胺(0.23mL)。在室温搅拌2小时后，在0℃加入氰基硼氢化钠(0.17g)和乙酸(0.2mL)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物温热至室温1小时，然后加热至110℃5小时。冷却反应混合物，通过硅藻土
Figure BDA0000073064060002013
塞过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到6-溴-2-(2-甲基烯丙基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶(0.23g，42％)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.71(s，3H)，4.96(br.s，1H)，4.98(s，2H)，5.09(br.s，1H)，8.20(d，J＝0.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)和8.58(d，J＝2.0Hz，1H)
d.在-78℃，用臭氧气体处理6-溴-2-(2-甲基烯丙基)-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶(1.9g)在DCM和甲醇的混合物(1∶2，3150mL)中的溶液30分钟。用氧净化混合物20分钟，然后用在-78℃的二甲硫(10mL)淬灭。使混合物缓慢温热至室温，然后在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(1.35g，69％)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：2.21(s，3H)，5.54(s，2H)，8.45(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)和8.65(d，J＝0.7Hz，1H)。
或者，也如下制备1-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮：
e.向铁(13g)在乙醇(110mL)中的悬浮液中，加入在室温的HCl(12N，10mL)。在65℃加热混合物30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(25％，35mL)，随后加入5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(10g，描述在WO2006/103449中)在乙醇中的悬浮液。在65℃加热混合物4小时后，使混合物冷却至室温，并通过硅藻土
Figure BDA0000073064060002021
塞过滤，用更多的乙醇漂洗该硅藻土
Figure BDA0000073064060002022
塞。在减压下浓缩滤液，将得到残余物放入EA中，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到3-氨基-5-溴-2-甲基吡啶(8.3g)，将其直接用于下一步。
f.向3-氨基-5-溴-2-甲基吡啶(8.3g)和乙酸钾(5.2g)在氯仿(200mL)中的混合物中，加入在室温的乙酸酐(16.7mL)，并将混合物在室温搅拌3小时，然后加热至回流另外2小时。将混合物冷却至室温后，加入亚硝酸异戊酯(11.9mL)和18-冠-6-醚(1g)，并将混合物加热至回流26小时。冷却至室温后，通过硅藻土
Figure BDA0000073064060002023
塞过滤混合物。在减压下浓缩滤液，得到残余物，所述残余物用在0℃的碳酸钾(10g)在甲醇(150mL)和水(10mL)混合物中的悬浮液处理2小时。在减压下浓缩混合物，得到残余物，用EA萃取，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，将其与DCM和庚烷的混合物一起研磨，得到6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(6.85g，75％总产率，来自10g 5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝198。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：8.33(br.s，2H)，8.57(d，J＝1.7Hz，1H)，13.47(br.s，1H)
g.向6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(1.6g)和碳酸钾(637mg)在丙酮中的混合物中，加入在室温的氯丙酮。加热混合物至回流4小时后，在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，与1-(6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基)丙-2-酮(1.46g，71％)一起得到1-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(0.43g，21％)。
实施例183.N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.012)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(223mg，描述在实施例182中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(145mg，38％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝484.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.95(s，3H)，4.86(d，J＝14.0Hz，1H)，5.01(d，J＝14.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84-7.90(m，2H)，8.11(s，1H)，8.22(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，8.42(d，J＝0.8Hz，1H)和8.64(d，J＝2.0Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.2(s，3F)。
实施例184.N-[1-氰基-2-(6-碘-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.026)。
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-碘-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(25mg)，分离出标题化合物，为白色固体(17mg，43％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝516.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.94(s，3H)，4.85(d，J＝14.1Hz，1H)，5.03(d，J＝13.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.39(s，1H)，8.46(s，1H)和8.75(d，J＝1.6Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-碘-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(35mg，MS(ES)：M/Z[M+H]＝302)开始，制备2-氨基-3-(6-碘-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(25mg，66％；MS(ES)：M/Z[M+H]＝328)。使用与实施例182部分g所述类似的操作，使用氯丙酮和碳酸钾，但是从6-碘-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶开始，制备1-(6-碘-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮。如下制备6-碘-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶：
a.将在低温的正丁基锂在己烷中的溶液(2.2摩尔当量)加入用干冰丙酮浴冷却的6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(0.5g)在无水THF(20mL)中的溶液中。在低温搅拌混合物90分钟后，加入碘(703mg，1.1摩尔当量)，并将混合物搅拌另外1小时，然后升高至约5℃，并用饱和氯化铵溶液淬灭。用EA萃取混合物，并用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到6-碘-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。MS(ES)：M/Z[M+H]＝246。6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶的合成描述在实施例182部分f中。
实施例185N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号3.029)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(110mg，描述在实施例182中)和4-五氟硫基苯甲酰氯(126mg)，分离出标题化合物，为白色固体(146mg，73％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝510.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.96(s，3H)，4.86(d，J＝14.1Hz，1H)，5.00(d，J＝14.1Hz，1H)，7.85-7.95(m，4H)，8.23(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.43(d，J＝0.7Hz，1H)和8.64(d，J＝2.0Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-167.8(d，J＝150Hz，4F)和-147.7(quin，J＝150Hz，1F)。
实施例186.N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-氯苯甲酰胺(化合物编号3.046)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-氯苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(0.075mmol，描述在实施例182中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝418，RT＝0.56min。
实施例187.N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号3.047)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-三氟甲基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(0.075mmol，描述在实施例182中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝452，RT＝0.59min。
实施例188.N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号3.048)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-苯氧基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(0.075mmol，描述在实施例182中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(6.7mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝476，RT＝0.63min。
实施例189.N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-碘苯甲酰胺(化合物编号3.049)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-碘苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(0.075mmol，描述在实施例182中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(8.3mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝510，RT＝0.59min。
实施例190.N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-联苯-4-甲酰胺(化合物编号3.050)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用联苯-4-碳酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(0.075mmol，描述在实施例182中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(6.3mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝460，RT＝0.63min。
实施例191.N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-己基苯甲酰胺(化合物编号3.051)
使用与在实施例60中所述类似的操作，但是使用4-己基苯甲酰氯(0.16mmol)在THF中的溶液和2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(0.075mmol，描述在实施例182中)在与TEA(3％v./v.)混合的THF中的溶液，分离标题化合物，为固体残余物(13.9mg)。将它溶于DMSO中，用于进一步生物学评价，并通过LCMS进行分析。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468，RT＝0.76min。
实施例192.N-[1-氰基-1-甲基-2-(2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.045)。
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-2-甲基-3-(2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-丙腈(27mg)，分离出标题化合物，为白色固体(8mg)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝390.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.94(s，3H)，4.87(d，J＝14.1Hz，1H)，5.04(d，J＝14.1Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，3H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.43(s，1H)和8.65(d，J＝2.9Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(37mg)开始，制备2-氨基-2-甲基-3-(2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-丙腈(37mg)。使用与实施例182部分g所述类似的操作，使用氯丙酮和碳酸钾，但是从1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(380mg)开始，制备1-(2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(37mg，6.6％；MS(ES)：M/Z[M+H]＝176)。使用与实施例182部分f所述类似的操作，但是从3-氨基-2-甲基吡啶(1g)开始，制备1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(380mg，34％)。
实施例193.N-[2-(6-溴-5-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.052)。
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-溴-5-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(100mg)，分离出标题化合物，为白色固体(76mg，47％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝498.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.93(s，3H)，4.05(s，3H)，4.76(d，J＝14.3Hz，1H)，4.90(d，J＝14.3Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(s，2H)和8.20(s，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(6-溴-5-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(230mg)开始，制备2-氨基-3-(6-溴-5-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(230mg)。使用与实施例182部分g所述类似的操作，使用氯丙酮和碳酸钾，但是从1-(6-溴-5-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶(1.2g)开始，制备1-(6-溴-5-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(230mg，15％)。使用与实施例182部分f所述类似的操作，但是从N-(5-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(3.89g)开始，并使用甲苯替代氯仿，制备1-(6-溴-5-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶(2.05g，60％)。通过用在乙酸(20mL)中的溴(2.2mL)溴化N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(3.1g)，制备N-(5-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(3.89g，87％))。通过乙酰化在乙酸酐中的3-氨基-6-甲氧基-2-甲基吡啶，制备N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺。通过铁还原6-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶，制备3-氨基-6-甲氧基-2-甲基吡啶。通过在45℃用在甲醇(60mL)中的碳酸钾(13.3g)甲醇置换6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶(5g)过夜，制备6-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶(5g，93％)。
实施例194.N-[2-(6-溴-5-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.053)。
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(6-溴-5-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(100mg，描述在实施例193中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(67.5mg，41％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝514.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.93(s，3H)，4.05(s，3H)，4.76(d，J＝14.4Hz，1H)，4.90(d，J＝14.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.87(d，J＝8.6Hz，2H)，8.12(s，1H)和8.20(s，2H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-42.2(s，3F)。
实施例195.N-[1-氰基-2-(5，6-二溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.042)。
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5，6-二溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(60mg)，分离出标题化合物，为白色固体(51mg，56％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝546.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.68(s，3H)，5.15(d，J＝13.6Hz，1H)，5.16(d，J＝13.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.74(s，1H)，8.78(s，1H)和8.96(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(5，6-二溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(280mg)开始，制备2-氨基-3-(5，6-二溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(260mg，86％；MS(ES)：M/Z[M+H]＝360)。使用与实施例182部分g所述类似的操作，使用氯丙酮和碳酸钾，但是从5，6-二溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(1.18g)开始，制备1-(5，6-二溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(300mg)。使用与实施例182部分f所述类似的操作，但是从3-氨基-5，6-二溴-2-甲基吡啶(1.5g)开始，并使用甲苯替代氯仿，制备5，6-二溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(1.18g，75％)。通过在50℃用在乙腈(80mL)中的N-溴琥珀酰亚胺(2.1g)溴化3-氨基-5-溴-2-甲基吡啶(2g，描述在实施例182中)，制备3-氨基-5，6-二溴-2-甲基吡啶(2.53g，89％)。
实施例196.N-[1-氰基-2-(5，6-二溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.043)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5，6-二溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(60mg，描述在实施例195中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(28μL)，分离出标题化合物，为白色固体(44mg，47％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝562.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.68(s，3H)，5.13(d，J＝13.2Hz，1H)，5.18(d，J＝13.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，8.74(s，1H)，8.79(s，1H)和9.04(s，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.9(s，3F)。
实施例197.N-[1-氰基-2-(5-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.044)。
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(33mg)，分离出标题化合物，为白色固体(46mg，84％)。Rf＝0.4(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468.1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.69(s，3H)，5.06-5.24(m，2H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，8.69(s，1H)和8.96(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(5-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(50mg)开始，制备2-氨基-3-(5-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈[40mg，73％；Rf＝0.35(EA)]。使用与实施例182部分g所述类似的操作，使用氯丙酮和碳酸钾，但是从5-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(0.5g)开始，制备1-(5-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)丙-2-酮[80mg，12％；Rf＝0.25(2∶1EA/庚烷)]。使用与实施例182部分f所述类似的操作，但是从3-氨基-6-溴-2-甲基吡啶(2g)开始，制备5-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(0.5g，24％)。使用与实施例182部分e所述类似的操作，但是从6-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(4g)开始，制备3-氨基-6-溴-2-甲基吡啶[3.2g，93％；Rf＝0.75(1∶1EA/庚烷)]。
实施例198.N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-2-氟-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.056)
在室温在DMF(2mL)中搅拌2-氟-4-三氟甲氧基苯甲酸(80mg，0.357mmol)、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(EDAC.HCl，78mg，0.4mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt.H2O，69mg，0.45mmol)和N-甲基吗啉(71μL)20分钟，然后加入2-氨基-3-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(100mg，0.357mmol，描述在实施例182中)。在室温搅拌混合物过夜，用饱和氯化铵溶液淬灭，并用EA萃取。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(17mg，9％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝486.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.91(s，3H)，4.90(d，J＝14.1Hz，1H)，5.08(d，J＝14.1Hz，1H)，7.07(d，J＝12.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝12.1Hz，1H)，8.15-8.28(m，2H)，8.38(s，1H)和8.62(d，J＝2.0Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-108.6(td，J＝11.9，9.2Hz，1F)和-58.3(s，3F)。如下制备2-氟-4-三氟甲氧基苯甲酸：
a.在甲苯(30mL)中加热1-溴-2-氟-4-三氟甲氧基苯(0.9g)、三丁基(乙烯基)锡(1.32g)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(0.127mg)至回流。通过TLC监测反应结束后，将混合物冷却至室温，然后与饱和氟化钾水溶液一起搅拌过夜。用EA稀释混合物，通过硅藻土
Figure BDA0000073064060002101
塞过滤，并用更多的EA漂洗硅藻土
Figure BDA0000073064060002102
塞。用盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到2-氟-4-三氟甲氧基-1-乙烯基苯，将其直接用于下一步。
b.将2-氟-4-三氟甲氧基-1-乙烯基苯溶于DCM(38mL)和甲醇(12mL)的混合物中，用臭氧气体处理10分钟。在-78℃搅拌1000分钟后，用氧净化混合物2分钟，并用氮净化20分钟，然后用二甲硫(0.5mL)、随后用10％硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭，并用DCM稀释。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-氟-4-三氟甲氧基苯甲醛，将其直接用于下一步。
c.将亚氯酸钠(510mg)和磷酸二氢钠(810mg)在水(6mL)中的溶液加入到2-甲基-2-丁烯(2mL)和2-氟-4-三氟甲氧基苯甲醛的混合物中，并在室温搅拌该混合物30分钟。用氢氧化钠水溶液稀释该混合物，并用二乙醚洗涤。酸化水层，并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-氟-4-三氟甲氧基苯甲酸，为固体(290mg，37％，经3步)。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：7.06(d，J＝10.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)和8.10(t，J＝8.4Hz，1H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)：-103.6(dd，J＝10.6，8.6Hz，1F)和-58.2(s，3F)。
实施例199.N-[2-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号4.001)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(100mg)，分离出标题化合物，为白色固体(140mg，84％)。Rf＝0.55(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468.1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.69(s，3H)，5.20(d，J＝13.5Hz，1H)，5.23(d，J＝13.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.96(s，1H)和9.05(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从1-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)丙-2-酮(0.4g)开始，制备2-氨基-3-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈[0.35g，79％，Rf＝0.3(100％EA)]。1HNMR：(400MHz，氯仿-d)：1.65(s，3H)，2.22(s，2H)，4.59(d，J＝13.6Hz，1H)，4.65(d，J＝13.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.3Hz，1H)，8.14(s，1H)和9.09(t，J＝1.0Hz，1H)。
如下制备1-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)丙-2-酮：
a.向铁(6.4g)在乙醇(60mL)中的悬浮液中，加入在室温的HCl(12N，1mL)。在65℃加热混合物2小时后，加入饱和氯化铵水溶液(25％，20mL)，随后加入2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(5g)在乙醇中的悬浮液。在65℃加热混合物3小时后，使混合物冷却至室温，并通过硅藻土
Figure BDA0000073064060002111
塞过滤，用更多的乙醇漂洗该硅藻土
Figure BDA0000073064060002112
塞。在减压下浓缩滤液，将得到残余物放入EA中，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到5-氨基-2-溴-4-甲基吡啶(4.4g)，将其直接用于下一步。
b.向5-氨基-2-溴-4-甲基吡啶(4.4g)和乙酸钾(1.8g)在氯仿(125mL)中的混合物中，加入在室温的乙酸酐(3.5mL)，并将混合物加热至回流2小时，将混合物冷却至室温后，加入亚硝酸异戊酯(2.5mL)和18-冠-6-醚(0.5g)，并将混合物加热至回流26小时。冷却至室温后，通过硅藻土塞过滤混合物。在减压下浓缩滤液，得到残余物，用在室温的碳酸钾在甲醇(125mL)中的悬浮液处理过夜。在减压下浓缩混合物，得到残余物，用EA萃取，并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，将其与DCM和庚烷的混合物一起研磨，得到5-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶[1.35g，30％总产率，来自5g 2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶；也回收到N-(6-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(3.2g)]。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：8.05(s，1H)，8.20(s，1H)，8.88(s，1H)和13.81(br. s，1H)。
c.向5-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(1.6g)和碳酸钾(637mg)在丙酮中的混合物中，加入在室温的氯丙酮。加热混合物至回流4小时后，在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，与1-(5-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)丙-2-酮[1g，58％，Rf＝0.45(1∶1EA/庚烷)]一起得到1-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)丙-2-酮[0.4g，23％，Rf＝0.25(2∶1EA/庚烷)]。1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：2.28(s，3H)，5.31(s，2H)，7.79(s，1H)，7.98(s，1H)和9.06(s，1H)。
实施例200.N-[2-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号4.002)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(100mg，描述在实施例199中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(92mg)，分离出标题化合物，为白色固体(150mg，87％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝484.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.69(s，3H)，5.20(d，J＝13.5Hz，1H)，5.27(d，J＝13.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，8.54(d，J＝0.6Hz，1H)和9.05(d，J＝1.1Hz，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-41.9(s，3F)。
实施例201.N-[2-(4-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号4.003)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(4-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈和2-氨基-3-(4-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙腈(100mg)的1∶1混合物，在半制备HPLC纯化后，分离出标题化合物，为白色固体(50mg)。Rf＝0.5(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468.1H NMR：(500MHz，DMSO-d6)：1.70(s，3H)，5.21(br.s.，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，8.32(s 1H)，8.39(s，1H)，8.93(br.s.，1H)和9.24(s，1H)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从如下制备的1-(4-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)丙-2-酮和1-(4-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)丙-2-酮(0.47g)的1∶1混合物开始，制备2-氨基-3-(4-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈和2-氨基-3-(4-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)-2-甲基丙腈[0.4g，77％，Rf＝0.3(100％EA)]的混合物：
a.将亚硝酸异戊酯(4.4mL，1.5摩尔当量)逐滴加入在0℃的2-氨基-5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶(5g)在乙腈(120mL)中的溶液中，然后温热至室温过夜。将混合物冷却至0℃，然后加入更多的亚硝酸异戊酯(4.4mL)，并在室温搅拌混合物24小时。在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶，为白色固体[Rf＝0.75(3∶7EA/庚烷)]。
b.向铁(4.3g)在乙醇(70mL)中的悬浮液中，加入在室温的HCl(12N，0.7mL)。在65℃加热混合物2小时后，加入饱和氯化铵水溶液(25％，14mL)，随后加入3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(3.34g)在乙醇中的悬浮液。在65℃加热混合物3小时后，使混合物冷却至室温，并通过硅藻土
Figure BDA0000073064060002131
塞过滤，用更多的乙醇漂洗该硅藻土
Figure BDA0000073064060002132
塞。在减压下浓缩滤液，将得到残余物放入EA中，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到3-氨基-5-溴-4-甲基吡啶[2.8g，97％，Rf＝0.75(1∶1EA/庚烷)]
c.向3-氨基-5-溴-4-甲基吡啶(2.8g)和乙酸钾(1.2g)在氯仿(125mL)中的混合物中，加入在室温的乙酸酐(2.2mL)，并将混合物加热至回流2小时，将混合物冷却至室温后，加入亚硝酸异戊酯(1.6mL)和18-冠-6-醚(0.5g)，并将混合物加热至回流26小时。冷却至室温后，通过硅藻土塞过滤混合物。在减压下浓缩滤液，得到残余物，用在室温的碳酸钾在甲醇(125mL)中的悬浮液处理过夜。在减压下浓缩混合物，得到残余物，用EA萃取，并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，将其与DCM和庚烷的混合物一起研磨，得到4-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶[1g，34％，Rf＝0.4(1∶1EA/庚烷)]。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：8.25(s，1H)，8.36(s，1H)，9.06(s，1H)和14.02(br.s，1H)。
d.向4-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(1g)和碳酸钾(0.39g)在丙酮中的混合物中，加入在室温的氯丙酮(0.5g)。加热混合物至回流5小时后，在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到1-(4-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)丙-2-酮和1-(4-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)丙-2-酮的1∶1混合物[0.85g，66％，Rf＝0.2(1∶1EA/庚烷)]。
实施例202.N-[2-(7-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号4.005)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(7-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(100mg)，分离出标题化合物，为白色固体(151mg，90％)。Rf＝0.25(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468.1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.71(s，3H)，5.09-5.41(m，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76(d，J＝5.8Hz，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，8.70(s，1H)和8.93(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从如下制备的1-(7-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)丙-2-酮(0.9g)开始，制备2-氨基-3-(7-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈[0.84g，85％，Rf＝0.3(100％EA)]：
a.向铁(12.8g)在乙醇(120mL)中的悬浮液中，加入在室温的HCl(12N，2mL)。在65℃加热混合物2小时后，加入饱和氯化铵水溶液(25％，40mL)，随后加入2-溴-4-甲基-3-硝基吡啶(10g)在乙醇中的悬浮液。在65℃加热混合物3小时后，使混合物冷却至室温，并通过硅藻土塞过滤，用更多的乙醇漂洗该硅藻土
Figure BDA0000073064060002142
塞。在减压下浓缩滤液，将得到残余物放入EA中，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到3-氨基-2-溴-4-甲基吡啶，为浅褐色固体(7.3g，85％)。
b.向在10℃的3-氨基-2-溴-4-甲基吡啶(4.5g)和乙酸钾(2.84g)在乙酸(100mL)中的混合物中，加入亚硝酸钠(1.9g)在水(5mL)中的溶液，并将混合物加热至60℃过夜，冷却至室温后，在减压下浓缩混合物，得到残余物，用EA萃取，并用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到7-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(1.2g，25％])
c.向7-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(1g)和碳酸钾(0.39g)在丙酮中的混合物中，加入在室温的氯丙酮(0.5g)。加热混合物至回流5小时后，在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，与1-(7-溴-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)丙-2-酮[0.25g，19％，Rf＝0.5(2∶1EA/庚烷)]一起得到1-(7-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)丙-2-酮[0.93g，72％，Rf＝0.25(2∶1EA/庚烷)]。
实施例203.N-[2-(7-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号4.006)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(7-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(100mg，描述在实施例202中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯(93mg)，分离出标题化合物，为白色固体(153mg，89％)。Rf＝0.25(1∶1EA/庚烷)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝484.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.70(s，3H)，5.18(d，J＝13.5Hz，1H)，5.33(d，J＝13.5Hz，1H)，7.76(d，J＝5.8Hz，1H)，7.87-7.90(m，3H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，8.71(s 1H)和9.01(d，J＝1.1Hz，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-42.0(s，3F)。
实施例204.N-[2-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号5.001)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(35mg)，分离出标题化合物，为白色固体(28mg，48％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.99(s，3H)，4.93(d，J＝2.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(s，1H)和8.73(d，J＝2.3Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
使用与实施例1部分b所述类似的操作，但是从如下制备的1-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(79mg)开始，制备2-氨基-3-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(70mg，80％)：
a.向5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.5g，Synthonix Corporation，Wake Forest，NC-USA)和碳酸钾(0.19g)在丙酮(20mL)中的混合物中，加入在室温的氯丙酮(0.26mL)。加热混合物至回流6小时后，在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，与1-(5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)丙-2-酮(0.37g，58％)一起得到1-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)丙-2-酮(85mg，13％)。
实施例205.N-[2-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号5.002)
使用与实施例1所述类似的操作，但是使用2-氨基-3-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(35mg，描述在实施例204中)和4-三氟甲硫基苯甲酰氯，分离出标题化合物，为白色固体(30.7mg，50％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝484.1H NMR：(400MHz，氯仿-d)：1.99(s，3H)，4.94(d，J＝1.6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，8.20(s 1H)，8.26(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(s 1H)和8.74(d，J＝2.1Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-42.2(s，3F)。
根据下述一般反应方案，制备实施例206和207的化合物：
终产物
V＝N；W＝C-H；X＝C-R10；Y＝C-R11；
Q＝C-R2；P＝N；
R3＝R4＝H；a＝1；R5＝CH3；R6＝H；
Z＝C(O)；R7＝对苯基-R
实施例206.N-[1-氰基-2-(3，6-二氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.017)
将N-[2-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(134mg，描述在实施例180中)和N-氯琥珀酰亚胺(51mg)在乙腈(3.5mL)中的混合物加热至60℃过夜。在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(129mg，89％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝458.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.78(s，3H)，5.10-5.20(m，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)和8.99(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
实施例207.N-[2-(3-溴-6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.019)
将N-[2-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(134mg，描述在实施例180中)和N-溴琥珀酰亚胺(68mg)在乙腈(3.5mL)中的混合物加热至60℃过夜。在减压下浓缩混合物，得到残余物，通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到标题化合物，为白色固体(125mg，80％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝502.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：1.78(s，3H)，5.10-5.22(m，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(d，J＝1.9Hz，1H)和9.00(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-57.1(s，3F)。
下面的表1显示了式(I)包括的具体化合物，它们具有结构(IJ)：
Figure BDA0000073064060002171
表1
Figure BDA0000073064060002181
Figure BDA0000073064060002191
Figure BDA0000073064060002201
Figure BDA0000073064060002211
特别感兴趣的通式(IJ)化合物包括，但不限于，
N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.001)
[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号1.002)
N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.003)
N-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.004)
N-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.005)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.006)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.007)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.008)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.009)
N-[1-氰基-2-(5，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.010)
N-[1-氰基-2-(5，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.011)
N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.012)
N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.013)
N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.014)
N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.015)
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.016)
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.017)
N-[2-(4，6-二(三氟甲基)-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.018)
N-[2-(4，6-二(三氟甲基)-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.019)
N-[2-(5-溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.020)
N-[2-(5-溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.021)
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基亚磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.022)
N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲基亚磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.023)
N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基亚磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.024)
N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.025)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.026)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.027)
N-[2-(4-氯-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.028)
N-[2-(2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.029)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.030)
N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号1.031)
N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号1.032)
N-[-2-(6-氯-4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.033)
N-[2-(6-氯-4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.034)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.035)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.036)
N-[2-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.037)
N-[2-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.038)
N-[2-(6-氯-4-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号1.039)
N-[2-(5-氯-6-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.040)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-甲基-2H-苯并三唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.041)
N-[2-(6-氯-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号1.042)
N-[2-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.043)
N-[2-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.044)
N-[2-(4-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号1.045)
N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]联苯-4-甲酰胺(化合物编号1.046)
N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基丙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.047)
N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基丙基}-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.048)
N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基-3-甲基丁基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.049)
N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基-3-甲基丁基}-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.050)
N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基-2，2-二甲基丙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.051)
N-{1-[(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)甲基]-1-氰基-2，2-二甲基丙基}-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.052)
N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-叔丁基苯甲酰胺(化合物编号1.053)
N-[1-氰基-2-(4-氰基-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.054)
N-[1-氰基-2-(4-氰基-6-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.055)
N-[1-氰基-2-(6-氰基-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.056)
N-[2-(4-溴-5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.057)
N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(羟甲基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.058)
N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(羟甲基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.059)
N-[2-(4-溴-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.060)
N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(甲硫基甲基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.061)
N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.062)
N-[2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-(甲磺酰基甲基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.063)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.064)
(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.096)
(-)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.097)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.065)
N-[1-氰基-2-(6-氰基-4-三氟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.066)
N-[2-(6-氯-4-氰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.067)
N-{2-[6-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-2H-苯并三唑-2-基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.068)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-(1，2，2，2-四氟乙基)苯甲酰胺(化合物编号1.069)
N-[2-(4-氯-6-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.070)
N-[2-(4-氯-6-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.071)
N-[1-氰基-2-(5-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.072)
N-[1-氰基-2-(5-甲氧基-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.073)
N-[2-(4-氨基甲基-6-氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.074)
N-[2-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.075)
N-[2-(6-氯-4-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.076)
N-{2-[6-氯-4-(1，2-二羟基乙基)-2H-苯并三唑-2-基]-1-氰基-1-甲基-乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.077)
N-{2-[6-氯-4-(1，2-二氟乙基)-2H-苯并三唑-2-基]-1-氰基-1-甲基-乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.078)
N-[2-(6-氯-4-甲酰基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.079)
N-[2-(6-氯-4-二甲氨基甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.080)
N-[2-(6-氯-4-羟甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.081)
6-氯-2-[2-氰基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}氨基)-丙基]-2H-苯并三唑-4-羧酸(化合物编号1.082)
6-氯-2-[2-氰基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}-氨基)丙基]-2H-苯并三唑-4-甲酸甲酯(化合物编号1.084)
N-[2-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.085)
N-[2-(4-溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.086)
N-[2-(4-溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.087)
N-[1-氰基-2-(4，6-二溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.088)
N-[1-氰基-2-(4，6-二溴-5，7-二氯-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.089)
N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-4-氟-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.090)
N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-4-氟-2H-苯并三唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.091)
N-[2-(5-氯-4，7-二甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.092)
N-[2-(5-氯-4，7-二甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.093)
N-[2-(5-溴-4-氟-7-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.094)
N-[2-(5-溴-4-氟-7-甲基-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号1.095)
(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.096)
(-)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.097)
N-[2-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-氰基苯甲酰胺(化合物编号1.098)
N-[2-(5-氯-4，7-二溴-2H-苯并三唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺(化合物编号1.099)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-碘苯甲酰胺(化合物编号1.100)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号1.101)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-氰基苯甲酰胺(化合物编号1.102)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺(化合物编号1.103)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号1.104)
(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号1.105)
(-)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号1.106)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号1.146)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号1.143)
将编号1.001至1.157指定给上述化合物，用于在下文中辨识和提及。
下面的表2显示了式(I)包括的具体化合物，它们具有结构(IK)：
Figure BDA0000073064060002291
表2
Figure BDA0000073064060002311
Figure BDA0000073064060002321
Figure BDA0000073064060002331
Figure BDA0000073064060002341
特别感兴趣的通式(IK)化合物包括，但不限于，
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.001)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-硝基-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.002)
N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.003)
N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号2.004)
N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.005)
N-[2-(5-氯-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.006)
N-[2-(5-氯-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.007)
N-[2-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.008)
N-[2-(6-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.009)
N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.010)
N-[2-(5，7-二氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.011)
N-[2-(5-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.012)
N-[2-(5-氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.013)
N-[2-(5-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.014)
N-[2-(5-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.015)
N-[1-氰基-2-(3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.016)
N-{2-[6-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.017)
N-{2-[6-氯-3-(2-二甲氨基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.018)
N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.019)
N-[1-氰基-2-(5，7-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.020)
N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.021)
N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.022)
N-[2-(6-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.023)
N-[2-(6-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.024)
N-[1-氰基-2-(3-甲氧基-6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.025)
N-[1-氰基-2-(3-甲氧基-6-三氟甲基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.026)
N-[2-(6-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.027)
N-[2-(6-氯-3-乙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.028)
N-[2-(6-氯-3-丙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.029)
N-[2-(6-氯-3-丙氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.030)
N-[2-(6-氯-3-丁氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.031)
2-[2-氰基-2-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-3-甲氧基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(化合物编号2.032)
N-[1-氰基-2-(3-甲氧基-6-硝基-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.033)
N-[2-(6-氨基-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.034)
N-[2-(6-乙酰基氨基-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.035)
甲基2-[2-氰基-2-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-3-甲氧基-2H-吲唑-6-甲酰胺(化合物编号2.036)
N-[2-(6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.037)
N-[2-(6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.038)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(3，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.039)
N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.040)
N-[1-氰基-2-(4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.041)
N-[2-(3-溴-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.042)
N-[2-(7-溴-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.043)
N-[1-氰基-2-(3，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.044)
N-[1-氰基-2-(6，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.045)
N-[1-氰基-2-(3，7-二溴-4，6-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.046)
N-[2-(7-溴-6，7-二氯-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.047)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.048)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号2.049)
N-[2-(6-氯-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.050)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号2.058)
(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号2.059)
(-)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号2.060)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-氯苯甲酰胺(化合物编号2.061)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号2.062)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-氰基苯甲酰胺(化合物编号2.063)
(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-氰基苯甲酰胺(化合物编号2.064)
(-)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-氰基苯甲酰胺(化合物编号2.065)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺(化合物编号2.066)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号2.067)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-碘苯甲酰胺(化合物编号2.068)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-4-硝基苯甲酰胺(化合物编号2.069)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-2-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号2.187)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号2.190)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物编号2.227)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]-2，4-二氟苯甲酰胺(化合物编号2.228)
3-溴-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]苯甲酰胺(化合物编号2.229)
2，4-二氯-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，6，7-三氯-2H-吲唑-2-基)乙基]苯甲酰胺(化合物编号2.230)
将编号2.001至2.230指定给上述化合物，用于在下文中辨识和提及。
下面的表3显示了式(ID)包括的具体化合物：
Figure BDA0000073064060002391
表3
  化合物编号   R12   R13a   R13b   R14a   R14b   Q   R9   R10   R11   旋光性
  3.001   OCF3   H   H   H   H   C-OMe   H   Cl   H   (+)/(-)
  3.002   SCF3   H   H   H   H   C-OMe   H   Cl   H   (+)/(-)
  3.003   OCF3   H   H   H   H   N   H   Br   Me   (+)/(-)
  3.004   SCF3   H   H   H   H   N   H   Br   Me   (+)/(-)
  3.005   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   Cl   H   (+)/(-)
  3.006   SCF3   H   H   H   H   C-H   H   Cl   H   (+)/(-)
  3.007   OCF3   H   H   H   H   C-OMe   H   Br   Me   (+)/(-)
  3.008   OCF3   H   H   H   H   C-OMe   H   Cl   Me   (+)/(-)
  3.009   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   Me   (+)/(-)
  3.010   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   Cl   Me   (+)/(-)
  3.011   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.012   SCF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.013   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   Cl   Cl   (+)/(-)
  3.014   SCF3   H   H   H   H   C-H   H   Cl   Cl   (+)/(-)
  3.015   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   Cl   (+)/(-)
  3.016   SCF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   Cl   (+)/(-)
  3.017   OCF3   H   H   H   H   C-Cl   H   Cl   H   (+)/(-)
  3.018   SCF3   H   H   H   H   C-Cl   H   Cl   H   (+)/(-)
  3.019   OCF3   H   H   H   H   C-Br   H   Cl   H   (+)/(-)
  3.020   SCF3   H   H   H   H   C-Br   H   Cl   H   (+)/(-)
  3.021   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   Cl   Br   (+)/(-)
  3.022   SCF3   H   H   H   H   C-H   H   Cl   Br   (+)/(-)
  3.023   SCF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   Me   (+)/(-)
  3.024   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)
  3.025   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (-)
  3.026   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   I   H   (+)/(-)
  3.027   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   I   H   (+)
  3.028   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   I   H   (-)
  3.029   SF5   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.030   SF5   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)
  3.031   SF5   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (-)
  3.032   SO2CF3   H   H   H   H   C-H   H   Cl   H   (+)/(-)
  3.033   SO2CF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.034   SCF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)
  3.035   SCF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (-)
  3.036   OCF3   H   H   H   H   C-Me   H   I   H   (+)/(-)
  3.037   OCF3   H   H   H   H   C-Me   H   I   H   (+)
  3.038   OCF3   H   H   H   H   C-Me   H   I   H   (-)
  3.039   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   I   Me   (+)/(-)
  3.040   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   I   Me   (+)
  3.041   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   I   Me   (-)
  3.042   OCF3   H   H   H   H   C-H   Br   Br   H   (+)/(-)
  3.043   SCF3   H   H   H   H   C-H   Br   Br   H   (+)/(-)
  3.044   OCF3   H   H   H   H   C-H   Br   H   H   (+)/(-)
  3.045   OCF3   H   H   H   H   C-H   H   H   H   (+)/(-)
  3.046   Cl   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.047   CF3   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.048   OPh   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.049   I   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.050   Ph   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  化合物编号   R12   R13a   R13b   R14a   R14b   Q   R9   R10   R11   旋光性
  3.051   正己基   H   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.052   OCF3   H   H   H   H   C-H   OMe   Br   H   (+)/(-)
  3.053   SCF3   H   H   H   H   C-H   OMe   Br   H   (+)/(-)
  3.054   OCF3   Br   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.055   OCF3   Cl   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.056   OCF3   F   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.057   OCF3   H   H   Br   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.058   OCF3   H   H   Cl   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.059   OCF3   H   H   F   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.060   OCF3   Cl   H   F   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.061   OCF3   F   H   Cl   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.062   OCF3   F   H   F   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.063   OCF3   Br   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.064   OCF3   Cl   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.065   OCF3   F   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.066   OCF3   F   F   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.067   OCF3   H   H   F   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.068   OCF3   F   F   F   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.069   OCF3   Me   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.070   OCF3   Me   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.071   SCF3   Br   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.072   SCF3   Cl   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.073   SCF3   F   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.074   SCF3   H   H   Br   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.075   SCF3   H   H   Cl   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.076   SCF3   H   H   F   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.077   SCF3   Cl   H   F   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.078   SCF3   F   H   Cl   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.079   SCF3   F   H   F   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.080   SCF3   Br   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.081   SCF3   Cl   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.082   SCF3   F   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.083   SCF3   F   F   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.084   SCF3   H   H   F   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.085   SCF3   F   F   F   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.086   SCF3   Me   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.087   SCF3   Me   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.088   SF5   Br   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.089   SF5   Cl   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.090   SF5   F   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.091   SF5   H   H   Br   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.092   SF5   H   H   Cl   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.093   SF5   H   H   F   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.094   SF5   Cl   H   F   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.095   SF5   F   H   Cl   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.096   SF5   F   H   F   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.097   SF5   Br   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.098   SF5   Cl   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.099   SF5   F   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.100   SF5   F   F   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.101   SF5   H   H   F   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.102   SF5   F   F   F   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  化合物编号   R12   R13a   R13b   R14a   R14b   Q   R9   R10   R11   旋光性
  3.103   SF5   Me   H   H   H   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
  3.104   SF5   Me   H   H   F   C-H   H   Br   H   (+)/(-)
特别感兴趣的通式(ID)化合物包括，但不限于，
N-[2-(6-氯-3-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.001)
N-[2-(6-氯-3-甲氧基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.002)
N-[2-(6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.003)
N-[2-(6-溴-7-甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.004)
N-[2-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.005)
N-[2-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.006)
N-[2-(6-溴-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.007)
N-[2-(6-氯-3-甲氧基-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.008)
N-[2-(6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.009)
N-[2-(6-氯-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.010)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.011)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.012)
N-[1-氰基-2-(3，6-二氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.017)
N-[2-(3-溴-6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.019)
N-[2-(6-溴-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.023)
(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.024)
(-)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.025)
N-[1-氰基-2-(6-碘-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.026)
(+)-N-[1-氰基-2-(6-碘-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.027)
(-)-N-[1-氰基-2-(6-碘-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.027)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号3.029)
(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号3.030)
(-)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫基苯甲酰胺(化合物编号3.030)
N-[2-(6-氯-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号3.032)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲磺酰基苯甲酰胺(化合物编号3.033)
(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.034)
(-)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.035)
N-[2-(6-碘-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.039)
(+)-N-[2-(6-碘-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.040)
(-)-N-[2-(6-碘-7-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.041)
N-[1-氰基-2-(5，6-二溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.042)
N-[1-氰基-2-(5，6-二溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号3.043)
N-[1-氰基-2-(5-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.044)
N-[1-氰基-1-甲基-2-(2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.045)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-氯苯甲酰胺(化合物编号3.046)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物编号3.047)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-苯氧基苯甲酰胺(化合物编号3.048)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-碘苯甲酰胺(化合物编号3.049)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-联苯-4-甲酰胺(化合物编号3.050)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-己基苯甲酰胺(化合物编号3.051)
N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-2-氟-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.056)
将编号3.001至3.104指定给上述化合物，用于在下文中辨识和提及。
下面的表4显示了式(IF)包括的具体化合物：
Figure BDA0000073064060002451
表4
Figure BDA0000073064060002452
特别感兴趣的通式(IF)化合物包括，但不限于，
N-[2-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号4.001)
N-[2-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号4.002)
N-[2-(4-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号4.003)
N-[2-(7-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号4.005)
N-[2-(7-溴-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号4.006)
下面的表5显示了式(IG)包括的具体化合物：
Figure BDA0000073064060002461
表5
Figure BDA0000073064060002462
特别感兴趣的通式(IG)化合物包括，但不限于，
N-[2-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号5.001)
N-[2-(5-溴-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(化合物编号5.002)
实施例208.分离N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.064)的对映异构体，得到(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.096)和(-)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号1.097)
在搅拌和加热下，在乙醇中制备N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(1.135g，上述的化合物编号1.064)的进料溶液，直到完全溶解。在使用之前，通过0.2μm过滤器过滤进料溶液。使用
Figure BDA0000073064060002472
柱(CHIRAL Technologies Inc.，20μm粒度的直链淀粉三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)多糖
Figure BDA0000073064060002473
Figure BDA0000073064060002474
固定相，5cm内径，50cm长度，在25℃，流速为120mL/min)，分离对映异构体。使用台式旋转蒸发器，在40℃和50毫巴，浓缩从色谱过程收集的2个色谱洗脱峰中的每一个的级分。去除溶剂后，在真空干燥箱中在40℃干燥产物至恒重。从第一个洗脱峰分离出目标优性异构体(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，回收率为97.5％(0.554g)。优性异构体的对映体过量百分比优于99.9％，使用589nm波长和100mm的单元格路径，在CH2Cl2中10.4mg/mL的浓度，在22℃，具有+12.1°的比旋度平均值(在RobertsonMicrolit Laboratories Inc.Madison，NJ-USA，在Perkin-Elmer旋光计341上测量)。从第二个洗脱峰分离出劣性对映体(-)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，回收率为96.6％(0.548g)。劣性对映体的对映体过量百分比优于99.9％，使用589nm波长和100mm的单元格路径，在CH2Cl2中10.2mg/mL的浓度，在22℃，具有-12.7°的旋光度平均值(在Robertson Microlit LaboratoriesInc.Madison，NJ-USA，在Perkin-Elmer旋光计341上测量)。
实施例209.分离N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.011)的对映异构体，得到(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.024)和(-)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.025)
在搅拌和加热下，在乙醇(220mL)中制备N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(1.95g，上述的化合物编号3.011)的进料溶液，直到完全溶解。在使用之前，通过0.2μm过滤器过滤进料溶液。使用
Figure BDA0000073064060002481
柱(CHIRALTechnologies Inc.，20μm粒度的直链淀粉三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)多糖
Figure BDA0000073064060002482
固定相，5cm内径，50cm长度，在25℃，流速为120mL/min)，注射体积为65mL/9min，分离对映异构体。使用台式旋转蒸发器，在40℃和50毫巴，浓缩从色谱过程收集的2个色谱洗脱峰中的每一个的级分。去除溶剂后，在真空干燥箱中在40℃干燥产物至恒重。从第一个洗脱峰分离出目标优性异构体(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，回收率为77.9％(0.76g)。优性异构体的对映体过量百分比优于99.9％，使用589nm波长，在CH2Cl2中10.1mg/mL的浓度，在22℃，具有+48.6°的旋光度平均值(在Robertson Microlit Laboratories Inc.Madison，NJ-USA，在Perkin-Elmer旋光计341上测量)。从第二个洗脱峰分离出劣性对映体(-)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，回收率为84.1％(0.82g)。劣性对映体的对映体过量百分比是99.2％，使用589nm波长，在CH2Cl2中10.2mg/mL的浓度，在22℃，具有-49.0°的旋光度平均值(在Robertson Microlit Laboratories Inc.Madison，NJ-USA，在Perkin-Elmer旋光计341上测量)。
实施例210.制备级分离N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.011)的对映异构体，得到(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.024)和(-)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.025)
在搅拌和加热下，在乙醇(进料溶解度是8.6g/L)中制备外消旋的N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(43.39g，分两批43.0g和0.39g，上述的化合物编号3.011)的进料溶液，直到完全溶解。在使用之前，通过0.2μm过滤器过滤进料溶液。使用
Figure BDA0000073064060002491
柱(CHIRAL Technologies Inc.，20μm粒度的直链淀粉三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)多糖固定相，5cm内径，50cm长度，在25℃，流速为110mL/min)，注射体积为65mL/11min，分离对映异构体。使用20L旋转蒸发器，在40℃和50毫巴，浓缩从色谱过程收集的2个色谱洗脱峰中的每一个的级分。去除溶剂后，在真空干燥箱中在40℃干燥产物至恒重。从第一个洗脱峰分离出目标优性异构体(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，回收率为89.0％(19.3g)。优性异构体的对映体过量百分比优于99.8％，使用
Figure BDA0000073064060002493
柱(CHIRAL Technologies Inc.，4.6×250mm，在30℃，流速为0.7mL/min的EtOH流动相，保留时间＝8.16min)，通过分析手性HPLC测量。使用589nm波长，在CH2Cl2中10.06mg/mL的浓度，在22℃，具有+51.6°的旋光度平均值(在Robertson Microlit Laboratories Inc.Madison，NJ-USA，在Perkin-Elmer旋光计341上测量)。从第二个洗脱峰分离出劣性对映体(-)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，回收率为94.5％(20.5g)。劣性对映体的对映体过量百分比是98.8％，使用
Figure BDA0000073064060002501
柱(CHIRALTechnologies Inc.，4.6×250mm，在30℃，流速为0.7mL/min的EtOH流动相，保留时间＝12.5min)，通过分析手性HPLC测量。
使用C18H12BrF3N5O2的清澈无色针-样样本，通过单晶X-射线衍射分析，分析劣性对映体，将近似尺寸0.05mm×0.05mm×0.20mm用于X-射线结晶学分析。测量X-射线强度数据。
使用三斜晶胞整合数据，得到共14077个反射，最大θ角为65.99°(
Figure BDA0000073064060002502
分辨率)，其中5635个是独立的(平均冗余2.498，完全性＝95.0％，Rint＝4.46％，Rsig＝5.47％)，且5472个(97.11％)大于2σ(F2)。最终的晶胞常数是：
Figure BDA0000073064060002503
α＝107.99(2)°，β＝95.65(2)°，γ＝90.94(2)°，
Figure BDA0000073064060002504
它们基于超过20σ(I)的反射的XYZ-形心的精化(refinement)。计算的最小和最大透射系数(基于晶体粒度)是0.5398和0.8438。
使用空间群P1，Z＝2(对于公式单元，C18H12BrF3N5O2)，使用Bruker SHELXTL软件包，分辨精化结构。在F2上的最终的各向异性全矩阵最小二乘法精化(具有在R1＝7.32％会聚的525个变量)(对于观察的数据)，且wR2＝19.23％(对于所有数据)。拟合优度是1.067。最终差异电子密度合成中的最大峰是
Figure BDA0000073064060002505
且最大孔是
Figure BDA0000073064060002506
RMS偏差为基于最终的模型，计算的密度是1.664g/cm3和F(000)，466e-。
Figure BDA0000073064060002511
现代X-射线技术已经能够阐明分子的绝对立体化学构型，参见Ladd，M.和Palmer，R.，“Structure Determination by X-Ray Crystallography，第4版”Springer，2003；Flack，H.D.“On Enantiomorph PolarityEstimation，”Acta.Cryst.1983，A39：876-881；Flack，H.D.“The use ofX-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration，”Chirality2008，20，681-690；和Flack，H.D.“The use of X-ray Crystallography toDetermine Absolute Configuration(II)，”Acta.Chim.Slov.2008，55，689-691；和其中包含的参考文献。基于Flack参数(表5)，阐述了绝对立体化学构型。X-射线结晶学分析明确地产生劣性对映体(-)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.025)的(S)-绝对构型，其中使用Cahn-Ingold-Prelog系统，在该系统中，根据一组次序规则，排列不对称碳上的4个基团。对于Cahn-Ingold-Prelog系统的描述，参见“March’s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(第6版)”，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley-Interscience Publishers，(2007)第155-158页和其中引用的参考文献。优性异构体(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.024)则具有(R)-绝对构型。如对于对映异构体所预期的，优性异构体的1H NMR和19F NMR数据与外消旋混合物和劣性对映体的数据非常相关。
下面绘制的分子描述遵循描述立体化学的标准规则。为了指示立体构型，用实心楔表示从绘图平面向读者伸出的键，其中楔的宽端连接到从绘图平面向读者伸出的原子上。用虚线楔楔表示在绘图平面以下远离读者的键，其中楔的窄端连接到离读者更远的原子上。恒定宽度线指示其方向相对于用实心或虚线楔显示的键而言是相对的或中性的键；恒定宽度线也描述分子或分子的一部分中的键，其中无意指定特定立体构型。
Figure BDA0000073064060002521
化合物3.024                        化合物3.025
表4.化合物3.025的样品和晶体数据
Figure BDA0000073064060002522
表5.化合物3.025的数据收集和结构精化
Figure BDA0000073064060002531
表6.化合物3.025的原子坐标和等价各向同性原子置换参数
Figure BDA0000073064060002541
U(eq)被定义为正交化的Uij张量的痕迹的1/3。
表7.化合物3.025的键长度
Figure BDA0000073064060002561
表8.化合物3.025的键角(°)。
Figure BDA0000073064060002571
Figure BDA0000073064060002581
Figure BDA0000073064060002591
表9.化合物3.025的扭转角(°)
Figure BDA0000073064060002611
Figure BDA0000073064060002621
表10.化合物3.025的各向异性原子置换参数
Figure BDA0000073064060002631
各向异性原子置换因子指数采取下述形式：-2π2[h2a＊2U11+...+2hka＊b＊U12]
Figure BDA0000073064060002632
Figure BDA0000073064060002641
Figure BDA0000073064060002651
表11.化合物3.025的氢原子坐标和各向同性原子置换参数
Figure BDA0000073064060002661
Figure BDA0000073064060002662
实施例211.制备对映异构体(R)-(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物编号3.024)
将在约0℃的4-三氟甲氧基苯甲酰氯(14.5mL)加入(R)-2-氨基-3-(6-溴-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈(23.4g，95％对映体过量)在与TEA(13.4mL)混合的无水THF(600mL)中的冷溶液中。将反应混合物在约0℃搅拌约4小时。然后通过短的硅藻土
Figure BDA0000073064060002671
塞和碱性铝，过滤冷的反应混合物，并在减压下蒸发溶剂。与DCM一起研磨得到的残余物，得到固体，通过过滤进行分离，得到标题化合物，为白色固体(28.6g，73.1％，99.6％分析纯，99％对映体过量)。收集滤液，并在减压下蒸发溶剂。将残余物装载上硅胶，并通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化，得到第二批标题化合物，为白色固体(4.1g，10.5％)。MS(ES)：M/Z[M+H]＝468.1HNMR：(400MHz，氯仿-d)：1.94(s，3H)，4.86(d，J＝14.0Hz，1H)，5.02(d，J＝14.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83-7.92(m，2H)，8.02(s，1H)，8.21(dd，J＝2.0，0.7Hz，1H)，8.40(d，J＝0.7Hz，1H)和8.62(d，J＝2.0Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)：-58.1(s，3F)。
如下制备原料(R)-2-氨基-3-(6-溴-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈：
a.向冷的(+)-二对甲苯酰基-D-酒石酸(47.5g)在甲醇(150mL)中的溶液中，加入在约8℃的2-氨基-3-(6-溴-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈(35.5g，描述在实施例182中)在甲醇(200mL)中的溶液。形成非常浓的悬浮液后，用药刀研磨混合物，用其它甲醇(50mL)漂洗，在约15℃继续搅拌2小时。然后通过过滤收集固体盐，并在真空下在室温干燥过夜。收集滤液，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，将其放在一边。
b.通过加入在约5℃的冷的浓氨水溶液(50mL)，中和固体盐(30.2g)。用DCM(250mL和50mL)萃取混合物2次。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(R)-2-氨基-3-(6-溴-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈，为淡黄色固体泡沫(12.2g，34％，84％对映体过量)。
c.向冷的(+)-二-对甲苯酰基-D-酒石酸(47.5g)在甲醇(60mL)中的溶液中，加入在约8℃的对映异构富集的(R)-2-氨基-3-(6-溴-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈(29.7g，82％对映体过量)在甲醇(90mL)中的溶液。形成非常浓的悬浮液，加入另外的甲醇(50mL)，用药刀搅拌，然后在约15℃继续磁力搅拌2小时。通过过滤收集固体盐，并在真空下在室温干燥过夜。收集滤液，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，将其放在一边。
d.使用与在上面部分b中所述类似的操作，中和固体盐，得到(R)-2-氨基-3-(6-溴-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈，为淡黄色固体泡沫(23.4g，79％，95.7％对映体过量)。
e.按照与在上面部分b所述类似的操作，中和在上面的部分a和c中放在一边的滤液残余物，得到残余物，其主要含有对映异构富集的(S)-2-氨基-3-(6-溴-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈。按照与在实施例1部分b中所述类似的操作，通过用在甲醇中的氨、氯化铵和氰化钠处理，将该物质接近定量地外消旋成(+/-)-2-氨基-3-(6-溴-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈。
方法A：用于测试化合物对捻转血矛线虫的活性的筛选方法。
将20个L1捻转血矛线虫幼虫加入含有营养培养基和在DMSO中的实验化合物的微孔板的孔中。然后将微孔板保持在27℃，其中允许L1幼虫发育。在第4天进行分析，测定向L3期的成功发育。暴露于DMSO且没有实验化合物的幼虫作为对照。化合物编号1.010、2.029、2.031、3.042、3.043、3.044、3.045、3.051、4.002、4.005、4.006、5.001和5.002在0.6ppm的实验浓度在4天评估时产生至少90％运动性抑制。化合物编号1.002、1.005、1.006、1.008、1.009、1.010、1.011、1.014、1.017、1.018、1.025、1.031、1.045、1.054、1.055、1.061、1.075、1.076、1.079、1.081、1.084、1.146、2.004、2.010、2.014、2.015、2.016、2.020、2.022、2.027、2.033、2.227、2.229、3.003、3.004、3.046和3.050在0.15ppm的实验浓度在4天评估时产生至少90％运动性抑制。化合物编号1.003、1.007、1.011、1.015、1.032、1.038、1.042、1.043、1.047、1.048、1.056、1.057、1.060、1.066、1.067、1.070、1.071、1.078、1.100、1.102、1.143、2.001、2002、2.003、2.005、2.006、2.007、2.013、2.021、2.067、2.228、2.230、3.010、3.047、3.049和3.056在0.04ppm的实验浓度在4天评估时产生至少90％运动性抑制。化合物编号1.001、1.012、1.020、1.021、1.033、1.034、1.037、1.039、1.044、1.085、1.089、1.091、1.092、1.093、1.098、1.099、1.103、1.104、2.012、2.028、2.039、2.069、2.187、2.190、3.005、3.007、3.008、3.017、3.019、3.029、3.048、3.052和3.053在0.01ppm的实验浓度在4天评估时产生至少90％运动性抑制。化合物编号1.064、1.065、1.069、1.083、1.086、1.087、1.088、1.090、1.094、1.095、1.096、1.101、2.008、2.009、2.023、2.024、2.025、2.026、2.037、2.038、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、2.045、2.046、2.047、2.048、2.049、2.050、2.058、2.061、2.062、2.063、2.066、2.068、3.001、3.002、3.006、3.009、3.011、3.012、3.023、3.024和3.026在0.0025ppm的实验浓度在4天评估时产生至少90％运动性抑制。劣性对映体化合物编号1.097和3.025在0.3ppm的实验浓度在4天评估时没有产生至少90％运动性抑制。
方法B：用于测试化合物在体内对蒙古沙鼠(长爪沙鼠(Merionesunguiculatus))中的捻转血矛线虫的活性的筛选方法。
将至少5周龄的蒙古沙鼠免疫抑制，并用约1000个包鞘的(ensheathed)捻转血矛线虫第3龄期幼虫人工感染。在感染后6天，通过经口管饲实验化合物，治疗蒙古沙鼠，所述实验化合物以100mg/kg的剂量溶解在2份DMSO和1份聚乙二醇(PEG400)的混合物中，并以10和1mg/kg的剂量溶解纯的聚乙二醇(PEG400)中。仅用安慰剂(2份DMSO和1份PEG400或纯的PEG400)治疗的蒙古沙鼠用作对照。在第9天(治疗后3天)，将沙鼠安乐死，并尸检，从胃回收寄生物。将效力计算为，与对照组的蠕虫平均数相比，每个实验组中的蠕虫数目的平均减少百分比。在该筛选中，使用式(I)的化合物(具体地来自表1、2和3)，实现了线虫的大幅减少。在以100mg/kg的剂量经口管饲实验物治疗的蒙古沙鼠中，化合物编号1.001、1.008、1.012、1.013和1.014提供了线虫的至少95％的减少。在10mg/kg的剂量，化合物编号1.012、1.033、1.064、2.008、2.037、2.038、2.040、2.041、3.001提供了线虫感染的至少95％的减少。在1mg/kg的剂量，化合物编号1.094、1.096、2.048、3.001、3.007和3.009提供了线虫感染的至少95％的减少。在0.5mg/kg的剂量，化合物编号3.006、3.017和3.019提供了线虫感染的至少95％的减少。在0.3mg/kg的剂量，化合物编号3.005，3.011和3.012提供了线虫感染的至少95％的减少。在0.1mg/kg的剂量，优性异构体化合物编号3.024提供了线虫感染的至少95％的减少。在1mg/kg的剂量，劣性对映体化合物编号1.097没有提供线虫感染的至少95％的减少，在0.3mg/kg的剂量，劣性对映体化合物编号3.025没有提供线虫感染的至少95％的减少。
方法C：用于测试化合物对猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)的活性的筛选方法。
将3-5天龄的成年猫栉头蚤(50个)吸入实验笼中。将一端用自封闭柔性膜封闭的单独的玻璃筒放在实验笼的上面，其位置使得，蚤可以刺穿膜并吃掉玻璃筒的内容物。将实验化合物溶于DMSO中，加入牛血中，然后放入玻璃筒中。DMSO处理过的血用作对照。将蚤保持在20-22℃、40-60％相对湿度，而处理过的血保持在37℃和40-60％相对湿度。每天更换处理过的血，持续6天，在这期间，允许卵和排泄物积累在蚤笼中。在第6天，检查每个笼的内容物，放入含有幼虫饮食的盘子中，所述幼虫饮食由砂、磨碎的猫粮和干燥的牛血组成。将盘子保持在28℃和82％相对湿度11天。然后将蛹过筛，称重，并返回受控条件另外5天，然后评估成体出现。然后与对照组对比蛹重量和成体出现。在100ppm的实验浓度，化合物编号1.012、1.013、1.020、1.034、1.064和3.005导致蛹重量减少至少80％。在50ppm的实验浓度，化合物编号2.048、3.011和3.024导致蛹重量减少至少95％。
方法D：用于测试化合物对蛇形毛圆线虫(Trichostrongyluscolubriformis)的活性的筛选方法。
将20个L1蛇形毛圆线虫幼虫加入含有营养培养基和在DMSO中的实验化合物的微孔板的孔中。然后将微孔板保持在27℃，其中允许L1幼虫发育。在第4天进行分析，测定向L3期的成功发育。暴露于DMSO且没有实验化合物的幼虫作为对照。化合物编号1.008、1.014、1.042、1.047、1.048、1.073、2.001、2.003和2.020在0.15ppm的实验浓度在4天评估时产生至少90％运动性抑制。化合物编号1.001、1.003、1.007、1.011、1.037、1.038、1.043、1.056、1.066、1.070、1.071、2.012和2.016在0.04ppm的实验浓度在4天评估时产生至少90％运动性抑制。化合物编号1.012、1.020、1.021、1.033、1.034、1.039、1.064、1.065、2.008、2.009和3.005在0.01ppm的实验浓度在4天评估时产生至少90％运动性抑制。化合物编号1.094、2.040、2.048、2.049、3.006、3.009、3.011和3.012在0.0025ppm的实验浓度在4天评估时产生至少90％运动性抑制。
方法E：用于在体内测试化合物对绵羊中的捻转血矛线虫、普通奥斯特他线虫、艾克毛圆线虫、蛇形毛圆线虫、柯氏库柏线虫和巴氏细颈线虫的活性的筛选方法。
用下述线虫的感染性的第3期幼虫(L3)口服攻击绵羊：普通奥斯特他线虫(～3,000感染性L3/动物)(在第-28天)，捻转血矛线虫(～2,000感染性的L3/动物)(在第-25天)，巴氏细颈线虫(～3,000感染性的L3/动物)和艾克毛圆线虫(～3,000感染性的L3/动物)(在第-23天)，和柯氏库柏线虫(～3,000感染性的L3/动物)和蛇形毛圆线虫(～3,000感染性的L3/动物)(在第-21天)。将接种计划设计成，预期线虫在第0天处于成体期。将实验化合物溶解在DMSO/玉米油的混合物(1∶1)中，浓度为100mg/mL。在第0天，口服施用所有治疗1次。在第15天尸检，取出皱胃、小肠和大肠(包括盲肠)。在10％(皱胃和小肠内容物、皱胃浸液)或20％等分试样(大肠内容物)上进行线虫计数。针对每个物种的总数，将所有线虫形成物种(speciate)，或基于回收的定位(成体雌性，第4期幼虫)指定物种。将效力计算为，与对照组回收的蠕虫平均数相比，每个实验组中的蠕虫平均数的减少百分比。在该筛选中，使用式(I)的化合物(具体地来自表1、2和3)，实现了线虫感染的大幅减少。在30mg/kg的剂量，化合物编号1.012和1.013提供了线虫感染的至少90％减少。
另外，在低至1或3mg/kg的剂量，化合物编号1.064、1.094、2.048、3.005、3.006、3.009、3.011、3.012和3.024提供了对一个或多个测试的线虫物种的＞90％效力。例如，在3mg/kg的剂量，化合物3.009提供了对毛圆线虫属的＞95％效力，且在3mg/kg的剂量，化合物编号1.064、1.094、2.048、3.006和3.012提供了对血矛线虫属、胃线虫属和毛圆线虫属的＞95％效力，且在低至1mg/kg的剂量，化合物编号3.005和3.011对这些寄生物的有效性超过95％。
方法F：用于测试化合物对犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)微丝蚴的活性的筛选方法。
将400-600个犬恶丝虫微丝蚴加入含有缓冲液和在DMSO中的实验化合物的微孔板的孔中。然后将微孔板保持在37℃，在含有5％CO2的环境中。在24小时进行评估，以测定微丝蚴的存活。暴露于DMSO且没有实验化合物的微丝蚴用作对照。在50ppm的实验浓度，化合物编号1.003、1.012、1.013、1.064、1.086、1.087、1.090、1.094、2.043、2.046、2.047、2.048、2.049、3.005、3.006、3.009、3.011、3.012、3.017、3.019和3.023产生至少90％运动性抑制。
方法G：对在猫中诱导的成体线虫感染的抗蠕虫效力的评价
连续3天给猫接种猫弓蛔虫(Toxocara cati)(第-63、-62、-61天)和猫钩虫(Ancylostoma tubaeforme)(第-28、-27、-26天)的感染性卵的等分试样，各自来自1份总体溶液。将接种计划设计成，线虫在第0天是成体。记录施用的感染性卵/幼虫的近似数目。在第-7天至第-1天之间，收集粪便样品，并检查，以证实感染的存在，并报告为卵/克粪便。在第0天，口服施用每个制剂1次。在第8天，将猫人道地安乐死。取出胃、盲肠、小肠和大肠，并保留总内容物，用于寄生物回收。收集并鉴别寄生物。通过计算效力百分比为100[(C-T)/C]，其中C是未治疗的对照中的平均数，T是治疗的动物的数目，测定对每个线虫物种的效力。在低至1mg/kg的剂量，化合物3.024在伴侣动物中表现出对猫弓蛔虫和猫钩虫的＞94％效力。
方法H：用于在体内测试化合物对牛的帕莱斯血矛线虫(Haemonchus placei)、奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)、艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、点状古柏线虫(Cooperia punctata)、牛钩虫(Bunostomum phlebotomum)、辐射结节线虫(Oesophagostomumradiatum)、牛肺虫(Dictyocaulus viviparus)和贺氏细颈线虫(Nematodirus helvetianus)的活性的筛选方法
如下攻击小牛：在第-56天，耳内给予牛钩虫幼虫(500-1000L3/动物)；在第-49天口服辐射结节线虫幼虫(1,000-2,000感染性的L3/动物)，在第-28天口服贺氏细颈线虫幼虫(3,000-6,000感染性的L3/动物)，在第-28天口服帕莱斯血矛线虫幼虫(5,000-7,000感染性的L3/动物)，在第-28天口服牛肺虫幼虫(1,000-2,000感染性的L3/动物)，在第-21天口服奥斯特线虫幼虫(10,000-20,000感染性的L3/动物)，在第-21天口服艾克毛圆线虫幼虫(10,000-20,000感染性的L3/动物)，在第-28天口服点状古柏线虫幼虫(10,000-20,000感染性的L3/动物)，在第-21天口服点状古柏线虫幼虫(10,000-20,000感染性的L3/动物)。在3或6mg/kg的剂量，口服或皮下单独施用实验化合物，或在6mg/kg的剂量与剂量为50mcg/kg的伊维菌素相组合地皮下施用。对于口服给药，在10mg/mL的浓度，在DMSO/玉米油(1∶1)中配制实验化合物。对于皮下给药，在丙二醇/环亚甲基甘油醚(60∶40)中配制实验化合物。在第0天，施用所有治疗。在第14/15天尸检，取出皱胃、小肠和大肠，并处理，用于寄生物回收。在适当的等分试样上进行线虫计数。通过计算效力百分比为100[(C-T)/C]，其中C是未治疗的对照中的平均数，T是治疗的动物的数目，计算对每个线虫物种的效力。在低至3mg/kg口服施用的剂量，化合物编号3.024提供了对帕莱斯血矛线虫、奥斯特线虫、艾克毛圆线虫、点状古柏线虫、辐射结节线虫和贺氏细颈线虫的＞95％效力。在与剂量为50mcg/kg的伊维菌素相组合的6mg/kg剂量，皮下施用的化合物编号3.024提供了对所有线虫物种的＞95％效力。
方法I：用于在体内测试化合物对绵羊中的伊维菌素-抗性的捻转血矛线虫、普通奥斯特他线虫和蛇形毛圆线虫的活性的筛选方法
用下述线虫的感染性的第3期幼虫(L3)口服攻击绵羊：普通奥斯特他线虫(～3,000-6,000感染性的L3/动物，在第-28天)，捻转血矛线虫(～2,000-4,000感染性的L3/动物，在第-25天)，和蛇形毛圆线虫(～3,000-6,000感染性的L3/动物，在第-23天)。将接种计划设计成，预期线虫在第0天处于成体期。将实验化合物溶解在DMSO/玉米油的混合物(1∶1)中，浓度为10mg/mL。在第0天，口服施用所有治疗1次。在第14天尸检，取出皱胃、小肠和大肠(包括盲肠)。在10％(皱胃和小肠内容物、皱胃浸液)或20％等分试样(大肠内容物)上进行线虫计数。针对每个物种的总数，将所有线虫形成物种(speciate)，或基于回收的定位(成体雌性，第4期幼虫)指定物种。将效力计算为，与对照组回收的蠕虫平均数相比，每个实验组中的蠕虫平均数的减少百分比。在该筛选中，在低至1.5mg/kg的剂量，化合物3.024提供了对所有线虫物种的＞95％效力。
图2显示了与0.2mg/kg剂量的伊维菌素相比，以1.5mg/kg和3mg/kg口服施用给绵羊的化合物3.024对捻转血矛线虫、普通奥斯特他线虫和蛇形毛圆线虫的％效力。
因而，从该研究可以看出，本发明的化合物对绵羊中的伊维菌素-抗性的内寄生物是令人惊奇地有效的。
下述编号的段落进一步描述了本发明：
1.对映异构体基本上富集的式(I)的芳基并唑-2-基-氰基乙胺化合物或其盐：
Figure BDA0000073064060002741
P是C-R1或N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9或N；
X是C-R10或N；
Y是C-R11或N；
R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、苯氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、SF5、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二(烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的芳氧基或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地是下述的一个或多个：氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5或甲硫基氨基；
R3、R4和R5彼此独立地是氢、卤素、烷基、羟基烷基、烷硫基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氧基烷基；未取代的或取代的环烷基，其中所述取代基可以各自独立地是卤素和烷基；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成环烷基环；
R6是氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基或未取代的或取代的苄基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；
R7是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、杂环基；未取代的或取代的芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、SF5、甲硫基氨基；或
未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、SF5、甲硫基氨基；
Z是直接键、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1、2或3；且
p是0、1或2。
2.如段落1所述的化合物，其中：
R5是氢、烷基或卤代烷基；且
R7是未取代的或取代的苯基。
3.如段落1所述的化合物，其中：
R3和R4是氢；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、未取代的或取代的苄基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；
Z是C(O)；且
a是1。
4.如段落1所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中
P是N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的芳氧基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是和选自：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3和R4各自独立地是H、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；
Z是C(O)；且
a是1；和
其盐。
5.如段落1所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中
P是N；
Q是C-R2或N；
V是N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的芳氧基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是和选自：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3、R4各自独立地是H、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；
Z是C(O)；且
a是1。
6.如段落1所述的化合物，其中
P是N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是N；
Y是C-R11；
R2、R8、R9和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的芳氧基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是和选自：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3、R4各自独立地是H、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；
Z是C(O)；且
a是1。
7.如段落1所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中
P是N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是N；
R2、R8、R9和R10彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的芳氧基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是和选自：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3、R4各自独立地是H、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；
Z是C(O)；且
a是1。
8.如段落1所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中
P是N；
Q是C-R2或N；
V是N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、Br、甲氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：氰基、卤素、SF5、OCF3或SCF3；
R9、R10和R11彼此独立地是氢、Cl、Br、I或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
9.如段落1所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中
P和Q是N；
V是N或C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、Br、甲氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：氰基、卤素、SF5、OCF3或SCF3；
R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、Cl、Br、I或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
10.如段落8所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中：
Q是C-R2；
R2是氢或甲氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：氰基、OCF3或SCF3；
R9、R10和R11彼此独立地是氢、Cl、Br、I或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
11.段落1的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中所述芳基并唑-2-基-氰基乙胺是：
(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，或(-)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺。
12.段落1的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中所述芳基并唑-2-基-氰基乙胺是：
(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，或(-)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺。
13.式(IH)的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基五氟硫基苯甲酰胺衍生物：
Figure BDA0000073064060002851
其中：
P是C-R1或N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9或N；
X是C-R10或N；
Y是C-R11或N；
R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、苯氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、SF5、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二(烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的芳氧基或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地是下述的一个或多个：氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5或甲硫基氨基；
R3、R4和R5彼此独立地是氢、卤素、烷基、羟基烷基、烷硫基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氧基烷基；未取代的或取代的环烷基，其中所述取代基可以各自独立地是卤素和烷基；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成环烷基环；
R6是氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基或未取代的或取代的苄基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；a是1、2或3；
R13a、R13b、R14a和R14b各自是彼此独立地氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的苯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基；且
a是1、2或3。
14.如段落13所述的化合物，其中P是N，且Q是N或C-R2。
15.如段落13所述的化合物，其中P是N，Q是N或C-R2，且V是N。
16.如段落13所述的化合物，其中P是N，Q是N或C-R2，且X是N。
17.如段落13所述的化合物，其中P是N，Q是N或C-R2，且Y是N。
18.如段落13所述的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
R3和R4是氢；
R5是氢、C1-C3-烷基或卤代-C1-C3-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；且
a是1。
19.如段落13所述的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
R3、R4、R6是氢；
R5是甲基；且
a是1。
20.如段落13所述的化合物，其中所述化合物是对映异构体富集的。
21.杀寄生物的组合物，其包含如段落1或段落13所述的化合物和药学上可接受的载体。
22.如段落21所述的组合物，其另外包含一种或多种其它活性剂。
23.如段落21所述的组合物，其中其它活性剂是阿佛菌素或米尔倍霉素。
24，如段落23所述的组合物，其中所述阿佛菌素或米尔倍霉素是阿巴克丁、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、米尔倍霉素D、莫昔克丁、奈马克丁、5-氧代阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物、5-肟阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物、或它们的组合。
25.治疗或预防动物的寄生物感染或侵扰的方法，所述方法包括，将有效量的如段落1或段落13所述的化合物施用给有此需要的动物。
26.如段落25所述的方法，其中所述寄生物是裸头绦虫属、钩口线虫属、Anecator、蛔虫属、布鲁丝虫属、仰口线虫属、毛细线虫属、夏柏特线虫属、古柏线虫属、杯口属、杯环属、圆齿属、杯冠属、喷口线虫属、网尾线虫属、棘唇属、复孔绦虫属、恶丝虫属、龙线虫属、棘球属、蛲虫属、片形属、丝状虫属、丽线虫属、血矛线虫属、后圆线虫属、蒙尼茨绦虫属、板口线虫属、细颈线虫属、日本圆线虫属、结节线虫属、盘尾丝虫属、胃线虫属、尖尾线虫属、Paracaris、血吸虫属、圆线虫属、绦虫属、弓蛔虫属、类圆线虫属、弓蛔线虫属、毛线虫属、鞭虫属、毛圆线虫属、Triodontophorous、钩虫属、吴策线虫属或它们的组合。
27.如段落25所述的方法，其中所述寄生物是捻转血矛线虫、普通奥斯特他线虫、艾克毛圆线虫、蛇形毛圆线虫、柯氏库柏线虫、巴氏细颈线虫或它们的组合。
28.如段落25所述的方法，其中所述寄生物是蚤、蜱、螨、蚊、蝇、蝇幼虫、虱或它们的组合。
29.如段落25所述的方法，其中所述寄生物是蚤或蜱。
30.如段落25所述的方法，其中与有效量的阿佛菌素或米尔倍霉素化合物组合地施用所述化合物。
31.如段落30所述的方法，其中所述阿佛菌素或米尔倍霉素化合物是阿巴克丁、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、米尔倍霉素D、莫昔克丁、奈马克丁、5-氧代阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物、5-肟阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物或它们的组合。
32.式(I)的化合物，其中所述化合物是(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺。
＊＊＊
因而已经详细描述了本发明的优选实施方案，应当理解，由上述段落定义的本发明不限于在上面的描述中阐述的具体细节，因为可以做出它的许多显而易见的变化，而不脱离本发明的精神或范围。

Claims (32)

1.对映异构体基本上富集的式(I)的芳基并唑-2-基-氰基乙胺化合物或其盐：
Figure FDA0000073064050000011
P是C-R1或N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9或N；
X是C-R10或N；
Y是C-R11或N；
R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、苯氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、SF5、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二(烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的芳氧基或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地是下述的一个或多个：氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5或甲硫基氨基；
R3、R4和R5彼此独立地是氢、卤素、烷基、羟基烷基、烷硫基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氧基烷基；未取代的或取代的环烷基，其中所述取代基可以各自独立地是卤素和烷基；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成环烷基环；
R6是氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基或未取代的或取代的苄基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；
R7是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、杂环基；未取代的或取代的芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、SF5、甲硫基氨基；或
未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳硫基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、SF5、甲硫基氨基；
Z是直接键、C(O)、C(S)或S(O)p；
a是1、2或3；且
p是0、1或2。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
R5是氢、烷基或卤代烷基；且
R7是未取代的或取代的苯基。
3.权利要求1所述的化合物，其中：
R3和R4是氢；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、未取代的或取代的苄基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；
Z是C(O)；且
a是1。
4.权利要求1所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中
P是N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的芳氧基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是和选自：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3和R4各自独立地是H、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；
Z是C(O)；且
a是1；和
其盐。
5.权利要求1所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中
P是N；
Q是C-R2或N；
V是N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的芳氧基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是和选自：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3、R4各自独立地是H、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；
Z是C(O)；且
a是1。
6.权利要求1所述的化合物，其中
P是N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是N；
Y是C-R11；
R2、R8、R9和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的芳氧基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是和选自：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3、R4各自独立地是H、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；
Z是C(O)；且
a是1。
7.权利要求1所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中
P是N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是N；
R2、R8、R9和R10彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羧基氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、甲酰基、-C(O)OH；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的芳氧基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是和选自：氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R3、R4各自独立地是H、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R5是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；
R7是未取代的或取代的苯基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以各自独立地是氰基、硝基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、芳硫基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基或SF5；
Z是C(O)；且
a是1。
8.权利要求1所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中
P是N；
Q是C-R2或N；
V是N；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、Br、甲氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：氰基、卤素、SF5、OCF3或SCF3；
R9、R10和R11彼此独立地是氢、Cl、Br、I或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
9.权利要求1所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中
P和Q是N；
V是N或C-R8；
W是C-R9；
X是C-R10；
Y是C-R11；
R2是氢、Cl、Br、甲氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：氰基、卤素、SF5、OCF3或SCF3；
R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、Cl、Br、I或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
10.权利要求8所述的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中：
Q是C-R2；
R2是氢或甲氧基；
R3、R4和R6是氢；
R5是甲基；
R7是被下述一个或多个取代的苯基：氰基、OCF3或SCF3；
R9、R10和R11彼此独立地是氢、Cl、Br、I或甲基；
Z是C(O)；且
a是1。
11.权利要求1的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中所述芳基并唑-2-基-氰基乙胺是：
(+)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，或(-)-N-[1-氰基-1-甲基-2-(4，5，7-三氯-2H-苯并三唑-2-基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺。
12.权利要求1的芳基并唑-2-基-氰基乙胺，其中所述芳基并唑-2-基-氰基乙胺是：
(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺，或(-)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺。
13.式(IH)的芳基并唑-2-基-氰基乙氨基五氟硫基苯甲酰胺衍生物：
其中：
P是C-R1或N；
Q是C-R2或N；
V是C-R8或N；
W是C-R9或N；
X是C-R10或N；
Y是C-R11或N；
R1、R2、R8、R9、R10和R11彼此独立地是氢、氨基、酰氨基、氰基、硝基、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、苯氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、SF5、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二(烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、甲酰基、-C(O)OH、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的芳氧基或未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地是下述的一个或多个：氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5或甲硫基氨基；
R3、R4和R5彼此独立地是氢、卤素、烷基、羟基烷基、烷硫基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氧基烷基；未取代的或取代的环烷基，其中所述取代基可以各自独立地是卤素和烷基；未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；或
R4和R5与它们连接的碳一起形成环烷基环；
R6是氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基或未取代的或取代的苄基，其中所述取代基可以彼此独立地各自是氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基或二(烷基)氨基；a是1、2或3；
R13a、R13b、R14a和R14b各自是彼此独立地氰基、硝基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的苯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、SF5、烷基氨基、二(烷基)氨基或甲硫基氨基；且
a是1、2或3。
14.权利要求13所述的化合物，其中P是N，且Q是N或C-R2。
15.权利要求13所述的化合物，其中P是N，Q是N或C-R2，且V是N。
16.权利要求13所述的化合物，其中P是N，Q是N或C-R2，且X是N。
17.权利要求13所述的化合物，其中P是N，Q是N或C-R2，且Y是N。
18.权利要求13所述的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
R3和R4是氢；
R5是氢、C1-C3-烷基或卤代-C1-C3-烷基；
R6是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基或卤代-C1-C6-烷基磺酰基；且
a是1。
19.权利要求13所述的化合物，其中：
P是N；
Q是N或C-R2；
R3、R4、R6是氢；
R5是甲基；且
a是1。
20.权利要求13所述的化合物，其中所述化合物是对映异构体富集的。
21.杀寄生物的组合物，其包含权利要求1或权利要求13所述的化合物和药学上可接受的载体。
22.权利要求21所述的组合物，其另外包含一种或多种其它活性剂。
23.权利要求21所述的组合物，其中所述其它活性剂是阿佛菌素或米尔倍霉素。
24.权利要求23所述的组合物，其中所述阿佛菌素或米尔倍霉素是阿巴克丁、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、米尔倍霉素D、莫昔克丁、奈马克丁、5-氧代阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物、5-肟阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物、或它们的组合。
25.治疗或预防动物的寄生物感染或侵扰的方法，所述方法包括，将有效量的权利要求1或权利要求13所述的化合物施用给有此需要的动物。
26.权利要求25所述的方法，其中所述寄生物是裸头绦虫属、钩口线虫属、Anecator、蛔虫属、布鲁丝虫属、仰口线虫属、毛细线虫属、夏柏特线虫属、古柏线虫属、杯口属、杯环属、圆齿属、杯冠属、喷口线虫属、网尾线虫属、棘唇属、复孔绦虫属、恶丝虫属、龙线虫属、棘球属、蛲虫属、片形属、丝状虫属、丽线虫属、血矛线虫属、后圆线虫属、蒙尼茨绦虫属、板口线虫属、细颈线虫属、日本圆线虫属、结节线虫属、盘尾丝虫属、胃线虫属、尖尾线虫属、Paracaris、血吸虫属、圆线虫属、绦虫属、弓蛔虫属、类圆线虫属、弓蛔线虫属、毛线虫属、鞭虫属、毛圆线虫属、Triodontophorous、钩虫属、吴策线虫属或它们的组合。
27.权利要求25所述的方法，其中所述寄生物是捻转血矛线虫、普通奥斯特他线虫、艾克毛圆线虫、蛇形毛圆线虫、柯氏库柏线虫、巴氏细颈线虫或它们的组合。
28.权利要求25所述的方法，其中所述寄生物是蚤、蜱、螨、蚊、蝇、蝇幼虫、虱或它们的组合。
29.权利要求25所述的方法，其中所述寄生物是蚤或蜱。
30.权利要求25所述的方法，其中与有效量的阿佛菌素或米尔倍霉素化合物组合地施用所述化合物。
31.权利要求30所述的方法，其中所述阿佛菌素或米尔倍霉素化合物是阿巴克丁、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、米尔倍霉素D、莫昔克丁、奈马克丁、5-氧代阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物、5-肟阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物或它们的组合。
32.式(I)的化合物，其中所述化合物是(+)-N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶-2-基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺。
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