KR20160145204A - 거울상 이성질체가 풍부한 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 구충 화합물 - Google Patents

거울상 이성질체가 풍부한 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 구충 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 의, 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 신규 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 유도체:
Figure pat00103

(식 중, R3, R4, R5, R6, R7, R13a, R13b, R14a, R14b, P, Q, V, W, X, Y, Z 및 a 는 명세서에 정의된 바와 같음), 이의 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 살충제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

거울상 이성질체가 풍부한 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 구충 화합물 {ENANTIOMERICALLY ENRICHED ARYLOAZOL-2-YL CYANOETHYLAMINO PARACITICIDAL COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2008 년 11 월 14 일에 출원된 미국 가출원 특허 번호 61/114,665 및 61/114,656; 및 2009 년 5 월 7 일에 출원된 61/176,136 에 대한 우선권의 이점을 주장하고, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다.
참조 인용
2008 년 12 월 18 일에 US 2008/0312272 로 공개된, 2008 년 5 월 12 일에 출원된 미국 특허 출원 일련번호 12/119,150 를 참고하고, 2007 년 5 월 15 일에 출원된 미국 가출원 특허 일련번호 60/930,485 에 대한 우선권을 주장한다.
상기 출원 및 거기에 또는 이들의 심사 동안 인용된 모든 문헌 ("출원 인용 문헌") 및 상기 출원 인용 문헌에서 인용되거나 참조된 모든 문헌 및 본원에 인용되거나 참조된 모든 문헌 ("본원 인용 문헌") 및 본원 인용된 문헌에서 인용되거나 참조된 모든 문헌은, 임의의 제조사 설명서, 해설서, 제품 시방서, 및 본원 또는 본원에 참조 인용된 임의 문헌에 언급된 임의 제품에 대한 제품 시트는 본원에 참조 인용되고, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
기술 분야
본 발명은 별표로 식별되는, 시아노기 및 R5 를 갖는 탄소에 존재하는 입체 중심을 갖는 하기 화학식 (Ⅰ) 의 신규한 구충 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 유도체:
Figure pat00001
(식 중, R3, R4, R5, R6, R7, P, Q, V, W, X, Y, Z 및 a 는 상세한 설명에서 정의되는 바와 같음), 이의 조성물, 이의 제조 방법 및 이들의 살충제로서의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 2002/049641, WO 2003/097036, WO 2003/097585, WO 2003/104187, WO 2004/000793, WO 2005/05802, WO 2005/121075, WO 2004/024704 (미국 특허 7,084,280), WO 2005/044784, WO 2005/121075 및 WO 2006/043654 뿐만 아니라 EP 953565 (미국 특허 6,239,077) 및 EP 1445251 은 일반적으로 시아노에틸아미노기를 가질 수 있는 활성제에 의한 기생충, 특히 내부 기생충의 방제에 관한 것이다.
그러나, 상기 공개공보 중 어느 것도 살충제로서의, 특히 동물 내 또는 동물 상의 내부 기생충 또는 외부 기생충을 방제하기 위한 활성을 갖는 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체를 기재하고 있지 않다.
본 출원에서의 임의의 문헌의 인용구 또는 식별서는 이러한 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능하다고 인정되지 않는다.
본 발명은, 부분적으로는, 화학식 (Ⅰ) 의 신규한 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 유도체의 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 화합물이 유리한 독성 프로파일을 갖는 유의한 시험관내 및 생체내 활성을 보여주는 반면 (유토머 (eutomer)) 다른 상응하는 거울상 이성질체가 풍부한 화합물이 상당히 훨씬 낮은 시험관내 및 생체내 활성을 보여주는 (디스토머 (distomer)) 예상치 못한 결과를 바탕으로 한다.
본 발명은 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 화학식 (Ⅰ) 의 신규한 아릴로-아졸-2-일-시아노에틸아미노 유도체를 제공한다:
Figure pat00002
(식 중,
P 는 C-R1 또는 N 이고;
Q 는 C-R2 또는 N 이고;
V 는 C-R8 또는 N 이고;
W 는 C-R9 또는 N 이고;
X 는 C-R10 또는 N 이고;
Y 는 C-R11 또는 N 이고;
R1, R2, R8, R9, R10 및 R11 은 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 페녹시, 알콕시알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, SF5, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환기는, 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5 또는 메틸티오아미노 중 하나 일 수 있고;
R3, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐옥시알킬; 치환기가 각각 독립적으로 할로겐 및 알킬일 수 있는 비치환 또는 치환 시클로알킬; 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노 또는 디(알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 아릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이거나;
R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐 또는 비치환 또는 치환 벤질이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오,할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노 또는 디(알킬)아미노일 수 있고;
R7 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 헤테로시클릴; 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, SF5, 메틸티오아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 아릴; 또는
치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, SF5, 메틸티오아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 는 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
a 는 1, 2 또는 3 이며;
p 는 0, 1 또는 2 임).
본 발명은 또한 라세미 형태이거나 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 (ⅠH) 의 신규한 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 펜타플루오로티오벤즈아미드 유도체를 제공한다:
Figure pat00003
(식 중,
P, Q, V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6 및 a 는 화학식 (Ⅰ) 에 대해 상기 정의된 바와 같고; R13a, R13b, R14a 및 R14b 는 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 페녹시를 비롯한 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노임).
본 발명의 목적은 유의한 시험관내 및 생체내 활성을 보여주는 거울상 이성질체 (유토머) 가 실질적으로 풍부한 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 계열의 신규 구충 화합물, 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 특히 유리한 구현예에서, 화합물은 (+)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.096) 및 (+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.024) 이다.
본 발명의 제 2 목적은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능하거나 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 구충 조성물, 및 해충 방제 분야, 특히 포유동물, 어류 및 조류에 유해한 내부 및 외부 기생충을 방제하기 위한 구충 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물의 사용 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 온혈종, 어류 및 식물에 의해 잘 견딘다.
본 발명의 또다른 목적은 하나 이상의 구충 활성 화합물과 조합된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 활성제의 조합을 포함하는 조성물을 사용하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 또다른 목적은 활성이 높고 사용자 및 환경에 대한 안정성이 향상된, 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물, 특정 입체 이성질체 및 호변이성 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 화합물의 염 형태이다.
본 발명의 또다른 양상은 단결정, 나노 결정, 공결정, 분자 착물, 수화물, 무수물, 용매화물, 탈용매화물, 클라스레이트 (clathrate) 및 포접 화합물을 포함하는 결정질 형태, 및 비결정질 유리 및 비결정질 미정질 형태를 포함하는 비결정질 형태로 이루어진 본 발명의 화합물의 고체 상태 형태이다.
본 발명이 본 발명의 범주 내에 임의의 이미 개시된 생성물, 생성물의 제조 방법 또는 생성물의 사용 방법을 포함하는 것으로 의도되지 않으며, USPTO (35 U.S.C. 112, 첫번째 단락)　또는 EPO (EPC 의 38 조) 의 서술 및 실시가능 요건을 충족시키고, 따라서 출원인(들)이 권리를 갖고, 이로써 임의의 이미 기재된 생성물, 생성물의 제조 방법 또는 생성물의 사용 방법의 권리 포기 각서를 개시한다는 것을 추가로 유념해야 한다.
본 발명의 개시내용, 특히 청구범위 및/또는 단락에서, "포함하다 (comprise)", "포함되는", "포함하는" 등과 같은 용어가 미국 특허법에서 이에 속하는 의미를 가질 수 있고; 예를 들어, 이들은 "포함한다 (include)", "포함되는", "포함하는" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 이루어진" 및 "본질적으로 이루어지다" 와 같은 용어가 미국 특허법에서 이에 부여되는 의미를 갖고, 예를 들어, 요소들을 명백하게 인용하지 않으나, 선행 기술에서 발견되거나 본 발명의 기본적이거나 신규한 특징에 영향을 주는 요소를 제외한다는 것을 주지해야 한다.
상기 및 다른 구현예는 하기 상세한 설명에 개시되거나 이로부터 자명해지고 이에 포함된다.
도 1 은 양의 이버멕틴 (ivermectin)-내성 내부 기생충에 대한 화합물 3.024 의 % 효능을 나타낸다.
도 2 는 소의 광범위한 내부 기생충에 대한 화합물 3.024 와 이버멕틴의 조합의 % 효능을 나타낸다.
본 발명의 신규하고 진보적인 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물은 해충, 특히 내부 기생충 및 외부 기생충에 대한 우수한 활성을 갖는 것으로 발견되었다. 놀랍게도, 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물의 단일 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체보다 시험관내 및 생체내 활성이 상당히 높으면서, 유리한 독성 프로파일을 나타낸다는 것을 발견하였다. 따라서, 거울상 이성질체가 풍부한 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물이 동물에서 기생충의 체내 침입/감염을 예방 및 치료하는데 유용하다고 나타난다. 본 발명은 신규하고 진보적인 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 동물에서 기생충의 체내 침입 또는 감염의 예방 및/또는 치료 방법, 및 동물에서의 기생충의 체내 침입 또는 감염의 치료에 있어서의 화합물의 용도, 또는 동물에서의 기생충의 체내 침입 또는 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 제 1 양상은 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 하기 화학식 (Ⅰ) 의 신규한 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 유도체, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00004
(식 중,
P 는 C-R1 또는 N 이고;
Q 는 C-R2 또는 N 이고;
V 는 C-R8 또는 N 이고;
W 는 C-R9 또는 N 이고;
X 는 C-R10 또는 N 이고;
Y 는 C-R11 또는 N 이고;
R1, R2, R8, R9, R10 및 R11 은 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 페녹시, 알콕시알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, SF5, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환기는, 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5 또는 메틸티오아미노 중 하나 일 수 있고;
R3, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐옥시알킬; 치환기가 각각 독립적으로 할로겐 및 알킬일 수 있는 비치환 또는 치환 시클로알킬; 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노 또는 디(알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴이거나;
R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 또는 비치환 또는 치환 벤질이고, 치환기는 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노 또는 디(알킬)아미노일 수 있고;
R7 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 헤테로시클릴; 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, SF5, 메틸티오아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 아릴; 또는
치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, SF5, 메틸티오아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 는 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
a 는 1, 2 또는 3 이며;
p 는 0, 1 또는 2 임).
화학식 (Ⅰ) 의 한 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 C-R2 이며, V, W, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다. 또다른 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 N 이며, V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다.
또다른 구현예에서, P 및 Q 는 N 이고, V 는 N 이며, W, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 (Ⅰ) 의 또한 또다른 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 C-R2 이고, V 는 N 이며, W, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (Ⅰ) 의 또다른 구현예에서, P 및 Q 는 N 이고, W 는 N 이며, V, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 (Ⅰ) 의 또한 또다른 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 C-R2 이고, W 는 N 이며, V, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (Ⅰ) 의 또다른 구현예에서, P 및 Q 는 N 이고, X 는 N 이며, V, W, Y, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다. 또다른 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 CR2 이고, X 는 N 이며, V, W, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (Ⅰ) 의 또다른 구현예에서, P 및 Q 는 N 이고, Y 는 N 이며, V, W, X, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다. 또다른 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 CR2 이고, Y 는 N 이며, V, W, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다.
한 구현예에서, 본 발명은 R7 이 비치환 또는 치환 페닐이고, P, Q, V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6, Z 및 a 가 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명의 제 1 양상은
R1, R2, R8, R9, R10 및 R11 이, 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐일 수 있고;
R3, R4 및 R5 가, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설피닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설포닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설포닐옥시-C1-C6-알킬; 치환기가 각각 서로 독립적으로, 할로겐 또는 C1-C6-알킬일 수 있는 비치환 또는 치환 C3-C7-시클로알킬; 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐이거나;
R4 및 R5 가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐 또는 비치환 또는 치환 벤질이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있고;
R7 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐; 또는 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 페닐 및 나프틸을 포함하는 비치환 또는 치환 아릴; 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 퀴놀릴을 포함하는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 가 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
a 가 1, 2 또는 3 이며;
p 가 0, 1 또는 2 인 화학식 (Ⅰ) 의 신규 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 유도체를 제공한다.
본 발명의 제 1 양상의 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 및 Q 가 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐일 수 있고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
R7 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 또는
치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 나프틸 또는 퀴놀릴이고;
Z 가 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
a 가 1 이고;
p 가 0 또는 1 인 화합물이다.
본 발명의 제 1 양상의 또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 및 Q 가 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐일 수 있고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
R7 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 또는 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐 C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 제 1 양상의 또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 및 Q 가 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 치환기가 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노인 비치환 또는 치환 페닐; 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노인 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 제 1 양상의 또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 및 Q 가 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬티오알킬, 알킬옥시알킬 또는 알킬설포닐옥시알킬 이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, SF5, 페닐, 페닐옥시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 할로알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알킬아미노, 히드록시알킬, 포르밀, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬, -C(O)OH, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 포르밀, 또는 치환기가 알킬 또는 할로알킬인 비치환 또는 치환 페닐이고;
Z 가 C(O) 이고;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 제 1 양상의 또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 및 Q 가 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬설포닐옥시-C1-C6-알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 페닐옥시, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬설피닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C1-C6-알킬아미노, 히드록시-C1-C6-알킬, 포르밀, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, -C(O)OH, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 또는 치환기가 C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬인 비치환 또는 치환 페닐이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 제 1 양상의 또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 및 Q 가 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 메틸, 에틸, 부틸, CH2OH, CH2OCH3, CH2SCH3 또는 CH2OSO2CH3 이고;
R7 이 할로겐, 시아노, SF5, 부틸, CF3, 페닐, 페녹시, OCF3, SCF3, SOCF3 또는 SO2CF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 메틸, CH2NH2, CH2N(CH3)2, 비닐, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CO2H, CO2CH3, Ph-CF3, F, Cl, Br, CF3, OCF3 또는 CN 이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
R7 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 비치환 페닐, 또는 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; 치환기가 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노인 비치환 또는 치환 헤테로아릴;
또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 나프틸 또는 퀴놀릴이고;
Z 가 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
a 가 1 이며;
p 가 0 또는 1 인 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 알킬아미노알콕시 또는 디알킬아미노알콕시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 할로알킬설피닐 또는 할로알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 아미도, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐아미노이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬설피닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 니트로, 아미노, 아미도, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐 또는 C1-C6-알킬카르보닐아미노이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, Cl, 메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, O(CH2)2OCH3 또는 O(CH2)2N(CH3)2 이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 할로겐, 시아노, OCF3, 페녹시, SF5 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 각각 서로 독립적으로, 수소, Cl, Br, C1-C6-알킬, CF3, 니트로, 아미노, 아미도, -CO2CH3 또는 -NHCOCH3 이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 N 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R2, R9, R10 및 R11 이 각각 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
R7 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 또는 치환기가 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴; 또는
치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 나프틸 또는 퀴놀릴이고;
Z 가 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
a 가 1 이며;
p 가 0 또는 1 인 화합물이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 N 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 할로알킬설피닐 또는 할로알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R9, R10 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 N 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알콕시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬설피닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R9, R10 및 R11 이, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또한 또다른 구현예에서,
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 N 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, Cl, Br, 메톡시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R9, R10 및 R11 이, 서로 독립적으로, 수소, Cl, Br, I 또는 메틸이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화학식 (Ⅰ) 의 화합물이 제공된다.
또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 C-R8 또는 N 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, Cl, Br, 메틸 또는 메톡시이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 할로겐, 시아노, SF5, OCF3, SCF3 또는 CHFCF3 중 하나 이상으로 임의 치환된 페닐이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 각각 서로 독립적으로 H, Cl, Br, I, 메틸, CF3 또는 CN 이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 C-R8 또는 N 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, Cl, Br, 메틸 또는 메톡시이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 할로겐, 시아노, SF5, OCF3, SCF3 또는 CHFCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8 이 H, Cl, Br, F 또는 CN 이고;
R9 가 H, Cl 또는 Br 이고;
R10 이 H, Cl, Br, I 또는 CF3 이고;
R11 이 H, Cl, Br 또는 메틸이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 N 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, Cl, Br 또는 메톡시이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 할로겐, 시아노, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R9 가 H 이고;
R10 이 Cl, Br 또는 I 이고;
R11 이 H 이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 N 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R2, R8, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐일 수 있고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
R7 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 또는 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴; 또는
치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 나프틸 또는 퀴놀릴이고;
Z 가 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
a 가 1 이며;
p 가 0 또는 1 인 화합물이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 N 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 할로알킬설피닐 또는 할로알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R10 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 N 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알콕시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬설피닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 N 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, Cl, Br, 메톡시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, Cl, Br, I 또는 메틸이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 N 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R2, R8, R9 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐일 수 있고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
R7 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴; 또는
치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 나프틸 또는 퀴놀릴이고;
Z 가 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
a 가 1 이며;
p 가 0 또는 1 인 화합물이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 N 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 할로알킬설피닐 또는 할로알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9 및 R11 이 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 N 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알콕시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬설피닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9 및 R11 이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 N 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, Cl, Br 또는 메톡시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9 및 R11 이 독립적으로 수소, Cl, Br, I 또는 메틸이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 N 이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R2, R8, R9 및 R10 이 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오 아릴티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-알킬, 비치환 또는 치환 아릴 또는 비치환 또는 치환 페녹시이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐일 수 있고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
R7 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬티오카르보닐, 또는 치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴; 또는
치환기가 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 나프틸 또는 퀴놀릴이고;
Z 가 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
a 가 1 이며;
p 가 0 또는 1 인 화합물이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 N 이고;
R2 가 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 할로알킬설피닐 또는 할로알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9 및 R10 이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 N 이고;
R2 가 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알콕시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R7 이 비치환 페닐, 또는 할로겐, 시아노, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬설피닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9 및 R10 이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 N 이고;
R2 가 수소, Cl, Br, 메톡시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9 및 R10 이 독립적으로 수소, Cl, Br, I 또는 메틸이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 하기 화학식 (ⅠA) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00005
(식 중,
P, Q, V, W, X, Y 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같고;
R3, R4, R5 는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R6 은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 또는 비치환되거나 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노 중 하나 이상으로 치환된 벤질이고;
R12, R13a, R13b, R14a 및 R14b 는 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 페녹시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노임).
화학식 (ⅠA) 의 한 구현예에서, P 는 N 이다.
화학식 (ⅠA) 의 또다른 구현예에서, Q 는 N 이다.
화학식 (ⅠA) 의 또한 또다른 구현예에서, P 는 N 이고; V 는 C-R8 이고; W 는 CR9 이고; X 는 C-R10 이며 Y 는 CR11 이다.
화학식 (ⅠA) 의 또한 또다른 구현예에서, P 및 V 는 각각 N 이고; W 는 CR9 이고; X 는 C-R10 이며 Y 는 CR11 이다.
화학식 (ⅠA) 의 또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 N 또는 C-R8 이고;
W 가 N 또는 C-R9 이고;
X 가 N 또는 C-R10 이고;
Y 가 N 또는 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 각각 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
R12 가 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 페녹시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노이고;
R13a, R13b, R14a 및 R14b 가 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알킬티오이며;
a 가 1 인 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
R3, R4 및 R6 이 각각 수소이고;
R5 가 메틸이고;
R12 가 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 이며;
R14a 및 R14b 가 H 또는 할로겐인 화학식 (ⅠA) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
R3, R4 및 R6 이 각각 H 이고;
R5 가 메틸이고;
R12 가 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 이고;
R13a 및 R13b 가 수소이며;
R14a 및 R14b 가 H 또는 할로겐인 화학식 (ⅠA) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 하기 화학식 (ⅠB) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00006
(식 중,
P, Q, V, W, X, Y 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같고;
R3, R4, R5 는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R6 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 또는 비치환되거나 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노 중 하나 이상으로 치환된 벤질이고;
R7 은 비치환 또는 치환 헤테로시클릴 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴기이고, 상기 치환 헤테로시클릴 또는 치환 헤테로아릴기는 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 페녹시, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노 중 하나 이상으로 치환됨).
화학식 (ⅠB) 의 한 구현예에서, P 는 N 이다.
화학식 (ⅠB) 의 또다른 구현예에서, Q 는 N 이다.
화학식 (ⅠB) 의 또한 또다른 구현예에서, P 는 N 이고; V 는 C-R8 이고; W 는 CR9 이고; X 는 C-R10 이며 Y 는 CR11 이다.
화학식 (ⅠB) 의 또한 또다른 구현예에서, P 및 V 는 각각 N 이고; W 는 CR9 이고; X 는 C-R10 이며, Y 는 CR11 이다.
화학식 (ⅠB) 의 또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 N 또는 C-R8 이고;
W 가 N 또는 C-R9 이고;
X 가 N 또는 C-R10 이고;
Y 가 N 또는 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐일 수 있고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
R7 이 비치환 또는 치환 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 테트라-히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐) 또는 테트라히드로퀴놀리닐이며;
a 가 1 인 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 N 또는 C-R8 이고;
W 가 N 또는 C-R9 이고;
X 가 N 또는 C-R10 이고;
Y 가 N 또는 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 각각 H 이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐이며;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노인 화학식 (ⅠB) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 N 또는 C-R8 이고;
W 가 N 또는 C-R9 이고;
X 가 N 또는 C-R10 이고;
Y 가 N 또는 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 각각 H 이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 피롤리디닐, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 또는 트리아졸릴이며;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노인 화학식 (ⅠB) 의 화합물을 제공한다.
또한 또다른 구현예에서, 본 발명은 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 하기 화학식 (ⅠC) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00007
(식 중,
P, Q, V, W, X, Y 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같고;
R3, R4, R5 는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R6 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 또는 비치환되거나 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노 중 하나 이상으로 치환된 벤질이며;
R 이 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 비치환 또는 치환 알케닐, 비치환 또는 치환 알키닐, 할로알킬, 또는 할로시클로알킬임).
화학식 (ⅠC) 의 한 구현예에서, P 는 N 이다.
화학식 (ⅠC) 의 또다른 구현예에서, Q 는 N 이다.
화학식 (ⅠC) 의 또한 또다른 구현예에서, P 는 N 이고; V 는 C-R8 이고; W 는 CR9 이고; X 는 C-R10 이며 Y 는 CR11 이다.
화학식 (ⅠC) 의 또한 또다른 구현예에서, P 및 V 는 각각 N 이고; W 는 CR9 이고; X 는 C-R10 이며 Y 는 CR11 이다.
화학식 (ⅠC) 의 또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 N 또는 C-R8 이고;
W 가 N 또는 C-R9 이고;
X 가 N 또는 C-R10 이고;
Y 가 N 또는 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐일 수 있고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
R 이 비치환 또는 치환 C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환 C3-C7-시클로알킬, 비치환 또는 치환 C2-C6-알케닐, 비치환 또는 치환 C2-C6-알키닐, 할로-C1-C6-알킬 또는 할로-C3-C8-시클로알킬이며;
a 가 1 인 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 N 또는 C-R8 이고;
W 가 N 또는 C-R9 이고;
X 가 N 또는 C-R10 이고;
Y 가 N 또는 C-R11 이고;
R3, R4 및 R6 이 각각 H 이고;
R5 가 메틸이고;
R 이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, sec-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, CF3 또는 C2F5 이며;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노인 화학식 (ⅠC) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 하기 화학식 (ⅠD) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00008
(식 중,
Q, R9, R10 및 R11 은 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같고, R12, R13a, R13b, R14a 및 R14b 는 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노임).
화학식 (ⅠD) 의 한 구현예에서, Q 는 N 이다.
화학식 (ⅠD) 의 또다른 구현예에서, Q 는 C-R2 이다.
화학식 (ⅠD) 의 또다른 구현예에서, 본 발명은
R2, R9, R10 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 페녹시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노이며;
R13a, R13b, R14a 및 R14b 가 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알킬티오이며;
a 가 1 인 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
Q 가 C-R2 이고;
R2, R9, R10 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 이고;
R13a 및 R13b 가 수소 또는 할로겐이며;
R14a 및 R14b 가 수소인 화학식 (ⅠD) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
Q 가 N 이고;
R9, R10 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 이고;
R13a 및 R13b 가 수소이며;
R14a 및 R14b 가 H 또는 할로겐인 화학식 (ⅠD) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 하기 화학식 (ⅠE) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00009
(식 중,
Q, R8, R10 및 R11 은 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같고, R12, R13a, R13b, R14a 및 R14b 는 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노임).
화학식 (ⅠE) 의 한 구현예에서, Q 는 N 이다.
화학식 (ⅠE) 의 또다른 구현예에서, Q 는 C-R2 이다.
화학식 (ⅠE) 의 또다른 구현예에서, 본 발명은
R2, R8, R10 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 페녹시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노이고;
R13a, R13b, R14a 및 R14b 가 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알킬티오이며;
a 가 1 인 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
Q 가 C-R2 이고;
R2, R8, R10 및 R11 이 각각 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 이고;
R13a 및 R13b 가 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
R14a 및 R14b 가 수소인 화학식 (ⅠE) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
Q 가 N 이고;
R8, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 이고;
R13a 및 R13b 가 수소이며;
R14a 및 R14b 가 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화학식 (ⅠE) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 하기 화학식 (ⅠF) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00010
(식 중,
Q, R8, R9 및 R11 은 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같고, R12, R13a, R13b, R14a 및 R14b 는 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노, 아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노임).
화학식 (ⅠF) 의 한 구현예에서, Q 는 N 이다.
화학식 (ⅠF) 의 또다른 구현예에서, Q 는 C-R2 이다.
화학식 (ⅠF) 의 또다른 구현예에서, 본 발명은
R2, R8, R9 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 페녹시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노이고;
R13a, R13b, R14a 및 R14b 가 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알킬티오이며;
a 가 1 인 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
Q 가 C-R2 이고;
R2, R8, R9 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 이고;
R13a 및 R13b 가 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
R14a 및 R14b 가 수소인 화학식 (ⅠF) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
Q 가 N 이고;
R8, R9 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 이고;
R13a 및 R13b 가 수소이며;
R14a 및 R14b 가 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화학식 (ⅠF) 의 화합물을 제공한다.
또한 또다른 구현예에서, 본 발명은 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 하기 화학식 (ⅠG) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00011
(식 중,
Q, R8, R9 및 R10 은 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같고, R12, R13a, R13b, R14a 및 R14b 는 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노임).
화학식 (ⅠG) 의 한 구현예에서, Q 는 N 이다.
화학식 (ⅠG) 의 또다른 구현예에서, Q 는 C-R2 이다.
화학식 (ⅠG) 의 또다른 구현예에서, 본 발명은
R2, R8, R9 및 R10 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 페녹시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노이고;
R13a, R13b, R14a 및 R14b 가 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알킬티오이며;
a 가 1 인 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
Q 가 C-R2 이고;
R2, R8, R9 및 R10 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 가 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 이고;
R13a 및 R13b 가 수소 또는 할로겐이며;
R14a 및 R14b 가 수소인 화학식 (ⅠG) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
Q 가 N 이고;
R8, R9 및 R10 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R12 이 할로겐, 시아노, SF5, OCF3 또는 SCF3 이고;
R13a 및 R13b 가 수소이며;
R14a 및 R14b 가 H 또는 할로겐인 화학식 (ⅠG) 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제 2 양상은 거울상 이성질체 또는 라세미 형태가 풍부한 하기 화학식 (ⅠH) 의 신규 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 펜타플루오로티오벤즈아미드 유도체를 제공한다:
Figure pat00012
(식 중,
P, Q, V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같고; R13a, R13b, R14a 및 R14b 는 각각 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노임).
화학식 (ⅠH) 의 한 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 C-R2 이며, V, W, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다. 또다른 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 N 이며, V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (ⅠH) 의 또다른 구현예에서, P 및 Q 는 N 이고, V 는 N 이며, W, X, Y, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다. 상기 화학식 (Ⅰ) 의 또한 또다른 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 C-R2 이고, V 는 N 이며, W, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (ⅠH) 의 또다른 구현예에서, P 및 Q 는 N 이고, W 는 N 이며, V, X, Y, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 (Ⅰ) 의 또한 또다른 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 C-R2 이고, W 는 N 이며, V, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (ⅠH) 의 또다른 구현예에서, P 및 Q 는 N 이고, X 는 N 이며, V, W, Y, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 (ⅠH) 의 또다른 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 CR2 이고, X 는 N 이며, V, W, Y, R2, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (ⅠH) 의 또다른 구현예에서, P 및 Q 는 N 이고, Y 는 N 이며, V, W, X, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 (ⅠH) 의 또다른 구현예에서, P 는 N 이고, Q 는 CR2 이고, Y 는 N 이며, V, W, X, R2, R3, R4, R5, R6 및 a 는 상기 화학식 (Ⅰ) 에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (ⅠH) 의 또다른 구현예에서, 본 발명은
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R13a, R13b, R14a 및 R14b 가 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, SF5, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알콕시 또는 할로-C1-C6-알킬티오이며;
a 가 1 인 화합물을 제공한다.
화학식 (ⅠH) 의 또다른 구현예에서, 본 발명은
Q 가 C-R2 이고;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R13a 및 R13b 가 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
R14a 및 R14b 가 수소인 화학식 (ⅠH) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은
Q 가 N 이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 함께 또는 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-알케닐, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노 또는 디(C1-C6-알킬)아미노이고;
R13a 및 R13b 가 수소이며;
R14a 및 R14b 가 H 또는 할로겐인 화학식 (ⅠH) 의 화합물을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 R5 가 수소, C1-C3-알킬 또는 할로-C1-C3 알킬인 화학식 (ⅠH) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 (ⅠH) 의 또다른 구현예에서, 본 발명은
P 및 Q 가 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, SF5, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, SF5 또는 메틸티오아미노일 수 있고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이며;
a 가 1 인 화합물을 제공한다.
또한 또다른 구현예에서,
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, SF5, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, SF5 및 메틸티오아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이며;
a 가 1 인 화학식 (ⅠH) 의 화합물이 제공된다.
또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (ⅠH) 의 화합물은
P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이, 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 할로 C1-C6 알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로 C1-C6-알킬설포닐, SF5, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 또는 페녹시를 포함하는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, SF5 및 메틸티오아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (ⅠH) 의 화합물은
R1, R2, R8, R9, R10 및 R11 이, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 할로메틸 또는 메틸티오아미노이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸 또는 C1-C3-알킬이고;
P 가 C-R1 또는 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 C-R8 또는 N 이고;
W 가 C-R9 또는 N 이고;
X 가 C-R10 또는 N 이고;
Y 가 C-R11 또는 N 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (ⅠH) 의 화합물은
R1, R2, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸이고;
P 가 C-R1 또는 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 C-R8 또는 N 이고;
W 가 C-R9 또는 N 이고;
X 가 C-R10 또는 N 이고;
Y 가 C-R11 또는 N 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (ⅠH) 의 화합물은
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸이고;
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (ⅠH) 의 화합물은
R1, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸이고;
P 가 C-R1 이고;
Q 가 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
또한 또다른 구현예에서, 상기 화학식 (ⅠH) 의 화합물은
R2, R8, R9, R10 및 R11 이, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메틸아미노이고;
R3, R4 및 R6 이 H 이고;
R5 가 메틸이고;
P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 C-R8 또는 N 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 또는 N 이며;
a 가 1 인 화합물이다.
본 발명의 특히 유리한 구현예에서, 화합물은 (+)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.096) 및 (+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.024) 이다.
본 발명의 목적은 유의한 시험관내 및 생체내 활성을 나타내는 거울상 이성질체 (유토머) 가 실질적으로 풍부한 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 계열의 신규한 구충 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다. 놀랍고 예상치 못하게, 화합물의 한 거울상 이성질체가 매우 유리한 독성 프로파일을 가지면서 라세미 혼합물의 원하는 생물학적 활성을 가진다. 예를 들어, 본 발명의 일부 화합물의 유토머가 염전위충 (Haemonchus contortus) 의 운동성 저해에 상당히 강하다는 것을 발견하였다 (실시예의 방법 A 참조). 화합물 3.011 의 유토머 (화합물 3.024) 가 염전위충 (Haemonchus contortus) 유충의 운동성을 저해함에 있어서 디스토머 (화합물 3.025) 보다 100 배 초과로 강하다는 것을 발견하였다. 유사하게는, 화합물 3.024 가 또한 예쁜꼬마선충 (Caenorhabditis elegans) 의 운동성을 저해함에 있어서 화합물 3.025 보다 100 배 초과로 강하다는 것을 발견하였다. 이러한 유토머의 우수한 생물학적 활성은 양 생체내까지 연장되었다.
용어 "풍부한" 은 유의한 시험관내 및 생체내 활성을 나타내는 거울상 이성질체 (유토머) 를 위해 중량:중량 비가 적어도 약 1.05 이상인 경우를 의미한다.
유리하게는, 본 발명의 조성물은 유의한 시험관내 및 생체내 활성을 나타내는 거울상 이성질체 (유토머) 가 실질적으로 풍부하다. 용어 "실질적으로 풍부한" 은 유의한 시험관내 및 생체내 활성을 보여주는 거울상 이성질체 (유토머) 를 위해 중량:중량 비가 적어도 약 1.5 이상인 것을 의미한다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 유의한 시험관내 및 생체내 활성을 보여주는 거울상 이성질체 (유토머) 를 위해 중량:중량 비는 적어도 약 2 이상, 유리하게는 적어도 약 5 이상, 가장 유리하게는 적어도 약 10 이상이다.
본 출원의 목적을 위해, 달리 명세서에 지시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 언급된 의미를 가진다:
(1) 알킬은 선형, 분지형 탄소쇄 및 시클릭 탄화수소기를 지칭하고; 개별 알킬기에 대해 직쇄 (예, 부틸 = n-부틸) 가 구체적이다. 알킬의 한 구현예에서, 탄소수는 1-20 이고, 알킬의 다른 구현예에서는, 탄소수는 1-12, 1-10 또는 1-8 개의 탄소 원자이다. 알킬의 또한 또다른 구현예에서, 탄소수는 1-4 개의 탄소 원자이다. 다른 범위의 탄소수가 또한 분자의 알킬 부분의 위치에 따라 고려된다;
C1-C10 알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐 및 데실 및 이들의 이성질체가 포함되나 이에 제한되지 않는다. C1-C4-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 의미한다.
알킬에 포함되는 시클릭 알킬기는 "시클로알킬" 로서 지칭될 수 있고, 이에는 단일 또는 다중 융합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 10 의 것들이 포함된다. 시클로알킬의 비제한적 예에는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다.
본원에 기재되어 있는 알킬 및 시클로알킬기는 비치환, 또는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미도, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아지도, 티올, 이미노, 설폰산, 설페이트, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모닐, 에스테르, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드로진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 저해시키지 않는 임의의 다른 가능한 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있고, 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 예를 들어, [Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999] 에 교시되어 있는 바와 같이 필요시 보호되거나 비보호될 수 있고, 상기 문헌은 본원에 참조 인용된다.
(2) 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄소쇄 모두를 지칭한다. 알케닐의 한 구현예에서, 이중 결합의 수는 1-3 이고, 알케닐의 또다른 구현예에서, 이중 결합의 수는 1 이다. 알케닐의 한 구현예에서, 탄소수는 2-20 이고, 알케닐의 다른 구현예에서, 탄소수는 2-12, 2-10 또는 2-8 이다. 알케닐의 또한 또다른 구현예에서, 탄소수는 2-4 이다. 다른 범위의 탄소-탄소 이중 결합 수 및 탄소수가 또한 분자의 알케닐 부분의 위치에 따라 고려된다;
"C2-C10-알케닐" 기는 쇄에 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐; 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
(3) 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄소쇄 모두를 지칭한다. 알키닐의 한 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1-3 이고; 알키닐의 또다른 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1 이다. 알키닐의 한 구현예에서, 탄소수는 2-20 이고, 알키닐의 다른 구현예에서, 탄소수는 2-12, 2-10 또는 2-8 이다. 알키닐의 또한 또다른 구현예에서, 탄소는 2-4 이다. 다른 범위의 탄소-탄소 삼중 결합의 수 및 탄소수가 또한 분자의 알키닐 부분의 위치에 따라 고려된다;
예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C2-C10-알키닐" 은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10 의 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소기, 예컨대 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-1-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-1-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-1-인-1-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일 등을 지칭한다.
(4) 아릴은 단일 고리 또는 다중 융합 고리를 갖는 C6-C14 방향족 카르보시클릭 고리 구조를 지칭한다. 아릴기에는 페닐, 바이페닐, 및 나프틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 아릴에는 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐이 포함된다. 아릴기는 비치환, 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알케닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 시클로알킬티오, 할로시클로알킬티오, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐-설피닐, 할로알킬설피닐, 할로알케닐설피닐, 할로알키닐설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 할로알킬-설포닐, 할로알케닐설포닐, 할로알키닐설포닐, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(알킬)아미노, 디(알케닐)-아미노, 디(알키닐)아미노 또는 SF5 로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다. 아릴의 한 구현예에서, 부분은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐이고; 아릴의 또다른 구현예에서, 부분은 페닐이다. 아릴로는 2 개의 인접 부위에서 치환된 아릴을 지칭한다.
(5) 알콕시는 알킬이 (1) 에서 정의된 바와 같은 -O-알킬을 지칭한다;
(6) 알콕시카르보닐은 알콕시가 (5) 에서 정의된 바와 같은 -C(=O)-O-알킬을 지칭한다;
(7) 접두사로서의 시클로 (예, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐) 는 범주가 상기 아릴의 정의와 별개이고 구별되는 고리에 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 시클릭 고리 구조를 지칭한다. 시클로의 한 구현예에서, 고리 크기의 범위는 4-7 개의 탄소 원자이고; 시클로의 또다른 구현예에서, 고리 크기의 범위는 3-4 개이다. 다른 범위의 탄소수가 또한 분자의 시클로- 부분의 위치에 따라 고려된다;
(8) 할로겐은 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "할로" 의 명칭 (예, 용어 할로알킬에 나타내는 바와 같이) 은 단일 치환 내지 퍼할로 치환의 치환 정도 모두를 지칭한다 (예, 클로로메틸 (-CH2Cl), 디클로로메틸 (-CHCl2), 트리클로로메틸 (-CCl3) 로서 메틸과 나타내는 바와 같이);
(9) 헤테로사이클, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클로는 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 완전 포화 또는 불포화 시클릭기, 예를 들어, 4 내지 7 원 모노시클릭, 7 내지 11 원 바이시클릭 또는 10 내지 15 원 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4 차화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
(10) 헤테로아릴은 고리 내에 하나 이상의 산소, 질소 및 황 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10 의 1가 방향족기를 지칭한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 융합 고리를 가질 수 있고, 단 부착점은 헤테로아릴 고리 원자를 통한다. 바람직한 헤테로아릴에는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐이 포함된다. 헤테로아릴 고리는 비치환, 또는 상기 아릴에 대해 기재된 바와 같은 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기에는 또한 피롤리디닐, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭기에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 테트라-히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기에는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
달리 본문에서 상세하게 지시되거나 명백하지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 "활성제" 또는 "활성 성분" 또는 "치료제" 는 본 발명의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물을 의미한다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물을 포함하는 구충 조성물의 형성이다. 본 발명의 조성물은 또한 경구 제형, 주사 제형 및 국부, 피부 또는 피하 제형을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 형태일 수 있다. 상기 제형은 포유동물, 조류 및 어류를 포함하나 이에 제한되지 않는 동물에 투여되는 것으로 의도된다. 포유동물의 예에는 인간, 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개, 고양이 및 기타 가축 또는 애완 포유동물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 조류의 예에는 칠면조, 닭, 타조 및 기타 가축 또는 애완 조류가 포함된다.
본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 미끼 (예, 미국 특허 번호 4,564,631 참조), 식이 보충제, 트로키, 로젠지, 츄어블, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 경구 물약 제형, 분산성 분말 또는 과립, 프리믹스, 시럽 또는 엘릭시르, 장용 제형 또는 페이스트일 수 있다. 경구용 조성물은 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 고미제, 착향료, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유하여 약학적으로 우수하고 맛있는 제제를 제공할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적합한 비독성이고 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 혼합물에 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 내부 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있고, 정제는 비코팅될 수 있거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있고, 이로써 장기간 동안 지효 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874 (본원에 참조 인용됨) 에 기재된 기술에 의해 코팅되어 조절된 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 여기서 활성 성분은 내부 고형 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다.
캡슐은 또한 연질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 여기서 활성 성분은 물 또는 혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
본 발명의 조성물은 또한 수중유 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 고미제, 착향료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
제형의 한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 마이크로에멀젼의 형태이다. 마이크로에멀젼은 액체 담체 비히클로서 매우 적합하다. 마이크로에멀젼은 수성상, 유성상, 계면활성제 및 공계면활성제를 함유하는 4차계이다. 이는 반투명하고 등방성 액체이다.
마이크로에멀젼은 유성상 중 수성상의 미세 액적 또는 역으로 수상상 중 유성상의 미세 액적의 안정한 분산액으로 구성된다. 이러한 미세 액적의 크기는 200 ㎚ 미만 (에멀젼에 대해 1000 내지 100,000 ㎚) 이다. 계면 필름은 계면 장력을 저하시킴으로써 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성되는 표면활성 (SA) 및 공-표면활성 (Co-SA) 분자의 교대로 구성된다.
유성상의 한 구현예에서, 유성상은 미네랄 또는 식물성 오일로부터, 불포화 폴리글리코실화 글리세리드로부터 또는 트리글리세리드로부터, 또는 대안적으로는 이러한 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유성상의 한 구현예에서, 유성상은 트리글리세리드를 포함하고; 유성상의 또다른 구현예에서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드, 예를 들어 C8-C10 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이다. 또다른 구현예에서, 유성상은 마이크로에멀젼의 약 2 내지 약 15 %; 약 7 내지 약 10 %; 및 약 8 내지 약 9 % v/v 로 이루어진 군으로부터 선택되는 % v/v 범위를 나타낼 것이다.
수성상에는, 예를 들어 물 또는 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤이 포함된다. 글리콜 유도체의 한 구현예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 수성상은 마이크로에멀젼에서 약 1 내지 약 4 % v/v 의 비율을 나타낼 것이다.
마이크로에멀젼을 위한 계면활성제에는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화 C8-C10 글리세리드 또는 폴리글리세릴-6 디올레에이트가 포함된다. 이러한 계면활성제에 더해, 공계면활성제에는 단쇄 알코올, 예컨대 에탄올 및 프로판올이 포함된다.
일부 화합물은 상기 논의된 3 가지 성분, 즉 수성상, 계면활성제 및 공계면활성제에 통상적이다. 그러나, 동일한 제형의 각 성분을 위해 상이한 화합물을 사용하는 것이 실시자들의 기술 수준 내에 있다. 계면활성제/공계면활성제의 양에 대한 한 구현예에서, 공계면활성제 대 계면활성제 비는 약 1/7 내지 약 1/2 일 것이다. 공계면활성제의 양에 대한 또다른 구현예에서, 약 25 내지 약 75 % v/v 의 계면활성제 및 약 10 내지 약 55 % v/v 의 공계면활성제가 마이크로에멀젼에 존재할 것이다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐과 같은 감미제, 고미제 및 착향료를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제 또는 다른 알려진 보존제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 갖는 혼합물에 활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트랜거캔스 검 및 아카시아 검이고; 분산 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향료, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 고미제, 예컨대 상기 설명된 것을 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제를 갖는 혼합물에 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제에는 상기 언급된 것들이 예시된다. 추가적인 부형제, 예를 들어, 감미제, 고미제, 착향료 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 착향료(들) 및/또는 착색제(들)를 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물은 페이스트 형태일 수 있다. 페이스트 형태의 구현예의 예에는 미국 특허 번호 6,787,342 및 7,001,889 (이들 각각은 본원에 참조 인용됨) 에 기재된 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물에 더해, 페이스트는 또한 건식 실리카; 점도 개질제; 담체; 임의로, 흡착제; 및 임의로, 착색제, 안정화제, 계면활성제 또는 보존제를 함유할 수 있다.
페이스트 제형의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 혼합에 의해 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물을 담체에 용해 또는 분산시키는 단계;
(b) 건식 실리카를 용해된 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물을 함유하는 담체에 첨가하고, 실리카가 담체에 분산될 때까지 혼합하는 단계;
(c) 단계 (b) 동안 갇힌 공기가 빠져 나오는데 충분한 시간 동안 (b) 에서 형성된 중간체를 정체시키는 단계; 및
(d) 혼합 하에 점도 개질제를 중간체에 첨가하여 균일한 페이스트를 제조하는 단계.
상기 단계는 예시적이나 비제한적이다. 예를 들어, 단계 (a) 는 가장 마지막 단계일 수 있다.
제형의 한 구현예에서, 제형은 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물, 건식 실리카, 점도 개질제, 흡착제, 착색제; 및 트리아세틴, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드인 친수성 담체를 함유하는 페이스트이다.
페이스트는 또한 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 (POLYSORBATE 80 또는 TWEEN 80) 및 폴리옥사머 (예, PLURONIC L 81) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 점도 개질제; 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 전분 및 셀룰로오스 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 흡착제; 및 이산화티탄, 산화철 및 FD&C 블루 #1 ALUMINUM LAKE 로 이루어진 군으로부터 선택되는 착색제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급되어 있는 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 포르말 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공용매가 또한 사용될 수 있다. 페놀 또는 벤질 알코올과 같은 보존제가 사용될 수 있다.
또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
국부, 피부 및 피하 제형에는 에멀젼, 크림, 연고, 겔, 페이스트, 분말, 샴푸, 푸어-온 (pour-on) 제형, 즉시 사용가능한 제형, 스팟-온 (spot-on) 용액 및 현탁액, 딥 (dip) 및 스프레이가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 활성제(들) 중에서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 스팟-온 또는 푸어-온 조성물의 국부 적용은 본 발명의 화합물이 피부를 통해 흡수되어 전신 수준을 달성하고, 피지샘을 통해 또는 피부 표면을 통해 분포되어 헤어코트 전체에 걸친 수준을 달성할 수 있게 한다. 화합물이 피지샘을 통해 분포되는 경우, 이는 저장소로서 작용할 수 있고, 이로써 장기간 지속되는 (수개월 까지) 효과가 존재할 수 있다. 스팟-온 제형은 통상 동물 전체가 아닌 부분을 지칭하는 국소 영역에 적용된다. 국소 영역의 한 구현예에서, 위치는 어깨 사이이다. 국소 영역의 또다른 구현예에서, 이는 줄, 예를 들어 동물의 머리에서 꼬리까지의 줄이다.
푸어-온 제형은 미국 특허 번호 6,010,710 에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조 인용된다. 푸어-온 제형은 유리하게는 유성일 수 있고, 일반적으로 희석제 또는 비히클, 및 또한 용매가 희석제에 가용성이 아닌 경우 활성 성분을 위한 용매 (예, 유기 용매) 를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 유기 용매에는 아세틸트리부틸 시트레이트, 지방산 에스테르, 예컨대 디메틸 에스테르, 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, N-메틸피롤리돈을 비롯한 2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트 (CERAPHYL 230 으로도 알려짐), 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드를 비롯한 유기 아미드, 및 디에틸 프탈레이트, 또는 상기 용매 중 2 종 이상의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 구현예에서, 제형의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체는 C1-C10 알코올 또는 이의 에스테르 (아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등 포함), C10-C18 포화 지방산 또는 이의 에스테르, C10-C18 모노불포화 지방산 또는 이의 에스테르, 지방족 이산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 글리세롤 모노에스테르 (예, 모노글리세리드), 글리세롤 디에스테르 (예, 디글리세리드), 글리세롤 트리에스테르 (예, 트리아세틴과 같은 트리글리세리드), 글리콜, 글리콜 에테르, 글리콜 에스테르 또는 글리콜 카르보네이트, 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 이의 모노에테르, 디에테르, 모노에스테르 또는 디에스테르 (예, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
비히클 또는 희석제로서, 대두유, 땅콩유, 피마자유, 옥수수유, 면유 (cotton oil), 올리브유, 포도씨유, 해바라기유, 코코넛유 등과 같으나 이에 제한되지 않는 식물성 유; 페트롤레이텀, 파라핀, 실리콘 등과 같으나 이에 제한되지 않는 미네랄 오일; 지방족 또는 시클릭 탄화수소 또는 대안적으로는 예를 들어 중쇄 (예컨대 C8 내지 C12) 트리글리세리드가 언급될 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 진정 및/또는 확산 및/또는 필름-형성제가 첨가될 수 있다. 한 구현예에서, 진정 및/또는 확산 및/또는 필름-형성제는 하기 (a) 내지 (g) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, N-메틸피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지 않는 2-피롤리돈, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 실리콘 오일, 폴리디오르가노실록산 오일 (예컨대, 폴리디메틸실록산 (PDMS) 오일), 예를 들어 실라놀 관능기를 함유하는 것, 또는 45V2 오일,
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬 설페이트 (예, 나트륨 라우릴 설페이트 및 나트륨 세틸 설페이트); 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 나트륨 디옥틸설포숙시네이트; 지방산 (예, 코코넛유 유래의 것),
(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대 화학식 N+R'R"R"'R"" Y- (식 중, 라디칼 R 은 임의 히드록실화 탄화수소 라디칼이고, Y- 는 할라이드, 설페이트 및 설포네이트 음이온과 같은 강산의 음이온임) 의 수용성 4 차 암모늄염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드는 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나이고,
(d) 화학식 N+ HR'R"R'" (식 중, 라디칼 R 은 임의 히드록실화 탄화수소 라디칼임) 의 아민염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나이고,
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대 임의 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 에스테르 (예, POLYSORBATE 80), 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리옥시프로필화 지방 알코올, 예컨대 폴리옥시프로필렌-스티롤 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체,
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환 라우릴 화합물; 또는
(g) 상기 작용제 중 2 종 이상의 혼합물.
용매는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물의 농도 및 이의 상기 용매 중의 용해도에 따라 비례적으로 사용될 것이다. 가능한 최소의 부피를 가질 것이다. 비히클은 100 % 까지 채운다.
진정제의 양의 한 구현예에서, 진정제는 0.1 내지 50 부피%, 및 0.25 내지 5 부피% 의 비율로 사용된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물은 미국 특허 번호 6,395,765 에 기재되어 있는 바와 같이 즉시 사용가능한 용액 형태일 수 있고, 상기 특허는 본원에 참조 인용된다. 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물에 더해, 즉시 사용가능한 용액은 결정화 저해제, 유기 용매 및 유기 공용매를 함유할 수 있다.
결정화 저해제의 양의 한 구현예에서, 결정화 저해제는 조성물 중 약 1 내지 약 30 % (w/v) 의 비율로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 결정화 저해제는 약 1 내지 약 20 % (w/v) 및 약 5 내지 약 15 % 의 비율로 존재할 수 있다. 허용가능한 저해제는 제형에 더해 제형이 적용되는 경우 결정의 형성을 저해하는 것이다. 일부 구현예에서, 제형은 본원에 열거되어 있는 것 이외에 결정화 저해제로서 기능하는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 결정화 저해제의 적합성은 액체 담체 중 10 % (w/v) 의 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물 및 10 % 의 저해제를 포함하는 용액 0.3 ㎖ 가 20 ℃ 에서 유리 슬라이드에 침전되고 24 시간 동안 방치시키는 시험에 의해 결정될 수 있다. 이어서, 슬라이드를 육안으로 관찰한다. 허용가능한 저해제는 첨가로 인해 결정이 거의 없거나 (예, 10 개 미만의 결정) 또는 결정이 없는 것이다.
한 구현예에서, 유기 용매는 약 2 내지 약 35, 약 10 내지 약 35 또는 약 20 내지 약 30 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 범위의 유전 상수를 가진다. 다른 구현예에서, 용매는 약 2 내지 약 20, 또는 약 2 내지 약 10 의 유전 상수를 가질 것이다. 전체 조성물 중 이러한 유기 용매의 함량은 100 % 의 조성물에 대한 보충을 나타낸다.
상기 논의된 바와 같이, 용매는 유기 용매와 유기 공용매의 혼합물을 비롯한 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 유기 공용매는 비점이 약 300 ℃ 미만 또는 약 250 ℃ 미만이다. 다른 구현예에서, 공용매는 비점이 약 200 ℃ 미만, 또는 약 130 ℃ 미만이다. 본 발명의 또한 또다른 구현예에서, 유기 공용매는 비점이 약 100 ℃ 미만, 또는 약 80 ℃ 미만이다. 또한 다른 구현예에서, 유기 공용매는 약 2 내지 약 40, 약 10 내지 약 40, 또는 통상 약 20 내지 약 30 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 범위의 유전 상수를 가질 것이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 이러한 공용매는 약 1/15 내지 약 1/2 의 유기 공용매/유기 용매 중량/중량 (W/W) 비로 조성물에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 공용매는 건조 촉진제로서 작용하도록 휘발성이고, 물 및/또는 유기 용매와 혼화성이다.
제형은 또한 공기에서 산화를 저해하기 위한 산화방지제를 포함할 수 있고, 이 산화방지제는 약 0.005 내지 약 1 % (w/v) 및 약 0.01 내지 약 0.05 % 로 이루어진 범위로부터 선택되는 비율로 존재한다.
본 발명에 유용한 결정화 저해제에는 하기 (a) 내지 (g) 가 포함되나 이에 제한되지 않는다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, N-메틸피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지 않는 2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르; 레시틴 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 결정 형성을 저해할 수 있는 본원에 기재된 용매; 아크릴 유도체, 예컨대 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 또는 아크릴 단량체 유래의 기타 중합체 등,
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트 (예, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트); 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 나트륨 라우릴 설페이트 및 나트륨 세틸 설페이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 알킬 설페이트; 나트륨 도데실벤젠설포네이트 또는 나트륨 디옥틸 설포숙시네이트; 또는 지방산 (예, 코코넛유),
(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대 화학식 N+R'R"R"'R"" Y- (식 중, 라디칼 R 은 동일 또는 상이한 임의 히드록실화 탄화수소 라디칼이고, Y- 는 할라이드, 설페이트 및 설포네이트 음이온과 같은 강산의 음이온임) 의 수용성 4 차 암모늄염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드는 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나이고,
(d) 화학식 N+ HR'R"R'" (식 중, 라디칼 R 은 동일 또는 상이한 임의 히드록실화 탄화수소 라디칼임) 의 아민염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나이고,
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄의 임의 폴리옥시에틸렌화된 에스테르 (예, POLYSORBATE 80), 또는 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체,
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환 라우릴 화합물; 또는
(g) 상기 (a) 내지 (f) 에 열거된 화합물 중 2 종 이상의 혼합물.
결정화 저해제의 한 구현예에서, 결정화 저해제 쌍이 사용될 것이다. 이러한 쌍에는, 예를 들어, 중합체 유형의 필름-형성제와 표면활성제의 조합이 포함된다. 이러한 작용제는 결정화 저해제로서 상기 언급된 화합물로부터 선택될 것이다.
필름-형성제의 한 구현예에서, 필름-형성제는 다양한 등급의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 및 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체가 포함되나 이에 제한되지 않는 중합체 유형의 것이다.
표면활성제의 한 구현예에서, 표면활성제에는 비이온성 계면활성제로 된 것이 포함되나 이에 제한되지 않고; 표면활성제의 또다른 구현예에서, 표면활성제는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르이고, 표면활성제의 또한 또다른 구현예에서, 표면활성제에는 다양한 등급의 POLYSORBATE, 예를 들어 POLYSORBATE 80 이 포함된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 필름-형성제 및 표면활성제는 언급되어 있는 결정화 저해제의 총량의 한계 내에서 유사하거나 동일한 양으로 혼입될 수 있다.
이와 같이 이루어진 쌍은, 주목할만한 방식으로, 코트 상의 결정화의 부재 및 피부 또는 털의 미용 외관의 유지의 목적을 수득하고, 즉 높은 농도의 활성 물질에도 불구하고 점착성 또는 끈끈한 외관을 가지는 경향이 있다.
산화방지제의 한 구현예에서, 산화방지제는 당업계에 통상적인 것이고, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 티오설페이트 또는 이들 중 2 이하의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
상기 논의되어 있는 제형 보조제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 시판되거나 알려진 기술로 수득될 수 있다. 이러한 농축된 조성물은 일반적으로 상기 정의된 성분의 간단한 혼합에 의해 제조되고; 유리하게는, 출발점은 주용매에서 활성 물질을 혼합하는 것이고, 이어서 다른 성분 또는 보조제가 첨가된다.
물질의 투여량이 안전하고 효과적이라고 나타나는 한 적용 부피는 제한되지 않는다. 통상적으로는, 적용 부피는 동물의 크기 및 중량뿐만 아니라 활성제의 농도, 기생충에 의한 체내 침입 정도 및 투여 유형에 따라 다르다. 일부 구현예에서, 적용 부피는 약 0.3 내지 약 5 ㎖ 또는 약 0.3 ㎖ 내지 약 1 ㎖ 일 수 있다. 부피에 대한 한 구현예에서, 부피는 동물의 중량에 따라 고양이에 대해 약 0.5 ㎖ 그리고 개에 대해 약 0.3 내지 약 3 ㎖ 이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 스팟-온 제형의 적용은 또한 용액이 포유동물 또는 조류에 적용되는 경우 장기간 지속되고 광범위한 효능을 제공할 수 있다. 스팟-온 제형은 동물 상의 스팟, 일반적으로 두 어깨 사이에 간헐적인 적용을 위한 농축 용액, 현탁액, 마이크로에멀젼 또는 에멀젼의 국부 투여로 제공된다 (스팟-온 유형의 용액).
스팟-온 제형에 대해, 담체는 미국 특허 번호 6,426,333 (본원에 참조 인용됨) 에 기재되어 있는 액체 담체 비히클일 수 있고, 스팟-온 제형의 한 구현예에서 용매 및 공용매를 포함하고, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트 (CERAPHYL 230 으로도 알려짐), 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드를 비롯한 유기 아미드, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, N-메틸피롤리돈을 비롯한 2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트 지방산 에스테르, 예컨대 디에틸 에스테르 또는 디이소부틸 아디페이트 및 상기 용매 중 2 종 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 공용매는 무수 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구현예에서, 제형의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체는 C1-C10 알코올 또는 이의 에스테르 (에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 아세테이트 포함), C10-C18 포화 지방산 또는 이의 에스테르, C10-C18 모노불포화 지방산 또는 이의 에스테르, 지방족 이산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 글리세롤 모노에스테르 (예, 모노글리세리드), 글리세롤 디에스테르 (예, 디글리세리드), 글리세롤 트리에스테르 (예, 트리아세틴과 같은 트리글리세리드), 글리콜, 글리콜 에테르, 글리콜 에스테르 또는 글리콜 카르보네이트, 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 이의 모노에테르, 디에테르, 모노에스테르 또는 디에스테르 (예, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 또는 이의 혼합물을 포함한다.
액체 담체 비히클은 임의로 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 아민염, 양쪽성 계면활성제 또는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, N-메틸피롤리돈 (NMP) 을 비롯한 2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 결정 형성을 저해할 수 있는 본원에 정의되어 있는 용매, 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트와 같은 아크릴 유도체뿐만 아니라 아크릴 단량체 유래의 다른 중합체를 비롯한 결정화 저해제 또는 상기 결정화 저해제의 혼합물을 함유할 수 있다.
활성 성분을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 비히클에 용해시켜 스팟-온 제형을 제조할 수 있다. 대안적으로는, 동물의 표면에 치료제 잔여물을 남기기 위해 활성 성분을 캡슐화시켜 스팟-온 제형을 제조할 수 있다. 이러한 제형은 치료될 숙주 동물의 종, 감염의 중증도 및 유형 및 숙주의 체중에 따라 조합되는 치료제의 중량이 변한다.
투여 형태는 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g 의 활성제를 함유할 수 있다. 투여 형태의 한 구현예에서, 투여량은 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 의 활성제, 통상 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 800 ㎎ 또는 약 1000 ㎎ 이다.
본 발명의 한 구현예에서, 활성제는 약 0.05 % 내지 약 50 % 중량/부피의 농도로 제형에 존재한다. 다른 구현예에서, 활성제는 약 0.1 % 내지 약 30 %, 약 0.5 % 내지 약 20 % (w/v) 또는 약 1 % 내지 약 10 % (w/v) 의 농도로 제형에 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 활성제는 약 0.1 내지 2 % 중량/부피의 농도로 제형에 존재한다. 본 발명의 또한 또다른 구현예에서, 활성제는 약 0.25 내지 약 1.5 % 중량/부피의 농도로 제형에 존재한다. 본 발명의 또한 또다른 구현예에서, 활성제는 약 1 % 중량/부피의 농도로 제형에 존재한다.
본 발명의 특히 유리한 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여량은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여량은 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 70 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 또는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏ 이다. 다른 바람직한 구현예에서, 투여량은 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏ 또는 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 이다. 더욱 통상적으로는, 일부 구현예에서 활성 화합물의 투여량은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏, 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 1.5 ㎎/㎏ 이다. 본 발명의 또한 다른 구현예에서, 투여량은 0.1 ㎎/㎏ (0.02 ㎎/㎖), 약 0.2 ㎎/㎏ (0.04 ㎎/㎖), 약 0.3 ㎎/㎏ (0.06 ㎎/㎖), 약 0.4 ㎎/㎏ (0.08 ㎎/㎖), 약 0.5 ㎎/㎏ (0.1 ㎎/㎖), 약 0.6 ㎎/㎏ (0.12 ㎎/㎖), 약 0.7 ㎎/㎏ (0.14 ㎎/㎖), 약 0.8 ㎎/㎏ (0.16 ㎎/㎖), 약 0.9 ㎎/㎏ (0.18 ㎎/㎖), 약 1.0 ㎎/㎏ (0.2 ㎎/㎖) 만큼 낮을 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예는 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 체내 기생충의 체내 침입 또는 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 내부 기생충, 특히 마크로시클릭 락톤 계열의 활성제에 내성이 있는 기생충에 대한 우수한 효능을 갖는 것으로 나타난다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 양의 이버멕틴-내성 내부 기생충에 대한 우수한 효능을 갖는 것으로 나타난다. 도 2 는 1.5 ㎎/㎏ 또는 3 ㎎/㎏ 의 투여량으로 경구 투여된 본 발명의 화합물 (화합물 3.024) 이 염전위충 (Haemonchus contortus), 갈색 위충 (Ostertagia circumcincta) 및 트리초스트론질루스 콜럼브리포르미스 (Trichostrongylus columbriformis) 의 이머벡틴-내성 균주에 대한 95 % 초과의 효능을 가진다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 0.2 ㎎/㎏ 의 투여량으로 경구 투여된 이버멕틴은 염전위충 (Haemonchus contortus) 에 대해 거의 완전히 비활성이고, 갈색 위충에 대해 30 % 미만으로 효과적, 그리고 트리초스트론질루스 콜럼브리포르미스에 대해 60 % 미만으로 효과적이었다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 이버멕틴에 대해 내성이 있는 내부 기생충에 대한 우수한 효능을 갖고, 이버멕틴은 내부 및 외부 기생충에 대해 알려진 가장 효능있는 활성제 중 하나이다.
따라서, 또다른 구현예에서, 본 발명은 유효량의 아버멕틴 (avermectin) 또는 밀베마이신 (milbemycin) 을 비롯한 무척추동물 GABA 수용체의 활성자와 조합된 유효량의 본 발명의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물을 치료를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 내부 기생충의 체내 침입 또는 감염의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 아버멕틴에는 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴 및 셀라멕틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 밀베마이신 화합물에는 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴 및 네마덱틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 아버멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체가 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 아나플로세팔라 (Anaplocephala (아노플로세팔라, Anoplocephala)), 십이지장충 (Ancylostoma), 아네카터 (Anecator), 회충 (Ascaris), 브루지아 (Brugia), 부노스토뭄 (Bunostomum), 모세선충 (Capillaria), 차버티아 (Chabertia), 쿠우퍼모양선충 (Cooperia), 시아토스토뭄 (Cyathostomum), 실리코시클루스 (Cylicocyclus), 실리코돈토포루스 (Cylicodontophorus), 실리코스테파누스 (Cylicostephanus), 크라테로스토뭄 (Craterostomum), 딕티오카울루스 (Dictyocaulus), 디페탈로네마 (Dipetalonema), 디필리디움 (Dipylidium), 디로필라리아 (Dirofilaria), 드라쿤쿨루스 (Dracunculus), 에키노코쿠스 (Echinococcus), 엔테로비우스 (Enterobius), 파시올라 (Fasciola),　필라로이데스 (Filaroides), 하브로네마 (Habronema), 헤몽쿠스 (Haemonchus), 메타스트론질루스 (Metastrongylus), 모니에지아 (Moniezia), 네카터 (Necator), 네마토디루스 (Nematodirus), 니포스트론질루스 (Nippostrongylus), 오에소파고스투뭄 (Oesophagostumum), 온초세르카 (Onchocerca), 오스테르타지아 (Ostertagia), 옥시우리스 (Oxyuris), 파라카리스 (Paracaris), 주혈흡충 (Schistosoma), 스트론질루스 (Strongylus), 조충 (Taenia), 톡소카라 (Toxocara), 스트론질로이데스 (Strongyloides), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리치넬라 (Trichinella), 트리추리스 (Trichuris), 트리초스트론질루스 (Trichostrongylus), 트리오돈토포로우스 (Triodontophorous), 운시나리아 (Uncinaria), 우체레리아 (Wuchereria) 및 이들의 조합이 포함되나 이에 제한되지 않는 연충 종에 의한 내부 기생충의 감염 또는 체내 침입의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 연충은 염전위충 (Haemonchus contortus), 갈색 위충 (Ostertagia circumcincta), 마모세선충 (Trichostrongylus axei), 사상모양선충 (Trichostrongylus colubriformis), 쿠우퍼리아 커티세이 (cooperia curticei), 네마토디루스 배투스 (nematodirus battus) 및 이들의 조합이다.
본 발명의 또다른 구현예는 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 동물에서의 외부 기생충의 체내 침입 또는 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 감염 또는 체내 침입은 벼룩, 진드기 (tick), 진드기 (mite), 모기, 파리, 이, 검정파리 및 이들의 조합에 의해 유발된다.
또한 또다른 구현예에서, 본 발명은 유효량의 아버멕틴 또는 밀베마이신 활성제와 조합된 유효량의 본 발명의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물을 치료를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 외부 기생충의 체내 침입 또는 감염의 치료 방법을 제공한다.
화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 염은 그 자체, 또는 다른 활성 물질, 예를 들어 살충제, 유인제, 멸균제, 살비제, 살선충제, 제초제, 살진균제, 및 독성완화제, 비료 및/또는 성장 조절제와의 조합물로서, 예를 들어 프리믹스/레디믹스로서의 이들의 제제 (제형) 형태로 사용될 수 있다.
살진균제의 분류는 당업계에 잘 알려져 있고, 이에는 FRAC (Fungicide Resistance Action Committee) 에 의한 분류가 포함된다. 임의로 혼합될 수 있는 살진균제에는 메틸 벤즈이미다졸 카르바메이트, 예컨대 벤즈이미다졸 및 티오페네이트; 디카르복스이미드; 탈메틸화 저해제, 예컨대 이미다졸, 피페라진, 피리딘, 피리미딘 및 트리아졸; 페닐아미드, 예컨대 아실알라닌, 옥사졸리디논 및 부티로락톤; 아민, 예컨대 모르폴린, 피페리딘 및 스피로케탈아민; 포스포로티올레이트; 디티올란; 카르복스아미드; 히드록시-(2-아미노-)피리미딘; 아닐리노-피리미딘; N-페닐 카르바메이트; 퀴논 외부 저해제; 페닐피롤; 퀴놀린; 방향족 탄화수소; 헤테로방향족; 멜라닌 생합성 저해제-환원효소; 멜라닌 생합성 저해제-탈수효소; 히드록시아닐리드 (SBI 계열 III), 예컨대 펜헥사미드; SBI 계열 IV, 예컨대 티오카르바메이트 및 알릴아민; 폴리옥신; 페닐우레아; 퀴논 내부 저해제; 벤즈아미드; 에노피라누론산 항생물질; 헥소피라노실 항생물질; 글루코피라노실 항생물질; 글루코피라노실 항생물질; 시아노아세트아미드옥심; 카르바메이트; 산화성 포스포릴화의 언커플러; 오르가노 주석 화합물; 카르복실산; 헤테로방향족; 포스포네이트; 프탈암산; 벤조트리아진; 벤젠설폰아미드; 피리다지논; 카르복실산 아미드; 테트라시클린 항생물질; 티오카르바메이트; 벤조-티아디아졸 BTH; 벤즈이소티아졸; 티아디아졸카르복스아미드; 티아졸카르복스아미드; 벤즈아미독심; 퀴나졸리논; 벤조페논; 아실피콜리드; 무기 화합물, 예컨대 구리염 및 황; 디티오카르바메이트 및 동류; 프탈이미드; 클로로니트릴; 설파미드; 구아니딘; 트리아진; 퀴논이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
임의로 혼합될 수 있는 다른 살진균제가 또한 미국 특허 번호 7,001,903 및 7,420,062 에 기재된 화합물 종류일 수 있다.
문헌으로부터 알려져 있고 HRAC (Herbicide Resistance Action Committee) 에 의해 분류되며 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 제초제는, 예를 들어: 아릴옥시페녹시-프로피오네이트; 시클로헥산디온; 페닐피라졸린; 설포닐우레아; 이미다졸리논, 예컨대 이마자픽 및 이마제타피르; 트리아졸로피리미딘; 피리미디닐(티오)벤조에이트; 설포닐아미노카르보닐-트리아졸리논; 트리아진, 예컨대 아트라진; 트리아지논; 트리아졸리논; 우라실; 피리다지논; 페닐-카르바메이트; 우레아; 아미드; 니트릴; 벤조티아디아지논; 페닐-피리다진; 바이피리딜륨, 예컨대 파라콰트; 디페닐에테르; 페닐피라졸; N-페닐프탈이미드; 티아디아졸; 티아디아졸; 트리아졸리논; 옥사졸리딘디온; 피리미딘디온; 피리다지논; 피리딘카르복스아미드; 트리케톤; 이속사졸; 피라졸; 트리아졸; 이속사졸리디논; 우레아, 예컨대 리누론; 디페닐에테르; 글리신, 예컨대 글리포세이트; 포스핀산, 예컨대 글루포시네이트-암모늄; 카르바메이트; 디니트로아닐린, 예컨대 펜디메탈린; 포스포로아미데이트; 피리딘; 벤즈아미드; 벤조산; 클로로아세트아미드; 메톨라클로르; 아세트아미드; 옥시아세트아미드; 테트라졸리논; 니트릴; 벤즈아미드; 트리아졸로카르복스아미드; 퀴놀린 카르복실산; 디니트로페놀; 티오카르바메이트; 포스포로디티오에이트; 벤조푸란; 클로로-탄산; 페녹시-카르복실산, 예컨대 2,4-D; 벤조산, 예컨대 디캄바; 피리딘 카르복실산, 예컨대 클로피랄리드, 트리클로피르, 플루록시피르 및 피클로람; 퀴놀린 카르복실산; 프탈라메이트 세미카르바존; 크릴아미노프로피온산; 크릴아미노프로피온산; 오르가노비소제이다.
임의로 혼합될 수 있는 다른 제초제는 미국 특허 번호 7,432,226, 7,012,041 및 7,365,082 에 기재된 화합물이다.
적절한 제초제 독성완화제에는 베녹사코르, 클로퀸토세트, 시오메트리닐, 시프로설파미드, 디클로르미드, 디시클로논, 디에톨레이트, 펜클로라졸, 펜클로림, 플루라졸, 플룩소페님, 푸릴라졸, 이속사디펜, 메펜피르, 메페네이트, 나프탈산 무수물 및 옥사베트리닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
살균제에는 브로노폴, 디클로로펜, 니트라피린, 니켈 디메틸디티오카르바메이트, 카수가마이신, 옥틸리논, 푸란카르복실산, 옥시테트라시클린, 프로베나졸, 스트렙토마이신, 테클로프탈람, 황산구리 및 다른 구리 제제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
살충제/살비제/살선충제에는 미국 특허 번호 7,420,062 및 7,001,903, 미국 특허 공개공보 2008/0234331 (상기 특허 각각은 본원에 참조 인용됨), 당업자에게 알려진 문헌에 언급된 화합물, 및 IRAC (Insecticide Resistance Action Committee) 에 의해 분류된 화합물이 포함된다. 살충제/살비제/살선충제의 예에는 카르바메이트; 트리아제메이트; 오르가노포스페이트; 시클로디엔 오르가노클로린; 페닐피라졸; DDT; 메톡시클로르; 피레트로이드; 피레트린; 네오티코티노이드; 니코틴; 벤설탭; 카르탭 히드로클로라이드; 네레이스톡신 유사체; 스피노신; 아버멕틴 및 밀베마이신; 유충 호르몬 유사체; 페녹시카르브; 페녹시카르브; 알킬 할라이드; 클로로피크린; 설푸릴 플루오라이드; 방정석; 피메트로진; 플로니카미드; 클로펜테진; 헥시티아족스; 에톡사졸; 바실러스 스파에리쿠스 (Bacillus sphaericus); 디아펜티우론; 오르가노주석 살비제 (miticide); 프로파르자이트; 테트라디폰; 클로르페나피르; DNOC; 벤조일우레아; 부프로페진; 시로마진; 디아실히드라진; 아자디라크틴; 아미트라즈; 히드라메틸논; 아세퀴노실; 플루아크리피림; METI 살비제; 로테논; 인독사카르브; 메타플루미존; 테트론산 유도체; 인화알루미늄; 시아나이드; 포스핀; 비페나제이트; 플루오로아세테이트; P450-의존 모노산소화효소 저해제; 에스테라아제 저해제; 디아미드; 벤족시메이트; 치노메티오나트; 디코폴; 피리달릴; 보락스; 타르타르 구토제; 훈증제, 예컨대 브롬화메틸; 디테라; 클란도산; 신코신이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 우세한 생물학적 및/또는 화학물리적 파라미터에 따라 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 적합한 가능한 제형의 예는: 습윤성 분말 (WP), 수용성 분말 (SP), 수용성 농축물, 유화성 농축물 (EC), 에멀젼 (EW) 예컨대 수중유 및 유중수 에멀젼, 분무성 용액, 현탁 농축물 (SC), 오일 또는 물 베이스의 분산액, 오일과 혼화성인 용액, 캡슐 현탁액 (CS), 분진 (DP), 종자분 생성물, 살포 (broadcasting) 및 토양 도포용 과립, 마이크로과립 형태의 과립 (GR), 분무 과립, 코팅된 과립 및 흡착 과립, 수분산성 과립 (WG), 수용성 과립 (SG), ULV 제형, 마이크로캡슐 및 왁스이다.
화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 고체 상태 형태는 당업계, 예를 들어 [Byrn 등, "Solid-State Chemistry of Drugs", 2nd Edition, SSCI Inc., (1999)]; [Glusker 등, "Crystal Structure Analysis - A Primer", 2nd Edition, Oxford University Press, (1985)] 에 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
언급된 제형은 그 자체로 알려진 방식으로, 예를 들어 활성 화합물과 하나 이상의 용매 또는 희석제, 유화제, 분산제 및/또는 결합제 또는 고정제, 방수제 및 임의로 건조제, UV 안정화제, 착색제, 안료 및 다른 가공 보조제 중 하나 이상을 혼합하여 제조될 수 있다.
이러한 개별적인 제형 유형은 원칙적으로 알려져 있고, 예를 들어, [Winnacker-Kuechler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986]; [Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973]; [K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London] 에 기재되어 있다.
필요한 제형 보조제, 예컨대 내부 물질, 계면활성제, 용매 및 기타 첨가제가 또한 알려져 있고, 예를 들어 [Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.]; [H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.]; [C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963]; [McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.]; [Sisley 및 Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964]; [Schoenfeldt, "Grenzflaechenaktive Aethylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976]; [Winnacker-Kuechler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986] 에 기재되어 있다.
습윤성 분말은 물에서 균일 분산성이고 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 외에 희석제 또는 내부 물질에 더해 또한 이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 (습윤제, 분산제), 예를 들어, 폴리옥시에틸화 알킬페놀, 폴리옥시에틸화 지방 알코올, 폴리옥시에틸화 지방 아민, 지방 알코올 폴리글리콜 에테르 설페이트, 알칸설포네이트 또는 알킬벤젠설포네이트, 나트륨 리그노설포네이트, 나트륨 2,2'-디나프틸메탄-6,6'-디설포네이트, 나트륨 디부틸나프탈렌설포네이트 또는 나트륨 올레오일메틸타우리네이트를 포함하는 제제이다. 습윤성 분말을 제조하기 위해, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은, 예를 들어, 해머 밀, 블로어 밀 및 에어-제트 밀과 같은 종래의 기기에서 미세하게 분쇄되고, 제형 보조제와 동시에 또는 이후에 혼합된다.
유화성 농축물은, 예를 들어, 하나 이상의 이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 (유화제) 의 첨가로 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 유기 용매, 예를 들어 부탄올, 시클로헥사논, 디메틸포름아미드, 자일렌 또는 고비등 방향족 또는 탄화수소 또는 이들의 혼합물에 용해시켜 제조된다. 사용될 수 있는 유화제는, 예를 들어: 알킬아릴설폰산의 칼슘염, 예컨대 칼슘 도데실벤젠설포네이트 또는 비이온성 유화제, 예컨대 지방산 폴리글리콜 에스테르, 알킬아릴 폴리글리콜 에테르, 지방 알코올 폴리글리콜 에테르, 프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 농축물, 알킬 폴리에테르, 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르이다.
분진은 활성 물질을 미분된 고체 물질, 예를 들어 탈크 또는 천연 점토, 예컨대 카올린, 벤토나이트 또는 피로필라이트, 또는 규조토와 분쇄시켜 수득된다.
현탁 농축물은 수- 또는 오일-기재일 수 있다. 이는, 예를 들어, 예를 들어 다른 제형 유형의 경우에서 이미 언급된 바와 같이 적절한 경우 계면활성제의 첨가로 시판되는 비드 밀을 이용해 습식 분쇄시켜 제조될 수 있다.
에멀젼, 예를 들어 수중유 에멀젼 (EW) 은 수성 유기 용매 및 적절한 경우 다른 제형 유형의 경우에 이미 언급된 바와 같은 계면활성제를 사용하여 예를 들어 교반기, 콜로이드 밀 및/또는 정적 혼합기에 의해 제조될 수 있다.
과립은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 흡착성, 과립화된 내부 물질 상에 분무시키거나, 결합제, 예를 들어 폴리비닐 알코올, 나트륨 폴리아크릴레이트 또는 대안적으로는 미네랄 오일을 사용하여 활성 물질 농축물을 모래, 카올리나이트와 같은 담체 또는 과립화된 내부 물질의 표면 상에 도포시켜 제조될 수 있다. 적합한 활성 물질은 또한 원하는 경우 비료와의 혼합물에서 비료 과립의 제조에 통상적인 방식으로 과립화될 수 있다.
수분산성 과립은, 일반적으로, 분무-건조, 유동층 과립화, 디스크 과립화, 고속 혼합기에서의 혼합 및 고형 내부 물질이 없는 압출과 같은 종래의 공정에 의해 제조된다. 디스크, 유동층, 압출기 및 분무 과립을 제조하기 위해, 예를 들어, ["Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London]; [J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, pages 147　이하 참조]; ["Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57] 의 공정을 참조한다. 일반적으로, 농약 제제는 약 0.1 내지 약 99 중량% 및 약 0.1 내지 약 95 중량% 로 이루어진 군으로부터 선택되는 범위의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 포함한다.
습윤성 분말 중 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 농도는, 예를 들어, 약 10 내지 약 90 중량% 이고, 100 중량% 까지의 나머지는 종래의 제형 성분으로 구성된다. 유화성 농축물의 경우, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 농도는 약 1 중량% 내지 약 90 중량% 및 약 5 중량% 내지 약 80 중량% 로 이루어진 군으로부터 선택되는 범위의 양일 수 있다. 분진 형태의 제형은 통상 약 1 중량% 내지 약 30 중량% 의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약 5 중량% 내지 약 20 중량% 의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 범위를 포함한다. 분무성 용액의 경우, 약 0.05 중량% 내지 약 80 중량% 의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약 2 중량% 내지 약 50 중량% 의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 범위를 포함한다. 수분산성 과립의 경우, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 함량은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물이 액체 또는 고체 형태인지에 따라 그리고 과립화 보조제, 충전제 등이 사용되는 지에 따라 부분적으로 다르다. 수분산성 과립은, 예를 들어, 약 1 중량% 내지 약 95 중량% 및 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 로 이루어진 군으로부터 선택되는 범위를 포함한다.
또한, 언급되는 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제형은, 적절한 경우, 각 경우에 통상적인 접착제, 습윤제, 분산제, 유화제, 침투제, 보존제, 부동제, 용매, 충전제, 담체, 착색제, 소포제, 증발 저해제, pH 조절제 및 점도 조절제를 포함한다.
추가의 약학적 또는 수의학적 활성 성분이 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가적인 활성제는 살비제, 구충제, 내부 기생충제 및 살충제를 비롯한 하나 이상의 구충 화합물일 수 있다. 항기생충제에는 외부 기생충제 및 내부 기생충제가 모두 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 수의학적 약학제는 당업계에 잘 알려져 있고 (예를 들어 [Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005)] 또는 [The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)] 참조), 이에는 아카보오스, 아세프로마진 말레에이트, 아세트아미노펜, 아세타졸아미드, 아세타졸아미드 나트륨, 아세트산, 아세토히드록삼산, 아세틸시스테인, 아시트레틴, 아시클로비르, 알벤다졸, 알부테롤 설페이트, 알펜타닐, 알로퓨리놀, 알프라졸람, 알트레노제스트, 아만타딘, 아미카신 설페이트, 아미노카프로산, 아미노펜타미드 수소 설페이트, 아미노필린/테오필린, 아미오다론, 아미트라즈, 아미트립틸린, 암로디핀 베실레이트, 염화암모늄, 암모늄 몰리브데네이트, 아목시실린, 클라불라네이트 칼륨, 암포테리신 B 데스옥시콜레이트, 암포테리신 B 지질-기재, 암피실린, 암프롤륨, 제산제 (경구), 항사독소, 아포모르피온, 아프라마이신 설페이트, 아스코르브산, 아스파라기나아제, 아스피링, 아테놀롤, 아티파메졸, 아트라쿠리움 베실레이트, 아트로핀 설페이트, 아우노핀, 아우로티오글루코오스, 아자페론, 아자티오프린, 아지트로마이신, 바클로펜, 바비투에이트, 베나제프릴, 베타메타손, 베타네콜 클로라이드, 비사코딜, 차살리실산 비스무트, 블레오마이신 설페이트, 볼데논 운데실레네이트, 브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 부데노시드, 부프레노르핀, 부스피론, 부술판, 부토르파놀 타르트레이트, 카버골린, 칼시토닌 살몬, 칼시트롤, 칼슘염, 캅토프릴, 카르베니실린 인다닐 나트륨, 카비마졸, 카보플라틴, 카르니틴, 카프로펜, 카베딜롤, 세파드록실, 세파졸린 나트륨, 세픽심, 클로르술론, 세포페라존 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 디나트륨, 세폭시틴 나트륨, 세포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세프티오푸르 나트륨, 세프티오푸르, 세프티악손 나트륨, 세팔렉신, 세팔로스포린스, 세파피린, 차콜 (활성화), 클로람부실, 클로람페니콜, 클로르디아제폭시드, 클로르디아제폭시드 +/- 클리디늄 브로마이드, 클로로티아지드, 클로르페니라민 말레에이트, 클로르프로마진, 클로르프로파미드, 클로르테트라시클린, 융모성 생식선 자극호르몬 (HCG), 크롬, 시메티딘, 시프로플록사신, 시사프리드, 시스플라틴, 시트레이트염, 클라리트로마이신, 클레마스틴 푸마레이트, 클렌부테롤, 클린다마이신, 클로파지민, 클로미프라민, 클라오나제팜, 클로니딘, 클로프로스테놀 나트륨, 클로라제페이트 디칼륨, 클로르술론, 클록사실린, 코데인 포스페이트, 콜히친, 부신피질 자극호르몬 (ACTH), 코신트로핀, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시프로헵타딘, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신/악티노마이신 D, 달테파린 나트륨, 다나졸, 단트롤렌 나트륨, 답손, 데코퀴네이트, 데페록사민 메실레이트, 데라콥시브, 데슬로렐린 아세테이트, 데스모프레신 아세테이트, 데스옥시코르티코스테론 피발레이트, 데토미딘, 덱사메타손, 덱스판테놀, 덱스라아족산, 덱스트란, 디아제팜, 디아족시드 (경구), 디클로로펜아미드, 디클로페낙 나트륨, 디클록사실린, 디에틸카르바마진 시트레이트, 디에틸스틸베스트롤 (DES), 디플록사신, 디곡신, 디히드로타키스테롤 (DHT), 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메르카프롤/BAL, 디메틸 설폭사이드, 디노프로스트 트로메타민, 디페닐히드라민, 디소피라미드 포스페이트, 도부타민, 도쿠세이트/DSS, 돌라세트론 메실레이트, 돔페리돈, 도파민, 도라멕틴, 독사프람, 독세핀, 독소루비신, 독시시클린, 에데테이트 칼슘 디나트륨.칼슘 EDTA, 염화에드로포늄, 에날라프릴/에날라프릴라트, 에녹사파린 나트륨, 엔로플록사신, 에페드린 설페이트, 에피네프린, 에포에틴/에리트로포이에틴, 에프리노멕틴, 에프시프란텔, 에리트로마이신, 에스몰롤, 에스트라디올 시피오네이트, 에타크린산/에타크리네이트 나트륨, 에탄올 (알코올), 에티드로네이트 나트륨, 에토돌락, 에토미데이트, 안락사제 w/펜토바비탈, 파모티딘, 지방산 (에센셜/오메가), 펠바메이트, 펜타닐, 황산철, 필그라스팀, 피나스테리드, 피프로닐, 플로르페니콜, 플루코나졸, 플루시토신, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루마제닐, 플루메타손, 플루닉신 메글루민, 플루오로우라실 (5-FU), 플루옥세틴, 플루티카손 프로피오네이트, 플루복사민 말레에이트, 포메피졸 (4-MP), 푸라졸리돈, 푸로세미드, 가바펜틴, 겜시타빈, 겐타미신 설페이트, 글리메피리드, 글리피지드, 글루카곤, 글루코코르티코이드 작용제, 글루코사민/콘드로이틴 설페이트, 글루타민, 글리부리드, 글리세린 (경구), 글리코피롤레이트, 고나도렐린, 그리세오풀빈, 구아이페네신, 할로탄, 헤모글로빈 글루타머-200 (oxyglobin?), 헤파린, 헤타스타치, 히알루로네이트 나트륨, 히드라잘린, 히드로클로로티아지드, 히드로코돈 바이타르트레이트, 히드로코르티손, 히드로모르폰, 히드록시우레아, 히드록시진, 이포스파미드, 이미다클로프리드, 이미도카르브 디프로피오네이트, 임페넴-실라스타틴 나트륨, 이미프라민, 인암리논 락테이트, 인슐린, 인터페론 알파-2a (인간 재조합), 요오다이드 (나트륨/칼륨), 이페칵 (시럽), 이포데이트 나트륨, 철 덱스트란, 이소플루란, 이소프로테레놀, 이소트레티노인, 이속수프린, 이트라코나졸, 이버멕틴, 카올린/펙틴, 케타민, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 락툴로오스, 류프롤리드, 레바미솔, 레베티라세탐, 레보티록신 나트륨, 리도카인, 린코마이신, 리오티로닌 나트륨, 리시노프릴, 로무스틴 (CCNU), 루페누론, 리신, 마그네슘, 만니톨, 마보플록사신, 메클로레타민, 메클리진, 메클로페남산, 메데토미딘, 중쇄 트리글리세리드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜라르소민, 멜라토닌, 멜록시칸, 멜팔란, 메페리딘, 메르캅토퓨린, 메로페넴, 메트포민, 메타돈, 메타졸아미드, 메텐아민 만델레이트/히퓨레이트, 메티마졸, 메티오닌, 메토카르바몰, 메토헥시탈 나트륨, 메토트렉세이트, 메톡시플루란, 메틸렌 블루, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니닥솔, 멕실레틴, 미볼레를론, 미다졸람 밀베마이신 옥심, 미네랄 오일, 미노시클린, 미소프로스톨, 미토탄, 미톡산트론, 모르핀 설페이트, 목시덱틴, 날록손, 만드롤론 데카노에이트, 나프록센, 마약 (오피에이트) 아고니스트 진통제, 네오마이신 설페이트, 네오스티그민, 니아시나미드, 니타족사니드, 니텐피람, 니트로푸란토인, 니트로글리세린, 니트로프루시드 나트륨, 니자티딘, 노보비오신 나트륨, 니스타틴, 옥트레오티드 아세테이트, 올살라진 나트륨, 오메프로졸, 온단세트론, 오피에이트 지사제, 오르비플록사신, 옥사실린 나트륨, 옥사제팜, 옥시부티닌 클로라이드, 옥시모르폰, 옥시트레트라시클린, 옥시토신, 파미드로네이트 디나트륨, 판크레플리파아제, 판쿠로늄 브로마이드, 파로모마이신 설페이트, 파로제틴, 펜실라민, 일반적 정보 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 펜타조신, 펜토바비탈 나트륨, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜톡시필린, 페르골리드 메실레이트, 페노바르비탈, 페녹시벤즈아민, 페일부타존, 페닐에프린, 페니프로판올아민, 페니토인 나트륨, 페로몬, 비경구 포스페이트, 피토나디온/비타민 K-1, 피모벤단, 피페라진, 피를리마이신, 피록시캄, 폴리설페이트화 글리코사미노글리칸, 포나주릴, 염화칼륨, 프랄리독심 클로라이드, 프라조신, 프레드니솔론/프레드니손, 프리미돈, 프로카인아미드, 프로카르바진, 프로클로르페라진, 프로판텔린 브로마이드, 프로피오니박테리움 아크네 주사, 프로포폴, 프로프라놀롤, 프로타민 설페이트, 슈도에페드린, 사일리움 친수성 무실로이드, 피리도스티그민 브로마이드, 피릴아민 말레에이트, 피리메타민, 퀴나크린, 퀴니딘, 라니티딘, 리팜핀, s-아데노실-메티오닌 (SAMe), 염수/고삼투 완하제, 셀라멕틴, 셀레질린 /l-데프레닐, 서트랄린, 세벨라머, 세보플루란, 실리마린/밀크 씨슬, 중탄산나트륨, 나트륨 폴리스티렌 설포네이트, 나트륨 스티보글루코네이트, 황산나트륨, 티오황산나트륨, 소마토트로핀, 소탈롤, 스펙티노마이신, 스피로노락톤, 스태노졸롤, 스트렙토키나아제, 스트렙토조신, 숙시머, 숙시닐콜린 클로라이드, 수크랄페이트, 수펜타닐 시트레이트, 술파클로르피리다진 나트륨, 설파디아진/트리메트로프림, 설파메톡사졸/트리메토프림, 설파디멘톡신, 설파디메톡신/오메토프림, 설파살라진, 타우린, 테폭살린, 터비나플린, 터부탈린 설페이트, 테스토스테론, 테트라시클린, 티아세타사미드 나트륨, 티아민, 티오구아닌, 티오펜탈 나트륨, 티오테파, 티로트로핀, 티아물린, 티카르실린 디나트륨, 틸레타민/졸라제팜, 틸목신, 티오프로닌, 토브라마이신 설페이트, 토카이니드, 톨라졸린, 텔페남산, 토피라메이트, 트라마돌, 트림시놀론 아세토니드, 트리엔틴, 트릴로스탄, 트리메프락신 타르트레이트 w/프레드니솔론, 트리펠렌나민, 틸로신, 우르도시올, 발프로산, 바나듐, 반코마이신, 바소프레신, 베쿠로늄 브로마이드, 베라파밀, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 비타민 E/셀레늄, 와파린 나트륨, 자일라진, 요힘빈, 자퍼루카스트, 지도부딘 (AZT), 아연 아세테이트/아연 설페이트, 조니사미드 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 구현예에서, 아릴피라졸 화합물, 예컨대 페닐피라졸 (예, 피프로닐, 피리프롤) 은 본 발명의 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물과의 조합에 적합할 수 있다. 이러한 아릴피라졸 화합물의 예에는 미국 특허 번호 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 및 6,998,131 에 기재된 것들이 포함되나 이에 제한되지 않고, 상기 특허 각각은 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도되었다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 노둘리스포르산 및 이의 유도체 (알려진 살비제, 구충제, 항기생충제 및 살충제의 종류) 는 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 화합물을 사용하여 인간 및 동물에서 감염을 치료 또는 예방하고, 상기 화합물은 예를 들어 미국 특허 번호 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 및 6,399,786 에 기재되어 있다. 조성물은 상기 언급된 문헌에 기재되어 있는 화합물과 같은 모든 입체이성질체를 비롯한 당업계에 알려진 노둘리스포르산 유도체 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 모네판텔 (ZOLVIX) 등과 같은 이미노 아세토니트릴 종류 (AAD) 의 화합물 중 구충제 화합물이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 WO 2004/024704; [Sager 등, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54]; [Kaminsky 등, Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181] 에 기재되어 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유리하게는 이속사졸린 종류의 화합물 중 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 활성제는 WO 2007/079162, WO 2007/075459 및 US 2009/0133319, WO 2007/070606 및 US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 및 US 2007/0066617 및 WO 2008/122375 에 기재되어 있고, 이들 모두는 전문이 본원에 참조 인용된다.
본 발명의 조성물은 또한 더퀀텔 ([Ostlind 등, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61]; 및 [Ostlind 등, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408]) 을 비롯한 파라헤르쿼미드 화합물 및 이러한 화합물의 유도체와 조합될 수 있다. 파라헤르쿼미드 계열의 화합물은 특정 기생충에 대해 활성을 갖는 스피로디옥세피노 인돌 코어를 포함하는 알려진 종류의 화합물이다 ([Tet. Lett. 1981, 22, 135]; [J. Antibiotics 1990, 43, 1380], 및 [J. Antibiotics 1991, 44, 492] 참조). 또한, 구조적으로 관련된 마크포르틴 계열의 화합물, 예컨대 마크포르틴 A-C 가 또한 알려져 있고, 본 발명의 제형과 조합될 수 있다 ([J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601] 및 [Tet. Lett. 1981, 22, 1977] 참조). 파라헤르쿼미드 유도체에 대한 추가 참고는, 예를 들어, WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, 미국 특허 5,703,078 및 미국 특허 5,750,695 에서 찾을 수 있고, 이들 모두는 전문이 본원에 참조 인용된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 에모뎁시드를 비롯한 시클로뎁시펩티드 구충제 화합물과 조합될 수 있다 ([Willson 등, Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86] 참조).
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘, 오르가노포스페이트 종류의 화합물 중 활성제를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 항선충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 페반텔, 티오페네이트 및 이의 o,o-디메틸 유사체가 포함되나 이에 제한되지 않는 벤즈이미다졸이 조성물에 포함될 수 있다.
다른 구현예에서, 조성물은 테트라미졸, 레바미졸 및 부타미졸이 포함되나 이에 제한되지 않는 이미다조티아졸 화합물을 포함할 수 있다. 또한 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 피란텔, 옥산텔 및 모란텔이 포함되나 이에 제한되지 않는 테트라히드로피리미딘 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 오르가노포스페이트 활성제에는 코우마포스, 트리클로르폰, 할옥손, 나프탈로포스 및 디클로르보스가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다른 구현예에서, 조성물은 중성 화합물로서 항선충 화합물 페노티아진, 피페라진 및 다양한 염 형태, 디에틸카르바마진, 페놀, 예컨대 디소페놀, 비소제, 예컨대 아르센아미드, 에탄올아민, 예컨대 베페늄, 테늄 클로실레이트 및 메티리딘; 피르비늄 클로라이드, 피르비늄 파모에이트 및 디티아자닌 요오다이드를 비롯한 시아닌 염료; 비토스카네이트, 수라민 나트륨, 프탈로핀을 비롯한 이소티오시아네이트, 및 히그로마이신 B, □-산토닌 및 카인산이 포함되나 이에 제한되지 않는 다양한 천연 생성물을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항흡충제를 포함할 수 있다. 적합한 항흡충제에는 미라실, 예컨대 미라실 D 및 미라산; 프라지퀀텔, 클로나제팜 및 이의 3-메틸 유도체, 올티프라즈, 루칸톤, 히칸톤, 옥삼니퀸, 아모스카네이트, 니리다졸, 니트록시닐, 헥사클로로펜, 비티오놀, 비티오놀 설폭사이드 및 메니클로폴란을 비롯한 당업계에 알려진 다양한 비스페놀 화합물; 트리브롬살란, 옥시클로자니드, 클리옥사니드, 라폭사니드, 브로티아니드, 브로목사니드 및 클로산텔을 비롯한 다양한 살리실아닐리드 화합물; 트리클라벤다졸, 디암페네티드, 클로르술론, 헤톨린 및 에메틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다양한 염 형태의 아레콜린, 부나미딘, 니클로사미드, 니트로스카네이트, 파로모마이신 및 파로모마이신 Ⅱ 가 포함되나 이에 제한되지 않는 항촌충 화합물이 또한 유리하게는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
또한 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 절지동물 기생충에 대해 효과적인 다른 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 활성제에는 브로모시클렌, 클로르단, DDT, 엔도설판, 린단, 메톡시클로르, 톡사펜, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 카르보페노티온, 클로르펜빈포스, 클로르피리포스, 크로톡시포스, 시티오에이트, 디아지논, 디클로렌티온, 디엠토에이트, 디옥사티온, 에티온, 팜푸르, 페니트로티온, 펜티온, 포스피레이트, 요오도펜포스, 말라티온, 날레드, 포살론, 포스메트, 폭심, 프로페탐포스, 론넬, 스티로포스, 카르브아릴, 프로마실, 프로폭수르, 알레트린, 시할로트린, 시퍼메트린, 델타메트린, 펜발레레이트, 플루시트리네이트, 퍼메트린, 페노트린, 피레트린, 레스메트린, 아미트라즈, 벤질 벤조에이트, 이황화탄소, 크로타미톤, 디플루벤주론, 디페닐아민, 디설피람, 이소보르닐 티오시아네이토 아세테이트, 메트로프렌, 모노설피람, 피레노닐부톡시드, 로테논, 트리페닐주석 아세테이트, 트리페닐주석 히드록시드, 디트, 디메틸 프탈레이트, 및 화합물 1,5a,6,9,9a,9b-헥사히드로-4a(4H)-디벤조푸란카르복스알데히드 (MGK-11), 2-(2-에틸헥실)-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 (MGK-264), 디프로필-2,5-피리딘디카르복실레이트 (MGK-326) 및 2-(옥틸티오)에탄올 (MGK-874) 이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 살비제, 구충제 및 살충제로서 작용하는 하나 이상의 마크로시클릭 락톤이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.
마크로시클릭 락톤에는 또한 아버멕틴, 예컨대 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴 및 밀베마이신, 예컨대 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴 및 네마덱틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 아버멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체가 포함된다. 마크로시클릭 락톤과 다른 활성제의 조합의 예는 미국 특허 번호 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 및 6,998,131 에 기재되어 있고, 상기 특허 각각은 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도되었고, 이들 모두는 본원에 참조 인용된다.
마크로시클릭 락톤 화합물은 당업계에 알려져 있고, 시판되거나 당업계에 알려진 합성 기술을 통해 수득될 수 있다. 널리 입수가능한 기술 및 상업적 문헌을 참고한다. 아버멕틴, 이버멕틴 및 아바멕틴에 대해, 예를 들어 ["Ivermectin and Abamectin", 1989, M.H. Fischer 및 H. Mrozik, William C. Campbell, Springer Verlag. 출판], ["Marocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, J Vercruysse 및 RS Rew, CABI Publishing 출판] 또는 [Albers-Schoenberg 등 (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221] 를 참고할 수 있다. 도라멕틴에 대해, ["Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15] 가 참고될 수 있다. 밀베마이신에 대해, 특히 [Davies H.G. 등, 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121], [Mrozik H. 등, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336], 미국 특허 번호 4,134,973 및 EP 0 677 054 를 참고할 수 있다.
마크로시클릭 락톤은 천연 생성물이거나 이의 반합성 유도체이다. 아버멕틴 및 밀베마이신의 구조는 예를 들어 복합 16-원 마크로시클릭 락톤 고리를 공유하여 밀접하게 관련되어 있고; 밀베마이신은 아버멕틴의 글리코시드 부분이 결여되어 있다. 천연 생성물인 아버멕틴은 Albers-Schoenberg 등의 미국 특허 번호 4,310,519 에 개시되어 있고, 22,23-디히드로 아버멕틴 화합물은 Chabala 등의 미국 특허 번호 4,199,569 에 개시되어 있다. 또한, 특히 Kitano 의 미국 특허 번호 4,468,390, Beuvry 등의 미국 특허 번호 5,824,653, EP 0 007 812 A1, 영국 특허 명세서 1 390 336, EP 0 002 916, 및 Ancare 의 뉴질랜드 특허 번호 237 086 이 언급된다. 천연 밀베마이신은 Aoki 등의 미국 특허 번호 3,950,360 및 ["The Merck Index" 제 12 판, S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)] 에 언급된 다양한 참고문헌에 기재되어 있다. 라티덱틴은 ["International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003)] 에 기재되어 있다. 이러한 종류의 화합물의 반합성 유도체는 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 미국 특허 번호 5,077,308, 미국 특허 번호 4,859,657, 미국 특허 번호 4,963,582, 미국 특허 번호 4,855,317, 미국 특허 번호 4,871,719, 미국 특허 번호 4,874,749, 미국 특허 번호 4,427,663, 미국 특허 번호 4,310,519, 미국 특허 번호 4,199,569, 미국 특허 번호 5,055,596, 미국 특허 번호 4,973,711, 미국 특허 번호 4,978,677, 미국 특허 번호 4,920,148 및 EP 0 667 054 에 기재되어 있다.
아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물과 본 발명의 화합물의 조합이 특히 바람직하다. 놀랍게도, 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물과 본 발명의 화합물의 조합이 이버멕틴과 같은 마크로시클릭 락톤에 내성이 있는 기생충 또는 이러한 효능있는 구충제에 의해 잘 방제되지 않는 기생충에 대한 예상치 못한 우수한 효능을 나타낸다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 이버멕틴에 의해 잘 방제되지 않는 기생충인 염전위충 (Haemonchus placei) 의 이버멕틴-내성 균주 및 세경모양선충 (Nematodirus helvetianus) 에 의해 감염된 소에 피하 투여된 50 ㎍/㎏ (0.05 ㎎/㎏) 의 투여량의 이버멕틴과 6 ㎎/㎏ 의 투여량의 본 발명의 화합물 (화합물 3.024) 의 조합이 염전위충 및 세경모양선충에 대해 95 % 초과의 효능을 나타낸다는 것을 발견하였다. 비교로, 피하 투여된 0.2 ㎎/㎏ (200 ㎍/㎏) 의 투여량의 이버멕틴만을 이용한 치료는 염전위충에 대해 70 % 미만의 효능을 나타냈고, 세경모양선충에 대해 30 % 미만의 효능을 나타냈다. 도 2 는 소의 다양한 내부 기생충에 대한 화합물 3.024 (6 ㎎/㎏ 피하) 와 이버멕틴 (50 ㎍/㎏ 피하) 의 조합의 % 효능을 나타낸다. 놀랍게도, 이러한 조합은 이버멕틴만으로 잘 방제되지 않는 기생충 및 50 ㎍/㎏ 의 차선 투여량으로 충분히 방제될 수 없는 기생충을 비롯한 소의 다양한 내부 기생충에 대해 95 % 초과의 효능을 달성하였다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 곤충 성장 조절제 (IGR) 로 알려진 살비제 또는 살충제 종류가 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 상기 군에 속하는 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있고, 광범위한 상이한 화학적 종류를 나타내다. 이러한 화합물 모두는 해충의 발생 또는 성장을 간섭함으로써 작용한다. 곤충 성장 조절제는, 예를 들어, 미국 특허 번호 3,748,356; 미국 특허 번호 3,818,047; 미국 특허 번호 4,225,598; 미국 특허 번호 4,798,837; 미국 특허 번호 4,751,225, EP 0 179 022 또는 U.K. 2 140 010 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,096,329 및 6,685,954 (둘다 Merial Ltd., Duluth, GA 에 양도됨) 에 기재되어 있다. 사용하기 적합한 IGR 의 예에는 메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 노발루론, 피레트로이드, 포르마미딘 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합되어 조성물을 형성할 수 있는 구충 작용제는 기생충의 마비 및 사멸을 일으키는 세크레틴 수용체 계열에 속하는 시냅스 전 수용체를 자극하여 신경근 접합부에서 작용하는, 뎁시펩티드가 포함되나 이에 제한되지 않는 생물적 활성 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 뎁시펩티드의 한 구현예에서, 뎁시펩티드는 에모뎁시드이다.
본 발명의 화합물과 조합되어 조성물을 형성할 수 있는 살충제는 스피노신 (예, 스피노사드) 또는 이미다클로프리드와 같은 치환 피리딜메틸 유도체 화합물일 수 있다. 이러한 종류의 살충제는 상기에 기재되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,742,060 또는 EP 0 892 060 에 기재되어 있다. 당업자의 기술 수준 내에서 개별 화합물이 본 발명의 제형에 사용되어 특정 기생충의 감염/체내 침입을 치료할 수 있다는 것을 잘 결정할 수 있다. 외부 기생충에 대해, 조합될 수 있는 활성제에는 또한 피레토이드, 오르가노포스페이트 및 네오티코티노이드, 예컨대 이미다클로프리드뿐만 아니라 메타플루미존, 아미트라즈 및 리아노딘 수용체 안타고니스트와 같은 화합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
적절한 경우, 구충제, 구충 작용제 및 살충제는 또한 농약 용도에 적합한 것으로 상기 기재된 화합물의 군으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 추가적인 활성제는 약 0.1 ㎍ 내지 약 500 ㎎ 의 투여량으로 포함된다. 일부 구현예에서, 추가적인 활성제는 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 또는 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 투여량으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 또는 약 1 ㎎ 내지 약 20 ㎎ 의 투여량으로 존재할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎎ 의 투여량으로 포함된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 의 투여량으로 포함된다. 다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏ 또는 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 의 투여량으로 포함될 수 있다. 또한 다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏ 또는 약 50 ㎍/㎏ 내지 약 500 ㎍/동물 체중 ㎏ 의 투여량으로 포함될 수 있다. 본 발명의 또한 또다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/동물 체중의 ㎏ 의 투여량으로 포함된다. 본 발명의 또한 또다른 구현예에서, 추가적인 활성제는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏ 의 투여량으로 포함된다.
아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물 및 추가적인 활성제의 중량 비율은 예를 들어 약 5/1 내지 약 10,000/1 이다. 그러나, 당업자는 목적하는 숙주 및 이의 용도에 대해 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물 및 추가적인 활성제의 적절한 비를 선택할 수 있다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물의 제조 방법이다.
하기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 본원에 기재되어 있는 방법에 따라 또는 알려진 방법 (즉, 화학 문헌에 기재되거나 이전에 사용된 방법) 의 적용 또는 조정에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00013
예를 들어, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 화합물 (Ⅱ) 가 화합물 (Ⅲ) 과 반응하는 방법에 의해 수득될 수 있다 (식 중, R3, R4, R5, R6, R7, P, Q, V, W, X, Y, Z 및 a 는 화학식 (Ⅰ) 의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, T 는 할로겐 원자, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 톨루엔설포닐 등과 같은 이탈기임).
Figure pat00014
반응은 일반적으로 용매 중 염기의 존재 하에 수행된다.
이 반응에 사용되는 염기에는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로 [5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
반응에 사용되는 용매에는, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 친핵성 치환 반응에 적합하다고 당업계에 알려진 다른 용매가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
반응 온도는 통상 -78 ℃ 내지 150 ℃ 의 범위, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃ 의 범위이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 72 시간의 범위이다.
반응 완료 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하는 것, 유기 용매로 추출하는 것, 추출물을 농축시키는 것 등과 같은 종래의 방법을 사용하여 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 단리시킬 수 있다. 워크-업 (work-up) 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 워크-업 절차를 반응 혼합물의 특정 특징에 따라 변화 및 변경할 수 있다. 화학식 (Ⅰ) 의 단리된 화합물은 필요시 크로마토그래피, 재결정화 등과 같은 기술 또는 정제 절차의 조합에 의해 정제될 수 있다.
하기 화학식 (Ⅰa) 의 화합물은 아미드 형성의 알려진 방법 (즉, 화학 문헌에 기재되거나 이전에 사용된 방법) 의 적용 또는 조정에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00015
커플링제의 사용으로 화학식 (Ⅱ) 의 α-아미노 니트릴 유도체와 같은 아민 유도체와 카르복실산 간의 아미드 결합을 형성하는데 다수의 절차가 이용가능하다. 아미드 커플링제로서 카르보디이미드와 같은 시약을 사용하는 절차가 개발되었다. 이러한 카르보디이미드에는 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 등이 포함된다. 당업계에 알려진 다른 아미드 커플링제, 예컨대 1-에톡시카르보닐-2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 포스포늄 (예, 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 등) 또는 우로늄-기재 시약 (예, TBTU, HATU 등) 이 또한 아미드 결합을 형성하는데 사용될 수 있다. 또한, 무수물은 또한 원하는 아미드 결합을 형성하는데 사용될 수 있다. 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 및 이의 유도체와 같은 촉매가 또한 사용되어 왔다. 이러한 방법의 개요는 ["Comprehensive Organic Transformations", R.C. Larock, VCH Publishers (1989) pp. 972-972] 에 나타나 있다. 이러한 변환의 개요는 또한 ["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith 및 Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1431-1434] 에서 이용가능하다.
아미드 제조의 또다른 일반적인 반응은 아민을 이용한 아실 할라이드의 처리이다. 이러한 변환은 당업자에게 잘 알려져 있고, 이러한 변환의 개요는 ["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith 및 Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.1427-1429] 에서 이용가능하다.
화학식 (Ⅱ) 의 α-아미노 니트릴 유도체는, 일반적으로 염화암모늄 등과 같은 암모늄염의 존재 하에 시안화나트륨, 시안화칼륨, 트리메틸실릴 시아나이드 등과 같은 적합한 시아나이드 공급원 및 암모니아, 메틸 아민 등과 같은 화학식 R6-NH2 의 아민으로 화학식 (Ⅳ) 의 카르보닐 화합물을 처리하여 한 단계로 제조될 수 있다. 당업자는 스트레커 합성으로서 이를 인지할 것이다 (예, 페이지 1391, "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith 및 Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)].
Figure pat00016
화학식 (Ⅳ) 의 카르보닐 화합물은 화학식 (Ⅵ) 의 화합물로 화학식 (Ⅴ) 의 NH-아릴로-아졸을 처리하여 제조될 수 있다 (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R7, P, Q, V, W, X, Y, a, m 및 n 은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, T 는 할로겐 원자, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 톨루엔설포닐 등과 같은 이탈기임).
Figure pat00017
반응은 일반적으로 용매 중 염기의 존재 하에 수행된다.
이 반응에 사용되는 염기에는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로 [5.4.0]-7-운데센 등과 같은 유기 염기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
반응에 사용되는 용매에는, 예를 들어 아세톤, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
반응 온도는 통상 -78 ℃ 내지 150 ℃ 의 범위, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃ 의 범위이고, 반응 시간은 통상 0.5 내지 72 시간의 범위이다.
반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하는 것, 유기 용매로 추출하는 것, 추출물을 농축시키는 것 등과 같은 종래의 방법을 사용하여 화학식 (Ⅳ) 의 화합물을 단리시킬 수 있다. 화학식 (Ⅳ) 의 단리된 화합물은 필요시 크로마토그래피, 재결정화 등과 같은 기술에 의해 정제될 수 있다.
화학식 (Ⅴa) 의 2H-NH-아릴로-아졸 (P=N 인 화학식 (Ⅴ)) 은 일반적으로 호변이성질 구조 1H-NH-아릴로-아졸 (Ⅴb) 로서 표시된다. 상세하게는, 화학식 (Ⅴc) 의 2H-벤조트리아졸 및 화학식 (Ⅴe) 의 2H-인다졸은 일반적으로 대안적인 호변이성질 형태로서, 각각 화학식 (Ⅴd) 또는 (Ⅴe) 의 1H-벤조트리아졸 및 화학식 (Ⅴg) 의 1H-인다졸로 표시된다.
헤테로사이클의 호변이성질에 대한 논의는 ["The Tautomerism of Heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry Supplement 1", eds. Jose Elguero, Claude Marzin, Alan R. Katritzky 및 Paolo Linda, Academic Press Publishers, (1976)] 에서 찾을 수 있다.
Figure pat00018
화학식 (Ⅳa) 의 카르보닐 화합물이 화학식 (Ⅴa) 의 1H-NH-아릴로-아졸을 화학식 (Ⅵ) 의 화합물로 처리하여 제조되는 경우, 화학식 (Ⅳb) 의 구조 이성질체 카르보닐 화합물을 또한 통상 수득하였다. 이는 정상 또는 역상 실리카 컬럼을 사용하는 액체 크로마토그래피 및 결정화와 같으나 이에 제한되지 않는 당업자에 의해 알려진 정제의 표준 기술에 의해 화학식 (Ⅳa) 의 원하는 카르보닐 화합물로부터 분리될 수 있다.
Figure pat00019
시판되지 않는 화학식 (Ⅴa) 의 이러한 1H-NH-아릴로-아졸 화합물은 알려진 방법 (즉, 화학 문헌에 기재되거나 이미 사용된 방법) 의 적용 또는 조정에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (Ⅴd) 또는 (Ⅴe) 의 1H-벤조트리아졸 (식 중, R1, R2, V, W, X, Y, m 및 n 은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음) 의 일반적인 제조 방법은 [Organic Synthesis, Coll. Vol. 3, p.106 (1955)] 및 [Journal of Heterocyclic Chemistry, volume 22, (1985), pp. 1165-1167] 에서 찾을 수 있다. 화학식 (Ⅴd) 또는 (Ⅴe) 의 1H-벤조트리아졸의 할로겐화는 [R. H. Wiley 및 K. F. Hussung, Journal of the American Chemical Society, (1957), p. 4395-4400] 및 [K. Kopanska 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry, volume 13 (2005) p. 3601] 및 [Bioorganic & Medicinal Chemistry, volume 12 (2004), p. 2617-2624] 에 기재된 문헌과 같은 문헌에 기재된 절차를 적용함으로써 달성될 수 있다.
화학식 (Ⅴg) 의 1H-인다졸 (식 중, R1, R2, V, W, X, Y, m 및 n 은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음) 의 일반적인 제조 방법은 [R. A. Bartsch 및 Il-Woo Yang, Journal of Heterocyclic Chemistry, volume 21, (1984), pp. 1063-1164] 및 최근의 [Valerie Collot 및 Sylvain Rault 의 팀, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, volume 11 (2001), p. 1153-1156 및 volume 17 (2007), p. 3177-3180] 의 문헌에 보고되었다.
본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (Ⅳa) 의 카르보닐 화합물 (식 중, Q 는 알콕시메틸렌 (Q=C-OR13) 또는 메틸렌 (Q=CH) 임) 은 화학식 (Ⅶa) 의 알코올 화합물의 산화에 의해 형성된다.
Figure pat00020
이러한 변환은 당업자에게 잘 알려져 있고, 이러한 방법의 개요는 ["Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 604-614] 에 나타나 있다. 예를 들어, 이는 저온에서 옥살릴 클로라이드와 디메틸설폭사이드를 반응시키는 것과 같은 디메틸설폭사이드-기재 시약으로 달성될 수 있고, 당업자는 이를 스원 (Swern) 산화로서 인지할 것이다. 또한, 니트록실 라디칼, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 유리 라디칼 (TEMPO) 및 관련 시약에 의해 그리고 소위 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin Periodinane) 시약과 같은 초원자가 요오드 시약으로 달성될 수 있다 (예, "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith 및 Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) 의 "Oxidation or Dehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones", p. 1715-1728 참조). 반응에 사용되는 용매에는 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 반응 온도는 통상 -78 ℃ 내지 150 ℃ 의 범위, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 50 ℃ 의 범위이고, 반응 시간은 통상 약 0.5 내지 72 시간의 범위이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (Ⅳa) 의 카르보닐 화합물 (식 중, Q 는 알콕시메틸렌 (Q=C-OR13) 또는 메틸렌 (Q=CH) 임) 은 화학식 (ⅩⅦ) 의 화합물 (식 중, R17 및 R18 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬카르보닐 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨) 의 알킬렌 부분의 산화성 쪼개짐에 의해 형성된다.
Figure pat00021
이러한 변환은 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 오존, 과망간산칼륨 및 나트륨 메타퍼요오데이트로 달성될 수 있다. 상기 방법은 임의로 염화메틸렌, 디에틸에테르, 클로로포름과 같은 용매에서 그리고 일반적으로 약 -100 내지 약 100 ℃ 의 온도에서 수행될 수 있다. 이러한 방법의 개요는 ["Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 595-596] 에 나타나 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (Ⅶa) 의 유리 알코올 화합물 (식 중, Q 는 알콕시메틸렌 (Q=C-OR13) 또는 메틸렌 (Q=CH) 임) 은 화학식 (Ⅷa) 의 상응하는 보호된 알코올 화합물 (식 중, R12 는 히드록실 보호기임) 상의 보호기의 쪼개짐에 의해 형성된다. 반응에 사용되는 히드록실 보호기에는, 예를 들어, 에테르, 예컨대 파라-메톡시벤질 에테르, 및 실릴 에테르, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴 에테르가 포함되나 이에 제한되지 않는다 (예, "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts 및 Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007) 의 ["Protection for the hydroxyl group", p. 16-299] 참조).
Figure pat00022
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (Ⅷb) 의 화합물은, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등과 같으나 이에 제한되지 않는 염기 및 화학식 R13-OH 의 알코올로 화학식 (Ⅸa) 의 화합물을 처리하여 형성된다.
Figure pat00023
3-알콕시-2-치환 2H-인다졸의 합성은 [Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 2687-2689 ("N,N-Bond-Forming Heterocyclization: Synthesis of 3-Alkoxy-2H-indazoles", A.D. Mills, M. Z. Nazer, M. J. Haddadin 및 M. J. Kurth)] 및 [Journal of Combinatorial Chemistry, 2007, 9, 171-177 ("Synthesis of a Library of 2-alkyl-3-alkyloxy-2H-indazole-6-carboxamides", A.D. Mills, P. Maloney, E. Hassanein, M. J. Haddadin 및 M. J. Kurth)] 와 같은 화학 문헌에 기재되어 있다. 그러나, 상기 공개물 중 어느 것도 화학식 (Ⅷb) 의 화합물의 합성을 기재하고 있지 않다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (ⅩⅦa) 의 화합물은, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등과 같으나 이에 제한되지 않는 염기 및 화학식 R13-OH 의 알코올로 화학식 (ⅩⅧa) 의 화합물을 처리하여 형성된다.
Figure pat00024
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (Ⅷc) 의 화합물은 아연과 같은 환원제로 처리하는 경우 화학식 (Ⅸa) 의 화합물의 헤테로고리화에 의해 형성된다.
Figure pat00025
2-니트로벤질아민 유도체로부터 2-치환 2H-인다졸의 합성은 [Synlett, 2007, 16, 2509-2512 ("A Novel and Efficient Synthesis of 2-Aryl-2H-indazoles via SnCl2-Mediated Cyclization of 2-nitrobenzylamines", Da-Qing Shi 등)], [Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1973, 3, 319-324 ("Pyrazolopyridines. Part II. Preparation of 3-Substituted 2-Aryl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridines. Acid-catalysed Cyclisation of 2-Arylamino-methyl-3-nitropyridines", H. E. Foster 및 J. Hurst)] 및 [Tetrahedron, 1998, 54, 3197-3206 ("2-Substituted Indazoles from Electrogenerated Ortho-nitrosobenzylamine", B.A. Frontana-Uribe 및 C. Moinet)] 와 같은 화학 문헌에 기재되어 있다. 그러나, 상기 공개물 중 어느 것에도 화학식 (Ⅷc) 의 화합물의 합성을 기재하고 있지 않다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (ⅩⅦb) 의 화합물은 아연과 같은 환원제로 처리하는 경우 화학식 (ⅩⅧa) 의 화합물의 헤테로고리화에 의해 형성된다.
Figure pat00026
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (Ⅷd) 의 화합물은, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, L-SELECTRIDE? (리튬 트리-sec-부틸(히드리도)보레이트), 데카보란 등과 같으나 이에 제한되지 않는 환원제의 존재 하에 화학식 (Ⅹa) 의 알데히드와 화학식 (ⅩⅠ) 의 화합물을 반응시켜 형성된다.
Figure pat00027
반응에 사용되는 용매에는 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 반응 온도는 통상 -78 ℃ 내지 150 ℃ 의 범위, 바람직하게는 0 ℃ 내지 120 ℃ 의 범위이고, 반응 시간은 통상 약 0.5 내지 72 시간의 범위이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (ⅩⅦc) 의 화합물은, 유사하게는 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, L-SELECTRIDE? (리튬 트리-sec-부틸(히드리도)보레이트), 데카보란 등과 같으나 이에 제한되지 않는 환원제의 존재 하에 화학식 (Ⅹa) 의 알데히드와 화학식 (ⅩⅨ) 의 아민을 반응시켜 형성된다.
Figure pat00028
화학식 (Ⅸa) 의 화합물은, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, L-SELECTRIDE? (리튬 트리-sec-부틸(히드리도)보레이트), 데카보란 등과 같으나 이에 제한되지 않는 환원제 및 화학식 (ⅩⅠ) 의 화합물로 화학식 (Ⅹ) 의 알데히드를 처리하여 제조될 수 있다.
Figure pat00029
이러한 변환은 당업자에게 잘 알려져 있고, 환원성 아민화로 알려져 있으며, 이러한 방법의 개요는 ["Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 421-425] 에 나타나 있다. 이 반응에 사용되는 용매에는 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 반응 온도는 통상 -78 ℃ 내지 150 ℃ 의 범위, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 의 범위이고, 반응 시간은 통상 1 내지 72 시간의 범위이다.
유사하게는, 화학식 (ⅩⅧa) 의 화합물은, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, L-SELECTRIDE? (리튬 트리-c-부틸(히드리도)보레이트), 데카보란 등과 같으나 이에 제한되지 않는 환원제 및 화학식 (ⅩⅨ) 의 화합물로 화학식 (Ⅹ) 의 알데히드를 처리하여 제조될 수 있다.
Figure pat00030
대안적으로는, 화학식 (Ⅸa) 의 화합물은, 화학식 (ⅩⅡ) 의 화합물 (식 중, T 는 할로겐 원자, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 톨루엔설포닐 등과 같은 이탈기임) 로 화학식 (ⅩⅠ) 의 화합물을 처리하여 제조될 수 있다.
Figure pat00031
시판되지 않는 경우, 화학식 (Ⅹ) 의 알데히드는, 화학식 (ⅩⅢ) 의 화합물 (식 중, R14 및 R15 는 독립적으로 수소, 아미노알킬, C1-C4 알킬카르보닐 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨) 의 알켄 부분의 산화성 쪼개짐에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00032
이러한 변환은 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 오존, 과망간산칼륨 및 나트륨 메타퍼요오데이트로 달성될 수 있다. 상기 방법은 임의로 염화메틸렌, 디에틸에테르, 클로로포름과 같은 용매에서 일반적으로 약 -100 내지 약 100 ℃ 의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 방법의 개요는 ["Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 595-596] 에 나타나 있다.
화학식 (ⅩⅢ) 의 알켄 화합물 (식 중, R14 및 R15 는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬카르보닐 또는 C1-C4 알킬로부터 선택됨) 은, 화학식 (ⅩⅣ) 의 화합물 (식 중, R16 은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄설포닐 등임) 과 화학식 (ⅩⅤ) 의 화합물 (식 중, M 은 트리알킬주석, 보론산 또는 보로네이트 에스테르임) 및 팔라듐 촉매와의 커플링 반응으로부터 제조될 수 있다.
Figure pat00033
화학식 (ⅩⅤ) 의 화합물 (식 중, M 은 트리알킬주석임) 을 사용하는 이러한 변환은 당업자에게 스틸 커플링 (Stille coupling) 으로 알려져 있다. 이러한 방법의 상세한 설명은 ["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith 및 Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 792-795] 에 나타나 있다.
반응에 사용되는 용매에는 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 용매가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 의 범위, 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃ 의 범위이고, 반응 시간은 통상 약 0.5 내지 72 시간의 범위이다.
대안적으로는, 화학식 (ⅩⅢa) 의 알켄 화합물 (식 중, R14 및 R15 는 독립적으로 수소, 아미노알킬로부터 선택됨) 은, 화학식 (ⅩⅣb) 의 화합물 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 축합시켜 제조될 수 있다.
Figure pat00034
이러한 변환의 예는 [Tetrahedron Letters, 1994, 35, 219-222 ("A mild method for the conversion of activated aryl methyl groups to carboxaldehydes via the uncatalyzed periodate cleavage of enamines", M.G. Vetelino 및 J. W. Coe)] 와 같은 문헌에서 찾을 수 있다.
화학식 (ⅩⅣb) 의 화합물은, 화학식 (ⅩⅣ) 의 화합물 (식 중, R16 은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄설포닐 등임) 과 화학식 (ⅩⅩ) 의 활성화 메틸렌 화합물의 커플링 반응 후 화학식 (ⅩⅩⅠ) 의 화합물의 산성 가수분해 및 탈카르복실화로부터 제조될 수 있다.
Figure pat00035
화학식 (ⅩⅣb) 의 화합물 (식 중, V 는 질소이고, X 는 C-Br 이고, W 및 Y 는 CH 임) 을 산출하는 이러한 변환의 예는 WO 2006/103449 페이지 106 에서 찾을 수 있다.
화학식 (ⅩⅣa) 의 화합물 (식 중, R16 은 할로겐 원자임) 은, 시판되지 않는 경우, 상응하는 아닐린으로부터의 디아조늄염의 형성 및 할로겐화제1구리를 이용한 처리를 통해 화학식 (ⅩⅤ) 의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pat00036
이러한 변환은 당업자에게 샌드마이어 (Sandmyer) 반응으로서 알려져 있다 (예, ["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith 및 Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 984-985] 참조).
화학식 (Ⅰi) 의 화합물 (식 중, V 는 질소 또는 C-R8 이고, R10 은 할로겐이며, R2 및 R11 은 함께 또는 서로 독립적으로 할로겐 또는 수소임) 은, 예컨대 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, SELECTFLUOR? [1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트)] 등과 같으나 이에 제한되지 않는 당업계에 알려진 친전자성 할로겐화제를 사용하여 화학식 (Ⅰh) 의 상응하는 전구체 화합물의 할로겐화에 의해 달성될 수 있다.
Figure pat00037
화학식 (Ⅰg) 의 화합물 (식 중, p 는 1 또는 2 임) 은 당업계에 알려진 종래의 산화제를 사용한 화학식 (Ⅰf) 의 상응하는 전구체 화합물의 산화에 의해 달성될 수 있다.
Figure pat00038
상기 기재된 방법의 양상 내에서; 사용되는 합성 단계의 순서가 변할 수 있고 특히 특정 기질에 존재하는 다른 관능기의 특성, 주요 중간체의 이용가능성 및 (임의의 경우) 조정되는 보호기 전략과 같은 인자에 따라 다를 것이라는 것이 당업자가 인식할 것이다 (예, ["Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts 및 Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)] 참조). 명백하게는, 이러한 인자는 또한 상기 합성 단계에 사용하기 위한 시약의 선택에 영향을 줄 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 거울상 이성질체 전부 또는 일부를 분리하는 것 또는 거울상 이성질체가 풍부한 본 발명의 화합물을 합성하는 것을 고려한다. 표준 방법, 예를 들어 광학 활성 산을 사용하는 화학적 분해에 의해 또는 당업자에게 알려져 있는 바와 같은 실질적 광학 활성 (또는 "키랄") 정지상을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피의 사용에 의해 거울상 이성질체 전부 또는 일부를 분리하여 조성물을 제조할 수 있다. 화합물의 특정 거울상 이성질체의 형성 및/또는 단리는 통상적이지 않고, 모든 화합물의 특정 거울상 이성질체를 수득하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법이 존재하지 않는다. 화합물의 특정 거울상 이성질체를 수득하는데 사용되는 방법 및 조건은 각 특정 화합물에 대해 결정되어야 한다.
거울상 이성질체가 풍부한 본 발명의 화합물은 또한 거울상 이성질체가 풍부한 전구체로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Ⅰ) 의 거울상 이성질체가 풍부한 화합물은 화학식 (Ⅱa) 의 거울상 이성질체가 풍부한 α-아미노 니트릴 화합물로부터 수득될 수 있다.
Figure pat00039
라세미 아미노 니트릴의 분해에 대한 예는 미국 특허 4,683,324 ("Process for the resolution of certain racemic amino nitriles") 및 [Journal of Organic Chemistry, 2007, 72, 7469-7472 ("A concise Synthesis of (S)-N-ethoxycarbonyl-α-methylvaline", J.T. Kuethe, D. R. Gauthier, Jr., G. L. Beutner 및 N. Yasuda)] 과 같은 문헌에서 찾을 수 있다. 또한 [Chemical Review, 2006, 106, 2711-2733 ("Crystallization-Induced Diastereomer Transformations", K. M. Jos Brands 및 A. J. Davies)] 와 같은 문헌 개요가 또한 이용가능하다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 (Ⅱa) 의 거울상 이성질체가 풍부한 α-아미노 니트릴 화합물이, 일반적으로 염화암모늄 등과 같은 암모늄염의 존재 하에 암모니아, 메틸아민 등과 같은 화학식 R6-NH2 의 아민과 시안화나트륨, 시안화칼륨, 트리메틸실릴 시아나이드 등과 같은 적합한 시아나이드 공급원을 사용한 처리를 의미하는 수득된 화학식 (Ⅱ) 의 화합물에 사용된 유사한 처리에 화학식 (Ⅱa) 의 풍부한 α-아미노 니트릴 화합물을 적용시켜, 화학식 (Ⅱ) 의 라세미 혼합물로 효과적으로 다시 라세미화될 수 있다는 것을 발견하였다.
Figure pat00040
반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 범위, 바람직하게는 10 ℃ 내지 30 ℃ 의 범위이고, 반응 시간은 통상 1 내지 72 시간의 범위이다.
표준 방법, 예를 들어 광학 활성 산을 사용한 화학적 분해에 의해 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 실질적으로 광확 활성 (또는 "키랄") 정상을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피의 사용에 의해 거울상 이성질체 전부 또는 일부를 분리함으로써 화학식 (Ⅱa) 의 거울상 이성질체가 풍부한 α-아미노 니트릴 화합물을 제조하는데 화학식 (Ⅱ) 의 라세미 혼합물을 재사용할 수 있다.
본 발명을 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 기재할 것이다.
실시예
모든 온도는 섭씨 도로 제공되고; 실온은 20 내지 25 ℃ 를 의미한다. 시약은 시판원으로부터 구입하거나 문헌 절차에 따라 제조하였다.
DCM = 디클로로메탄
THF = 테트라히드로푸란
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
EA = 에틸 아세테이트
DMF = 디메틸포름아미드
AcOH = 아세트산
TFA = 트리플루오로아세트산
TEA = 트리에틸아민
DIEA = 디이소프로필에틸아민
양성자 및 불소 자기 공명 (각각 1H NMR 및 19F NMR) 스펙트럼을 Varian INOVA NMR 분광계 [400 MHz (1H) 또는 500 MHz (1H) 및 377 MHz (19F)] 에서 기록하였다. 모든 스펙트럼을 지시된 용매에서 측정하였다. 1H NMR 에 대해 각각의 용매 피크의 잔류 양성자 피크에 대한 테트라메틸실란 (TMS) 의 다운필드 ppm 으로 화학적 이동을 나타냈다. 양성자간 커플링 상수를 헤르츠 (Hz) 로 나타냈다.
Phenomenex AQUA™ 5 마이크론 C18 125A 50 x 4.60 ㎜ 컬럼 및 3 분 동안의 물 중 55% 메탄올: 1% 아세토니트릴 → 100 % 메탄올의 선형 구배를 사용하여, 전자분무 이온화로 작동하는 Thermofinnigan AQA™ 질량 분광계를 사용하여 LC-MS 스펙트럼을 수득하였다. 100% 메탄올을 2 분 동안 유지하였다. 또한, 전자분무 이온화로 작동하는 6130 질량 분광계를 갖춘 Agilent 1200SL HPLC 를 사용하여 LCMS 스펙트럼을 또한 수득하였고; Shimadzu Shim-pack XR-ODS, 3.0 x 30 ㎜, 2.2 마이크론 입자 크기 컬럼 및 1.5 ㎖/분 흐름 하에 2.2 분 동안의 15% 메탄올 → 95% 메탄올의 물:메탄올 구배를 사용하여 크로마토그래피 데이터를 수득하였고; 95 % 메탄올에서의 유지를 0.8 분 동안 구배 종료시 적용하였으며; 물 및 메탄올 이동상 모두는 0.1 % 포름산을 함유하였다. 최종적으로, LCMS 체류 시간을 RT 로 나타내는 경우, 전자분무 이온화로 작동하는 Thermofinnigan AQA™ 질량 분광계를 갖춘 Waters ACQUITY UPLC™ 을 사용하여 LCMS 스펙트럼을 수득하였고; Supelco? Analytical Ascentis? Express, 2.1 x 50 ㎜, 2.7 마이크론 입자 크기 컬럼 (C18) 및 1.5 ㎖/분 흐름 하에 0.8 분 동안의 5 % 아세토니트릴 → 100 % 아세토니트릴의 물:아세토니트릴 구배를 사용하여 크로마토그래피 데이터를 수득하였고; 100 % 메탄올에서의 유지를 0.05 분 동안 구배의 종료 시 적용하였으며; 물 이동상을 암모늄 아세테이트 (10 mmol) 및 0.1 % v/v 아세트산으로 완충시켰다.
반-분취 HPLC 를 수행하여 반응 혼합물을 정제시키는 경우, 개질된 Gilson HPLC 시스템을 오프라인 재생으로 사용하였고; Varian Pursuit™ XRS, 21.4 x 50 ㎜, 10 마이크론 입자 크기 컬럼 (C18) 및 28 ㎖/분 흐름 하에 5 분 동안의 40 % 메탄올 → 100 % 메탄올의 물:메탄올 구배를 사용하여 크로마토그래피 데이터를 수득하였으며; 물 이동상을 암모늄 아세테이트 (10 mmol) 및 0.1% v./v. 수산화암모늄으로 완충시켰다.
실시예 1 내지 10 및 52 내지 58 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00041
최종 생성물
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = 메틸, 부틸 또는 CH2OH; R6 = H
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
상기 반응식 및 하기 다른 반응식이 파라-치환 페닐 아미드기를 갖는 본 발명의 화합물의 제조를 기술할지라도, 페닐 고리 상의 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조일 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 오르토- 또는 메타-치환 페닐 아미드를 갖는 유사 화합물이 최종 단계에서 적합하게 치환된 산 클로라이드로 제조될 수 있고, 상기 적합하게 치환된 산 클로라이드는 알려진 방법에 의해 상응하는 벤조산으로부터 수득될 수 있다. 더욱이, 다중 치환기를 갖는 페닐 아미드기를 갖는 화합물은 적절히 치환된 벤조일 클로라이드 시약으로 동일한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 다양한 치환 패턴을 갖는 벤조산 화합물은 시판되거나 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1. N -[2-(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.001)
4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드 (0.34 g) 를 TEA (0.27 ㎖) 와 혼합된 무수 DCM 중 2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.3 g) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 반응 혼합물에 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에 로딩된 생성된 미정제 생성물을 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (0.3 g, 54%). Rf =0.7 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (br d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.09 (s, 3F).
출발 물질, 2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 다음과 같이 제조하였다:
a. 5-클로로-1H-벤조트리아졸 (8 g), 클로로아세톤 (6.5 ㎖), 탄산칼륨 (9.5 g) 과 요오드화칼륨 (0.5 g) 의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 아세톤 (90 ㎖) 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제함으로써 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온을 투명 오일로서 산출하였다 [1.8 g, 16%, Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄)]. 2 개의 다른 구조 이성질체, 1-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-프로판-2-온 [3.8 g, 35%, Rf =0.45 (1:1 EA/헵탄)] 및 1-(5-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-프로판-2-온 [3.2 g, 29%, Rf =0.35 (1:1 EA/헵탄)] 을 단리시켰다.
b. 암모니아를 -78 ℃ 에서 5 분 동안 메탄올 (50 ㎖) 에 충전하였다. 용액을 실온으로 가온시킨 후, 시안화나트륨 (0.7 g), 염화암모늄 (0.9 g) 및 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온 (2.25 g) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 일 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제함으로써 2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 밝은 황색 고체로서 산출하였다 (2.0 g, 79%). Rf =0.25 (1:1 EA/헵탄).
실시예 2. N -[2-(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 1.002)
4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.12 g, 71%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=408. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.99 (br d, J =7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =0.6Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) 및 9.04 (s, 1H).
실시예 3. N -[2-(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.003)
4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (1.4 g, 75%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 4H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H) 및 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.93 (s, 3F).
실시예 4. N -[2-(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 1.032)
4-페녹시벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (57 ㎎, 65%). MS (ES): M/Z [M+H]=432. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.40-5.46 (m, 2H), 7,04-7.16 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H) 및 8.74 (s, 1H).
4-페녹시벤조산과 옥살릴 클로라이드를 반응시켜 4-페녹시벤조일 클로라이드를 제조하였다.
실시예 5. N-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.004)
2-아미노-3-(2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.1 g, 51%). Rf =0.55 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=390. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.94 (br d, J =7.5 Hz, 4H) 및 8.93 (s, 1H).
1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [1.9 g, 97%, Rf =0.2 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다.
실시예 6. N -[2-(2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.005)
실시예 5 에 기재되어 있는 2-아미노-3-(2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.12 g, 59%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=406. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.85-7.95 (m, 6H) 및 9.01 (s, 1H).
실시예 7. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.006)
2-아미노-2-메틸-3-(5-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.09 g, 45%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=404. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H) 및 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.08 (s, 3F).
5-메틸-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 2-아미노-2-메틸-3-(5-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)프로피오니트릴 [2.1 g, 92%, Rf =0.2 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다.
실시예 8. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.007)
실시예 7 에 기재되어 있는 2-아미노-2-메틸-3-(5-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)프로피오니트릴 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.12 g, 57%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 4H) 및 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.94 (s, 3F).
실시예 9. N -[2-(5-클로로-6-메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.040)
2-아미노-3-(5-클로로-6-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (90 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (125 ㎎, 79%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.08 (s, 3F).
6-클로로-5-메틸-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-클로로-6-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [2.1 g, 92%, Rf =0.2 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다.
실시예 10. N -[2-(5-클로로-6-메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.041)
2-아미노-3-(5-클로로-6-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (90 ㎎, 실시예 9 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.1 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (152 ㎎, 93%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 및 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.93 (s, 3F).
실시예 11 내지 51, 및 59 내지 67 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00042
최종 생성물
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
상기 논의된 바와 같이, 페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발함으로써 제조될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 11. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.008)
2-아미노-2-메틸-3-(5-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (65 ㎎, 26%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.47-5.57 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J =9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.20 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H) 및 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.17 (s, 3F) 및 -57.09 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 5-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-2-메틸-3-(5-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)프로피오니트릴 [1.2 g, 69%, Rf =0.35 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다:
a. 메탄올 중 2-니트로-4-트리플루오로메틸아닐린 (12 g) 과 차콜 상의 활성 팔라듐 (0.6 g) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반 하에 1 기압의 수소로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하였다. 이어서 상기 잔류물을 아세트산 (100 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각시킨 후 염산 (4 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 아질산나트륨의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 회색을 띤 백색의 고체를 수득하였다 (8.0 g, 73%).
실시예 12. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.009)
실시예 11 에 기재된 2-아미노-2-메틸-3-(5-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.16 g, 61%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.88 (s, 3H), 5.39 (dd, J =112.8, 13.7 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.65 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H) 및 8.25 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -63.01 (s, 3F) 및 -42.23 (s, 3F).
실시예 13. N -[1-시아노-2-(5,6-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.010)
2-아미노-3-(5,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (72 ㎎, 28%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (br s, 2H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.10 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 5,6-디클로로-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [0.35 g, 79%, Rf =0.25 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다:
a. 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민 (4.8 g) 을 아세트산 (45 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각시킨 후 염산 (2 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 중 아질산나트륨 (2.8 g) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 물로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 고온의 에탄올에 용해시켰다. 임의의 잔류 고체를 여과 제거하고 여과액을 냉각시켰다. 물을 첨가하여 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하며 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였다 (2.8 g, 55%).
실시예 14. N -[1-시아노-2-(5,6-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.011)
실시예 13 에 기재된 2-아미노-3-(5,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (90 ㎎, 34%). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 4H), 8.41 (br s, 2H) 및 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.94 (s, 3F).
실시예 15. N -[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.012)
2-아미노-3-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (83 ㎎, 33%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.55 (m, 2H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J =1.6 Hz, 1H) 및 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.19 (s, 3F).
5,7-디클로로-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [0.35 g, 63%, Rf =0.35 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다 . 2,4-디클로로-6-니트로아닐린 (12 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5,7-디클로로-1H-벤조트리아졸 (11 g, 99%) 을 제조하였다.
실시예 16. N -[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.013)
실시예 15 에 기재된 2-아미노-3-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (50 ㎎, 20%). Rf =0.7 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=475. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.56 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.79-7.95 (m, 4H), 8.10 (m, 1H) 및 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.05 (s, 3F).
실시예 17. N -[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]바이페닐-4-카르복스아미드 (화합물 번호 1.046)
실시예 15 에 기재된 2-아미노-3-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴, 및 4-바이페닐 카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (32 ㎎). MS (ES): M/Z [M+H]=450. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J =1.6 Hz, 1H) 및 8.83 (s, 1H).
실시예 18. N -[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4- tert -부틸벤즈아미드 (화합물 번호 1.053)
실시예 15 에 기재된 2-아미노-3-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 및 4-tert-부틸벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (80 ㎎). MS (ES): M/Z [M+H]=430. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.30 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 5.47 (q, J =17.8 Hz, 2H), 5.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.18 (d, J =1.5 Hz, 1H) 및 8.70 (br s, 1H).
실시예 19. N -[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.014)
2-아미노-3-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.66 g, 82%). Rf =0.7 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.46-5.67 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.56 (br s, 1H) 및 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.07 (s, 3F) 및 -57.15 (s, 3F).
7-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [1.7 g, 89%, Rf =0.35 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다. 4-아미노-3-클로로-5-니트로벤조트리플루오라이드 (5 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 7-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 (4.6 g, 99%) 을 제조하였다.
실시예 20. N -[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.015)
실시예 19 에 기재된 2-아미노-3-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴, 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.45 g, 90%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=508. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.49-5.65 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 5H), 8.56 (d, J =1.1 Hz, 1H) 및 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.09 (s, 3F) 및 -42.03 (s, 3F).
실시예 21. N -[1-시아노-2-(5-시아노-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.016)
2-아미노-3-(5-시아노-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.25 g, 45%). Rf =0.45 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=415. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.17 (dd, J =8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H) 및 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.11 (s, 3F).
5-시아노-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-시아노-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [0.85 g, 75%, Rf =0.15 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다. 4-아미노-3-니트로벤조니트릴 (10 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-시아노-1H-벤조트리아졸 (5.7 g, 65%) 을 제조하였다.
실시예 22. N -[1-시아노-2-(5-시아노-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.017)
실시예 21 에 기재된 2-아미노-3-(5-시아노-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴, 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.46 g, 81%). Rf =0.45 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=431. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.76 (dd, J =8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 4H), 8.18 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H) 및 9.01 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.93 (s, 3F).
실시예 23. N -[2-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.018)
2-아미노-3-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.41 g, 88%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=526. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.79 (s, 3H), 5.61 (dd, J =55.9, 13.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) 및 8.98 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.18 (s, 3F), -61.00 (s, 3F) 및 -61.59 (s, 3F).
5,7-비스(트리플루오로메틸)-2H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [1.5 g, 77%, Rf =0.3 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)-1,2-페닐렌디아민 (5 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 13, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5,7-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조트리아졸 (5.2 g, 99%) 을 제조하였다.
실시예 24. N -[2-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.019)
실시예 23 에 기재된 2-아미노-3-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴, 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.40 g, 83%). Rf =0.7 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=542. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.79 (s, 3H), 5.62 (dd, J =60.6, 13.3 Hz, 2H), 7.76-7.97 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H) 및 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.62 (s, 3F), -61.04 (s, 3F) 및 -42.10 (s, 3F).
실시예 25. N -[2-(5-브로모-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.020)
2-아미노-3-(5-브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.36 g, 72%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.44 (dd, J =26.8, 13.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.96 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.5 Hz, 1H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.09 (s, 3F).
5-브로모-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [1.7 g, 93%, Rf =0.35 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다.
실시예 26. N -[2-(5-브로모-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.021)
실시예 25 에 기재된 2-아미노-3-(5-브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴, 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.45 g, 87%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.36-5.53 (m, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.95 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1H) 및 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.93 (s, 3F).
실시예 27. N-[-2-(6-클로로-4-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.033)
2-아미노-3-(6-클로로-4-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (192 ㎎, 55%). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.35-5.51 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H) 및 8.84 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.12 (s, 3F).
5-클로로-7-메틸-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-4-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.4 g, 67%) 을 제조하였다. 4-클로로-2-메틸-6-니트로아닐린 (5 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-클로로-7-메틸-1H-벤조트리아졸 (4.35 g, 97%) 을 제조하였다.
실시예 28 . N-[2-(6-클로로-4-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.034)
실시예 27 에 기재된 2-아미노-3-(6-클로로-4-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴, 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (233 ㎎, 64%). MS (ES): M/Z [M+H]=454. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.44 (dd, J =57.5, 13.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.79-7.99 (m, 5H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.01 (s, 3F).
실시예 29. N -[2-(6-클로로-4-메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 1.039)
2-아미노-3-(6-클로로-4-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (60 ㎎, 실시예 27 에 기재됨) 및 4-페녹시벤조일 클로라이드 (0.067 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (90 ㎎, 84%). MS (ES): M/Z [M+H]=446. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.25 Hz, 4H), 7.23 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.91 (m, 1H) 및 8.68 (s, 1H).
4-페녹시벤조일 클로라이드를 4-페녹시벤조산과 옥살릴 클로라이드를 반응시켜 제조하였다.
실시예 30. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메톡시-2 H -벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.035)
2-아미노-3-(5-트리플루오로메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (140 ㎎, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.06 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.9 Hz) 및 8.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.42 (s, 3F) 및 57.11 (s, 3F).
5-트리플루오로메톡시-1H-벤조트리아졸 (3.2 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-트리플루오로메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.24 g) 을 제조하였다. 2-니트로-4-트리플루오로메톡시아닐린 (5 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-트리플루오로메톡시-1H-벤조트리아졸 (3.4 g, 74%) 을 제조하였다.
실시예 31. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메톡시-2 H -벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.036)
2-아미노-3-(5-트리플루오로메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎, 실시예 30 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.12 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (142 ㎎, 83%). MS (ES): M/Z [M+H]=490. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.75 (s, 3H), 5.48 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.47 (d, J =10.6 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.3 Hz) 및 8.98 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -57.43 (s, 3F) 및 -41.96 (s, 3F).
실시예 32. N -[2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.037)
2-아미노-3-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (148 ㎎, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.49 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H) 및 8.85 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.51 (s, 3F) 및 -57.16 (s, 3F).
5-클로로-7-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 (2.5 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.82 g) 을 제조하였다. 2-아미노-5-클로로-3-니트로벤조트리플루오라이드 (5 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-클로로-7-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 (2.5 g, 55%) 을 제조하였다.
실시예 33. N -[2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.038)
2-아미노-3-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎, 실시예 32 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.12 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (142 ㎎, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) 및 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.05 (s, 3F) 및 -61.51 (s, 3F).
실시예 34. N -[2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 1.042)
2-아미노-3-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎, 실시예 32 에 기재됨) 및 4-페녹시벤조일 클로라이드 (0.10 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (95 ㎎, 58%). Rf =0.75 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=500. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.47 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) 및 8.69 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.41 (s, 3F).
4-페녹시벤조산을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 4-페녹시벤조일 클로라이드를 제조하였다.
실시예 35. N -[2-(4-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.043)
2-아미노-3-(4-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (142 ㎎, 80%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.50 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 3H) 및 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.12 (s, 3F).
7-클로로-1H-벤조트리아졸 (1.0 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.3 g) 을 제조하였다. 3-클로로-2-니트로아닐린 (5 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 7-클로로-1H-벤조트리아졸 (1.0 g, 23%) 을 제조하였다.
실시예 36. N -[2-(4-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.044)
2-아미노-3-(4-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎, 실시예 35 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.1 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (130 ㎎, 70%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=440. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.75-7.95 (m, 5H) 및 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.98 (s, 3F).
실시예 37. N -[2-(4-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 1.045)
2-아미노-3-(4-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎, 실시예 35 에 기재됨) 및 4-페녹시벤조일 클로라이드 (0.10 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (70 ㎎, 38%). Rf =0.7 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=432. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.0 Hz, 1H) 및 8.73 (s, 1H).
4-페녹시벤조산을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 4-페녹시벤조일 클로라이드를 제조하였다.
실시예 38. N -[2-(4-브로모-6-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.060)
2-아미노-3-(4-브로모-6-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (1.0 g) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (1.5 g, 90%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H) 및 8.88 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
7-브로모-5-클로로-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4-브로모-6-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다. 다음과 같이 제조된 3-브로모-5-클로로-1,2-디아미노벤젠으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 13, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 7-브로모-5-클로로-1H-벤조트리아졸 (7.6 g, 99%) 을 제조하였다:
a. 아세토니트릴 (200 ㎖) 중 4-클로로-2-니트로아닐린 (10 g) 과 N-브로모숙신이미드 (11.3 g) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 교반한 후 물에 붓고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 실리카 겔에 로딩된 생성된 미정제 생성물을 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 2-브로모-4-클로로-6-니트로아닐린을 황색 고체로서 산출하였다 (11.5 g, 79%). Rf =0.6 (3:7 EA/헵탄).
b. 에탄올 (10 ㎖) 중 철 분말 (1.1 g) 의 신속하게 교반된 현탁액에 진한 염산 (2.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 가열하였다. 4 시간 후, 25 % 염화암모늄 수용액을 (4 ㎖) 첨가한 후, 에탄올 중 2-브로모-4-클로로-6-니트로아닐린 (1 g) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 3 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite? 필터제를 직접 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 Celite? 필터제 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키며, Celite? 필터제 플러그를 통해 여과시켰다. 여과된 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 3-브로모-5-클로로-1,2-디아미노벤젠을 회색을 띤 백색 고체로서 산출하였다 (0.86 g, 98%). Rf =0.25 (3:7 EA/헵탄).
실시예 39. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.064)
2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 (150 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (210 ㎎, 87%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81-8.04 (m, 3H) 및 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
4,5,7-트리클로로-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다. 다음과 같이 제조된 2-니트로-3,4,6-트리클로로아닐린 (6.1 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 4,5,7-트리클로로-1H-벤조트리아졸 (4 g, 85%) 을 제조하였다:
a. 2,4,5-트리클로로아닐린 (10 g) 을 아세트산 무수물 (50 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 공기 건조시켜 N-(2,4,5-트리클로로페닐)아세트아미드를 회색을 띤 백색 고체로서 산출하였다 (12 g, 99%). Rf =0.5 (1:1 EA/헵탄).
b. 0 ℃ 에서 진한 황산 (50 ㎖) 중 N-(2,4,5-트리클로로페닐)아세트아미드 (12 g) 의 용액에 진한 질산 (8 ㎖) 을 적가시켰다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 5 시간 후, 혼합물을 빙수 (200 ㎖) 에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 물과 에탄올의 혼합물로부터 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 N-(2-니트로-3,4,6-트리클로로페닐)-아세트아미드를 회색 고체로서 산출하였다 (12 g, 99%).
c. 디옥산 및 진한 염산 (70 ㎖) 중 N-(2-니트로-3,4,6-트리클로로페닐)아세트아미드 (7 g) 의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디옥산을 제거하고, 물 (150 ㎖) 로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 2-니트로-3,4,6-트리클로로아닐린을 회색 고체로서 산출하였다 (6.1 g, 정량). Rf =0.6 (3:7 EA/헵탄).
실시예 40. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.065)
2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 (150 ㎎, 실시예 39 에서 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.1 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (200 ㎎, 80%). Rf =0.55 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 4H), 7.94 (s, 1H) 및 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 41. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)벤즈아미드 (화합물 번호 1.069)
2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 (35 ㎎, 실시예 39 에서 기재됨) 및 4-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 단리시켰다 (6.2 ㎎, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.90 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.69 (dq, J=44.3 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.54 (br.s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H) 및 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -197.6 - -197.1 (m, 1F), -79.0 (q, J=5.9 Hz, 3F).
4-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)벤조일 클로라이드를 다음과 같이 제조하였다:
a. THF (40 ㎖) 중 4-포르밀벤조산 메틸 에스테르 (4 g) 의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (THF 중 1 mol, 2.4 ㎖), 이어서 (트리플루오로메틸)트리메틸실란의 용액 (THF 중 2 mol,13.4 ㎖) 을 첨가하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 메틸 4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)벤조에이트 (4.5 g, 78%) 를 산출하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 3.86 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 7.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -77.0 (d, J=7.3 Hz, 3F).
b. DCM (9 ㎖) 중 메틸 4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)벤조에이트 (0.94 g) 의 냉각 용액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (1.2 ㎖) 를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 더 많은 DCM 으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)벤조에이트 (0.94 g, 99%) 를 산출하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 3.88 (s, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -197.9 (m, 1 F), -78.0 (m, 3F)
c. 메탄올 및 물 중 메틸 4-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)벤조에이트 (190 ㎎) 와 수산화리튬 (19 ㎎) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 6 N 염산 용액으로 다소 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켜 4-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)벤조산 (86 ㎎, 48%) 을 산출하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 6.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 13.43 (br. s., 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -199.0 - -196.4 (m, 1F), -78.0 (m, 3F)
d. 옥살릴 클로라이드 (0.13 ㎖) 를 DCM (5 ㎖) 과 디메틸 포름아미드 (0.2 ㎖) 중 4-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)벤조산 (96 ㎎) 에 첨가하였다. 실온에서 4 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)벤조일 클로라이드를 산출하였다.
실시예 42. N -[2-(4-클로로-6-메톡시-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.070)
2-아미노-3-(4-클로로-6-메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (50 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (87 ㎎, 88%). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, 디클로로메탄-d 2 ): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H) 및 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, 디클로로메탄-d 2 ): -58.5 (s, 3F).
7-클로로-5-메톡시-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4-클로로-6-메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다. 3-클로로-1,2-디아미노-5-메톡시벤젠으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 13, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 7-클로로-5-메톡시-1H-벤조트리아졸 (0.8 g) 을 제조하였다. a 부분에서 4-메톡시-2-니트로아닐린 (16.8 g) 및 N-클로로숙신이미드 (15 g) 로부터 출발하여 b 부분에서 사용된 6-클로로-4-메톡시-2-니트로아닐린 (2.9 g, 14%) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 38, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 3-클로로-1,2-디아미노-5-메톡시벤젠 (1.88 g, 75%) 을 제조하였다.
실시예 43. N -[2-(4-클로로-6-메톡시-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.071)
2-아미노-3-(4-클로로-6-메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (50 ㎎, 실시예 42 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.04 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (45 ㎎, 51%). MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, 디클로로메탄-d 2 ): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H) 및 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, 디클로로메탄-d 2 ): -42.8 (s, 3F).
실시예 44. N -[1-시아노-2-(5-메톡시-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.072)
2-아미노-3-(5-메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (150 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (190 ㎎, 70%). Rf =0.35 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=9.3, 0.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 5-메톡시-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다:
a. 아세토니트릴 (20 ㎖) 중 1,2-디아미노-4-메톡시벤젠 히드로클로라이드 (2 g) 의 용액에 tert-부틸니트라이트 (1.35 ㎖) 를 0 ℃ 에서 적가시켰다. 실온에서 4 시간 후, 혼합물을 고체 잔류물로 감압 하에 농축시킨 후, 이를 물에 용해시켰다. 수용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켜 5-메톡시-1H-벤조트리아졸을 회색을 띤 백색 고체로서 산출하였다 (1.2 g, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=150.
실시예 45. N -[1-시아노-2-(5-메톡시-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.073)
2-아미노-3-(5-메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (120 ㎎, 실시예 44 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.16 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (150 ㎎, 66%). Rf =0.3 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=436. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H) 및 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F).
실시예 46. N -[1-시아노-2-(5,7-디클로로-4-플루오로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.090)
2-아미노-3-(5,7-디클로로-4-플루오로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (90 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (65 ㎎, 44%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=476. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3 H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70-8.10 (m, 3H) 및 8.86 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -127.6 (d, J=5.9 Hz, 1F) 및 -57.1 (s, 3F).
5,7-디클로로-4-플루오로-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5,7-디클로로-4-플루오로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다. 4,6-디클로로-3-플루오로-2-니트로아닐린으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 5,7-디클로로-4-플루오로-1H-벤조트리아졸 (4 g, 85%) 을 제조하였다. 2,4-디클로로-5-플루오로아닐린 (10 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 39, a, b 및 c 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 4,6-디클로로-3-플루오로-2-니트로아닐린 (6.1 g) 을 제조하였다.
실시예 47. N -[1-시아노-2-(5,7-디클로로-4-플루오로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.091)
2-아미노-3-(5,7-디클로로-4-플루오로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (90 ㎎, 실시예 46 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.06 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (95 ㎎, 62%). Rf =0.55 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=492. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.58-8.22 (m, 5H) 및 8.94 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -127.6 (d, J=5.3 Hz, 1F) 및 -42.0 (s, 3F).
실시예 48. N -[2-(5-클로로-4,7-디메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.092)
2-아미노-3-(5-클로로-4,7-디메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (120 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (85 ㎎, 41%). Rf =0.7 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.35 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) 및 8.78 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.2 (s, 3F).
5-클로로-4,7-디메틸-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-클로로-4,7-디메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다. 4-클로로-3,6-디메틸-2-니트로아닐린으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-클로로-4,7-디메틸-1H-벤조트리아졸 (4 g, 85%) 을 제조하였다. 4-클로로-2,5-디메틸아닐린 (10 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 39, a, b 및 c 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 4-클로로-3,6-디메틸-2-니트로아닐린 (6.1 g) 을 제조하였다.
실시예 49. N -[2-(5-클로로-4,7-디메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.093)
2-아미노-3-(5-클로로-4,7-디메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (120 ㎎, 실시예 48 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.09 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (180 ㎎, 85%). Rf =0.7 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=468. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.34 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.81-7.93 (m, 4H) 및 8.86 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.1 (s, 3F).
실시예 50. N -[2-(5-브로모-4-플루오로-7-메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.094)
2-아미노-3-(5-브로모-4-플루오로-7-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (120 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (130 ㎎, 68%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=500. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H) 및 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F) 및 -57.1 (s, 3F).
5-브로모-4-플루오로-7-메틸-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-브로모-4-플루오로-7-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [1.3 g, Rf =0.2 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다. 4-브로모-3-플루오로-6-메틸-2-니트로아닐린으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 11, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-브로모-4-플루오로-7-메틸-1H-벤조트리아졸 (4 g, 85%) 을 제조하였다. 4-브로모-5-플루오로-2-메틸아닐린 (10 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 39, a, b 및 c 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 4-브로모-3-플루오로-6-메틸-2-니트로아닐린 (6.1 g) 을 제조하였다.
실시예 51. N -[2-(5-브로모-4-플루오로-7-메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.095)
2-아미노-3-(5-브로모-4-플루오로-7-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (120 ㎎, 실시예 50 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.09 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (175 ㎎, 88%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=516. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 4H), 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F), -42.0 (s, 3F).
실시예 52. N -[2-(4-브로모-5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.057)
2-아미노-3-(4-브로모-5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (48 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (43 ㎎, 56%). MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H) 및 8.88 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 4-브로모-5-클로로-1H-벤조트리아졸 (213 ㎎) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4-브로모-5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (48 ㎎) 을 제조하였다:
a. 아세트산 중 5-클로로-1H-벤조트리아졸 (1 g) 과 나트륨 아세테이트 (1 g) 의 용액에 브롬 (2 g) 을 첨가하였다. 실온에서 10 일 후, 혼합물을 나트륨 티오설페이트 포화 용액으로 처리하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 반-분취형 액체 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-5-클로로-1H-벤조트리아졸을 회색을 띤 백색 고체로서 산출하였다 (213 ㎎, 14%). MS (ES): M/Z [M+H]=232. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.58 (d, J =8.7 Hz, 2H) 및 7.91 (d, J =8.7 Hz, 1H).
실시예 53. N -[2-(5-클로로-4,7-디브로모-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.083)
2-아미노-3-(5-클로로-4,7-디브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (390 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (530 ㎎, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=580. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3 H), 5.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84-7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H) 및 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
[K. Kopanska 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry, volume 13 (2005) page 3601 및 Bioorganic & Medicinal Chemistry, volume 12 (2004), pages 2617-2624] 문헌에 기재된 절차를 적용하여 다음과 같이 제조된 5-클로로-4,7-디브로모-1H-벤조트리아졸 (4.2 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-클로로-4,7-디브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (440 ㎎) 을 제조하였다:
a. 황산 (100 ㎖) 중 5-클로로-1H-벤조트리아졸 (7.7 g) 과 황산은 (19 g) 의 용액에 브롬 (15 ㎖) 을 서서히 첨가하였다. 실온에서 2 일 후, 물을 냉각된 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 유기 여과액을 수집하고, 아황산수소나트륨 포화 용액, 중탄산나트륨 포화 용액, 이어서 물로 처리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 Celite? 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 5-클로로-4,7-디브로모-1H-벤조트리아졸을 고체로서 (11.2 g, 71%) 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=310. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.0 (s, 1H).
실시예 54. N -[2-(5-클로로-4,7-디브로모-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.085)
2-아미노-3-(5-클로로-4,7-디브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (44 ㎎, 실시예 53 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (15 ㎎, 22%). MS (ES): M/Z [M-H]=594. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.88 (q, J=8.5 Hz, 4H), 8.04 (s, 1H) 및 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 55. N -[2-(4-브로모-5,7-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.086)
2-아미노-3-(4-브로모-5,7-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (260 ㎎). MS (ES): M/Z [M+H]=536. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.84-7.99 (m, 3H) 및 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
실시예 15 에 기재된 5,7-디클로로-1H-벤조트리아졸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 53 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 4,6-디브로모-5,7-디클로로-1H-벤조트리아졸과 함께 제조된 4-브로모-5,7-디클로로-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4-브로모-5,7-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다.
실시예 56. N -[2-(4-브로모-5,7-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.087)
2-아미노-3-(4-브로모-5,7-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (110 ㎎, 실시예 55 에 기재됨). MS (ES): M/Z [M+H]=552. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.75 - 8.04 (m, 5H) 및 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 57. N -[1-시아노-2-(4,6-디브로모-5,7-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.088)
2-아미노-3-(4,6-디브로모-5,7-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (130 ㎎). MS (ES): M/Z [M+H]=614. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) 및 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
실시예 15 에 기재된 5,7-디클로로-1H-벤조트리아졸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 53 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 실시예 55 에 기재된 4-브로모-5,7-디클로로-1H-벤조트리아졸과 함께 제조된 4,6-디브로모-5,7-디클로로-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4,6-디브로모-5,7-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다.
실시예 58. N -[1-시아노-2-(4,6-디브로모-5,7-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.089)
실시예 57 에 기재된 2-아미노-3-(4,6-디브로모-5,7-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (100 ㎎). MS (ES): M/Z [M+H]=630. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 4H) 및 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 59. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.104)
2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 (105 ㎎, 실시예 39 에서 기재됨) 및 4-펜타플루오로티오벤조일 클로라이드 (126 ㎎) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (210 ㎎). MS (ES): M/Z [M+Na]=556. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.89 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 및 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -167.8 (d, J=150.4 Hz, 4F) 및 -147.8 (quin, J=150.4 Hz, 1F).
실시예 60. N -[2-(5-클로로-4,7-디브로모-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-시아노벤즈아미드 (화합물 번호 1.098)
THF 중 4-시아노벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액을 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-3-(5-클로로-4,7-디브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 53 에 기재됨) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 6 시간 동안 45 ℃ 로 가열시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 미정제 생성물을 DMSO 에 용해시키고, 반-분취형 HPLC 로 정제시켰다. 원하는 분획을 수집하고, 감압 하에 증발시켰다. 표제 화합물을 고체 잔류물 (10.8 ㎎) 로서 단리시키고, 추가의 생물학적 평가를 위해 이를 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=521, RT=0.66 분.
실시예 61. N -[2-(5-클로로-4,7-디브로모-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드 (화합물 번호 1.099)
THF 중 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (5.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=612, RT=0.72 분.
실시예 62. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-요오도벤즈아미드 (화합물 번호 1.100)
THF 중 4-요오도벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 중 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 39 에서 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (3.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=534, RT=0.73 분.
실시예 63. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 1.101)
THF 중 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 39 에서 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=476, RT=0.72 분.
실시예 64. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-시아노벤즈아미드 (화합물 번호 1.102)
THF 중 4-시아노벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 39 에서 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (4.2 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=433, RT=0.64 분.
실시예 65. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드 (화합물 번호 1.103)
THF 중 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 39 에서 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 169 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (4.2 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=524, RT=0.72 분.
실시예 66. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 1.146)
THF 중 3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 39 에서 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=494, RT=0.73 분.
실시예 67. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 1.143)
THF 중 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 39 에서 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=494, RT=0.73 분.
실시예 68 및 69 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00043
최종 생성물
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH=CH2;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발함으로써 제조될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 68. N -[2-(6-클로로-4-비닐-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.075)
2-아미노-3-(6-클로로-4-비닐-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (2.3 g) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (3.2 g, 80%). Rf =0.45 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=17.7, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H) 및 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
1-(6-클로로-4-비닐-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-4-비닐-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [2.3 g, 97%, Rf =0.3 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다. 1-(6-클로로-4-비닐-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온 (4 g, 85%) 을 다음과 같이 제조하였다:
a. 1-(4-브로모-6-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온 (3 g), 트리부틸비닐주석 (3.5 g) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0.5 g) 을 톨루엔 (20 ㎖) 중에 50 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 취하고, Celite? 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(6-클로로-4-비닐-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온을 백색 고체로서 산출하였다 (2.2 g, 90%). Rf =0.5 (1:1 EA/헵탄). 실시예 38, a 및 b 부분에 기재된 7-브로모-5-클로로-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 1-(4-브로모-6-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 69. N -[2-(6-클로로-4-비닐-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.076)
상기 실시예 59 에 기재된 2-아미노-3-(6-클로로-4-비닐-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (50 ㎎) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (0.05 ㎖) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (65 ㎎, 73%). Rf =0.5 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=466. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H) 및 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 70 내지 76 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00044
최종 생성물
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-R11;
R11 = CO2H, CO2Me, CH2N(CH3)2, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CHFCH2F
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-OCF3.
실시예 70. N -{2-[6-클로로-4-(1,2-디히드록시에틸)-2 H -벤조트리아졸-2-일]-1-시아노-1-메틸-에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.077)
THF 와 물 (10:1) 의 혼합물 5 ㎖ 중 N-[2-(6-클로로-4-비닐-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (0.25 g) 의 용액에 나트륨 퍼요오데이트 (0.24 g, 2.1 당량) 및 4% 4산화오스뮴 수용액 (17 ㎖, 5 mol%) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후, 10 % 나트륨 티오설페이트 용액으로 혼합물을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체의 백색 고체 혼합물로서 산출하였다 (110 ㎎, 40%). Rf =0.35 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74-1.75 (d, 3H), 3.40 - 3.56 (m, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 4.78 (dt, J=17.3, 6.0 Hz, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 5.35 - 5.43 (m, 1H), 5.43-5.51 (m, 1H), 5.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.98 (t, J=2.1 Hz, 1H) 및 8.92 (d, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
실시예 71. N -{2-[6-클로로-4-(1,2-디플루오로에틸)-2 H -벤조트리아졸-2-일]-1-시아노-1-메틸-에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.078)
DCM (3 ㎖) 중 N-{2-[6-클로로-4-(1,2-디히드록시에틸)-2H-벤조트리아졸-2-일]-1-시아노-1-메틸-에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (50 ㎎) 의 용액에 Deoxofluoro™ [비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드] (0.07 ㎖) 를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 백색 고체 혼합물로서 산출하였다 (35 ㎎, 69%). Rf =0.7 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=488. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.88 - 1.89 (d, 3H), 4.71-5.00 (m, 2H), 5.19 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J=13.9 Hz, 1H), 5.99-6.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=18.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2H) 및 7.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -192.2 (s, 1F), -58.1 (s, 3F) 및 3.1 (br. s., 1F).
실시예 72. N -[2-(6-클로로-4-포르밀-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.079)
DCM 과 메탄올의 3:1 혼합물 35 ㎖ 중 N-[2-(6-클로로-4-비닐-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (0.29 g) 의 용액을 오존 기체로 15 분 동안 처리하였다. 1 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 혼합물을 10 분 동안 산소로 퍼징시킨 후, 디메틸 설파이드, 이어서 10% 나트륨 티오설페이트 용액으로 퀀칭시킨 다음, DCM (100 ㎖) 으로 희석시켰다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (0.23 g, 79%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.58 (s, 3H), 5.24 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94 (br. s, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.22 (d, J=1.9 Hz, 1H) 및 10.34 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
실시예 73. N -[2-(6-클로로-4-디메틸아미노메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.080)
메탄올 (3 ㎖) 중 N-[2-(6-클로로-4-포르밀-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (0.18 g) 의 용액에 디메틸아민의 2 mol 메탄올 용액 (0.24 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 데카보란 (15 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 이상 동안 교반한 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물 백색 고체로서 산출하였다 (100 ㎎, 52%). Rf =0.2 (3:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.81 (s, 3H), 2.31 (s, 6 H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H) 및 7.95 (br. d, J=8.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
실시예 74. N -[2-(6-클로로-4-히드록시메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.081)
빙조에서 냉각된 에탄올 (2 ㎖) 중 N-[2-(6-클로로-4-포르밀-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (150 ㎎) 의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.22 g) 를 첨가하였다. 실온에서 6 시간 후, 많은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.29 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (100 ㎎, 67%). Rf =0.4 (3:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.87 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.15 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (dt, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H) 및 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
실시예 75. 6-클로로-2-[2-시아노-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}아미노)-프로필]-2 H -벤조트리아졸-4-카르복실산 (화합물 번호 1.082)
THF (25 ㎖), t-부탄올 (10 ㎖) 과 2-메틸-2-부텐의 혼합물 중 N-[2-(6-클로로-4-포르밀-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (1.5 g) 의 용액에 물 (20 ㎖) 중 차아염소산나트륨 (0.9 g) 과 인산수소나트륨 (1.15 g) 의 용액을 적가하였다. 실온에서 4 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (50 ㎖) 로 희석시키고, 노르말 HCl 로 pH 2 로 산성화시켰다. 백색 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 산출하였다 (1.35 g, 87%). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3 H), 5.48 - 5.64 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 0 H) 및 9.41 (br. s., 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
실시예 76. 메틸 6-클로로-2-[2-시아노-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-아미노)프로필]-2 H -벤조트리아졸-4-카르복실레이트 (화합물 번호 1.084)
트리메틸실릴디아조메탄의 2 mol 에테르 용액을 THF 과 메탄올 (2 ㎖) 의 10:1 혼합물에 용해된 6-클로로-2-[2-시아노-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}아미노)-프로필]-2H-벤조트리아졸-4-카르복실산 (100 ㎎) 에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (42 ㎎, 40%). MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 및 8.87 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
6-클로로-2-[2-시아노-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}아미노)-프로필]-2H-벤조트리아졸-4-카르복실산의 제조는 상기 실시예 75 에 기재되어 있다.
실시예 77 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00045
최종 생성물
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH2NH2;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발함으로써 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 77. N -[2-(4-아미노메틸-6-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.074)
DCM (2 ㎖) 중 {6-클로로-2-[2-시아노-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-에틸]-2H-벤조트리아졸-4-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 ㎎) 의 용액에 트리메틸실릴 요오다이드 (0.05 ㎖) 를 첨가하였다. 20 분 후, 혼합물을 메탄올로 퀀칭시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (70 ㎎, 87%). Rf =0.2 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (500 MHz, 클로로포름-d): 1.86 (s, 3H), 4.21 (d, J=3.4 Hz, 2H), 5.16 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H) 및 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 [6-클로로-2-(2-옥소프로필)-2H-벤조트리아졸-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조된 [2-(2-아미노-2-시아노-2-메틸에틸)-6-클로로-2H-벤조트리아졸-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.28 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 출발 물질 {6-클로로-2-[2-시아노-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-에틸]-2H-벤조트리아졸-4-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [0.25 g, 60%, MS (ES): M/Z [M+H]=553)] 를 제조하였다:
a. 1-(4-브로모-6-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온 (3.5 g), 시안화아연 (2.8 g), 아연 분말 (0.4 g) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0.62 g) 을 60 ℃ 에서 탈기된 디메틸아세트아미드 (60 ㎖) 에서 가열하였다. 2 시간 교반한 후, 혼합물을 물로 희석시켰다. 고체 잔류물이 형성되고, 이를 여과하고, 물로 세척하고 에틸 아세테이트에 취하였다. 유기층을 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 6-클로로-2-(2-옥소프로필)-2H-벤조트리아졸-4-카르보니트릴을 백색 고체로서 산출하였다 (2 g, 70%). Rf =0.55 (1:1 EA/헵탄). 실시예 38, a 및 b 에 기재된 7-브로모-5-클로로-1H-벤조트리아졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 1-(4-브로모-6-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온을 제조하였다.
b. 0 ℃ 에서 메탄올 (160 ㎖) 중 6-클로로-2-(2-옥소프로필)-2H-벤조트리아졸-4-카르보니트릴의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.6 g) 및 염화니켈 6수화물 (0.4 g) 을 첨가한 후, 나트륨 보로히드라이드 (5.2) 를 1.5 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 추가 1 시간 교반한 후, 혼합물을 디에틸렌트리아민 (1.8 ㎖) 으로 처리하고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 취하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 [6-클로로-2-(2-히드록시프로필)-2H-벤조트리아졸-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 데스-할로게노 유사체 [2-(2-히드록시프로필)-2H-벤조트리아졸-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 함유한 갈색 잔류물 (5.6 g) 을 산출하였다. 이 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 취했다.
c. DCM (20 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드 (0.8 ㎖) 의 용액에 -78 ℃ 에서 질소 하에 DCM (10 ㎖) 중 DMSO (1.2 ㎖) 의 용액을 적가하였다. 10 분 교반한 후, DCM (5 ㎖) 에 6-클로로-2-(2-히드록시프로필)-2H-벤조트리아졸-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.45 g) 를 함유하는 미정제 잔류물을 질소 하에 적가하였다. 30 분 교반한 후, TEA (5 ㎖) 를 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 [6-클로로-2-(2-옥소프로필)-2H-벤조트리아졸-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다 (0.4 g, 30%). Rf =0.45 (1:1 EA/헵탄). 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 4.71 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.21 (br. s., 1H), 5.50 (s, 2H), 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H) 및 7.78 (d, J=1.3 Hz, 1H).
실시예 78 내지 83 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00046
최종 생성물
V = C-H; W = C-R9; X = C-H; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 78. N -[1-시아노-2-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.054)
N-[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (100 ㎎, 실시예 19 에 기재됨), 시안화아연 (50 ㎎), 아연 분말 (10 ㎎), 2-디-t-부틸포스피노-1,1'-바이나프틸 (40 ㎎) 및 팔라듐 트리플루오로아세테이트 (34 ㎎) 를 탈기된 디메틸아세트아미드 (1 ㎖) 중에 질소 하에 100 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (62 ㎎, 63%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.59 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H) 및 9.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.0 (s, 3F) 및 -57.1 (s, 3F).
실시예 79. N -[1-시아노-2-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.055)
N-[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (100 ㎎, 실시예 20 에 기재됨) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 78 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (52 ㎎, 53%). Rf =0.5 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.57 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H) 및 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F) 및 -61.0 (s, 3F).
실시예 80. N -[1-시아노-2-(6-시아노-4-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.056)
N-[2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (100 ㎎, 실시예 32 에 기재됨) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 78 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (44 ㎎, 45%). Rf =0.55 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) 및 9.18 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.7 (s, 3F) 및 -57.2 (s, 3F).
실시예 81. N -[1-시아노-2-(6-시아노-4-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.066)
N-[2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (590 ㎎, 실시예 33 에 기재됨) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 78 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (320 ㎎, 55%). Rf =0.5 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3 H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) 및 9.18 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.1 (s, 3F) 및 -61.7 (s, 3F).
실시예 82. N -[2-(6-클로로-4-시아노-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.067)
실시예 38 에 기재된 N-[2-(4-브로모-6-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (100 ㎎), 및 추가의 포스핀 리간을 갖지 않는 팔라듐 촉매로서 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (20 ㎎) 을 사용하고 1 시간 동안 60 ℃ 에서 반응 혼합물을 가열하는 것을 제외하고 실시예 78 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (70 ㎎, 79%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=449. NMR: (400 MHz, 디클로로메탄-d 2): 1.87 (s, 3H), 5.28 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 3H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 2H) 및 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 디클로로메탄-d 2): -58.5 (s, 3F).
실시예 83. N -{2-[6-클로로-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2 H -벤조트리아졸-2-일]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.068)
THF 중 실시예 38 에 기재된 N-[2-(4-브로모-6-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (120 ㎎), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (20 ㎎), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (20 ㎎), 불화칼륨 (42 ㎎) 및 4-트리플루오로메틸페닐 보론산 (45 ㎎) 을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물과 출발 물질의 1:1 혼합물을 산출하였다 [110 ㎎, Rf =0.3 (3:7 EA/헵탄)]. 이 혼합물을 추가로 반-분취형 액체 크로마토그래피 (메탄올/물) 로 정제하여 표제 화합물을 순수한 고체로서 산출하였다 (35 ㎎, 26%). MS (ES): M/Z [M+H]=568. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 1.84 (s, 1 H), 5.39 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 및 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.8 (s, 3F) 및 -57.3 (s, 3F).
실시예 84 내지 95 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00047
최종 생성물
W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R; R = S(O)nCF3; n = 0, 1, 또는 2.
실시예 84. N -[1-시아노-2-(5-시아노-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설피닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.022)
3-클로로퍼벤조산 (77% 순도, 0.13 g) 을 0 ℃ 에서 N-[1-시아노-2-(5-시아노-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (0.11 g, 실시예 22 에 기재됨) 의 DCM 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석시킨 후 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (60 ㎎, 53%). MS (ES): M/Z [M+H]=447. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H) 및 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -74.20 (s, 3F).
실시예 85. N -[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설피닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.023)
실시예 20 에 기재된 N-[1-시아노-1-메틸-2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 84 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (60 ㎎, 53%). MS (ES): M/Z [M+H]=524. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.46-5.56 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J =0.7 Hz), 8.01-8.07 (m, 4H), 8.56 (d, J =0.8 Hz, 1H) 및 9.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -74.27 (s, 3F) 및 -61.08 (s, 3F).
실시예 86. N -[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설피닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.024)
3-클로로퍼벤조산 (77% 순도, 0.57 g) 을 0 ℃ 에서 N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (0.3 g, 실시예 16 에 기재됨) 의 DCM 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (100 ㎎, 32%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=490. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.39-5.60 (m, 2H), 7.74 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 4H), 8.18 (dd, J =1.5, 0.9 Hz, 1H) 및 9.04 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -74.24 (s, 3F).
실시예 87. N -[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.025)
또한 실시예 86 에 기제된 미정제 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 설폰 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (100 ㎎, 31%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=506. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.51 (dd, J =60.1, 13.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H) 및 9.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.70 (s, 3F).
실시예 88. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.026)
3-클로로퍼벤조산 (60 ㎎) 을 0 ℃ 에서 N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (50 ㎎, 실시예 11 에 기재됨) 의 DCM 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반한 후, 많은 3-클로로퍼벤조산 (60 ㎎) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (42 ㎎, 79%). Rf =0.5 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=506. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.90 (s, 3H), 5.40 (dd, J =120.3, 13.8 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.66 (dd, J =9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.16-8.23 (m, 2H) 및 8.26 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -78.33 (s, 3F) 및 -63.04 (s, 3F).
실시예 89. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-시아노-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.027)
N-[1-시아노-2-(5-시아노-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (50 ㎎, 실시예 22 에 기재됨) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 88 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (35 ㎎, 65%). Rf =0.4 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=463. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.77 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H) 및 9.26 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.67 (s, 3F).
실시예 90. N -[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.028)
N-[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (50 ㎎, 실시예 20 에 기재됨) 및 6 배량의 3-클로로퍼벤조산 (77% 순도, 130 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 86 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (35 ㎎, 66%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=540. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.59 (dd, J =58.3, 13.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (d, J =8.58 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H) 및 9.17 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.73 (s, 3F) 및 -61.08 (s, 3F).
실시예 91. N -[2-(2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.029)
나트륨 퍼요오데이트 (200 ㎎) 및 염화루테늄 (10 ㎎) 을, 아세토니트릴-물 (2:1) 의 혼합물 중 N-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (100 ㎎, 실시예 6 에 기재됨) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 이때 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 여과액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (50 ㎎, 46%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.95 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H) 및 9.25 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.66 (s, 3F).
실시예 92. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-메틸-2 H -벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.030)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (50 ㎎, 실시예 8 에 기재됨) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 88 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (40 ㎎, 37%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 5.34-5.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H) 및 9.24 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.67 (s, 3F).
실시예 93. N -[2-(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.031)
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (50 ㎎, 실시예 3 에 기재됨) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 88 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (120 ㎎, 45%). Rf =0.6 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.41-5.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.14-8.32 (m, 4H) 및 9.25 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.67 (s, 3F).
실시예 94. N -[2-(6-클로로-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 3.032)
N-[2-(6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (25 ㎎, 실시예 181 에 기재됨) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 91 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (6.9 ㎎). MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.98 (s, 3H), 4.82 - 4.89 (m, 1H), 4.97 - 5.03 (m, 1H), 8.11 - 8.15 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.44 - 8.47 (m, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H) 및 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -78.3 (s, 3F).
실시예 95. N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 3.033)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (17 ㎎, 실시예 183 에 기재됨) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 91 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (7.4 ㎎). MS (ES): M/Z [M+H]=516. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.98 (s, 3H), 4.81 - 4.89 (m, 1H), 4.97 - 5.04 (m, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.42 - 8.51 (m, 2H) 및 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -78.3 (s, 3F).
실시예 96 내지 99 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00048
최종 생성물
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R; R = OCF3 또는 SCF3.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에 자명할 것이다.
실시예 96. N -{1-[(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노프로필}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.047)
2-아미노-2-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]부티로니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (m, J=14.3, 7.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H) 및 7.87 (d, J=1.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)부탄-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-2-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]부티로니트릴을 제조하였다:
a. THF 중 5-클로로-1H-벤조트리아졸 (1.53 g) 의 용액을 0 ℃ 에서 THF 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2 ㎖), 트리닐 포스핀 (2.9 g) 과 알릴 알코올 (1.4 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 2-알릴-5-클로로-2H-벤조트리아졸 (1.02 g, 53%) 을 산출하였다. 1-알릴-5-클로로-1H-벤조트리아졸과 1-알릴-6-클로로-1H-벤조트리아졸의 혼합물을 또한 회수하였다 (0.9 g, 47%). 대안적으로는, 3-브로모프로펜을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 2-알릴-5-클로로-2H-벤조트리아졸 [4.87 g, 25%, Rf =0.4 (1:3 EA/헵탄)] 을 수득하였다. 유사하게는, 1-알릴-5-클로로-1H-벤조트리아졸과 1-알릴-6-클로로-1H-벤조트리아졸의 혼합물을 또한 회수하였다 [10.81 g, 56%, Rf =0.2 (1:3 EA/헵탄)].
b. DCM 과 메탄올의 혼합물에 용해된 2-알릴-5-클로로-2H-벤조트리아졸을 30 분 동안 오존 기체로 처리하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 혼합물을 10 분 동안 산소로 퍼징시킨 후, 디메틸 설파이드, 이어서 10 % 나트륨 티오설페이트 용액으로 퀀칭시키고 DCM (100 ㎖) 로 희석시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 정량적으로 2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메톡시에탄올을 산출하였다.
c. THF 중 2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메톡시에탄올 (300 ㎎) 의 용액에 질소 하에 -78 ℃ 에서 에틸 마그네슘 브로마이드 그리나드 시약의 2 mol 용액 (1.6 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 염화암모늄 포화 용액, 이어서 황산마그네슘으로 퀀칭시켰다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 유기층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)부탄-2-올 (107 ㎎) 을 산출하였다. Rf =0.7 (2:1 EA/헵탄).
d. DCM 중 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)부탄-2-올을 데스-마틴 페리오디난과 반응시켰다. 실온에서 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)부탄-2-온을 산출하였다.
실시예 97. N -{1-[(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노프로필}-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.048)
실시예 96 에 기재된 2-아미노-2-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]부티로니트릴 및 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.77 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 2.16 - 2.36 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.79 - 7.85 (m, 3 H) 및 7.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.3 (s, 3F).
실시예 98. N-{1-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노-3-메틸부틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.049)
2-아미노-2-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-4-메틸펜탄니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H]=466. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 3H) 및 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-4-메틸펜탄-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-2-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-4-메틸펜탄니트릴을 제조하였다. c 부분에서 이소프로필 마그네슘 브로마이드 그리나드 시약을 사용하는 것을 제외하고 실시예 96, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-4-메틸펜탄-2-온을 제조하였다.
실시예 99. N -{1-[(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노-3-메틸부틸}-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.050)
실시예 98 에 기재된 2-아미노-2-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-4-메틸펜탄니트릴 및 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 단리시켰다. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.86 (m, 3 H) 및 7.87 (dd, J=1.8, 0.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.2 (s, 3F).
실시예 100 및 101 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pat00049
최종 생성물
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = t-부틸; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 100. N -{1-[(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노-2,2-디메틸프로필}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.051)
2-아미노-2-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-3,3-디메틸부티로니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 비스-아미드 유도체 N-{1-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노-2,2-디메틸프로필}-4-트리플루오로메톡시-N-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-벤즈아미드를 표제 화합물 대신에 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H]=654. 메탄올 중 수산화리튬으로 후속 처리하고 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=466. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): .17 (s, 9H), 5.34 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H) 및 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
a 부분에서 클로로아세톤 대신에 1-클로로-3,3-디메틸부탄-2-온을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-2-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-3,3-디메틸부티로니트릴을 제조하였다.
실시예 101. N -{1-[(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노-2,2-디메틸프로필}-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.052)
실시예 100 에 기재된 2-아미노-2-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-3,3-디메틸부티로니트릴 및 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 비스-아미드 유도체 N-{1-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노-2,2-디메틸프로필}-4-트리플루오로메틸티오-N-(4-트리플루오로메틸티오벤조일)-벤즈아미드를 표제 화합물 대신에 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H]=686. 메탄올 중 수산화리튬으로 후속 처리하고 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.17 (s, 9H), 5.35 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 3H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H) 및 7.85 - 7.91 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.3 (s, 3F).
실시예 102 및 103 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00050
최종 생성물
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH2OH; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 102. N -[2-(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(히드록시메틸)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.058)
2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-(히드록시메틸)프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 에스테르 유도체 4-트리플루오로메톡시벤조산 2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-시아노프로필 에스테르를 표제 화합물 대신에 단리시켰다. 이러한 에스테르를 많은 4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드와 반응시킨 후, 메탄올 중 수산화리튬으로 처리하고 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 3.27 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.48 (, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 3H) 및 7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-(히드록시메틸)프로피오니트릴을 제조하였다 (tert-부틸디메틸실릴 보호기를 스트레커 반응 조건 하에서 제거하였음):
a. THF 와 물의 10:1 혼합물 (45 ㎖) 중 실시예 85, a 부분에 기재된 2-알릴-5-클로로-2H-벤조트리아졸 (5.2 g) 의 용액에, 50 % 4-메틸모르폴린-N-옥사이드 수용액 (7 ㎖), 이어서 4 % 4산화오스뮴 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 10 % 나트륨 티오설페이트 용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-1,2-디올 (4.8 g, 79%) 을 산출하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
b. 0 ℃ 에서 DCM 중 3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-1,2-디올 (1.09 g) 의 용액에 이미다졸 (0.65 g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.8 g) 를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-올을 산출하였다 (1.5 g, 85%). Rf =0.55 (1:1 EA/헵탄).
c. DCM (20 ㎖) 중 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-올 (1.5 g) 을 데스-마틴 페리오디난 (2.1 g) 과 반응시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-프로판-2-온을 산출하였다 (1.2 g).
실시예 103. N -[2-(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(히드록시메틸)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.059)
실시예 102 에 기재된 2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-(히드록시메틸)프로피오니트릴 및 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 에스테르 유도체 4-트리플루오로메틸벤조산 2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-시아노프로필 에스테르를 표제 화합물 대신에 단리시켰다. 이러한 에스테르를 많은 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드와 반응시킨 후, 메탄올 중 수산화리튬으로 처리하고, 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=456. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 3.31 (br. s., 1H), 3.94 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 -7.87 (m, 3H) 및 7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.2 (s, 3F).
실시예 104 내지 106 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00051
최종 생성물
V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH2X'Me; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R; R = OCF3 또는 SCF3.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 104. N -[2-(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(메틸티오메틸)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.061)
2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-(메틸티오메틸)프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 2.41 (s, 3H), 3.07 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J=14.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 2H) 및 7.79 - 7.94 (m, 5 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-3-(메틸티오)프로판-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-(메틸티오메틸)프로피오니트릴을 제조하였다:
a. DCM (50 ㎖) 중 실시예 85, a 부분에 기재된 2-알릴-5-클로로-2H-벤조트리아졸 (5.0 g) 의 용액에, 메타-클로로퍼벤조산 (8.5 g, 55% 순도) 을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 염기성 알루미나 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 5-클로로-2-옥시라닐메틸-2H-벤조트리아졸 (0.7 g) 을 산출하였다. Rf =0.55 (2:1 EA/헵탄).
b. 메탄올 (5 ㎖) 중 5-클로로-2-옥시라닐메틸-2H-벤조트리아졸 (306 ㎎) 의 용액에 나트륨 티오메톡시드 (307 ㎎) 를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-3-(메틸티오)프로판-2-올을 산출하고, 이를 다음 산화 단계에 직접 사용하였다.
c. DCM (5 ㎖) 중 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-3-(메틸티오)프로판-2-올을 데스-마틴 페리오디난 (720 ㎎) 과 반응시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-3-(메틸티오)프로판-2-온을 산출하였다 (149 ㎎, 두 단계에서 40%).
실시예 105. N -[2-(5-클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(메톡시메틸)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.062)
2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-(메톡시메틸)프로피오니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 단리시켰다. MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 3.52 (s, 3H), 3.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.47 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H) 및 7.81 - 7.90 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-3-메톡시프로판-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-2-(메톡시메틸)프로피오니트릴을 제조하였다. b 부분에서 나트륨 메톡시드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 104, a 내지 c 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-3-메톡시프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 106. N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(메탄설포닐메틸)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.063)
DCM 과 TFA 의 혼합물 중 N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(메틸티오메틸)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (36 ㎎) 의 용액에 3 방울의 과산화수소 (물 중 30 중량%) 를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 3.03 (s, 3 H), 4.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, H), 7.50 (d, J=8.7, 0.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 8.05 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H) 및 8.29 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
실시예 107 내지 115 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00052
최종 생성물
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 107. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-니트로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.001)
2-아미노-2-메틸-3-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (62 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (100 ㎎, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=434. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3H), 5.21 (q, J =13.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J =2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.94 (d, J =2.0 Hz, 1H) 및 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
a 부분에서 시판되는 5-니트로-1H-인다졸 (7 g), 1/2 몰 당량의 탄산칼륨 (3.1 g), 1 당량의 요오드화칼륨 (9.2 g) 으로부터 출발하고, 반응 혼합물을 가열하여 아세톤에서 환류하여 원하는 1-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (890 ㎎, 9.5%) 과 함께 1-(5-니트로-1H-인다졸-1-일)프로판-2-온을 단리시키는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-2-메틸-3-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (444 ㎎) 을 제조하였다.
실시예 108. N -[1-시아노-1-메틸-2-(5-니트로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.002)
2-아미노-2-메틸-3-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (62 ㎎, 실시예 107 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (96 ㎎, 84%). MS (ES): M/Z [M+H]=450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3H), 5.22 (q, 2H), 7.81 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 8.00 - 8.05 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (d, J =1.9 Hz, 1H) 및 9.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.9 (s, 3F).
실시예 109. N -[1-시아노-2-(5,7-디클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.003)
2-아미노-3-(5,7-디클로로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (60 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (80 ㎎, 78%). MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 7.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.94 (d, J =2.0 Hz, 1H) 및 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
a 부분에서 5,7-디클로로-1H-인다졸 (3 g) 로부터 출발하고 반응 혼합물을 가열하여 아세톤에서 환류하여 원하는 1-(5,7-디클로로-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (1.7 g, 44%) 을 1-(5,7-디클로로-1H-인다졸-1-일)프로판-2-온 (1.2 g, 30%) 과 함께 단리시키는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5,7-디클로로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다.
6-원 고리에 치환된 인다졸의 제조에 대해 문헌에 기재된 절차를 적용하여 다음과 같이 5,7-디클로로-1H-인다졸을 제조하였다. 예를 들어, [R. A. Bartsch 등, J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1063] 및 [P. Schumann 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1153] 를 참조한다.
a. 염산 (7.5 ㎖) 과 물 (7.5 ㎖) 의 혼합물 중 2,4-디클로로-6-메틸아닐린 (5 g) 의 현탁액에, 0 ℃ 에서 소량의 물 중 아질산나트륨 (2 g) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 모든 고체 출발 물질이 없어지고 황색 혼합물을 산출한 후, 물 (10 ㎖) 중 나트륨 테트라플루오로보레이트 (4.4 g) 용액을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반한 후, 형성된 고체를 여과하고, 냉각 메탄올로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜 2,4-디클로로-6-메틸벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트 (5.7 g) 를 산출하였다.
b. 2,4-디클로로-6-메틸벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트 (5.5 g), 18-크라운-6 (271 ㎎) 과 칼륨 아세테이트 (4 g) 의 혼합물을 클로로포름 (60 ㎖) 에서 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 5,7-디클로로-1H-인다졸을 담갈색 고체로서 산출하였다 (3 g).
실시예 110. N -[1-시아노-2-(5,7-디클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.005)
2-아미노-2-메틸-3-(5,7-디클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (60 ㎎, 실시예 109 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (80 ㎎, 76%). MS (ES): M/Z [M+H]=473. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.54 (s, 1H) 및 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 111. N -[1-시아노-2-(5,7-디클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 2.004)
2-아미노-2-메틸-3-(5,7-디클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (60 ㎎, 실시예 109 에 기재됨) 및 4-페녹시벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (90 ㎎, 87%). MS (ES): M/Z [M+H]=465. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 5.12 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 4H), 7.23 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 7.85 - 7.92 (m, 3H), 8.52 (s, 1H) 및 8.80 (s, 1H).
실시예 112. N -[2-(5-클로로-7-메틸-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.006)
2-아미노-3-(5-클로로-7-메틸-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (58 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (73 ㎎, 72%). MS (ES): M/Z [M+H]=437. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.19 (d, J =13.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H) 및 8.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
a 부분에서 5-클로로-7-메틸-1H-인다졸 (6.9 g) 로부터 출발하고 반응 혼합물을 가열하여 아세톤에서 1.5 일 동안 환류시켜 1-(5-클로로-7-메틸-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (1.9 g) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-클로로-7-메틸-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다.
4-클로로-2,6-디메틸아닐린 (5 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 109, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-클로로-7-메틸-1H-인다졸을 제조하였다.
실시예 113. N -[2-(5-클로로-7-메틸-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.007)
2-아미노-2-메틸-3-(5-클로로-7-메틸-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (58 ㎎, 실시예 101 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (77 ㎎, 73%). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.37 (s, 1H) 및 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 114. N -[1-시아노-2-(5,7-디클로로-3-메틸-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.010)
2-아미노-3-(5,7-디클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (40 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (60 ㎎, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=471. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.82 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.98 (d, 1H), 5.08 (d, J =13.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.00- 8.04 (m, 2H) 및 9.09 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
a 부분에서 5,7-디클로로-3-메틸-1H-인다졸 (400 ㎎) 로부터 출발하고 반응 혼합물을 가열하여 아세톤에서 환류하여 1-(5,7-디클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (140 ㎎) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 1, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5,7-디클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다.
아세토니트릴 (80 ㎖) 중 N-클로로숙신이미드 (22 g) 로 6-에틸아닐린 (10 g) 을 염소화시켜 제조된 2,4-디클로로-6-에틸아닐린 (2.9 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 109, a 및 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5,7-디클로로-3-메틸-1H-인다졸을 제조하였다.
실시예 115. N -[2-(5,7-디클로로-3-메틸-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.011)
2-아미노-2-메틸-3-(5,7-디클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (40 ㎎, 실시예 114 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (64 ㎎, 92%). MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.83 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 7.45 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H) 및 9.16 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 116 내지 142 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00053
최종 생성물
V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R2 = O-C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬-O-C1-C4-알킬, O-C1-C4-NH-C1-C4-알킬, O-C1-C4-N(C1-C4-알킬)2;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 116. N -[2-(6-클로로-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.008)
2-아미노-3-(6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (40 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (60 ㎎, 88%). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 3H), 7.89 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 1-(6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (462 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (475 ㎎, 93%) 을 제조하였다:
a. 디옥산 (35 ㎖) 중 4-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (4 g) 의 용액에, 메탄올 (15 ㎖) 중 2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필아민 (6.1 g, 1.5 당량), 이어서 메탄올 (15 ㎖) 중 아세트산 (1.9 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, THF (22 ㎖) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 몰 용액을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(4-클로로-2-니트로벤질)아민 (5.9 g, 77%) 을 산출하였다. 1-아미노프로판-2-올 및 DCM 중 2-tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 이미다졸을 실온에서 2 시간 동안 반응시킨 후 수성 워크-업을 하여 2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필아민을 수득하였다.
b. 수산화칼륨 (0.72 g) 을 메탄올 (30 ㎖) 중 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(4-클로로-2-니트로벤질)아민 (3 g) 의 교반 용액에 첨가하였다. 밤새 60 ℃ 에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸 (2.2 g, 87%) 을 산출하였다.
c. THF (35 ㎖) 중 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸 (1 g) 의 용액에, tert-부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1M, 3 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 정량으로 1-(6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-프로판-2-올을 고체로서 산출하였다 (0.85 g).
d. DCM 중 디메틸 설폭사이드 (1 ㎖) 의 용액을 -78 ℃ 에서 DCM 중 옥살릴 클로라이드 (0.6 ㎖) 의 용액에 첨가하였다. -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, DCM 중 1-(6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-프로판-2-올 (0.85 g) 의 용액을 첨가하였다. -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 디이소프로필에틸아민 (3.4 ㎖) 을 첨가하고, 30 분 후, 반응 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수의 혼합물에 취하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-프로판-2-온을 고체로서 (0.46 g, 55%) 산출하였다.
대안적으로는, a 부분에 기재된 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(4-클로로-2-니트로벤질)아민을 다음과 같이 제조하였다:
e. THF 중 2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필아민 (9 당량) 의 현탁액에, 격렬한 교반 하에 THF 중 4-클로로-2-니트로벤질 클로라이드를 서서히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 디에틸 에테르에서 분쇄시키고 여과하였다. 에테르 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(4-클로로-2-니트로벤질)아민을 산출하였다.
실시예 117. N -[2-(6-클로로-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.009)
2-아미노-3-(6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (40 ㎎, 실시예 116 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (65 ㎎, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=469. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 3H), 7.97 (d, 2H) 및 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.9 (s, 3F).
실시예 118. N -[2-(5-클로로-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.012)
2-아미노-3-(5-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (57 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (84 ㎎, 86%). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
1-(5-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (140 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (114 ㎎, 73%) 을 제조하였다. a 부분에서 5-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (2 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.4 g) 를 사용하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(5-클로로-2-니트로벤질)아민 (2.2 g, 56%) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(5-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 119. N-[2-(5-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.013)
2-아미노-3-(5-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (57 ㎎, 실시예 118 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (96 ㎎, 95%). MS (ES): M/Z [M+H]=469. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.92 - 8.01 (m, 3H) 및 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.9 (s, 3F).
실시예 120. N -[2-(5-클로로-3-에톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.014)
2-아미노-3-(5-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (52 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (85 ㎎, 97%). MS (ES): M/Z [M+H]=467. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.27 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 (q, J =6.9 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 2H) 및 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
1-(5-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (131 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (104 ㎎, 72%) 을 제조하였다. a 부분에서 5-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (2 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.4 g) 를 사용하고 b 부분에서 메타올 대신 에탄올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(5-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 121. N -[2-(5-클로로-3-에톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.015)
2-아미노-3-(5-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (52 ㎎, 실시예 120 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (83 ㎎, 93%). MS (ES): M/Z [M+H]=483. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.26 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 (q, J =7.0 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 3H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H) 및 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 122. N -[1-시아노-2-(3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.016)
2-아미노-3-(3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (52 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (140 ㎎, 77%). MS (ES): M/Z [M+H]=419. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.88 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J =8.7 Hz, 2H) 및 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
1-(3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (138 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (130 ㎎, 83%) 을 제조하였다. a 부분에서 2-니트로벤즈알데히드 (2.5 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 123. N -{2-[6-클로로-3-(2-메톡시에톡시)-2 H -인다졸-2-일]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.017)
2-아미노-3-[6-클로로-3-(2-메톡시에톡시)-2H-인다졸-2-일]-2-메틸프로피오니트릴 (60 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (41 ㎎, 43%). MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (dd, J =5.2, 3.7 Hz, 2H), 4.58 (dd, J =4.9, 3.9 Hz, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.55 (m, 3H), 7.82 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, 2H) 및 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
1-[6-클로로-3-(2-메톡시에톡시)-2H-인다졸-2-일]프로판-2-온 (90 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-[6-클로로-3-(2-메톡시에톡시)-2H-인다졸-2-일]-2-메틸프로피오니트릴 (60 ㎎, 61%) 을 제조하였다. b 부분에서 메탄올 대신 2-메톡시에탄올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-[6-클로로-3-(2-메톡시에톡시)-2H-인다졸-2-일]프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 124. N -{2-[6-클로로-3-(2-디메틸아미노에톡시)-2 H -인다졸-2-일]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.018)
2-아미노-3-[6-클로로-3-(2-디메틸아미노에톡시)-2H-인다졸-2-일]-2-메틸프로피오니트릴 (60 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (44 ㎎, 46%). MS (ES): M/Z [M+H]=510. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.90 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.85 (dd, J =5.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J =6.9, 4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J=10.3, 5.7, 4.9 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J=10.2, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H) 및 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-[6-클로로-3-(2-디메틸아미노에톡시)-2H-인다졸-2-일]프로판-2-온 (150 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-[6-클로로-3-(2-디메틸아미노에톡시)-2H-인다졸-2-일]-2-메틸프로피오니트릴 (127㎎, 78%) 을 제조하였다. b 부분에서 메탄올 대신 2-디메틸아미노에탄올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-[6-클로로-3-(2-디메틸아미노에톡시)-2H-인다졸-2-일]프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 125. N -[1-시아노-2-(5,7-디클로로-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.020)
2-아미노-3-(5,7-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (196 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (147 ㎎, 46%). MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.35 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 2H) 및 9.13 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(5,7-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5,7-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다. a 부분에서 3,5-디클로로-2-니트로벤즈알데히드 (2.1 g) 및 데카보란 (0.41 g) 을 사용하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(3,5-디클로로-2-니트로벤질)아민 (1.2 g, 32%) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(4,6-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다. 0 ℃ 에서 30 분 동안 질산 (1.5 ㎖) 과 황산 (8 ㎖) 의 혼합물에서 3,5-디클로로벤즈알데히드 (2.2 g) 를 질소화시켜 3,5-디클로로-2-니트로벤즈알데히드 (2.2 g, 79%) 를 제조하였다.
실시예 126. N -[1-시아노-2-(5,7-디클로로-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.019)
2-아미노-3-(5,7-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (181 ㎎, 실시예 125 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (161 ㎎, 51%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.02 - 8.09 (m, 2H) 및 9.21 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.4 (s, 3F).
실시예 127. N -[1-시아노-2-(4,6-디클로로-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.021)
2-아미노-3-(4,6-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (30 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (45 ㎎, 92%). MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) 및 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
1-(4,6-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (170 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4,6-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (60 ㎎, 32%) 을 제조하였다. a 부분에서 2,4-디클로로-6-니트로벤즈알데히드 (1 g) 를 사용하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(2,4-디클로로-6-니트로벤질)아민 (0.6 g, 37%) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(4,6-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다. 2,4-디클로로-6-니트로벤즈알데히드를 다음과 같이 제조하였다:
a. THF 와 DMF 의 혼합물 (1:1.5, 100 ㎖) 중 1,3-디클로로-5-니트로벤젠 (7.7 g) 과 클로로포름 (4 ㎖) 의 용액에, -78 ℃ 에서 THF (7.7 ㎖) 중 나트륨 헥사메틸디실라잔 (NaHMDS) 의 1 mol 용액을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응을 염산의 메탄올 용액으로 -78 ℃ 에서 퀀칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 70 % 의 1,5-디클로로-2-디클로로메틸-3-니트로벤젠을 함유한 잔류물을 산출하였다.
b. 포름산 (85 %) 중 2염화아연과 1,5-디클로로-2-디클로로메틸-3-니트로벤젠 (5.8 g, 70% 순도) 의 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 2,4-디클로로-6-니트로벤즈알데히드를 고체로서 산출하였다 (2.9 g, 87% 순도). 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 7.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H) 및 10.32 (s, 1H).
실시예 128. N -[1-시아노-2-(4,6-디클로로-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.022)
2-아미노-3-(4,6-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (30 ㎎, 실시예 127 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (42 ㎎, 83%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.93 - 7.99 (m, 2H) 및 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.9 (s, 3F).
실시예 129. N -[2-(6-브로모-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.023)
2-아미노-3-(6-브로모-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (50 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (73 ㎎, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.97 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J =0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
1-(6-브로모-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-브로모-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다. a 부분에서 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드 (5.1 g) 및 데카보란 (0.81 g) 을 사용하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(4-브로모-2-니트로벤질)아민 (3.4 g) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-브로모-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 130. N -[2-(6-브로모-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.024)
2-아미노-3-(6-브로모-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (50 ㎎, 실시예 129 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (80 ㎎, 96%). MS (ES): M/Z [M+H]=513. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.97 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.94 - 7.99 (m, 2H) 및 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.9 (s, 3F).
실시예 131. N -[1-시아노-2-(3-메톡시-6-트리플루오로메틸-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.025)
2-아미노-3-(3-메톡시-6-트리플루오로메틸-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (50 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (62 ㎎, 77%). MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.85 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J =9.0 Hz, 1H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.8 (s, 3F) 및 -57.1 (s, 3F).
1-(3-메톡시-6-트리플루오로메틸-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(3-메톡시-6-트리플루오로메틸-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다. a 부분에서 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (1 g) 를 사용하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아민 (0.6 g, 33%) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(3-메톡시-6-트리플루오로메틸-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 132. N N -[1-시아노-2-(3-메톡시-6-트리플루오로메틸-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.026)
2-아미노-3-(3-메톡시-6-트리플루오로메틸-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (50 ㎎, 실시예 131 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (66 ㎎, 78%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.84 (d, J =13.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J =13.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 1.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.94 - 7.99 (m, 2H), 8.09 (d, J =9.0 Hz, 1H) 및 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F) 및 -61.8 (s, 3F).
실시예 133. N -[2-(6-클로로-3-에톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.027)
2-아미노-3-(6-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (113 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (95 ㎎, 50%). MS (ES): M/Z [M+H]=467. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.58 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J =14.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.89 - 8.02 (m, 2H) 및 9.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (210 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (221 ㎎, 95%) 을 제조하였다. a 부분에서 4-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (21.7 g) 및 데카보란 (4.2 g) 을 사용하고 b 부분에서 메탄올 대신 에탄올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 134. N -[2-(6-클로로-3-에톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.028)
2-아미노-3-(6-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (108 ㎎, 실시예 133 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (96 ㎎, 51%). MS (ES): M/Z [M+H]=483. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.59 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.90 - 7.99 (m, 2H) 및 9.15 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.3 (s, 3F).
실시예 135. N -[2-(6-클로로-3-프로폭시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.029)
2-아미노-3-(6-클로로-3-프로폭시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (103 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (104 ㎎, 54%). MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.14 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.69 (m, 2H), 4.81 (d, J =14.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =8.8, 0.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.90 - 8.01 (m, 2H) 및 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-클로로-3-프로폭시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (205 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-3-프로폭시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (207 ㎎, 92%) 을 제조하였다. a 부분에서 4-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (21.7 g) 및 데카보란 (4.2 g) 을 사용하고 b 부분에서 메탄올 대신 n-프로판올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-클로로-3-프로폭시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 136. N -[2-(6-클로로-3-프로폭시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.030)
2-아미노-3-(6-클로로-3-프로폭시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (104 ㎎, 실시예 135 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (88 ㎎, 46%). MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.14 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.70 (m, 2H), 4.82 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J =8.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.99 (m, 2H) 및 9.17 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.3 (s, 3F).
실시예 137. N -[2-(6-클로로-3-부톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.031)
2-아미노-3-(6-클로로-3-부톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (88 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (60 ㎎, 43%). MS (ES): M/Z [M+H]=495. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.04 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.51 - 1.65 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 4.51 (d, J =14.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.73 (m, 2H), 4.81 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 2H) 및 9.09 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-클로로-3-부톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (79 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-3-부톡시-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (88 ㎎) 을 제조하였다. a 부분에서 4-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (21.7 g) 및 데카보란 (4.2 g) 을 사용하고 b 부분에서 메탄올 대신 n-부탄올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-클로로-3-부톡시-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 138. 메틸 2-[2-시아노-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일아미노)에틸]-3-메톡시-2 H -인다졸-6-카르복실레이트 (화합물 번호 2.032)
메틸 2-(2-아미노-2-시아노-2-메틸에틸)-3-메톡시-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (88 ㎎) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (126 ㎎, 86%). MS (ES): M/Z [M+H]=477. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.37(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.93 - 8.03 (m, 3H), 8.07 (s, 1H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
메틸 3-메톡시-2-(2-옥소-프로필)-2H-인다졸-6-카르복실레이트로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 메틸 2-(2-아미노-2-시아노-2-메틸에틸)-3-메톡시-2H-인다졸-6-카르복실레이트를 제조하였다. a 부분에서 메틸 4-포르밀-3-니트로벤조에이트 (2 g) 를 사용하여 메틸 4-{[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필아미노]-메틸}-3-니트로벤조에이트 (2.83 g, 77%) 를 산출하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1 메틸 3-메톡시-2-(2-옥소-프로필)-2H-인다졸-6-카르복실레이트를 제조하였다. b 부분의 염기성 고리화 단계에서, 원하는 메틸 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-프로필]-3-메톡시-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (230 ㎎) 를 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-3-히드록시-2H-인다졸-6-카르복실산 (781 ㎎) 과 함께 단리시켰다.
실시예 139. N -[1-시아노-2-(3-메톡시-6-니트로-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.033)
2-아미노-3-(3-메톡시-6-니트로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (63 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (84 ㎎, 79%). MS (ES): M/Z [M+H]=464. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.88 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.53 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J =9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J =1.6 Hz, 1H) 및 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
1-(3-메톡시-6-니트로-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(3-메톡시-6-니트로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다. a 부분에서 2,4-디니트로벤즈알데히드 (2 g) 를 사용하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(2,4-디니트로벤질)아민 (2.6 g, 64%) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(3-메톡시-6-니트로-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 140. N -[2-(6-아미노-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.034)
메탄올 (2 ㎖) 중 차콜 상의 팔라듐과 실시예 139 에 기재된 N-[1-시아노-2-(3-메톡시-6-니트로-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (30 ㎎) 의 혼합물을 수소 하에 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite? 플러그를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (18 ㎎, 64%). MS (ES): M/Z [M+H]=434. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.88 (s, 3H), 4.38 (s, 3H), 4.41 (d, 1H), 4.72 (d, J =14.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J =1.2Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.8 Hz, 2H) 및 9.43 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.0 (s, 3F).
실시예 141. N -[2-(6-아세틸아미노-3-메톡시-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.035)
N-[2-(6-아미노-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (23 ㎎, 실시예 140 에 기재됨) 및 아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (8 ㎎, 32%). MS (ES): M/Z [M+H]=476. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 6.88 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H) 및 9.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
실시예 142. 메틸 2-[2-시아노-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일아미노)에틸]-3-메톡시-2 H -인다졸-6-카르복스아미드 (화합물 번호 2.036)
메탄올 (3 ㎖) 중 메틸 2-[2-시아노-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일아미노)에틸]-3-메톡시-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (50 ㎎, 실시예 138 에 기재됨) 의 용액을 수산화암모늄 (1.5 ㎖) 과 실온에서 8 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (3 ㎎). MS (ES): M/Z [M+H]=462. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d 4 ): 1.81 (s, 3H), 4.32 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 5.08 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J =8.9 Hz, 2H) 및 7.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d 4 ): -59.8 (s, 3F).
실시예 143 내지 156 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00054
최종 생성물
V = C-R8; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-H; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 143. N -[2-(6-클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.037)
2-아미노-3-(6-클로로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (20 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (34 ㎎, 93%). MS (ES): M/Z [M+H]=423. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.11 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1 H) 및 8.49 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-클로로-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (68 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (54 ㎎, 79%) 을 제조하였다. 다음과 같이 제조된 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-2H-인다졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 116, c 및 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-클로로-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다:
a. 에탄올 (95%, 20 ㎖) 중 아연 (2 g) 과 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(4-클로로-2-니트로벤질)아민 (4.6 g, 실시예 116, a 부분에 기재됨) 의 혼합물 및 1 방울의 아세트산을 24 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite? 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-2H-인다졸을 백색 고체로서 (0.9 g, 22%) 회수된 출발 물질 (2.2 g, 48%) 과 함께 산출하였다.
실시예 144. N -[2-(6-클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.038)
2-아미노-3-(6-클로로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (20 ㎎, 실시예 143 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (37 ㎎, 98%). MS (ES): M/Z [M+H]=439. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.12 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.0, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1 H) 및 8.58 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.2 (s, 3F).
실시예 145. N -[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.040)
2-아미노-3-(4,6-디클로로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (20 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (31 ㎎, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H) 및 8.22 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(4,6-디클로로-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (146 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(4,6-디클로로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (88 ㎎, 54%) 을 제조하였다. 실시예 127 에 기재된 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(2,4-디클로로-6-니트로벤질)아민으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 143, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조된 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-4,6-디클로로-2H-인다졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 116, c 및 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 1-(4,6-디클로로-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다.
실시예 146. N -[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.041)
2-아미노-3-(4,6-디클로로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (20 ㎎, 실시예 145 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (34 ㎎, 97%). MS (ES): M/Z [M+H]=473. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.15 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.22 (s, 1H) 및 8.32 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.2 (s, 3F).
실시예 147. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.048)
2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (60 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (34 ㎎, 35%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3 H), 5.12 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
1-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온 (0.25 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.16 g, 60%) 을 제조하였다. [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(2-니트로-3,4,6-트리클로로벤질)아민 (2.2 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 143, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조된 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-4,6,7-트리클로로-2H-인다졸 (1.4 g, 69%) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 116, c 및 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다. 다음과 같이 제조된 2-니트로-3,4,6-트리클로로벤즈알데히드 (3 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 116, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(2-니트로-3,4,6-트리클로로벤질)아민 (2.2 g, 44%) 을 제조하였다:
a. 아세토니트릴 (1 ℓ) 중 브롬화구리(Ⅱ) (105 g) 와 실시예 39, a 내지 c 부분에 기재된 2-니트로-3,4,6-트리클로로아닐린 (57 g) 의 혼합물에 tert-부틸 니트라이트 (90%, 37 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite? 플러그로 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 2-브로모-3-니트로-1,4,5-트리클로로벤젠 (53 g, 74%) 을 산출하였다. Rf =0.8 (1:4 EA/헵탄).
b. 2-브로모-3-니트로-1,4,5-트리클로로벤젠 (53 g), 트리부틸비닐주석 (58 ㎖, 62 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄을 갖는 착물 (1:1) (14 g) 을 톨루엔 (400 ㎖) 중에 100 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (1 ℓ) 에 취하고 불화칼륨 포화 용액 (300 ㎖) 으로 밤새 처리하였다. 혼합물을 Celite? 플러그를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 3-니트로-1,2,5-트리클로로-4-비닐벤젠을 백색 고체로서 산출하였다 (34 g, 78%). Rf =0.75 (1:4 EA/헵탄).
c. DCM 과 메탄올의 혼합물 (3:1, 300 ㎖) 중 3-니트로-1,4,5-트리클로로-2-비닐벤젠 (27 g) 의 용액을 -78 ℃ 에서 오존 기체로 2 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 산소로 10 분 동안 퍼징시킨 후, -78 ℃ 에서 디메틸 설파이드 (2 ㎖) 로 퀀칭시켰다. 혼합물을 0 ℃ 로 가온시키고, 10 % 나트륨 티오설페이트 용액 (200 ㎖) 으로 처리한 후, 많은 DCM 으로 희석시켰다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 2-니트로-3,4,6-트리클로로벤즈알데히드를 백색 고체로서 산출하였다 (20 g, 74%). Rf =0.5 (3:8 EA/헵탄). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.44 (s, 1H) 및 10.17 (s, 1H).
실시예 148. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.049)
2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (60 ㎎, 실시예 147 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (40 ㎎, 40%). Rf =0.65 (1:1 EA/헵탄). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3 H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.79 - 7.80 (m, 4H), 8.73 (s, 1H) 및 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 149. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.058)
2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (105 ㎎, 실시예 147 에 기재됨) 및 4-펜타플루오로티오벤조일 클로라이드 (111 ㎎) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (152 ㎎, 82%). MS (ES): M/Z [M+Na]=555. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 2.00 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H) 및 8.80 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -167.8 (d, J=150.4 Hz, 4F) 및 -147.6 (quin, J=150.4 Hz, 1F).
실시예 150. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-클로로벤즈아미드 (화합물 번호 2.061)
THF 중 4-클로로벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=441, RT=0.74 분.
실시예 151. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 2.062)
THF 중 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=475, RT=0.75 분.
실시예 152. N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-시아노벤즈아미드 (화합물 번호 2.063)
THF 중 4-시아노벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (10.5 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=432, RT=0.66 분.
실시예 153. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드 (화합물 번호 2.066)
THF 중 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (6 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=523, RT=0.73 분.
실시예 154. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 2.067)
THF 중 4-페녹시벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=499, RT=0.79 분.
실시예 155. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-요오도벤즈아미드 (화합물 번호 2.068)
THF 중 4-요오도벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=533, RT=0.77 분.
실시예 156. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-니트로벤즈아미드 (화합물 번호 2.069)
THF 중 4-니트로벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (6.7 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=452, RT=0.69 분.
실시예 157. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 2.190)
THF 중 3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=493, RT=0.76 분.
실시예 158. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 2.187)
THF 중 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=493, RT=0.75 분.
실시예 159. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.227)
THF 중 3-플루오로-4-메톡시벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (6.6 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=455, RT=0.69 분.
실시예 160. 2,4-디클로로- N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]벤즈아미드 (화합물 번호 2.230)
THF 중 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (4.2 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=475, RT=0.74 분.
실시예 161. N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-2,4-디플루오로벤즈아미드 (화합물 번호 2.228)
THF 중 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=443, RT=0.71 분.
실시예 162. 3-브로모- N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]벤즈아미드 (화합물 번호 2.229)
THF 중 3-브로모벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-2-메틸-3-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 147 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=485, RT=0.75 분.
실시예 163 내지 169 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00055
최종 생성물
V = C-R8; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
실시예 163. N -[1-시아노-1-메틸-2-(3,6,7-트리클로로-2 H -인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.039)
아세토니트릴 (2 ㎖) 중 N-클로로숙신이미드 (50 ㎎) 와 N-[2-(6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (25 ㎎, 실시예 143 에 기재됨) 의 혼합물을 60 ℃ 로 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 70 % 순도의 표제 화합물 (22 ㎎, 75%) 을 30 % 의 또다른 이성질체와 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=491. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.96 (s, 3 H), 4.81 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 2H) 및 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
실시예 164. N -[2-(3-브로모-6-클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.042)
아세토니트릴 (1 ㎖) 중 N-브로모숙신이미드 (10 ㎎) 와 N-[2-(6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (25 ㎎, 실시예 143 에 기재됨) 의 혼합물을 60 ℃ 로 3.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물 (12.5 ㎎, 42%) 을 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=501. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.90 (s, 3 H), 4.82 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H) 및 8.71 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
실시예 165. N -[2-(7-브로모-6-클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.043)
실시예 164 에 기재된 동일한 반응 혼합물로부터 또한 표제 화합물을 단리시켰다 (5 ㎎, 17%). MS (ES): M/Z [M+H]=501. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H) 및 8.75 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
실시예 166. N -[1-시아노-2-(3,6-디클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.044)
아세토니트릴 (1 ㎖) 중 N-클로로숙신이미드 (16 ㎎) 와 N-[2-(6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (50 ㎎, 실시예 143 에 기재됨) 의 혼합물을 60 ℃ 로 3.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제시켜 표제 화합물 (46 ㎎, 85%) 을 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.92 (s, 3 H), 4.80 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 2H) 및 8.65 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
실시예 167. N -[1-시아노-2-(6,7-디클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.045)
실시예 166 에 기재된 동일한 반응 혼합물로부터 또한 표제 화합물을 단리시켰다 (6 ㎎, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H) 및 8.81 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
실시예 168. N -[1-시아노-2-(3,7-디브로모-4,6-디클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.046)
아세토니트릴 중 과량의 N-브로모숙신이미드와 실시예 145 에 기재된 N-[2-(4,6-디클로로-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 혼합물을 60 ℃ 로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물 (13 ㎎) 을 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=613. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.97 (s, 3 H), 4.75 (br. s, 1 H), 4.88 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 2H) 및 8.65 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
실시예 169. N -[2-(7-브로모-6,7-디클로로-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.047)
실시예 168 에 기재된 동일한 반응 혼합물로부터 또한 표제 화합물을 단리시켰다 (18 ㎎). MS (ES): M/Z [M+Na]=557. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 2.00 (s, 3 H), 4.84 - 4.93 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H) 및 8.57 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
실시예 170. N -[2-(6-클로로-3-메틸-2 H -인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.050)
실시예 170 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00056
2-아미노-3-(6-클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (33 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (31 ㎎, 52%). 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.05 (dd, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 2H) 및 9.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로피오니트릴을 제조하였다. 다음과 같이 제조된 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-3-메틸-2H-인다졸로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 116, c 및 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)프로판-2-온을 제조하였다:
a. THF (3 ㎖) 중 디이소프로필아민 (0.31 ㎖) 의 용액에 -78 ℃ 에서 n-부틸 리튬의 용액 (헥산 중 1.6 mol, 1.26 ㎖) 을 첨가하였다. 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, THF (3 ㎖) 중 실시예 143, a 부분에 기재된 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-2H-인다졸 (469 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 -30 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 요오드화메틸 (0.126 ㎖) 을 -30 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 50 ℃ 로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 원하는 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-3-메틸-2H-인다졸과 출발 물질 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-2H-인다졸의 혼합물 (1.3:1, 408 ㎎) 을 산출하였다.
실시예 171 내지 174 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00057
최종 생성물
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 171. N -[2-(6-클로로-3-메톡시-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.001)
2-아미노-3-(6-클로로-3-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (15 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (24 ㎎, 82%). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.91 (s, 3H), 4.52 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J =2.0 Hz, 1H) 및 8.74 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-클로로-3-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (32 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-3-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (39 ㎎) 을 정량적으로 제조하였다. a 부분에서 5-클로로-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드 (1.2 g) 및 데카보란을 사용하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(5-클로로-3-니트로피리딘-2-일-메틸)아민 (0.4 g, 17%) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-클로로-3-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온을 제조하였다. a 부분에서 2-아미노-5-클로로-3-니트로피리딘으로부터 출발하거나 b 부분에서 시판되는 2-브로모-5-클로로-3-니트로피리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147, a 내지 c 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-클로로-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드를 제조하였다. 대안적으로는, 실시예 70 에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 오존 분해 대신에 c 부분에서 4 % 4산화오스뮴 수용액 (2 ㎖) 및 나트륨 퍼요오데이트 (1.2 g) 를 사용하는 산화성 쪼개짐을 THF 와 물의 혼합물 (10:1, 20 ㎖) 에서 수행하여 5-클로로-3-니트로-2-비닐피리딘 (1g) 으로부터 5-클로로-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드 (0.72 g, 72%) 를 산출하였다.
실시예 172. N -[2-(6-클로로-3-메톡시-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.002)
2-아미노-3-(6-클로로-3-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (15 ㎎, 실시예 171 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (20 ㎎, 67%). MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.92 (s, 3H), 4.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.2 Hz, 2H), 8.31 (d, J =1.9 Hz, 1H) 및 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.3 (s, 3F).
실시예 173. N -[2-(6-브로모-3-메톡시-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.007)
2-아미노-3-(6-브로모-3-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (20 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (21 ㎎, 66%). 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.93 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.51 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H) 및 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-브로모-3-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (117 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-브로모-3-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (20 ㎎) 을 제조하였다. a 부분에서 5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드 (5.5 g) 를 사용하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-일-메틸)아민 (6 g, 67%) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-브로모-3-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온을 제조하였다. 2-아미노-5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘 (58.6 g) 을 사용하고 a 부분에서 브롬화구리 대신에 요오드 (64 g) 를 사용하여 5-브로모-2-요오도-4-메틸-3-니트로피리딘 (28.7 g, 33%) 을 생성하는 것을 제외하고 실시예 147, a 내지 c 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-브로모-4-메틸-3-니트로-피리딘-2-카르복스알데히드를 제조하였다. c 부분에서 오존 분해 대신에 실시예 70 에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 4 % 4산화오스뮴 수용액 (3 ㎖) 및 나트륨 퍼요오데이트 (23.1 g) 를 사용한 산화성 쪼개짐을 THF 과 물의 혼합물 (10:1, 330 ㎖) 에서 수행하여 5-브로모-4-메틸-3-니트로-2-비닐피리딘 (18.8 g) 으로부터 5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드 (11.7 g, 59%) 를 산출하였다. 2-아미노-4-메틸-3-니트로피리딘 (101.5 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 38 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘 (120.2 g, 85%) 을 제조하였다.
실시예 174. N -[2-(6-클로로-3-메톡시-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.008)
2-아미노-3-(6-클로로-3-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (26 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (17 ㎎, 38%). 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.51 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H) 및 9.05 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-클로로-3-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (78 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 2-아미노-3-(6-클로로-3-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (26 ㎎) 을 제조하였다. a 부분에서 5-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드 (1.3 g) 를 사용하여 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(5-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘-2-일-메틸)아민 (1.4 g, 57%) 을 산출하는 것을 제외하고 실시예 116, a 내지 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-클로로-3-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온을 제조하였다. a 부분에서 2-아미노-5-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘 (32 g) 으로부터 출발하여 2-브로모-5-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘 (25.2 g, 59%) 을 생성하는 것을 제외하고 실시예 147, a 내지 c 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-클로로-4-메틸-3-니트로-피리딘-2-카르복스알데히드를 제조하였다. c 부분에서 오존 분해 대신 실시예 70 에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 4 % 4산화오스뮴 수용액 (1.5 ㎖) 및 나트륨 퍼요오데이트 (2.5 g) 를 사용한 산화성 쪼개짐을 THF 와 물의 혼합물 (10:1, 60 ㎖) 에서 수행하여 5-클로로-4-메틸-3-니트로-2-비닐피리딘 (2.3 g) 으로부터 5-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드 (1.3 g, 56%) 를 제조하였다. 2-아미노-4-메틸-3-니트로피리딘 (5 g) 으로부터 출발하고 N-브로모숙신이미드 대신에 N-클로로숙신이미드 (5.8 g) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 38, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-5-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘 (4.6 g, 75%) 을 제조하였다.
실시예 175 내지 177 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00058
최종 생성물
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 175. N -[2-(6-브로모-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.009)
2-아미노-3-(6-브로모-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (27 ㎎) 을 사용하는 것으로 실시예 1 에 기재된 절차로부터 변경한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (5 ㎎, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) 및 8.61 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-브로모-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (27 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-브로모-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (33 ㎎) 을 제조하였다. 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-브로모-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 116, c 및 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-브로모-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온을 제조하였다. 실시예 173 에 기재된 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-일-메틸)아민 (1.9 g) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 143, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-브로모-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.15 g, 9%) 을 1-(6-브로모-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-올 (0.14 g, 12%) 과 함께 단리시켰다.
실시예 176. N -[2-(6-브로모-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.023)
2-아미노-3-(6-브로모-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (56.7 ㎎, 실시예 175 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것으로 실시예 1 에 기재된 절차로부터 변경된 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (26 ㎎, 27%). MS (ES): M/Z [M+H]=498. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J =8.3 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) 및 8.61 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.3 (s, 3F).
실시예 177. N -[2-(6-클로로-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.010)
2-아미노-3-(6-클로로-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (32 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (4 ㎎, 9%). 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) 및 8.51 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-클로로-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (35 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (33 ㎎) 을 제조하였다. 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 116, c 및 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-클로로-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온을 제조하였다. 실시예 174 에 기재된 [2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-(5-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘-2-일-메틸)아민 (1.1 g) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 143, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.13 g, 13%) 을 1-(6-클로로-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-올 (0.13 ㎎, 21%) 과 함께 단리시켰다.
실시예 178 내지 179 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00059
최종 생성물
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
페닐 고리에 다양한 치환기를 갖는 개질된 유도체가 또한 상응하는 치환 벤조산 클로라이드를 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 178. N -[2-(6-브로모-7-메틸-2 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.003)
2-아미노-3-(6-브로모-7-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (60 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (60 ㎎, 61%). Rf =0.4 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M-H]=481. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.41 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J =8.6 Hz, 2H) 및 8.85 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 1-(6-브로모-7-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (0.25 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-브로모-7-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.15 g, 55%) 을 제조하였다:
a. THF (80 ㎖) 중 트리페닐포스핀 (3.7 g) 과 2-메틸-2-프로펜-1-올 (1.4 ㎖) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD, 2.7 ㎖) 를 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 6-브로모-7-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (2.3 g) 을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 6-브로모-7-메틸-2-(2-메틸-알릴)-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘을 산출하였다. 실시예 173 에 기재된 2-아미노-5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘 (5 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 38, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조된 5-브로모-4-메틸피리딘-2,3-디아민 (3.5 g, 80%) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 13, a 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 6-브로모-7-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (2.4 g, 74%) 을 제조하였다.
b. THF 와 물의 혼합물 (8:1, 18 ㎖) 중 6-브로모-7-메틸-2-(2-메틸-알릴)-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (0.9 g) 의 용액에 나트륨 퍼요오데이트 (2 g) 및 4 % 4산화오스뮴 수용액 (2 ㎖, 5 mol%) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 10 % 나트륨 티오설페이트 용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(6-브로모-7-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (0.3 g, 33%) 을 산출하였다.
실시예 179. N -[2-(6-브로모-7-메틸-2 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.004)
2-아미노-3-(6-브로모-7-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (90 ㎎, 실시예 178 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (65 ㎎, 43%). Rf =0.4 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M-H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.40 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.82 - 7.94 (m, 4H), 8.86 (s, 1H) 및 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 180 내지 198 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00060
최종 생성물
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-H; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
피라졸로피리딘 고리에 다양한 위치의 피리딘 질소를 갖는 개질된 유도체가 또한 실시예 199 내지 205 의 화합물에 대한 경우에서처럼 상응하는 치환 오르토-니트로메틸피리딘으로 출발하여 제조될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 180. N -[2-(6-클로로-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.005)
2-아미노-3-(6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (1.1 g) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (1 g, 49%). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1 H), 8.42 (d, J =0.8 Hz, 1H) 및 8.55 (d, J=2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (1 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (1.1 g, 97%) 을 제조하였다. 다음과 같이 제조된 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 116, c 및 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-클로로-3-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온을 제조하였다:
a. 1,2-디클로로에탄 (20 ㎖) 중 실시예 171 에 기재된 5-클로로-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드 (1 g) 의 용액에, 4Å 분자체 분말 및 실시예 116, a 부분에 기재된 2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필아민 (1.22 g) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.4 g) 및 아세트산 (0.33 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 65 ℃ 로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite? 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출시키고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.6 g, 37%) 을 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=326. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): -0.37 (s, 3H), -0.09 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.33 - 4.38 (m, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 8.00 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=0.7 Hz, 1H) 및 8.48 (d, J=2.1 Hz, 1H).
실시예 181. N -[2-(6-클로로-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.006)
2-아미노-3-(6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (35 ㎎, 실시예 180 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (13 ㎎, 20%). MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.96 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1 H), 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1H) 및 8.56 (d, J=2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.2 (s, 3F).
실시예 182. N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.011)
2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (156 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (133 ㎎, 48%). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.93 (s, 3H), 4.84 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.99 (s, 1 H), 8.20 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H) 및 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
1-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (471 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (416 ㎎, 80%) 을 제조하였다. 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드 (462 ㎎) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 180 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조된 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (289 ㎎, 39%) 으로부터 출발하는 것을 제외한 실시예 116, c 및 d 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온을 제조하였다. 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘 (50 g) 으로부터 출발하고 a 부분에서 브롬화구리 대신에 요오드 (69.9 g) 를 사용하여 5-브로모-2-요오도-3-니트로피리딘을 황색 고체로서 (27.4 g, 36%) 산출하는 것을 제외하고 실시예 147, a 내지 c 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드를 제조하였다. 실시예 70 에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 c 부분에서 오존 분해 대신에 4 % 4산화오스뮴 수용액 (4 ㎖) 및 나트륨 퍼요오데이트 (6.7 g) 를 사용한 산화성 쪼개짐을 THF 과 물의 혼합물 (10:1, 390 ㎖) 에서 수행하여 5-브로모-3-니트로-2-비닐피리딘 (6 g) 으로부터 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드를 황갈색 고체로서 (3.8 g, 62%) 산출하였다. 1-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온을 또한 다음과 같이 제조하였다:
a. DMF (240 ㎖) 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘 (243 g, WO 2006/103449, p. 106 에 기재됨) 의 용액에, 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (240 ㎖) 및 실시예 116, a 부분에 기재된 2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필아민 (1.22 g) 을 첨가하였다. 100 ℃ 에서 5 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-비닐]-디메틸아민의 짙은 보라색 잔류물을 거의 정량으로 산출하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
b. THF 와 물의 혼합물 (1:1, 150 ㎖) 중 2-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-비닐]-디메틸아민 (110 g) 의 용액에, 나트륨 퍼요오데이트 (260 g) 를 분할하여 첨가하면서, 혼합물을 약 25 ℃ 로 냉각시켰고, 빙조가 필요할 때도 있었다. 3 시간 후, 반응을 10 % 아황산나트륨 용액 (250 ㎖) 으로 퀀칭시켰다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 EA 에 취하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드를 황갈색 고체로서 산출하였다 (74.9 g, 80%). 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 8.38 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J=1.9 Hz, 1H) 및 10.21 (s, 1H).
c. 무수 디옥산 (20 ㎖) 중 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카르복스알데히드 (0.5 g) 와 4Å 분자체 분말 (1 g) 의 현탁액에 2-메틸알릴아민 (0.23 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.17 g) 및 아세트산 (0.2 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 가온시킨 후, 110 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Celite? 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 6-브로모-2-(2-메틸알릴)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.23 g, 42%) 을 산출하였다. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.71 (s, 3H), 4.96 (br. s, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.09 (br. s, 1H), 8.20 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H) 및 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H)
d. DCM 과 메탄올의 혼합물 (1:2, 3150 ㎖) 중 6-브로모-2-(2-메틸알릴)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (1.9 g) 의 용액을 30 분 동안 -78 ℃ 에서 오존 기체로 처리하였다. 혼합물을 산소로 20 분 동안 퍼징시킨 후, -78 ℃ 에서 디메틸 설파이드 (10 ㎖) 로 퀀칭시켰다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 후, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (1.35 g, 69%) 을 산출하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 2.21 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 8.45 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H) 및 8.65 (d, J=0.7 Hz, 1H).
대안적으로는, 1-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온을 또한 다음과 같이 제조하였다:
e. 에탄올 (110 ㎖) 중 철 (13 g) 의 현탁액에 HCl (12N, 10 ㎖) 를 실온에서 첨가하였다. 65 ℃ 에서 30 분 동안 혼합물을 가열한 후, 염화암모늄 포화 수용액 (25%, 35 ㎖) 을 첨가한 후, 에탄올 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘 (10 g, WO 2006/103449 에 기재됨) 의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃ 에서 4 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite? 플러그를 통해 여과하고, 이를 많은 에탄올로 헹궜다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 EA 에 취하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 3-아미노-5-브로모-2-메틸피리딘 (8.3 g) 을 산출하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
f. 클로로포름 (200 ㎖) 중 칼륨 아세테이트 (5.2 g) 와 3-아미노-5-브로모-2-메틸피리딘 (8.3 g) 의 혼합물에 실온에서 아세트산 무수물 (16.7 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 추가 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이소아밀니트라이트 (11.9 ㎖) 및 18-크라운-6-에테르 (1 g) 를 첨가하고, 혼합물을 26 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 Celite? 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 메탄올 (150 ㎖) 과 물 (10 ㎖) 의 혼합물 중 탄산칼륨 (10 g) 의 현탁액으로 0 ℃ 에서 2 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 EA 로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 DCM 과 헵탄의 혼합물로 분쇄시켜 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 산출하였다 (6.85 g, 10 g 의 5-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘으로부터의 75 % 전체 수율). MS (ES): M/Z [M+H]=198. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.33 (br. s, 2H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 13.47 (br. s, 1H).
g. 아세톤 중 탄산칼륨 (637 ㎎) 과 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (1.6 g) 의 혼합물에 클로로아세톤을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (0.43 g, 21%) 을 1-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)프로판-2-온 (1.46 g, 71%) 과 함께 산출하였다.
실시예 183. N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.012)
2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (223 ㎎, 실시예 182 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (145 ㎎, 38%). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.11 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=0.8 Hz, 1H) 및 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.2 (s, 3F).
실시예 184. N -[1-시아노-2-(6-요오도-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.026)
2-아미노-3-(6-요오도-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (25 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (17 ㎎, 43%). MS (ES): M/Z [M+H]=516. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.94 (s, 3H), 4.85 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) 및 8.75 (d, J=1.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F). 1-(6-요오도-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (35 ㎎; MS (ES): M/Z [M+H]=302) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-요오도-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (25 ㎎, 66%; MS (ES): M/Z [M+H]=328) 을 제조하였다. 6-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘으로부터 출발하는 것을 제외하고 클로로아세톤 및 탄산칼륨을 사용하는 실시예 182, g 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-요오도-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온을 제조하였다. 6-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 다음과 같이 제조하였다:
a. 저온에서 헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (2.2 몰 당량) 을 무수 아이스 아세톤 배스로 냉각된 무수 THF (20 ㎖) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.5 g) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 90 분 동안 교반한 후, 요오드를 첨가하고 (703 ㎎, 1.1 몰 당량), 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반한 다음, 약 5 ℃ 로 가온시키고, 염화암모늄 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 EA 로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 6-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 산출하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=246. 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성은 실시예 182, f 부분에 기재되어 있다.
실시예 185. N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.029)
2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (110 ㎎, 실시예 182 에 기재됨) 및 4-펜타플루오로티오벤조일 클로라이드 (126 ㎎) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (146 ㎎, 73%). MS (ES): M/Z [M+H]=510. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.96 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.95 (m, 4H), 8.23 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1H) 및 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -167.8 (d, J=150 Hz, 4F) 및 -147.7 (quin, J=150 Hz, 1F).
실시예 186. N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-클로로벤즈아미드 (화합물 번호 3.046)
THF 중 4-클로로벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 182 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=418, RT=0.56 분.
실시예 187. N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 3.047)
THF 중 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 182 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=452, RT=0.59 분.
실시예 188. N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 3.048)
THF 중 4-페녹시벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 182 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (6.7 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=476, RT=0.63 분.
실시예 189. N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-요오도벤즈아미드 (화합물 번호 3.049)
THF 중 4-요오도벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 182 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (8.3 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=510, RT=0.59 분.
실시예 190. N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-바이페닐-4-카르복스아미드 (화합물 번호 3.050)
THF 중 바이페닐-4-카르보닐 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 182 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (6.3 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=460, RT=0.63 분.
실시예 191. N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-헥실벤즈아미드 (화합물 번호 3.051)
THF 중 4-헥실벤조일 클로라이드 (0.16 mmol) 의 용액 및 TEA (3%v./v.) 와 혼합된 THF 중 2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (0.075 mmol, 실시예 182 에 기재됨) 의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 60 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 고체 잔류물로서 단리시켰다 (13.9 ㎎). 이를 추가의 생물학적 평가를 위해 DMSO 에 용해시키고 LCMS 로 분석하였다. MS (ES): M/Z [M+H]=468, RT=0.76 분.
실시예 192. N -[1-시아노-1-메틸-2-(2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.045)
2-아미노-2-메틸-3-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-프로피오니트릴 (27 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (8 ㎎). MS (ES): M/Z [M+H]=390. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.94 (s, 3H), 4.87 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.43 (s, 1H) 및 8.65 (d, J=2.9 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F). 1-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (37 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-2-메틸-3-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-프로피오니트릴 (37 ㎎) 을 제조하였다. 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (380 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 클로로아세톤 및 탄산칼륨을 사용하는 실시예 182, g 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (37 ㎎, 6.6%;. MS (ES): M/Z [M+H]=176) 을 제조하였다. 3-아미노-2-메틸피리딘 (1 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 182, f 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (380 ㎎, 34%) 을 제조하였다.
실시예 193. N -[2-(6-브로모-5-메톡시-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.052)
2-아미노-3-(6-브로모-5-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (76 ㎎, 47%). MS (ES): M/Z [M+H]=498. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.93 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.76 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.11 (s, 2 H) 및 8.20 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F). 1-(6-브로모-5-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (230 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(6-브로모-5-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (230 ㎎) 을 제조하였다. 1-(6-브로모-5-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (1.2 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 클로로아세톤 및 탄산칼륨을 사용하는 실시예 182, g 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-브로모-5-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (230 ㎎, 15%) 을 제조하였다. N-(5-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (3.89 g) 로부터 출발하고 클로로포름 대신에 톨루엔을 사용하는 것을 제외하고 실시예 182, f 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(6-브로모-5-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (2.05 g, 60%) 을 제조하였다. 아세트산 (20 ㎖) 중 브롬 (2.2 ㎖) 으로 N-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (3.1 g) 를 브롬화시켜 N-(5-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (3.89 g, 87%) 를 제조하였다. 아세트산 무수물에서 3-아미노-6-메톡시-2-메틸피리딘을 아세틸화시켜 N-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)아세트아미드를 제조하였다. 6-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘의 철 환원에 의해 3-아미노-6-메톡시-2-메틸피리딘을 제조하였다. 45 ℃ 에서 밤새 메탄올 (60 ㎖) 중 탄산칼륨 (13.3 g) 으로 6-플루오로-2-메틸-3-니트로피리딘 (5 g) 을 메탄올 대체함으로써 6-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘 (5 g, 93%) 을 제조하였다.
실시예 194. N -[2-(6-브로모-5-메톡시-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.053)
2-아미노-3-(6-브로모-5-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎, 실시예 193 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (67.5 ㎎, 41%). MS (ES): M/Z [M+H]=514. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.93 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.76 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J=14.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.12 (s, 1 H) 및 8.20 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.2 (s, 3F).
실시예 195. N -[1-시아노-2-(5,6-디브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.042)
2-아미노-3-(5,6-디브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (60 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (51 ㎎, 56%). MS (ES): M/Z [M+H]=546. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.68 (s, 3H), 5.15 (d, J=13.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.78 (s, 1H) 및 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F). 1-(5,6-디브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (280 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5,6-디브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (260 ㎎, 86%; MS (ES): M/Z [M+H]=360) 을 제조하였다. 5,6-디브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (1.18 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 클로로아세톤 및 탄산칼륨을 사용하여 실시예 182, g 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(5,6-디브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (300 ㎎) 을 제조하였다. 3-아미노-5,6-디브로모-2-메틸피리딘 (1.5 g) 으로부터 출발하고 클로로포름 대신에 톨루엔을 사용하는 것을 제외하고 실시예 182, f 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5,6-디브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (1.18 g, 75%) 을 제조하였다. 50 ℃ 에서 아세토니트릴 (80 ㎖) 중 N-브로모숙신이미드 (2.1 g) 로 3-아미노-5-브로모-2-메틸피리딘 (2 g, 실시예 182 에 기재됨) 을 브롬화시켜 3-아미노-5,6-디브로모-2-메틸피리딘 (2.53 g, 89%) 을 제조하였다.
실시예 196. N -[1-시아노-2-(5,6-디브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.043)
2-아미노-3-(5,6-디브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (60 ㎎, 실시예 195 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (28 ㎕) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (44 ㎎, 47%). MS (ES): M/Z [M+H]=562. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.68 (s, 3H), 5.13 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.79 (s, 1H) 및 9.04 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.9 (s, 3F).
실시예 197. N -[1-시아노-2-(5-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.044)
2-아미노-3-(5-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (33 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (46 ㎎, 84%). Rf =0.4 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.69 (s, 3H), 5.06-5.24 (m, 2H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H) 및 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F). 1-(5-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (50 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [40 ㎎, 73%; Rf =0.35 (EA)] 을 제조하였다. 5-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.5 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 클로로아세톤 및 탄산칼륨을 사용하는 실시예 182, g 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 1-(5-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 [80 ㎎, 12%; Rf =0.25 (2:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다. 3-아미노-6-브로모-2-메틸피리딘 (2 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 182, f 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 5-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.5 g, 24%) 을 제조하였다. 6-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘 (4 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 182, e 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 3-아미노-6-브로모-2-메틸피리딘 [3.2 g, 93%; Rf =0.75 (1:1 EA/헵탄)] 을 제조하였다.
실시예 198. N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.056)
2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤조산 (80 ㎎, 0.357 mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC.HCl, 78 ㎎, 0.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (HOBt.H2O, 69 ㎎, 0.45 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (71 ㎕) 을 DMF (2 ㎖) 중에 20 분 동안 실온에서 교반한 후, 2-아미노-3-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎, 0.357 mmol, 실시예 182 에 기재됨) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 염화암모늄 포화 용액으로 퀀칭시키고, EA 로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (17 ㎎, 9%). MS (ES): M/Z [M+H]=486. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.91 (s, 3H), 4.90 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 8.15-8.28 (m, 2H), 8.38 (s, 1 H) 및 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -108.6 (td, J=11.9, 9.2 Hz, 1 F) 및 -58.3 (s, 3F). 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤조산을 다음과 같이 제조하였다:
a. 1-브로모-2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤젠 (0.9 g), 트리부틸(비닐)주석 (1.32 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (0.127 ㎎) 을 톨루엔 (30 ㎖) 에서 환류 하에 가열하였다. 반응을 TLC 로 모니터링하고 반응 완료시, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 불화칼륨 포화 수용액과 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA 로 희석시키고, Celite? 플러그로 여과하고, 많은 EA 로 헹궜다. 여과액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-1-비닐벤젠을 산출하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
b. DCM (38 ㎖) 과 메탄올 (12 ㎖) 의 혼합물에 용해된 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-1-비닐벤젠을 오존 기체로 10 분 동안 처리하였다. 1000 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 혼합물을 산소로 2 분 동안 그리고 질소로 20 분 동안 퍼징시킨 후, 디메틸 설파이드 (0.5 ㎖), 이어서 10 % 나트륨 티오설페이트 용액 (10 ㎖) 으로 퀀칭시키고, DCM 으로 희석시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드를 산출하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
c. 물 (6 ㎖) 중 아염소산나트륨 (510 ㎎) 과 인산나트륨 1염기성 (810 ㎎) 의 용액을 2-메틸-2-부텐 (2 ㎖) 과 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 희석시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 산성화시키고, EA 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤조산을 고체로서 산출하였다 (3 단계에 대해 290 ㎎, 37%). 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 7.06 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H) 및 8.10 (t, J=8.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -103.6 (dd, J=10.6, 8.6 Hz, 1 F) 및 -58.2 (s, 3F).
실시예 199. N -[2-(5-브로모-2 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 4.001)
2-아미노-3-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (140 ㎎, 84%). Rf =0.55 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.69 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) 및 9.05 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
1-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)프로판-2-온 (0.4 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [0.35 g, 79%, Rf =0.3 (100% EA)] 을 제조하였다. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.65 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 4.59 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) 및 9.09 (t, J=1.0 Hz, 1H).
1-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)프로판-2-온을 다음과 같이 제조하였다:
a. 에탄올 (60 ㎖) 중 철 (6.4 g) 의 현탁액에 HCl (12N, 1 ㎖) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 염화암모늄 포화 수용액 (25%, 20 ㎖), 이어서 에탄올 중 2-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘 (5 g) 의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite? 플러그를 통해 여과하고, 이를 많은 에탄올로 헹궜다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 EA 에 취하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 5-아미노-2-브로모-4-메틸피리딘 (4.4 g) 을 산출하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
b. 클로로포름 (125 ㎖) 중 5-아미노-2-브로모-4-메틸피리딘 (4.4 g) 과 칼륨 아세테이트 (1.8 g) 의 혼합물에 아세트산 무수물 (3.5 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이소아밀니트라이트 (2.5 ㎖) 및 18-크라운-6-에테르 (0.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 26 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 Celite? 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 메탄올 (125 ㎖) 중 탄산칼륨의 현탁액으로 실온에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 EA 로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 DCM 과 헵탄의 혼합물로 분쇄시켜 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 산출하였다 [1.35 g, 5 g 의 2-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘으로부터의 30% 전체 수율; 또한 N-(6-브로모-4-메틸-피리딘-3-일)-아세트아미드 (3.2 g) 를 회수함]. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.05 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) 및 13.81 (br. s, 1H).
c. 아세톤 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (1.6 g) 과 탄산칼륨 (637 ㎎) 의 혼합물에 클로로아세톤을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)프로판-2-온 [0.4 g, 23%, Rf =0.25 (2:1 EA/헵탄)] 을 1-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)프로판-2-온 [1 g, 58%, Rf =0.45 (1:1 EA/헵탄)] 과 함께 산출하였다. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 2.28 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) 및 9.06 (s, 1H).
실시예 200. N -[2-(5-브로모-2 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 4.002)
2-아미노-3-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎, 실시예 199 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (92 ㎎) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (150 ㎎, 87%). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.69 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.04 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=0.6 Hz, 1 H) 및 9.05 (d, J=1.1 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.9 (s, 3F).
실시예 201. N -[2-(4-브로모-2 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 4.003)
2-아미노-3-(4-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴과 2-아미노-3-(4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-2-메틸프로피오니트릴의 1:1 혼합물 (100 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 반-분취형 HPLC 로 정제한 후 백색 고체로서 산출하였다 (50 ㎎). Rf =0.5 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 5.21 (br. s., 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.32 (s 1H), 8.39 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H) 및 9.24 (s, 1H).
다음과 같이 제조된 1-(4-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)프로판-2-온과 1-(4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)프로판-2-온의 1:1 혼합물 (0.47 g) 로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 2-아미노-3-(4-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴과 2-아미노-3-(4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-2-메틸프로피오니트릴의 혼합물 [0.4 g, 77%, Rf =0.3 (100% EA)] 을 제조하였다:
a. 이소아밀니트라이트 (4.4 ㎖, 1.5 몰 당량) 를 아세토니트릴 (120 ㎖) 중 2-아미노-5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘 (5 g) 의 용액에 0 ℃ 에서 적가한 후, 실온으로 밤새 가온시켰다. 혼합물을 0 ℃ 로 재냉각시킨 후, 많은 이소아밀니트라이트 (4.4 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 3-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘을 백색 고체로서 산출하였다 [Rf =0.75 (3:7 EA/헵탄)].
b. 에탄올 (70 ㎖) 중 철 (4.3 g) 의 현탁액에 HCl (12N, 0.7 ㎖) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 염화암모늄 포화 수용액 (25%, 14 ㎖), 이어서 에탄올 중 3-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘 (3.34 g) 의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite? 플러그를 통해 여과하고, 이를 많은 에탄올로 헹궜다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 EA 에 취하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 3-아미노-5-브로모-4-메틸피리딘 [2.8 g, 97%, Rf =0.75 (1:1 EA/헵탄)] 을 산출하였다.
c. 클로로포름 (125 ㎖) 중 3-아미노-5-브로모-4-메틸피리딘 (2.8 g) 과 칼륨 아세테이트 (1.2 g) 의 혼합물에 아세트산 무수물 (2.2 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이소아밀니트라이트 (1.6 ㎖) 및 18-크라운-6-에테르 (0.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 26 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 Celite? 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 메탄올 (125 ㎖) 중 탄산칼륨의 현탁액으로 실온에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 EA 로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 DCM 과 헵탄의 혼합물로 분쇄시켜 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 [1 g, 34%, Rf =0.4 (1:1 EA/헵탄)] 을 산출하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.25 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.06 (s, 1H) 및 14.02 (br. s, 1H).
d. 아세톤 중 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (1 g) 과 탄산칼륨 (0.39 g) 의 혼합물에 클로로아세톤 (0.5 g) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(4-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)프로판-2-온과 1-(4-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)프로판-2-온의 1:1 혼합물 [0.85 g, 66%, Rf =0.2 (1:1 EA/헵탄)] 을 산출하였다.
실시예 202. N -[2-(7-브로모-2 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 4.005)
2-아미노-3-(7-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (151 ㎎, 90%). Rf =0.25 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 5.09-5.41 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H) 및 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 1-(7-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)프로판-2-온 (0.9 g) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(7-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 [0.84 g, 85%, Rf =0.3 (100% EA)] 을 제조하였다:
a. 에탄올 (120 ㎖) 중 철 (12.8 g) 의 현탁액에 HCl (12N, 2 ㎖) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 염화암모늄 포화 수용액 (25%, 40 ㎖), 이어서 에탄올 중 2-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘 (10 g) 의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite? 플러그를 통해 여과하고, 이를 많은 에탄올로 헹궜다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고, 이를 EA 에 취하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 3-아미노-2-브로모-4-메틸피리딘을 밝은 갈색 고체로서 산출하였다 (7.3 g, 85%).
b. 아세트산 (100 ㎖) 중 3-아미노-2-브로모-4-메틸피리딘 (4.5 g) 과 칼륨 아세테이트 (2.84 g) 의 혼합물에 10 ℃ 에서 물 (5 ㎖) 중 아질산나트륨 (1.9 g) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 EA 로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 7-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (1.2 g, 25%) 을 산출하였다.
c. 아세톤 중 7-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (1 g) 과 탄산칼륨 (0.39 g) 의 혼합물에 클로로아세톤 (0.5 g) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(7-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)프로판-2-온 [0.93 g, 72%, Rf =0.25 (2:1 EA/헵탄)] 을 1-(7-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)프로판-2-온 [0.25 g, 19%, Rf =0.5 (2:1 EA/헵탄)] 과 함께 산출하였다.
실시예 203. N -[2-(7-브로모-2 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 4.006)
2-아미노-3-(7-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (100 ㎎, 실시예 202 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (93 ㎎) 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (153 ㎎, 89%). Rf =0.25 (1:1 EA/헵탄). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 5.18 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.90 (m, 3 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.71 (s 1 H) 및 9.01 (d, J=1.1 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
실시예 204. N-[2-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 5.001)
2-아미노-3-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (35 ㎎) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (28 ㎎, 48%). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.99 (s, 3H), 4.93 (d, J=2.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H) 및 8.73 (d, J=2.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
다음과 같이 제조된 1-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (79 ㎎) 으로부터 출발하는 것을 제외하고 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-아미노-3-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (70 ㎎, 80%) 을 제조하였다:
a. 아세톤 (20 ㎖) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.5 g, Synthonix Corporation, Wake Forest, NC-USA) 과 탄산칼륨 (0.19 g) 의 혼합물에 클로로아세톤 (0.26 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 1-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)프로판-2-온 (85 ㎎, 13%) 을 1-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로판-2-온 (0.37 g, 58%) 과 함께 산출하였다.
실시예 205. N -[2-(5-브로모-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 5.002)
2-아미노-3-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-2-메틸프로피오니트릴 (35 ㎎, 실시예 204 에 기재됨) 및 4-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다 (30.7 ㎎, 50%). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.99 (s, 3H), 4.94 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.20 (s 1 H), 8.26 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.37 (s 1 H) 및 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -42.2 (s, 3F).
실시예 206 및 207 의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pat00061
최종 생성물
V = N; W = C-H; X = C-R10; Y = C-R11;
Q = C-R2; P = N;
R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H;
Z = C(O); R7 = p-페닐-R.
실시예 206. N -[1-시아노-2-(3,6-디클로로-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.017)
아세토니트릴 (3.5 ㎖) 중 N-클로로숙신이미드 (51 ㎎) 과 N-[2-(6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (134 ㎎, 실시예 180 에 기재됨) 의 혼합물을 60 ℃ 로 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (129 ㎎, 89%). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.10 - 5.20 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H) 및 8.99 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
실시예 207. N -[2-(3-브로모-6-클로로-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.019)
아세토니트릴 (3.5 ㎖) 중 N-브로모숙신이미드 (68 ㎎) 와 N-[2-(6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (134 ㎎, 실시예 180 에 기재됨) 의 혼합물을 60 ℃ 로 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 산출하고 이를 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (125 ㎎, 80%). MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.10 - 5.22 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J =8.7 Hz, 2H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1H) 및 9.00 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
하기 표 1 은 하기 구조 (ⅠJ) 를 갖는 화학식 (Ⅰ) 에 포함되는 특정 화합물을 나타낸다:
[표 1]
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
특히 관심있는 화학식 (ⅠJ) 의 화합물에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다:
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.001)
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 1.002)
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.003)
N-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.004)
N-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.005)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.006)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.007)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.008)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.009)
N-[1-시아노-2-(5,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.010)
N-[1-시아노-2-(5,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.011)
N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.012)
N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.013)
N-[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.014)
N-[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.015)
N-[1-시아노-2-(5-시아노-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.016)
N-[1-시아노-2-(5-시아노-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.017)
N-[2-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.018)
N-[2-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.019)
N-[2-(5-브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.020)
N-[2-(5-브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.021)
N-[1-시아노-2-(5-시아노-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설피닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.022)
N-[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설피닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.023)
N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설피닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.024)
N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.025)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.026)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-시아노-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.027)
N-[2-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.028)
N-[2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.029)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.030)
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 1.031)
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 1.032)
N-[-2-(6-클로로-4-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.033)
N-[2-(6-클로로-4-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.034)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.035)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-트리플루오로메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.036)
N-[2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.037)
N-[2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.038)
N-[2-(6-클로로-4-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 1.039)
N-[2-(5-클로로-6-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.040)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.041)
N-[2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 1.042)
N-[2-(4-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.043)
N-[2-(4-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.044)
N-[2-(4-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 1.045)
N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]바이페닐-4-카르복스아미드 (화합물 번호 1.046)
N-{1-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노프로필}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.047)
N-{1-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노프로필}-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.048)
N-{1-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노-3-메틸부틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.049)
N-{1-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노-3-메틸부틸}-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.050)
N-{1-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노-2,2-디메틸프로필}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.051)
N-{1-[(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)메틸]-1-시아노-2,2-디메틸프로필}-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.052)
N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-tert-부틸벤즈아미드 (화합물 번호 1.053)
N-[1-시아노-2-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.054)
N-[1-시아노-2-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.055)
N-[1-시아노-2-(6-시아노-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.056)
N-[2-(4-브로모-5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.057)
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(히드록시메틸)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.058)
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(히드록시메틸)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.059)
N-[2-(4-브로모-6-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.060)
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(메틸티오메틸)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.061)
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(메톡시메틸)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.062)
N-[2-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-(메탄설포닐메틸)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.063)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.064)
(+)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.096)
(-)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.097)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.065)
N-[1-시아노-2-(6-시아노-4-트리플루오로메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.066)
N-[2-(6-클로로-4-시아노-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.067)
N-{2-[6-클로로-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-벤조트리아졸-2-일]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.068)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-(1,2,2,2-테트라플루오로에틸)벤즈아미드 (화합물 번호 1.069)
N-[2-(4-클로로-6-메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.070)
N-[2-(4-클로로-6-메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.071)
N-[1-시아노-2-(5-메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.072)
N-[1-시아노-2-(5-메톡시-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.073)
N-[2-(4-아미노메틸-6-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.074)
N-[2-(6-클로로-4-비닐-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.075)
N-[2-(6-클로로-4-비닐-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.076)
N-{2-[6-클로로-4-(1,2-디히드록시에틸)-2H-벤조트리아졸-2-일]-1-시아노-1-메틸-에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.077)
N-{2-[6-클로로-4-(1,2-디플루오로에틸)-2H-벤조트리아졸-2-일]-1-시아노-1-메틸-에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.078)
N-[2-(6-클로로-4-포르밀-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.079)
N-[2-(6-클로로-4-디메틸아미노메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.080)
N-[2-(6-클로로-4-히드록시메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.081)
6-클로로-2-[2-시아노-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}아미노)-프로필]-2H-벤조트리아졸-4-카르복실산 (화합물 번호 1.082)
메틸 6-클로로-2-[2-시아노-2-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}-아미노)프로필]-2H-벤조트리아졸-4-카르복실레이트 (화합물 번호 1.084)
N-[2-(5-클로로-4,7-디브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.085)
N-[2-(4-브로모-5,7-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.086)
N-[2-(4-브로모-5,7-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.087)
N-[1-시아노-2-(4,6-디브로모-5,7-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.088)
N-[1-시아노-2-(4,6-디브로모-5,7-디클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.089)
N-[1-시아노-2-(5,7-디클로로-4-플루오로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.090)
N-[1-시아노-2-(5,7-디클로로-4-플루오로-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.091)
N-[2-(5-클로로-4,7-디메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.092)
N-[2-(5-클로로-4,7-디메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.093)
N-[2-(5-브로모-4-플루오로-7-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.094)
N-[2-(5-브로모-4-플루오로-7-메틸-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.095)
(+)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.096)
(-)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.097)
N-[2-(5-클로로-4,7-디브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-시아노벤즈아미드 (화합물 번호 1.098)
N-[2-(5-클로로-4,7-디브로모-2H-벤조트리아졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드 (화합물 번호 1.099)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-요오도벤즈아미드 (화합물 번호 1.100)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 1.101)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-시아노벤즈아미드 (화합물 번호 1.102)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드 (화합물 번호 1.103)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.104)
(+)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.105)
(-)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 1.106)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 1.146)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 1.143).
숫자 1.001 내지 1.157 은 이후 확인 및 참고를 위해 상기 화합물에 부여된다.
하기 표 2 는 하기 구조 (ⅠK) 를 갖는 화학식 (Ⅰ) 에 포함되는 특정 화합물을 나타낸다:
[표 2]
Figure pat00067
Figure pat00068
Figure pat00069
Figure pat00070
Figure pat00071
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
특히 관심있는 화학식 (ⅠK) 의 화합물에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다:
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.001)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(5-니트로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.002)
N-[1-시아노-2-(5,7-디클로로-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.003)
N-[1-시아노-2-(5,7-디클로로-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 2.004)
N-[1-시아노-2-(5,7-디클로로-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.005)
N-[2-(5-클로로-7-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.006)
N-[2-(5-클로로-7-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.007)
N-[2-(6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.008)
N-[2-(6-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.009)
N-[1-시아노-2-(5,7-디클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.010)
N-[2-(5,7-디클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.011)
N-[2-(5-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.012)
N-[2-(5-클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.013)
N-[2-(5-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.014)
N-[2-(5-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.015)
N-[1-시아노-2-(3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.016)
N-{2-[6-클로로-3-(2-메톡시에톡시)-2H-인다졸-2-일]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.017)
N-{2-[6-클로로-3-(2-디메틸아미노에톡시)-2H-인다졸-2-일]-1-시아노-1-메틸에틸}-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.018)
N-[1-시아노-2-(5,7-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.019)
N-[1-시아노-2-(5,7-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.020)
N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.021)
N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.022)
N-[2-(6-브로모-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.023)
N-[2-(6-브로모-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.024)
N-[1-시아노-2-(3-메톡시-6-트리플루오로메틸-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.025)
N-[1-시아노-2-(3-메톡시-6-트리플루오로메틸-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.026)
N-[2-(6-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.027)
N-[2-(6-클로로-3-에톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.028)
N-[2-(6-클로로-3-프로폭시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.029)
N-[2-(6-클로로-3-프로폭시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.030)
N-[2-(6-클로로-3-부톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.031)
메틸 2-[2-시아노-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일아미노)에틸]-3-메톡시-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (화합물 번호 2.032)
N-[1-시아노-2-(3-메톡시-6-니트로-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.033)
N-[2-(6-아미노-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.034)
N-[2-(6-아세틸아미노-3-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.035)
메틸 2-[2-시아노-2-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일아미노)에틸]-3-메톡시-2H-인다졸-6-카르복스아미드 (화합물 번호 2.036)
N-[2-(6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.037)
N-[2-(6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.038)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(3,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.039)
N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.040)
N-[1-시아노-2-(4,6-디클로로-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.041)
N-[2-(3-브로모-6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.042)
N-[2-(7-브로모-6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.043)
N-[1-시아노-2-(3,6-디클로로-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.044)
N-[1-시아노-2-(6,7-디클로로-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.045)
N-[1-시아노-2-(3,7-디브로모-4,6-디클로로-2H-인다졸-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.046)
N-[2-(7-브로모-6,7-디클로로-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.047)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.048)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.049)
N-[2-(6-클로로-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.050)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.058)
(+)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.059)
(-)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 2.060)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-클로로벤즈아미드 (화합물 번호 2.061)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 2.062)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-시아노벤즈아미드 (화합물 번호 2.063)
(+)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-시아노벤즈아미드 (화합물 번호 2.064)
(-)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-시아노벤즈아미드 (화합물 번호 2.065)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드 (화합물 번호 2.066)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 2.067)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-요오도벤즈아미드 (화합물 번호 2.068)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-4-니트로벤즈아미드 (화합물 번호 2.069)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 2.187)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 2.190)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 2.227)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]-2,4-디플루오로벤즈아미드 (화합물 번호 2.228)
3-브로모-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]벤즈아미드 (화합물 번호 2.229)
2,4-디클로로-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,6,7-트리클로로-2H-인다졸-2-일)에틸]벤즈아미드 (화합물 번호 2.230).
숫자 2.001 내지 2.230 은 이후 확인 및 참고를 위해 상기 화합물에 부여된다.
하기 표 3 은 하기 화학식 (ⅠD) 에 포함되는 특정 화합물을 나타낸다:
[표 3]
Figure pat00075
Figure pat00076
Figure pat00077
Figure pat00078
특히 관심있는 화학식 (ⅠD) 의 화합물에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다:
N-[2-(6-클로로-3-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.001)
N-[2-(6-클로로-3-메톡시-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.002)
N-[2-(6-브로모-7-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.003)
N-[2-(6-브로모-7-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.004)
N-[2-(6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.005)
N-[2-(6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.006)
N-[2-(6-브로모-3-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.007)
N-[2-(6-클로로-3-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.008)
N-[2-(6-브로모-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.009)
N-[2-(6-클로로-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.010)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.011)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.012)
N-[1-시아노-2-(3,6-디클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.017)
N-[2-(3-브로모-6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.019)
N-[2-(6-브로모-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.023)
(+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.024)
(-)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.025)
N-[1-시아노-2-(6-요오도-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.026)
(+)-N-[1-시아노-2-(6-요오도-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.027)
(-)-N-[1-시아노-2-(6-요오도-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.027)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.029)
(+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.030)
(-)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-펜타플루오로티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.030)
N-[2-(6-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 3.032)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸설포닐벤즈아미드 (화합물 번호 3.033)
(+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.034)
(-)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.035)
N-[2-(6-요오도-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.039)
(+)-N-[2-(6-요오도-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.040)
(-)-N-[2-(6-요오도-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.041)
N-[1-시아노-2-(5,6-디브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.042)
N-[1-시아노-2-(5,6-디브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 3.043)
N-[1-시아노-2-(5-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.044)
N-[1-시아노-1-메틸-2-(2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.045)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-클로로벤즈아미드 (화합물 번호 3.046)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 (화합물 번호 3.047)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-페녹시벤즈아미드 (화합물 번호 3.048)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-요오도벤즈아미드 (화합물 번호 3.049)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-바이페닐-4-카르복스아미드 (화합물 번호 3.050)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-헥실벤즈아미드 (화합물 번호 3.051)
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.056)
숫자 3.001 내지 3.104 는 이후 확인 및 참고를 위해 상기 화합물에 부여된다.
하기 표 4 는 하기 화학식 (ⅠF) 에 포함되는 특정 화합물을 나타낸다:
[표 4]
Figure pat00079
Figure pat00080
특히 관심있는 화학식 (ⅠF) 의 화합물에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다:
N-[2-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 4.001)
N-[2-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 4.002)
N-[2-(4-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 4.003)
N-[2-(7-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 4.005)
N-[2-(7-브로모-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 4.006).
하기 표 5 는 하기 화학식 (ⅠG) 에 포함되는 본 발명의 특정 화합물을 나타낸다:
[표 5]
Figure pat00081
특히 관심있는 화학식 (ⅠG) 의 화합물에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다:
N-[2-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 5.001)
N-[2-(5-브로모-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메틸티오벤즈아미드 (화합물 번호 5.002).
실시예 208. (+)- N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.096) 및 (-)- N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.097) 를 산출하기 위한 N -[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2 H -벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 1.064) 의 거울상 이성질체의 분리
N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (1.135 g, 상기 기재된 화합물 번호 1.064) 의 공급 용액을 에탄올에서 교반하고 완전한 용해가 달성될 때까지 가열하여 제조하였다. 공급 용액을 사용 전에 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 거울상 이성질체를 CHIRALPAK?AD? 컬럼 (CHIRAL Technologies Inc., 20 ㎛ 입자 크기의 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트) 다당류 CHIRALPAK?AD? 고정상, 5 ㎝ 내부 직경, 50 ㎝ 길이, 25 ℃ 및 120 ㎖/분의 유속) 을 사용하여 분리하였다. 2 개의 크로마토그래피 용출 피크 각각에 대한 크로마토그래피 공정으로부터 수집된 분획을, 40 ℃ 및 50 mbar 에서 벤치 탑 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 용매 제거 후, 생성물을 40 ℃ 의 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 표적 유토머 (+)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 제 1 용출 피크로부터 단리시키고, 이의 회수율은 97.5 % (0.554 g) 였다. 백분율 거울상 이성질체 과량의 유토머가, 100 ㎜ 의 셀 경로로 589 ㎚ 파장을 사용하여 22 ℃ 에서 CH2Cl2 중 10.4 ㎎/㎖ 의 농도로 +12.1°의 특정 광학 회전 평균으로 99.9 % 우수하였다 (Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USA 에서 Perkin-Elmer Polarimeter 341 로 측정됨). 디스토머 (-)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 제 2 용출 피크로부터 단리시키고, 이의 회수율은 96.6 % (0.548 g) 였다. 백분율 거울상 이성질체 과량의 디스토머가, 100 ㎜ 의 셀 경로로 589 ㎚ 파장을 사용하여 22 ℃ 에서 CH2Cl2 중 10.2 ㎎/㎖ 의 농도로 -12.7°의 특정 광학 회전 평균으로 99.9 % 우수하였다 (Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USA 에서 Perkin-Elmer Polarimeter 341 로 측정됨).
실시예 209. (+)- N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.024) 및 (-)- N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.025) 를 산출하기 위한 N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.011) 의 거울상 이성질체의 분리
N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (1.95 g, 상기 기재된 화합물 번호 3.011) 의 공급 용액을 에탄올 (220 ㎖) 에서 교반하고 완전한 용해가 달성될 때까지 가열하여 제조하였다. 공급 용액을 사용 전에 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 거울상 이성질체를, 9 분 마다 65 ㎖ 의 주입 부피로 CHIRALPAK?AD? 컬럼 (CHIRAL Technologies Inc., 20 ㎛ 입자 크기의 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트) 다당류 CHIRALPAK?AD? 고정상, 5 ㎝ 내부 직경, 50 ㎝ 길이, 25 ℃ 및 120 ㎖/분의 유속) 을 사용하여 분리하였다. 2 개의 크로마토그래피 용출 피크 각각에 대한 크로마토그래피 공정으로부터 수집된 분획을, 40 ℃ 및 50 mbar 에서 벤치 탑 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 용매 제거 후, 생성물을 40 ℃ 의 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 표적 유토머 (+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 제 1 용출 피크로부터 단리시키고, 이의 회수율은 77.9 % (0.76 g) 였다. 백분율 거울상 이성질체 과량의 유토머가, 589 ㎚ 파장을 사용하여 22 ℃ 에서 CH2Cl2 중 10.1 ㎎/㎖ 의 농도로 +48.6°의 특정 광학 회전 평균으로 99.9 % 우수하였다 (Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USA 에서 Perkin-Elmer Polarimeter 341 로 측정됨). 디스토머 (-)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 제 2 용출 피크로부터 단리시키고, 이의 회수율은 84.1 % (0.82 g) 였다. 백분율 거울상 이성질체 과량의 디스토머가, 589 ㎚ 파장을 사용하여 22 ℃ 에서 CH2Cl2 중 10.2 ㎎/㎖ 의 농도로 -49.0°의 특정 광학 회전 평균으로 99.2 % 우수하였다 (Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USA 에서 Perkin-Elmer Polarimeter 341 로 측정됨).
실시예 210. (+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.024) 및 (-)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.025) 를 산출하기 위한 N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.011) 의 거울상 이성질체의 분취 규모 (Preparative Scale) 분리
라세미 N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (43.39g, 43.0 g 및 0.39 g 의 두 배치, 상기 기재된 화합물 번호 3.011) 의 공급 용액을 에탄올 (공급 용해도는 8.6 g/ℓ 였음) 에서 교반하고 완전한 용해가 달성될 때까지 가열하여 제조하였다. 공급 용액을 사용 전에 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 거울상 이성질체를, 11 분 마다 65 ㎖ 의 주입 부피로 CHIRALPAK?AD? 컬럼 (CHIRAL Technologies Inc., 20 ㎛ 입자 크기의 아밀로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트) 다당류 CHIRALPAK?AD? 고정상, 5 ㎝ 내부 직경, 50 ㎝ 길이, 25 ℃ 및 120 ㎖/분의 유속) 을 사용하여 분리하였다. 2 개의 크로마토그래피 용출 피크 각각에 대한 크로마토그래피 공정으로부터 수집된 분획을, 40 ℃ 및 50 mbar 에서 20 ℓ 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 용매 제거 후, 생성물을 40 ℃ 의 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 표적 유토머 (+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 제 1 용출 피크로부터 단리시키고, 이의 회수율은 89.0 % (19.3 g) 였다. 백분율 거울상 이성질체 과량의 유토머가, 589 ㎚ 파장을 사용하여 22 ℃ 에서 CH2Cl2 중 10.06 ㎎/㎖ 의 농도로 +51.6°의 특정 광학 회전 평균으로 CHIRALPAK?AD? 컬럼 (CHIRAL Technologies Inc., 4.6 x 250 ㎜, 30 ℃, 0.7 ㎖/분 유속의 EtOH 이동상, 체류 시간 = 8.16 분) 을 사용하여 분석 키랄 HPLC 를 통해 측정된 바와 같이 99.8 % 우수하였다 (Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USA 에서 Perkin-Elmer Polarimeter 341 로 측정됨). 디스토머 (-)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 제 2 용출 피크로부터 단리시키고, 이의 회수율은 94.5% (20.5 g) 였다. 백분율 거울상 이성질체 과량의 디스토머가, CHIRALPAK?AD? 컬럼 (CHIRAL Technologies Inc., 4.6 x 250 ㎜, 30 ℃, 0.7 ㎖/분 유속의 EtOH 이동상, 체류 시간 = 12.5 분) 을 사용하여 분석 키랄 HPLC 를 통해 측정된 바와 같이 98.8 % 였다.
디스토머를 C18H12BrF3N5O2 의 투명한 무색 바늘형 시편을 사용하여 단결정 X-선 회절 분석을 통해 분석하였고, 약 0.05 ㎜ x 0.05 ㎜ x 0.20 ㎜ 치수를 X-선 결정 분석에 사용하였다. X-선 강도 데이터를 측정하였다.
삼사정계 단위 셀을 사용한 데이터의 통합으로 65.99°의 최대 θ 각에 대한 총 14077 반사를 산출하였고 (0.84 Å 분해능), 이의 5635 개는 독립적이었다 (평균 중복 2.498, 완전도 = 95.0%, Rint = 4.46%, Rsig = 5.47%) 및 5472 (97.11%) 개는 2σ(F2) 보다 컸다. a = 6.116(2) Å, b = 10.630(2) Å, c = 15.171(4) Å, α = 107.99(2)°, β = 95.65(2)°, γ = 90.94(2)°, 부피 = 932.4(4) Å3 의 최종 셀 상수는 상기 20 σ(I) 반사의 XYZ-중심의 분석을 기초로 하였다. 계산된 최소 및 최대 통과 계수 (결정 크기 기초) 는 0.5398 및 0.8438 였다.
화학식 단위 C18H12BrF3N5O2 에 대한 Z = 2 로 스페이스 그룹 P 1 을 사용하는 Bruker SHELXTL 소프트웨어 패키지를 사용하여 구조를 풀고 분석하였다. 525 변수를 이용한 F2 에 대한 최종 비등방성 완전-매트릭스 최소 제곱 분석은 관찰된 데이터에 대해 R1 = 7.32 %, 모든 데이터에 대해 wR2 = 19.23 % 로 수렴되었다. 적합도는 1.067 이었다. 최종 차이 전자 밀도 합성에서의 최대 피크는 1.912 e-/Å3 이고, 가장 큰 홀 (hole) 은 -0.662 e-/Å3 이고, RMS 편차는 0.155 e-/Å3 였다. 최종 모델을 기초로 하여, 계산된 밀도는 1.664 g/㎤, F(000), 466 e- 였다.
Figure pat00082
최신의 X-선 기술로 분자에 대한 절대적인 입체화학 배열을 설명할 수 있었고, [Ladd, M. 및 Palmer, R. "Structure Determination by X-Ray Crystallography", 4th ed. Springer, 2003]; [Flack, H.D. "On Enantiomorph Polarity Estimation", Acta. Cryst. 1983, A39: 876-881]; [Flack, H.D. "The use of X-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration", Chirality 2008, 20, 681-690]; 및 [Flack, H.D. "The use of X-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration (II)", Acta. Chim. Slov. 2008, 55, 689-691]; 및 거기에 포함된 참조문헌을 참조한다. 절대 입체화학 배열을 플랙 (Flack) 파라미터를 기초로 설명하였다 (표 5). X-선 결정 분석으로, 분명하게 비대칭 탄소의 4 개의 기가 일련의 배열 규칙에 따라 숫자로 차지되는 칸-인골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 시스템을 사용하여 디스토머 (-)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.025) 에 대한 (S)-절대 배열을 산출하였다. 칸-인골드-프렐로그 시스템에 대한 설명은 ["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith 및 Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 155-158] 및 거기에 언급된 참조문헌을 참조한다. 유토머 (+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.024) 는 (R)-절대 배열을 가졌다. 거울상 이성질체에 대해 예상되는 바와 같이, 유토머에 대한 1H NMR 및 19F NMR 데이터는 라세미 혼합물 및 디스토머의 데이터와 매우 연관되어 있었다.
입체화학을 도시하는 표준 방식에 따라 분자 묘사를 하기에 나타낸다. 입체배열을 나타내기 위해, 그림 평면으로부터 보는 사람을 향하여 나오는 결합을 단색 쐐기 모양으로 표시되고, 쐐기의 넓은 끝부분은 그림 평면으로부터 보는 사람을 향하여 나오는 원자에 부착된다. 일정한 폭의 선은 실선 또는 점선 쐐기 모양으로 나타내는 결합에 대해 반대이거나 중간인 방향을 갖는 결합을 나타내고; 일정한 폭의 선은 또한 특정 입체배열이 명시되지 않는 분자 또는 분자 일부의 결합을 나타낸다.
Figure pat00083
표 4. 화합물 3.025 에 대한 샘플 및 결정 데이터
Figure pat00084
표 5. 화합물 3.025 에 대한 데이터 수집 및 구조 분석
Figure pat00085
표 6. 화합물 3.025 에 대한 원자 좌표 및 동등한 등방성 원자 변위 파라미터 (Å 2 )
U(eq) 는 직교화 Uij 텐서의 기록의 1/3 로서 정의됨.
Figure pat00086
Figure pat00087
표 7. 화합물 3.025 에 대한 결합 길이 (Å)
Figure pat00088
표 8. 화합물 3.025 에 대한 결합 각 (°)
Figure pat00089
Figure pat00090
Figure pat00091
표 9. 화합물 3.025 에 대한 비틀림 각 (°)
Figure pat00092
Figure pat00093
Figure pat00094
표 10. 화합물 3.025 에 대한 비등방성 원자 변위 파라미터 (Å 2 )
비등방성 원자 변위 인자 지수는 하기 형태를 취함: -2π2[h2a*2U11 + ... + 2hka*b*U12]
Figure pat00095
Figure pat00096
Figure pat00097
표 11. 화합물 3.025 에 대한 수소 원자 좌표 및 등방성 원자 변위 파라미터 (Å 2 )
Figure pat00098
Figure pat00099
실시예 211. 거울상 이성질체 (R)-(+)- N -[2-(6-브로모-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 (화합물 번호 3.024) 의 제조
4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드 (14.5 ㎖) 를 약 0 ℃ 에서 TEA (13.4 ㎖) 와 혼합된 무수 THF (600 ㎖) 중 (R)-2-아미노-3-(6-브로모-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (23.4 g, 95%ee) 의 저온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 0 ℃ 에서 약 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 저온의 반응 혼합물을 Celite? 의 짧은 플러그 및 염기성 알루미나를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 으로 분쇄시켜 고체를 산출하고, 이를 여과로 단리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (28.6 g, 73.1%, 99.6% 분석 순도, 99%ee). 여과액을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 로딩하고, 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/EA) 로 정제하여 표제 화합물의 제 2 생성물을 백색 고체로서 산출하였다 (4.1 g, 10.5%). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d): 1.94 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.02 (s, 1 H), 8.21 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=0.7 Hz, 1H) 및 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d): -58.1 (s, 3F).
출발 물질 (R)-2-아미노-3-(6-브로모-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴을 다음과 같이 제조하였다:
a. 메탄올 (150 ㎖) 중 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 (47.5 g) 의 저온 용액에 약 8 ℃ 에서 메탄올 (200 ㎖) 중 2-아미노-3-(6-브로모-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (35.5 g, 실시예 182 에 기재됨) 의 용액을 첨가하였다. 매우 두꺼운 현탁액이 형성된 후, 혼합물을 추가의 메탄올 (50 ㎖) 로 헹군 스패츌러로 분쇄시켜 교반을 약 15 ℃ 에서 2 시간 동안 지속하였다. 이어서, 고체 염을 여과로 수집하고, 밤새 진공 하에 실온에서 건조시켰다. 여과액을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 산출하고 이를 따로 유지하였다.
b. 저온의 농축 암모니아 수용액 (50 ㎖) 을 약 5 ℃ 에서 첨가하여 고체 염 (30.2 g) 을 중화시켰다. 혼합물을 DCM (250 ㎖ 및 50 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축시켜 (R)-2-아미노-3-(6-브로모-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴을 담황색 고체 폼으로서 산출하였다 (12.2 g, 34%, 84%ee).
c. 메탄올 (60 ㎖) 중 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 (47.5 g) 의 저온 용액에 약 8 ℃ 에서 메탄올 (90 ㎖) 중 거울상 이성질체가 풍부한 (R)-2-아미노-3-(6-브로모-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (29.7 g, 82%ee) 의 용액을 첨가하였다. 매우 두꺼운 현탁액이 형성되고, 추가의 메탄올 (50 ㎖) 을 첨가하고, 스페츌러로 교반한 후, 자석 교반을 2 시간 동안 약 15 ℃ 에서 지속하였다. 고체 염을 여과로 수집하고, 밤새 진공 하에 실온에서 건조시켰다. 여과액을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 산출하고, 이를 따로 유지하였다.
d. 상기 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 고체 염을 중화시켜 (R)-2-아미노-3-(6-브로모-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴을 담황색 고체 폼으로서 산출하였다 (23.4 g, 79%, 95.7%ee).
e. 상기 a 및 c 부분에서 따로 유지된 여과액 잔류물 모두를 상기 b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 중화시켜 주로 거울상 이성질체가 풍부한 (S)-2-아미노-3-(6-브로모-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴을 함유하는 잔류물을 산출하였다. 실시예 1, b 부분에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 메탄올 중 암모니아, 염화암모늄 및 시안화나트륨으로 처리하여 이러한 물질을 거의 정량적으로 (+/-)-2-아미노-3-(6-브로모-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴로 라세미화시켰다.
방법 A : 염전위충 ( Haemonchus contortus ) 에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
20 마리의 L1 염전위충 (Haemonchus contortus) 유충을, DMSO 중 시험 화합물 및 영양 배지를 함유하는 마이크로타이터 플레이트의 웰에 첨가하였다. 이어서, 마이크로타이터 플레이트를 27 ℃ 에서 유지하고, 여기서 L1 유충을 발생시켰다. 분석을 4 일째에 수행하여 L3 기로의 성공적인 발생을 측정하였다. 유충을 DMSO 에 노출시키고, 시험 화합물은 대조군으로서 작용하지 않았다. 화합물 번호 1.010, 2.029, 2.031, 3.042, 3.043, 3.044, 3.045, 3.051, 4.002, 4.005, 4.006, 5.001 및 5.002 는 4 일 평가에서 0.6 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공했다. 화합물 번호 1.002, 1.005, 1.006, 1.008, 1.009, 1.010, 1.011, 1.014, 1.017, 1.018, 1.025, 1.031, 1.045, 1.054, 1.055, 1.061, 1.075, 1.076, 1.079, 1.081, 1.084, 1.146, 2.004, 2.010, 2.014, 2.015, 2.016, 2.020, 2.022, 2.027, 2.033, 2.227, 2.229, 3.003, 3.004, 3.046 및 3.050 은 4 일 평가에서 0.15 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공했다. 화합물 번호 1.003, 1.007, 1.011, 1.015, 1.032, 1.038, 1.042, 1.043, 1.047, 1.048, 1.056, 1.057, 1.060, 1.066, 1.067, 1.070, 1.071, 1.078, 1.100, 1.102, 1.143, 2.001, 2.002, 2.003, 2.005, 2.006, 2.007, 2.013, 2.021, 2.067, 2.228, 2.230, 3.010, 3.047, 3.049 및 3.056 은 4 일 평가에서 0.04 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공했다. 화합물 번호 1.001, 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.037, 1.039, 1.044, 1.085, 1.089, 1.091, 1.092, 1.093, 1.098, 1.099, 1.103, 1.104, 2.012, 2.028, 2.039, 2.069, 2.187, 2.190, 3.005, 3.007, 3.008, 3.017, 3.019, 3.029, 3.048, 3.052 및 3.053 은 4 일 평가에서 0.01 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공했다. 화합물 번호 1.064, 1.065, 1.069, 1.083, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.094, 1.095, 1.096, 1.101, 2.008, 2.009, 2.023, 2.024, 2.025, 2.026, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 2.045, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 2.050, 2.058, 2.061, 2.062, 2.063, 2.066, 2.068, 3.001, 3.002, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012, 3.023, 3.024 및 3.026 은 4 일 평가에서 0.0025 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공했다. 디스토머, 화합물 번호 1.097 및 3.025 는 4 일 평가에서 0.3 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공하지 않았다.
방법 B : 모래쥐 ( Meriones unguiculatus ) 생체내에서의 염전위충 ( Haemonchus contortus ) 에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
5 주령 이상의 모래쥐를 면역 반응 억제시키고, 인공적으로 제 3 령 유충을 약 1000 피포 염전위충 (Haemonchus contortus) 으로 감염시켰다. 감염 6 일 후, 100 ㎎/㎏ 의 투여량으로 2 부의 DMSO 와 1 부의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400) 의 혼합물에 용해되고 10 및 1 ㎎/㎏ 의 투여량으로 순수한 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400) 에 용해된 시험 화합물을 이용한 경구 위관 영양법으로 모래쥐를 처리하였다. 플라세보 (2 부의 DMSO 및 1 부의 PEG400 또는 순수한 PEG400) 로만 처리된 모래쥐는 대조군으로 작용하였다. 9 일째에 (처리 3 일 후), 저드 (jird) 를 안락시키고, 위로부터 기생충의 회수에 대해 부검하였다. 효능을 대조군으로부터의 기생충 평균수와 비교한 각 시험 군에서의 기생충 수의 평균 % 감소로서 계산하였다. 이러한 스크린에서, 선충의 광범위한 감소를 화학식 (Ⅰ) 의 화합물, 특히 표 1, 2 및 3 으로부터의 화합물로 달성하였다. 화합물 번호 1.001, 1.008, 1.012, 1.013 및 1.014 로, 100 ㎎/㎏ 의 투여량으로 시험 물품을 이용한 경구 위관 영양법으로 처리된 모래쥐 중 선충이 95 % 이상 감소하였다. 화합물 번호 1.012, 1.033, 1.064, 2.008, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 3.001 로, 10 ㎎/㎏ 의 투여량으로 선충 감염이 95 % 이상 감소하였다. 화합물 번호 1.094, 1.096, 2.048, 3.001, 3.007 및 3.009 로, 1 ㎎/㎏ 의 투여량으로 선충 감염이 95 % 이상 감소하였다. 화합물 번호 3.006, 3.017 및 3.019 는 0.5 ㎎/㎏ 의 투여량으로 선충 감염이 95 % 이상 감소하였다. 화합물 번호 3.005, 3.011 및 3.012 는 0.3 ㎎/㎏ 의 투여량으로 선충 감염이 95 % 이상 감소하였다. 유토머 화합물 번호 3.024 는 0.1 ㎎/㎏ 의 투여량으로 선충 감염이 95 % 이상 감소하였다. 디스토머 화합물 번호 1.097 은 1 ㎎/㎏ 의 투여량으로 선충 감염이 95 % 이상 감소하지 않았고, 디스토머 화합물 번호 3.025 는 0.3 ㎎/㎏ 의 투여량으로 선충 감염이 95 % 이상 감소하지 않았다.
방법 C : 고양이 벼룩에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
3 내지 5 일령의 복제고양이 벼룩 성체 (50) 를 시험 케이지로 흡입시켰다. 자가-밀봉 유연성 필름으로 한쪽 말단을 막은 개별적인 유리 실린더를, 벼룩이 필름을 뚫을 수 있고 유리 실린더의 내용물에 공급할 수 있는 위치에 시험 케이지의 탑에 두었다. 시험 화합물을 DMSO 에 용해시키고, 소 혈액에 첨가한 후, 유리 실린더에 두었다. DMSO 처리된 혈액은 대조군으로 작용하였다. 벼룩을 20 내지 22 ℃, 40 내지 60 % 상대 습도에서 유지하면서, 처리된 혈액을 37 ℃ 및 40 내지 60 % 상대 습도로 유지하였다. 처리된 혈액을 6 일 동안 매일 변경하고, 이때 알 및 배설물을 벼룩 케이지에 축적시켰다. 6 일째에, 각 케이지의 내용물을 검사하고, 모래, 분쇄된 고양이 사료 및 건조된 소 혈액으로 이루어진 유충 식이를 함유하는 접시에 두었다. 접시를 28 ℃ 및 82 % 상대 습도에서 11 일 동안 유지하였다. 이어서, 번데기를 체질하고, 칭량하고, 추가 5 일 동안 조절된 조건으로 되돌린 후, 성충 발생을 평가하였다. 이어서, 번데기 중량 및 성충 발생을 대조군과 비교하였다. 화합물 번호 1.012, 1.013, 1.020, 1.034, 1.064 및 3.005 로, 100 ppm 의 시험 농도로 번데기 중량이 80 % 이상 감소하였다. 화합물 번호 2.048, 3.011 및 3.024 로, 50 ppm 의 시험 농도로 번데기 중량이 95 % 이상 감소하였다.
방법 D : 사상모양선충에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
20 마리의 L1 사상모양선충 유충을 DMSO 중 시험 화합물 및 영양 배지를 함유하는 마이크로타이터 플레이트의 웰에 첨가하였다. 이어서, 마이크로타이터 플레이트를 27 ℃ 에서 유지하고, 여기서 L1 유충을 발생시켰다. 분석을 4 일째에 수행하여 L3 기로의 성공적인 발생을 측정하였다. 유충을 DMSO 에 노출시키고, 시험 화합물은 대조군으로서 작용하지 않았다. 화합물 번호 1.008, 1.014, 1.042, 1.047, 1.048, 1.073, 2.001, 2.003 및 2.020 은 4 일 평가에서 0.15 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공했다. 화합물 번호 1.001, 1.003, 1.007, 1.011, 1.037, 1.038, 1.043, 1.056, 1.066, 1.070, 1.071, 2.012 및 2.016 은 4 일 평가에서 0.04 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공했다. 화합물 번호 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.039, 1.064, 1.065, 2,008, 2.009 및 3.005 는 4 일 평가에서 0.01 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공했다. 화합물 번호 1.094, 2.040, 2.048, 2.049, 3.006, 3.009, 3.011 및 3.012 는 4 일 평가에서 0.0025 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공했다.
방법 E : 양 생체내에서의 염전위충 ( Haemonchus contortus ), 갈색 위충, 마모세선충, 사상모양선충, 쿠우퍼리아 커티세이 및 네마토디루스 배투스에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
28 일 전에 감염성 갈색 위충 (동물 당 ~3,000 감염성 L3), 25 일 전에 염전위충 (Haemonchus contortus) (동물 당 ~2,000 감염성 L3), 23 일 전에 네마토디루스 배투스 (동물 당 ~3,000 감염성 L3) 및 마모세선충 (동물 당 ~3,000 감염성 L3) 그리고 21 일전에 쿠우퍼리아 커티세이 (동물 당 ~3,000 감염성 L3) 및 사상모양선충 (동물 당 종류 당 ~3,000 감염성 L3) 의 제 3 기 유충 (L3) 으로 양을 경구 공격시켰다. 선충이 0 일째에 성충기가 되는 것으로 예상되도록 접종 스케쥴을 계획하였다. 시험 화합물을 100 ㎎/㎖ 의 농도로 DMSO/옥수수유의 혼합물 (1:1) 에 용해시켰다. 모든 처리를 0 일째에 1 회 경구 투여하였다. 15 일 째에 부검 시, 주름위, 소장 및 대장 (맹장 포함) 을 제거하였다. 선충 계수를 10 % (주름위 및 소장 함유물, 주름위 흡수) 또는 20 % 분취량 (대장 함유물) 에 대해 수행하였다. 모든 선충을 종 분화시키거나, 종 당 총 계수에 대해 회수 위치 (성충 암컷, 제 4 기 유충) 를 바탕으로 종으로 나누었다. 효능을 대조군으로부터 회수된 기생충의 평균수와 비교한 각 시험군에서의 기생충의 평균수의 감소 % 로서 계산하였다. 이러한 스크린에서, 유의한 선충 감염의 감소를 화학식 (Ⅰ) 의 화합물, 특히 표 1, 2 및 3 의 화합물로 달성하였다. 화합물 번호 1.012 및 1.013 으로, 30 ㎎/㎏ 의 투여량으로 선충 감염이 90 % 이상 감소하였다.
또한, 화합물 번호 1.064, 1.094, 2.048, 3.005, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012 및 3.024 는 1 또는 3 ㎎/㎏ 만큼 낮은 투여량으로 시험된 1 종 이상의 선충에 대한 90 % 초과의 효능을 제공하였다. 예를 들어, 화합물 3.009 는 3 ㎎/㎏ 의 투여량으로 트리초스트론질루스에 대한 95 % 초과의 효능을 제공하고, 화합물 번호 1.064, 1.094, 2.048, 3.006 및 3.012 는 3 ㎎/㎏ 의 투여량으로 헤몽쿠스, 오스테르타지아 및 트리초스트론질루스에 대한 95 % 초과의 효능을 제공하고, 화합물 3.005 및 3.011 은 1 ㎎/㎏ 만큼 낮은 투여량으로 이러한 기생충에 대해 95 % 초과로 효과적이었다.
방법 F : 견사상충의 마이크로필라리아에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
400 내지 600 마리의 견사상충 마이크로필라리아를 DMSO 중 시험 화합물 및 완충액을 함유하는 마이크로타이터 플레이트의 웰에 첨가하였다. 이어서, 마이크로타이터 플레이트를 5 % CO2 를 함유하는 환경 내 37 ℃ 에서 유지하였다. 24 시간에 평가를 수행하여 마이크로필라리아의 생존을 측정하였다. 마이크로필라리아를 DMSO 에 노출하였고, 시험 화합물은 대조군으로서 작용하지 않았다. 화합물 번호 1.003, 1.012, 1.013, 1.064, 1.086, 1.087, 1.090, 1.094, 2.043, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 3.005, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012, 3.017, 3.019 및 3.023 은 50 ppm 의 시험 농도로 90 % 이상의 운동성 저해를 제공했다.
방법 G : 고양이에서의 성충의 유도 감염에 대한 구충제 효능의 평가
각각 하나의 벌크 용액으로부터 고양이 회충 (63, 62, 61 일 전) 및 고양이 구충 (28, 27, 26 일 전) 의 감염성 알의 분취량을 연속 3 일 고양이에 접종시켰다. 선충이 0 일째에 성충이 되도록 접종 스케쥴을 계획하였다. 제공된 대략적인 수의 감염성 알/유충을 기록하였다. 배설물 샘플을 7 일 전 내지 1 일 전에 수집하고, 감염의 존재를 확인하기 위해 시험하였고, 알/배설물 g 으로 나타냈다. 각 제형을 0 일째에 1 회 경구 투여하였다. 8 일째에, 고양이를 인도적으로 안락사시켰다. 위, 맹장, 소장 및 대장을 제거하고, 전체 함유물을 기생충 회수에 대해 유지하였다. 기생충을 수집하고 확인하였다. 효능 % 를 100[(C-T)/C] (식 중, C 는 미처리된 대조군 중에서의 평균 계수이고, T 는 처리된 동물의 계수임) 로서 계산하여 각 선충 종에 대해 효능을 결정하였다. 화합물 3.024 는 1 ㎎/㎏ 만큼 낮은 투여량으로 고양이 회충 및 고양이 구충에 대한 동물의 맹장에서 94 % 초과의 효능을 나타냈다.
방법 H : 소 생체내에서의 염전위충 ( Haemonchus placei ), 오스테르타크 위충, 마모세선충, 점상모양 선충, 우구충, 장결절충, 유폐충 및 세경모양선충 ( Nematodirus helvetianus )에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
56 일 전에 우구충으로부터의 유충 (동물 당 500-1000 L3) 으로 귀 내에; 그리고 49 일 전에 장결절충으로부터의 유충 (동물 당 1,000-2,000 감염성 L3), 28 일 전에 세경모양선충 (Nematodirus helvetianus) (동물 당 3,000-6,000 감염성 L3), 28 일전에 염전위충 (Haemonchus placei) (동물 당 5,000-7,000 감염성 L3), 28 일 전에 유폐충 (동물 당 1,000-2,000 감염성 L3), 21 일 전에 오스테르타크 위충 (동물 당 10,000-20,000 감염성 L3), 마모세선충 (동물 당 10,000-20,000 감염성 L3), 28 일 전에 점상모양 선충 (동물 당 10,000-20,000 감염성 L3) 및 21 일 전에 쿠우페리아 온코포라 (cooperia oncophora) (동물 당 10,000-20,000 감염성 L3) 로 경구적으로, 클라베 (Calve) 를 공격하였다. 시험 화합물을 3 또는 6 ㎎/㎏ 의 투여량으로 단독으로 경구 또는 피하 투여하거나, 50 mcg/㎏ 의 투여량의 이버멕틴과 조합된 6 ㎎/㎏ 의 투여량으로 피하 투여하였다. 경구 투여를 위해, 시험 화합물을 DMSO/옥수수유 (1:1) 중 10 ㎎/㎖ 의 농도로 제형화시켰다. 피하 투여를 위해, 시험 화합물을 프로필렌 글리콜/글리세롤 포르말 (60:40) 에서 제형화시켰다. 모든 처리를 0 일째에 투여하였다. 14/15 일째에 부검 시에, 주름위, 소장 및 대장을 제거하고, 기생충 회수에 대해 가공하였다. 선충 계수를 적절한 분취량에 대해 수행하였다. 효능 % 를 100[(C-T)/C] (식 중, C 는 미처리된 대조군 중에서의 평균 계수이고, T 는 처리된 동물의 계수임) 로서 계산하여 각 선충 종에 대해 효능을 결정하였다. 화합물 3.024 는 경구 투여된 3 ㎎/㎏ 만큼 낮은 투여량으로 염전위충 (Haemonchus placei), 오스테르타크 위충, 마모세선충, 점상모양 선충, 장결절충 및 세경모양선충 (Nematodirus helvetianus) 에 대해 95 % 초과의 효능을 제공하였다. 피하 투여된 화합물 번호 3.024 는 50 mcg/㎏ 투여량의 이버멕틴과 조합된 6 ㎎/㎏ 의 투여량으로 시험된 모든 선충 종에 대해 95 % 초과의 효능을 제공하였다.
방법 I : 양 생체내에서의 이버멕틴-내성 염전위충 ( Haemonchus contortus ), 갈색 위충 및 사상모양선충에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위한 스크리닝 방법.
28 일 전에 갈색 위충 (동물 당 ~3,000-6,000 감염성 L3), 25 일 전에 염전위충 (Haemonchus contortus) (동물 당 ~2,000-4,000 감염성 L3) 및 23 일 전에 사상모양선충 (동물 당 ~3,000-6,000 감염성 L3) 의 제 3 기 유충 (L3) 으로 양을 경구 공격하였다. 선충이 0 일째에 성충기가 되는 것으로 예상되도록 접종 스케쥴을 계획하였다. 시험 화합물을 10 ㎎/㎖ 의 농도로 DMSO/옥수수유의 혼합물 (1:1) 에 용해시켰다. 모든 처리를 0 일째에 1 회 경구 투여하였다. 14 일째에 안락사시켜, 주름위, 소장 및 대장 (맹장 포함) 을 제거하였다. 선충 계수를 10 % (주름위 및 소장 함유물, 주름위 흡수) 또는 20 % 분취량 (대장 함유물) 에 대해 수행하였다. 모든 선충을 종 분화시키거나, 종 당 총 계수에 대해 회수 위치 (성충 암컷, 제 4 기 유충) 를 바탕으로 종으로 나누었다. 효능을 대조군으로부터 회수된 기생충의 평균수와 비교한 각 시험군에서의 기생충의 평균수의 감소 % 로서 계산하였다. 이러한 스크린에서, 화합물 3.024 는 1.5 ㎎/㎏ 만큼 낮은 투여량으로 시험된 선충의 모든 종에 대한 95 % 초과의 효능을 제공했다.
도 2 는 0.2 ㎎/㎏ 의 투여량의 이버멕틴과 비교하여, 양에 경구 투여된 1.5 ㎎/㎏ 및 3 ㎎/㎏ 으로 염전위충, 갈색 위충 및 사상모양선충에 대한 화합물 3.024 의 % 효능을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물이 양에서 이버멕틴-내성 내부 기생충에 대해 놀랍게도 효과적이라는 것은 본 연구로부터 명백하다.
본 발명은 추가로 하기 문단으로 기술된다:
1. 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 하기 화학식 (Ⅰ) 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 화합물 또는 이의 염:
Figure pat00100
(식 중,
P 는 C-R1 또는 N 이고;
Q 는 C-R2 또는 N 이고;
V 는 C-R8 또는 N 이고;
W 는 C-R9 또는 N 이고;
X 는 C-R10 또는 N 이고;
Y 는 C-R11 또는 N 이고;
R1, R2, R8, R9, R10 및 R11 은 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 페녹시, 알콕시알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, SF5, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환기는 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5 또는 메틸티오아미노 중 하나 이상일 수 있고;
R3, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐옥시알킬; 치환기가 각각 독립적으로 할로겐 및 알킬일 수 있는 비치환 또는 치환 시클로알킬; 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노 또는 디(알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴이거나;
R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 또는 비치환 또는 치환 벤질이고, 치환기는 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노 또는 디(알킬)아미노일 수 있고;
R7 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 헤테로시클릴; 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, SF5, 메틸티오아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 아릴; 또는
치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, SF5, 메틸티오아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 는 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
a 는 1, 2 또는 3 이며;
p 는 0, 1 또는 2 임).
2. R5 가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R7 이 비치환 또는 치환 페닐인, 단락 1 의 화합물.
3. R3 및 R4 가 수소이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R6 이 수소, C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환 벤질, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고'
R7 이 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인, 단락 1 의 화합물.
4. P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH; 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4 가 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R6 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
R7 이 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인, 단락 1 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 및 이의 염.
5. P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 N 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1- C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH; 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4 가 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R6 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
R7 이 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인, 단락 1 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
6. P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 N 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2, R8, R9 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1- C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH; 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4 가 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R6 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
R7 이 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인, 단락 1 의 화합물.
7. P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 N 이고;
R2, R8, R9 및 R10 이 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1- C6-알킬)아미노,C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH; 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4 가 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
R6 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
R7 이 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인, 단락 1 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
8. P 가 N 이고;
Q 가 C-R2 또는 N 이고;
V 가 N 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, Cl, Br, 메톡시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 시아노, 할로겐, SF5, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, Cl, Br, I 또는 메틸이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인, 단락 1 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
9. P 및 Q 가 N 이고;
V 가 N 또는 C-R8 이고;
W 가 C-R9 이고;
X 가 C-R10 이고;
Y 가 C-R11 이고;
R2 가 수소, Cl, Br, 메톡시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 시아노, 할로겐, SF5, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, Cl, Br, I 또는 메틸이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인, 단락 1 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
10. Q 가 C-R2 이고;
R2 가 수소 또는 메톡시이고;
R3, R4 및 R6 이 수소이고;
R5 가 메틸이고;
R7 이 시아노, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, Cl, Br, I 또는 메틸이고;
Z 가 C(O) 이며;
a 가 1 인, 단락 8 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
11. (+)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드, 또는 (-)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드인, 단락 1 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
12. (+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 또는 (-)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드인, 단락 1 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
13. 하기 화학식 (ⅠH) 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 펜타플루오로티오벤즈아미드 유도체:
Figure pat00101
(식 중,
P 는 C-R1 또는 N 이고;
Q 는 C-R2 또는 N 이고;
V 는 C-R8 또는 N 이고;
W 는 C-R9 또는 N 이고;
X 는 C-R10 또는 N 이고;
Y 는 C-R11 또는 N 이고;
R1, R2, R8, R9, R10 및 R11 은 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 페녹시, 알콕시알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, SF5, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환기는 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5 또는 메틸티오아미노 중 하나 이상일 수 있고;
R3, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐옥시알킬; 치환기가 각각 독립적으로 할로겐 및 알킬일 수 있는 비치환 또는 치환 시클로알킬; 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환기는 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노 또는 디(알킬)아미노일 수 있거나;
R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬 고리를 형성하고;
R6 은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐 또는 비치환 또는 치환 벤질이고, 치환기는 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노 또는 디(알킬)아미노일 수 있고; a 는 1, 2 또는 3 이고;
R13a, R13b, R14a 및 R14b 는 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 페녹시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노, 디(알킬)아미노 또는 메틸티오아미노이며;
a 는 1, 2 또는 3 임).
14. P 가 N 이고, Q 가 N 또는 C-R2 인, 단락 13 의 화합물.
15. P 가 N 이고, Q 가 N 또는 C-R2 이며, V 가 N 인, 단락 13 의 화합물.
16. P 가 N 이고, Q 가 N 또는 C-R2 이며, X 가 N 인, 단락 13 의 화합물.
17. P 가 N 이고, Q 가 N 또는 C-R2 이며, Y 가 N 인, 단락 13 의 화합물.
18. P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
R3 및 R4 가 수소이고;
R5 가 수소, C1-C3-알킬 또는 할로-C1-C3-알킬이고;
R6 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이며;
a 가 1 인, 단락 13 의 화합물.
19. P 가 N 이고;
Q 가 N 또는 C-R2 이고;
R3, R4, R6 이 수소이고;
R5 가 메틸이며;
a 가 1 인, 단락 13 의 화합물.
20. 거울상 이성질체가 풍부한, 단락 13 의 화합물.
21. 단락 1 또는 단락 13 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 구충 조성물.
22. 추가로 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는, 단락 21 의 조성물.
23. 추가의 활성제가 아버멕틴 또는 밀베마이신인, 단락 21 의 조성물.
24, 아버멕틴 또는 밀베마이신이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴, 네마덱틴, 5-옥소 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체, 5-옥심 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체, 또는 이들의 조합인, 단락 23 의 조성물.
25. 유효량의 단락 1 또는 단락 13 의 화합물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 체내 침입의 치료 또는 예방 방법.
26. 기생충이 아나플로세팔라, 십이지장충, 아네카터, 회충, 브루지아, 부노스토뭄, 모세선충, 차버티아, 쿠우퍼모양선충, 시아토스토뭄, 실리코시클루스, 실리코돈토포루스, 실리코스테파누스, 크라테로스토뭄, 딕티오카울루스, 디페탈로네마, 디필리디움, 디로필라리아, 드라쿤쿨루스, 에키노코쿠스, 엔테로비우스, 파시올라,　 필라로이데스, 하브로네마, 헤몽쿠스, 메타스트론질루스, 모니에지아, 네카터,네마토디루스, 니포스트론질루스, 오에소파고스투뭄, 온초세르카 오스테르타지아, 옥시우리스, 파라카리스, 주혈흡충, 스트론질루스, 조충, 톡소카라, 스트론질로이데스, 톡사스카리스, 트리치넬라, 트리추리스, 트리초스트론질루스, 트리오돈토포로우스, 운시나리아, 우체레리아 또는 이들의 조합인, 단락 25 의 방법.
27. 기생충이 염전위충, 갈색 위충, 마모세선충, 사상모양선충, 쿠우퍼리아 커티세이, 네마토디루스 배투스 또는 이들의 조합인, 단락 25 의 방법.
28. 기생충이 벼룩, 진드기 (tick), 진드기 (mite), 모기, 파리, 파리 유충, 이 또는 이들의 조합인, 단락 25 의 방법.
29. 기생충이 벼룩 또는 진드기인, 단락 25 의 방법.
30. 화합물이 유효량의 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물과 조합되어 투여되는, 단락 25 의 방법.
31. 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴, 네마덱틴, 5-옥소 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체, 5-옥심 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체 또는 이들의 조합인, 단락 30 의 방법.
32. (+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드인 화학식 (Ⅰ) 의 화합물.
* * *
이와 같이 본 발명의 바람직한 구현예를 상세히 기재하여, 다수의 명백한 변수가 본 발명의 범주 또는 정신에 벗어나지 않고 가능하기 때문에 상기 단락에 의해 정의된 본 발명이 상기 상세한 설명에 설명된 특정 설명에 제한되지 않아야 한다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (31)

  1. 유토머 (eutomer) 인 거울상 이성질체가 중량:중량 비가 1.5 이상으로 풍부한, 하기 화학식 (Ⅰ) 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 화합물 또는 이의 염:
    Figure pat00102

    (식 중,
    P 는 C-R1 또는 N 이고;
    Q 는 C-R2 또는 N 이고;
    V 는 C-R8 또는 N 이고;
    W 는 C-R9 또는 N 이고;
    X 는 C-R10 또는 N 이고;
    Y 는 C-R11 또는 N 이고;
    R1, R2, R8, R9, R10 및 R11 은 서로 독립적으로 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 페녹시, 알콕시알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, SF5, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬, 포르밀, -C(O)OH, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 아릴옥시 또는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환기는 서로 독립적으로, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5 또는 메틸티오아미노 중 하나 이상일 수 있고;
    R3, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 알킬옥시알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐옥시알킬; 치환기가 각각 독립적으로 할로겐 및 알킬일 수 있는 비치환 또는 치환 시클로알킬; 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노 또는 디(알킬)아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 헤테로아릴이거나;
    R4 및 R5 는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R6 은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐 또는 비치환 또는 치환 벤질이고, 치환기는 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, SF5, 알킬아미노 또는 디(알킬)아미노일 수 있고;
    R7 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 헤테로시클릴; 치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, SF5, 메틸티오아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 아릴; 또는
    치환기가 각각 서로 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴옥시, 비치환 또는 치환 헤테로아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 알킬티오, 할로알킬티오, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, SF5, 메틸티오아미노일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
    Z 는 직접 결합, C(O), C(S) 또는 S(O)p 이고;
    a 는 1, 2 또는 3 이며;
    p 는 0, 1 또는 2 임).
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5 가 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R7 이 비치환 또는 치환 페닐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4 가 수소이고;
    R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R6 이 수소, C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환 벤질, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
    R7 이 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
    Z 가 C(O) 이며;
    a 가 1 인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    P 가 N 이고;
    Q 가 C-R2 또는 N 이고;
    V 가 C-R8 이고;
    W 가 C-R9 이고;
    X 가 C-R10 이고;
    Y 가 C-R11 이고;
    R2, R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH; 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4 가 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R6 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
    R7 이 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
    Z 가 C(O) 이며;
    a 가 1 인 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 또는 이의 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    P 가 N 이고;
    Q 가 C-R2 또는 N 이고;
    V 가 N 이고;
    W 가 C-R9 이고;
    X 가 C-R10 이고;
    Y 가 C-R11 이고;
    R2, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1- C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH; 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4 가 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R6 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
    R7 이 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
    Z 가 C(O) 이며;
    a 가 1 인 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
  6. 제 1 항에 있어서,
    P 가 N 이고;
    Q 가 C-R2 또는 N 이고;
    V 가 C-R8 이고;
    W 가 C-R9 이고;
    X 가 N 이고;
    Y 가 C-R11 이고;
    R2, R8, R9 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH; 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4 가 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R6 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
    R7 이 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
    Z 가 C(O) 이며;
    a 가 1 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    P 가 N 이고;
    Q 가 C-R2 또는 N 이고;
    V 가 C-R8 이고;
    W 가 C-R9 이고;
    X 가 C-R10 이고;
    Y 가 N 이고;
    R2, R8, R9 및 R10 이 서로 독립적으로, 수소, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 페녹시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬옥시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노,C1-C6-알킬카르복실아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 포르밀, -C(O)OH; 비치환 또는 치환 아릴, 비치환 또는 치환 아릴티오, 비치환 또는 치환 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환 아릴옥시이고, 치환기가 각각 서로 독립적일 수 있고, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4 가 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R5 가 수소, C1-C6-알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고;
    R6 이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐이고;
    R7 이 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 할로-C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 페닐; 또는 치환기가 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C6-알킬티오, 아릴티오, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 할로-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬설피닐, 할로-C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노 또는 SF5 일 수 있는 비치환 또는 치환 헤테로아릴이고;
    Z 가 C(O) 이며;
    a 가 1 인 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
  8. 제 1 항에 있어서,
    P 가 N 이고;
    Q 가 C-R2 또는 N 이고;
    V 가 N 이고;
    W 가 C-R9 이고;
    X 가 C-R10 이고;
    Y 가 C-R11 이고;
    R2 가 수소, Cl, Br, 메톡시이고;
    R3, R4 및 R6 이 수소이고;
    R5 가 메틸이고;
    R7 이 시아노, 할로겐, SF5, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
    R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, Cl, Br, I 또는 메틸이고;
    Z 가 C(O) 이며;
    a 가 1 인 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
  9. 제 1 항에 있어서,
    P 및 Q 가 N 이고;
    V 가 N 또는 C-R8 이고;
    W 가 C-R9 이고;
    X 가 C-R10 이고;
    Y 가 C-R11 이고;
    R2 가 수소, Cl, Br, 메톡시이고;
    R3, R4 및 R6 이 수소이고;
    R5 가 메틸이고;
    R7 이 시아노, 할로겐, SF5, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
    R8, R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, Cl, Br, I 또는 메틸이고;
    Z 가 C(O) 이며;
    a 가 1 인 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
  10. 제 8 항에 있어서,
    Q 가 C-R2 이고;
    R2 가 수소 또는 메톡시이고;
    R3, R4 및 R6 이 수소이고;
    R5 가 메틸이고;
    R7 이 시아노, OCF3 또는 SCF3 중 하나 이상으로 치환된 페닐이고;
    R9, R10 및 R11 이 서로 독립적으로, 수소, Cl, Br, I 또는 메틸이고;
    Z 가 C(O) 이며;
    a 가 1 인 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민.
  11. (+)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 및 (-)-N-[1-시아노-1-메틸-2-(4,5,7-트리클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드인 화합물.
  12. (+)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드 및 (-)-N-[2-(6-브로모-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)-1-시아노-1-메틸에틸]-4-트리플루오로메톡시벤즈아미드인 화합물.
  13. 제 1 항, 제 11 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 구충 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 추가의 활성제가 아버멕틴 (avermectin) 또는 밀베마이신 (milbemycin) 인 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 아버멕틴 또는 밀베마이신이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴, 네마덱틴, 5-옥소 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체, 5-옥심 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체, 또는 이들의 조합인 조성물.
  17. 유효량의 제 1 항, 제 11 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 비-인간 동물에 투여하는 것을 포함하는, 비-인간 동물에서의 기생충의 감염 또는 체내 침입의 치료 또는 예방 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 기생충이 아나플로세팔라 (Anaplocephala), 십이지장충 (Ancylostoma), 아네카터 (Anecator), 회충 (Ascaris), 브루지아 (Brugia), 부노스토뭄 (Bunostomum), 모세선충 (Capillaria), 차버티아 (Chabertia), 쿠우퍼모양선충 (Cooperia), 시아토스토뭄 (Cyathostomum), 실리코시클루스 (Cylicocyclus), 실리코돈토포루스 (Cylicodontophorus), 실리코스테파누스 (Cylicostephanus), 크라테로스토뭄 (Craterostomum), 딕티오카울루스 (Dictyocaulus), 디페탈로네마 (Dipetalonema), 디필리디움 (Dipylidium), 디로필라리아 (Dirofilaria), 드라쿤쿨루스 (Dracunculus), 에키노코쿠스 (Echinococcus), 엔테로비우스 (Enterobius), 파시올라 (Fasciola),　필라로이데스 (Filaroides), 하브로네마 (Habronema), 헤몽쿠스 (Haemonchus), 메타스트론질루스 (Metastrongylus), 모니에지아 (Moniezia), 네카터 (Necator), 네마토디루스 (Nematodirus), 니포스트론질루스 (Nippostrongylus), 오에소파고스투뭄 (Oesophagostumum), 온초세르카 (Onchocerca), 오스테르타지아 (Ostertagia), 옥시우리스 (Oxyuris), 파라카리스 (Paracaris), 주혈흡충 (Schistosoma), 스트론질루스 (Strongylus), 조충 (Taenia), 톡소카라 (Toxocara), 스트론질로이데스 (Strongyloides), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리치넬라 (Trichinella), 트리추리스 (Trichuris), 트리초스트론질루스 (Trichostrongylus), 트리오돈토포로우스 (Triodontophorous), 운시나리아 (Uncinaria), 우체레리아 (Wuchereria) 또는 이들의 조합인 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 기생충이 염전위충 (Haemonchus contortus), 갈색 위충 (Ostertagia circumcincta), 마모세선충 (Trichostrongylus axei), 사상모양선충 (Trichostrongylus colubriformis), 쿠우퍼리아 커티세이 (Cooperia curticei), 네마토디루스 배투스 (Nematodirus battus) 또는 이들의 조합인 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 기생충이 벼룩, 진드기 (tick), 진드기 (mite), 모기, 파리, 파리 유충, 이 또는 이들의 조합인 방법.
  21. 제 17 항에 있어서, 기생충이 벼룩 또는 진드기 (tick) 인 방법.
  22. 제 17 항에 있어서, 화합물이 유효량의 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물과 조합되어 투여되는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴, 네마덱틴, 5-옥소 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체, 5-옥심 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체 또는 이들의 조합인 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 치료 또는 예방이 염전위충 (Haemonchus placei) 및 세경모양선충 (Nematodirus helvetianus) 에 대해 95 % 초과의 효능을 나타내는 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 유토머 (eutomer) 인 거울상 이성질체가 중량:중량 비가 2 이상으로 풍부한, 화학식 (Ⅰ) 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, 유토머 (eutomer) 인 거울상 이성질체가 중량:중량 비가 5 이상으로 풍부한, 화학식 (Ⅰ) 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, 유토머가, 다른 대응하는 거울상 이성질체인 디스토머 (distomer) 에 비해, 유리한 독성 프로파일을 갖는 유의한 시험관내 및 생체내 활성을 나타내는, 화학식 (Ⅰ) 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, 시험관내 활성이 염전위충 (Haemonchus contortus) 유충 또는 예쁜꼬마선충 (Caenorhabditis elegans) 의 운동성을 저해하는, 화학식 (Ⅰ) 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, 생체내 활성이 염전위충 (Haemonchus contortus) 유충 또는 예쁜꼬마선충 (Caenorhabditis elegans) 의 운동성을 저해하는, 화학식 (Ⅰ) 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, 유토머가, 염전위충 (Haemonchus contortus) 유충 또는 예쁜꼬마선충 (Caenorhabditis elegans) 의 운동성을 저해함에 있어서, 다른 대응하는 거울상 이성질체인 디스토머 (distomer) 보다, 시험관내에서 100 배 초과로 강함을 나타내는, 화학식 (Ⅰ) 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, 유토머가, 염전위충 (Haemonchus contortus), 갈색 위충 (Ostertagia circumcincta) 및 사상모양선충 (Trichostrongylus colubriformis) 의 이머벡틴-내성 균주에 대한 95 % 초과의 효능을 나타내는, 화학식 (Ⅰ) 의 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아민 화합물.
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