JPS6067416A - ゲル組成物またはゲル含有組成物、およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、冠状動脈作用性ニトロエステルのゲル組成物
およびその製法に関する。

ニトロエステル、即ち多価の脂肪族または環状アルコー
ルの硝酸エステルは、冠状動脈の治療において、即ちと
くに狭心症の治療の際に、長期間治療、発作予防、また
発作治療のために使用される。

経口および特に経皮適用形が通常であり、その際後者は
貯蔵−および調整膜として作用する皮膚を介して血管系
に直接的かつ系統的作用ならびにニトロエステルの均一
な作用物質放出を許す。

スプレー組成物はおもに急性発作治療のために考慮され
ているが、たとえば油／水−エマルションを主体とする
軟骨組成物およびゲル組成物は基剤の種類によシレター
ド（Ｒｅｔａｒｄ　）−作用および付加的にニトロエス
テル作用物質の遅延作用および付加的に調節遊離作用を
惹起する。

特に、皮膚浸透油を有するチキントロープゲルは、−面
で油を皮膚を通して作用物質を運搬する輸送剤として含
有し、他面ではチキソトロープ剤および場合により他の
担持物質によって、皮層の表面に対しまだは表面中で作
用物質の均一な放出作用を惹起する。

従来の技術 下記に詳述する種類のニトロエステルを油、たとえば脂
肪油の溶液で、たとえば分散ケイ酸で処理して、塗りや
すい軟度を有し、その粘度が温かによる依存性をほとん
ど有したいゲルを得ることは公知である。

しかし々からカプセル、軟膏容器またはチューブのよう
々包装中θ）ゲルの長い可使期間において油の液状分離
物が出現し、これが使用の際に邪魔になり、作用物質の
均一々配量を妨げ、ならびに包装から出ろこともある。

発明が解決しようとする問題点 従って本発明の課題は、作用物質含有ゲル組成物中で９
油の分離を確実に妨げる、即ちいわゆるＮ油浸用”を避
ける事である。

問題点を解決するだめの手段 従って、本発明の対象は特許請求の範。

載すれたニトロエステルのゲル組成物ないゲル含有組成
物ならびにその製法である。本発明によれば、ゲルを製
造するだめの微細分散Ｓ　ｒ　０２として疎水性Ｓ　ｒ
　０２を通常の親水性５１０２　とともに使用する。

組成物は、有利に溶解されたニトロエステルを含量する
、透明ないし場合により半透明までの外見のチキソトロ
ープゲルである。ニトロエステルに対する付加的な、固
形担持物質が存在する除には、全ての場合に透明なゲル
が生じるとは限らない。固形分、たとえば担持物質およ
び／または軟膏基剤が存在する際、ゲルを含有し、疎水
性５１０２の含分が油基剤または液状ニトロエステルの
油浸用を阻止する組成物が生じる。

油基剤対微細な５ｉＯ２０量比に応じて、組成物は油状
から塗りやすい状態を経て刃のたたない壕での無段階に
調節可能な可変の粘度を有する。

それにより、組成物は種々の適用形、たとえば軟膏ない
しは皮膚塗油として、またはたとえは軟ゼラチンから成
るそしゃくカプセルの油状からペースト状充填物として
、塗りやすいゲル組成物として、デポ−軟膏めゲル状塑
性充填物として、捷だけ最後にたとえば硬−′または軟
ゼラチンから成る緊下カプセルの油状または多かれ少な
かれ硬い充填物等として適当である。

水は、組成物中に含有されていてはならない。

疎水性５１０２の成分が油浸出を抑圧するので、法律上
の有効期間の間油浸出は生じない。しかしながら、疎水
性ケイ酸の含分は、長期間における著しく改良された貯
蔵性とともに、湿分の侵入によるニトロエステルの分解
も減少しうる事が判明した。本発明によるニトロエステ
ルの水不含のゲル組成物（略してオレオ（Ｏｌｅｏ　）
ゲルと呼ぶ事もできる）は、一般に作用物質０５〜２５
．０重量部対油基剤５５〜９０重量部対微細分散ｓ　１
０２５．０〜４０重量部の比を有し、その際微細分散Ｓ
　ＩＯ２は９５〜６０重量％までが親水性Ｓ　ｒ　０２
から成り、特に５〜４０重量％までが疎水性５ＩＯ２か
ら成り、Ｓ　ｉ　Ｏ２の２０〜４０重量％は疎水性５１
０２であり、ならびに場合により少量または大量の助剤
を含有する。

二）ｏエステルの有利な溶液が存在する場合、その含量
はトリ硝酸グリ−セリンのような易溶性二Ｉ・ロエステ
ルの場合には０５〜２５．０重量％、有利には０．５〜
１０重量％であるが、モノ（またはジ）硝酸インソルビ
ドのような離溶性ニトロエステルの場合には０５〜１０
．０重量％である。高濃度の酸溶性ニトロエステルを製
造すべき場合には、該ニトロエステルを油基剤中に。

純粋な形で懸濁させるかまたは固形担持物質に吸収させ
て懸濁させる事ができる。

極端な場合には、含量は前述のものと相違していてもよ
い。他の物質、たとえば液状または固形ニトロエステル
の不活性担持物質を少量、場合により大量に組成物に添
加する事もできる。

ニトロエステルの溶液から成る組成物は、これらを有利
には組成物の０５〜５０重量％の量で含有する。親水性
Ｓ　ｉＯ２対疎水性ＳｉＯ２の比は、有利には８０〜６
０対２０〜４０重量％であるべきである。

微細分散性Ｓ　ｉＯ２は、通常Ｓ　＋　ＣＡ４の炎内熱
分解により得られる。親水性ＳｉＯ□はもっばら酸化物
から成るのでなく、少なくとも表面に部分的にシラノー
ル基も含有する。熱分解により製造されたＳ　ｉ　Ｏ２
０球状−次粒子は、一般に５〜３０ｎｍの範囲内にあり
、部分的に、チキントロープゲル骨格を構成する二次凝
集物を形成する。

疎水性微細分散性Ｓ　＋　０２は親水性微細５ＩＯ２か
ら疎水化剤を用いる処理により製造され、その際種々の
疎水化剤が挙げられるが有利にアルキルクロルシランが
使用される。アルキルクロルシランのうちでは特にメチ
ル基または場合によりエチル基を含有するノクロルノア
ルキルシランが有利であるが、有利にメチル基または場
合によりエチル基を含有する。モノクロルトリアルコキ
シシランおよヒドリクロルモノアルキルシランも誉げら
れる。

油基剤としては、それ自体常用の薬学的に使用可能で、
これは−１σ〜３σ、しかし少なくとも０〜３０℃で混
濁を有せず、腐敗臭を発せず、水不含状態で失踪に細菌
により攻撃されない油を使用する事ができる。従って脂
肪酸基がこの油中に含有されている限り、これは飽和脂
肪酸基であるべきである。

従って、油基剤としては上述の特性の液状媒体、たとえ
ば飽和トリグリセリドまだは部分グリセリド、プロノぐ
ンジオールー１．２のような液状ソオールないしは液状
ポリオール、パラフィン油、飽和直鎖または分枝鎖脂肪
酸および場合によりジカルゼン酸含分と２−１３−およ
び４−価アルコールとの液状エステル化生成物、ならび
に低級マたは中級脂肪酸と低級脂肪アルコールとの液状
エステル、他の相応する物質およびそれらの混合物が挙
げられる。

有利に、上述の油基剤は、場合により液状・ぐラフイン
油と混合されていてもよい、鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和、
直鎖脂肪酸の混合物の液状トリグリセリドから成る。他
の１，２−および／またハ１．３−７°ロノｅンジオー
ルまたは鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の脂肪酸のプロ・やンジオー
ルー脂肪酸エステル、ならびにコハク酸、マロン酸また
はグルタル酸のような飽和ノカルホ゛／酸と鎖長Ｃ６〜
Ｃ１゜の飽和脂肪酸の部分グリセリドとの反応生成物が
適当である。

非常に有利に、油基剤は鉛長０８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸
のトリク゛リセリド、捷たはそれと液状パラフィン油と
の混合物、■、２−および／甘だけ１．３−プロ・ぐン
ジオール、まだは部分グリセリド゛、特に８〜１２０Ｃ
原子を有する飽和脂肪酸のジグリセリドとコ・・り酸と
の反応生成物から成る。

トないしはイソノルピトー５−モノニトレートと呼ばれ
る１、４　；　３，６−ファン１ニドロンルビドのニト
ロエステル、被／タエリトリソ）−７トラニトレートな
らびにそれらの混合物が挙げられる。

場合により存在する、ニトロエステルの固形担持物質と
しては、たとえばグルコース、ラクトース、ソルビット
、マンニット、固形グリセリド、結晶性セルロース、で
んぷん調製物その他のような有機担持物質、ならびにセ
ライト、’Ｊ７酸＝カルシウム、酸化アルミニウム、二
酸化チタンのような無機担持物質が組成物の８５重量％
、有利に６０重量％までの付加的な量で存在していても
よい。この場合、油基剤（ｂ）対５１０２　（ｃ　）の
量比およびＣ１対Ｃ２の量比は特許請求の範囲第１項の
ものに相当する事が理解される。しかし、ニトロエステ
ルの量は、固形担持物質も含めた組成物の２５重重量ま
でであってよい。

少量、組成物中に助剤、紫外線安定剤、酸化防止剤、防
腐剤、皮膚保膜剤、香料、染料、湿潤剤その他が含有さ
れていてもよい事は明らかである。

さらに、油基剤中に少量の、他の脂肪酸ならびに他のポ
リオールのエステル、−価アルコールまたはそれらのエ
ステルが含有されていてもよい。

分 疎水性微細分散性Ｓ　ＩＯ２の含量は、驚いた事に改良
された長時間貯蔵性を惹起するだけでなく、油基剤の油
浸用を抑圧するだけでなく、組成物の安定化にも寄与し
、殊に水蒸気の侵入を阻止し、それによシ可能な混合分
離現象を決定的に減少する。製造の際選択される粘度は
、長時間正確に保たれたままである。ニトロエステルの
加水分解ならびに細菌による分解現象はたとえば熱帯条
件下での長期貯蔵の際にも生じない。

組成物の細菌による分解を阻止するだめの殺菌剤の添加
は、実際に水不含組成物では不要である事が立証された
。

ゲル組成物の製造は、一般に特許請求の範囲第９項によ
シ、成分を排気可能な攪拌装置中で常圧または場合によ
り真空中で混合する事により行なわれる。

この場合有利に、不活性で、従って取扱い安全な爆発物
危険性ニトロエステルの組成物である、油基剤中の液状
捷たは固形ニトロエステルの溶液から出発する。

組成物中のニトロエステルの懸濁液まだは担持物質に吸
収されたニトロエステルの懸濁液も不活性でありかつ組
成物の製造の際危険なしに取扱できる。

親水性微細分散Ｓ　＋　０２ならびに疎水性微細分散Ｓ
ｉＯ２の添加は、別々にまだは一緒に、連続的にまたは
一回または数回に分けて攪拌混入しながら、所望の粘度
を不変の測定値に達するまで生じるような量で行なわれ
る。

封入気体を除去するために、組成物を引続き減圧下に完
全なガス抜きまで攪拌する。

法例につき本発明を詳述する。

実施例 例１〜３および比較例Ａ−Ｄ 実施例および比較例のゲル組成物の製造のために、排気
可能な載置攪拌装置中に油基剤を装入し、その中でニト
ロエステルを２０℃〜３５℃で攪拌する事により分配す
る。記載量の通裾の親水性の微細分散ＳｉＯ□（ならび
に疎水性Ｓ］０２も）短時間攪拌する事により混合物中
に分配させる。

空気抜きのために、減圧下（１０〜３０トル）で、２時
間寸で、混合物が気泡を含まなくなるまでさらに攪拌す
る。

組成物は透明なゲルである。

貯蔵試験で本発明による例による組成物は油基剤の分離
を有しないが、比較例の組成物は６ケ月後油基剤の一部
がゲルから分離した。

貯蔵、輸送の際または販売しうる形にゲルを包装した後
、本発明による組成物では油基剤の分離は認められない
、 これとは異なり、比較例Ａ−Ｄによる組成物では特に長
い可使時間および特に高められた温度において混合分離
による油状分離物を出現しうる。

例４〜５ 軟膏状の軟度の例４〜５の組成物を、加熱可能なおよび
排気可能な軟膏攪拌装置中で製造する。このために、ミ
グリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ　）　８１２ないし８２９
を装入し７、ニトロエステルを字部で攪拌する事により
これに溶解する。生じた混合物を４５℃に加熱し、油基
剤の他の成分を攪拌しながら溶解する。その後、双方の
タイプの微細分散を順次にまたは同時に４５℃で添加し
、組成物を冷却しながら前述の例におけるように完成す
る。

安定性試験および実際の取扱いにおける安定性は油浸用
による苦情の原図を生じない。

例６〜８ 例６〜８の組成物を、例４〜５に記載されている方法に
従って製造する。

軟膏状軟度の例６による組成物を、加熱可能および排気
可能な軟膏攪拌装置中で製造する。

このだめにミグリオール８１２ないし８２９を装入し、
熱水で加熱する事により攪拌下に４５℃に調温し、まず
固形二トロエステルイソソルビドージニトレートを、そ
の後油基剤の他の成分を攪拌しながら４５℃でその中に
溶解する。

その後、双方のタイプの微細分散ケイ酸を順次にまたは
同時に４５℃で添加し、組成物を冷却しながら前述の例
におけるように完成する。

例７および８の組成物を、例牛および５の記１・しに従
うが、ニトロエステルを固形担持物質といっしょに終わ
シに添加する。このために、２０℃でまたは冷却下に別
々の作業工程で攪拌装置中に粉末にしたラクトースを装
入し、トリ硝醐！グリセリンを少量ずつ添加し、ラクト
ース中へ均一に分配させ、その際ラクトースへのトリ硝
酸グリセリンの吸収が生じる（例７）、表２゜粉末状の
ラクトースおよび粉末状のインンルビドーノニトレート
の磨砕物を緩慢に回転するミキサー中でｉ己載された量
比で製造し、この形で例８による他の物質の組成物に添
加し、混入する。例６による啄下カプセル充填物および
皮膚に貼シつける軟膏用のデポ−組成物は、そのラクト
ース含量に当じて透明でなく、軟膏状粘度の性状を有す
る。

手続補正書（自効 昭、和５９年９　月淳日 特許庁長官殿 １゜事件の表示 昭和５９年特許願第　１５９４２２　号２、発明の名称 ゲル組成物またはゲル含有組成物、およびその製法３　
補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　デイナミート・ノーベル・アクチェンゲゼルシ
ャフト４、代理人 ５　補正により増加する発明数　０ ６　補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄および発明の詳細な説明の
欄７、補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙の通り補正する。

（２）明細書第４ベージ第１５行の「軟骨組成物」を「
軟膏組成物」と補正する。

（３）同第５ページ第２行の「担持物質」を「担持物質
」と補正する。

（４）同第５ページ第９行の「温かによる」を「温度に
よる」と補正する。

（５）同第６−２−ジ第１０行の「担持物質」を「担持
物質」と補正する。

（６）同第６ページ第１２行の「担持物質」を「担持物
質」と補正する。

（７）同第８−２−り第１０行の「担持物質」を「担持
物質」と補正する。

（８）同第８４−ジ第１４行の「担持物質」を「担持物
質」と補正する。

（９）　同第９−！！−ジ第１４行の「エチル基を含有
する。」を「エチル基を含有する、」と補正する。

００）　同第９ページ第１６行の「挙げられる。」の次
に、次の文章を加入する。

「殊に、アエロジ／ｌ／　（Ａｅｒｏｓｉｌ　）Ｒ９７
２（Ｄｅｇｕｓｓａ社製）が疎水性Ｓ　ｉＯ２として使
用される。」（１１）同第９被−ジ第１８行の「これは
」を削除する。

Ｏ２）同第１１ページ第１９行の「担持物質」を「担持
物質」と補正する。

０３）同第１２ページ第２行の「担持物質」を「担持物
質」と補正する。

（１４）　同第１２ベーク第牛行の「担持物質」を「担
持物質」と補正する。

（１５）同第１とトク第９行〜第１０行の「担持物質」
を「担持物質」と補正する。」 （１６）同第１２被−ノ第１９行と第２０行との間に「
発明の効果」なる見出しを加入する。

０７）　同第１３ベーク第２０行〜第１４ページ第１行
の「担持物質」を「担持物質」と補正する。

（１８）同第１４ペー２第１８行の［微細分散Ｓ　ｉＯ
２Ｊを「微細分散Ｓ　＋　０２を」と補正する。

０９）　同第１７ペー・ジ第２行の「担持物質」を「担
持物質」と補正する。

２、特許請求の範囲 １　冠状動脈作用性ニトロエステル、油基剤および微細
分散５１０２　’ｘらびに場合により助剤を ａ）　ニトロエステル　０．５〜２５．０重量部対ｂ）
油基剤　５５０〜９００重量部対 Ｃ）微置部散Ｓ　ｉ　Ｏ２５，０〜４０．０重量部の割
合で含有するゲル組成物まだはゲル含有組成物において
、微細分散Ｓ　ｉ　Ｏ２がｃ＋）親水性５ｉ０２９５．
０〜６０．０重量％およびＣ２）疎水性Ｓ　＋　０２　
５．　Ｏ〜４０．０重量％から成る事を特徴とする、ゲ
ル組成物およびゲル含有組成物。

２　微細分散Ｓ　ｉ　Ｏ２が ｃ、）親水性ｓｉｏ、、、　８０〜６０重量％およびＣ
２）　疎水性Ｓ　ｉＯ２２０−４０重量％から成る、特
許請求の範囲第１項記載の組成物。

３、溶解したニトロエステル１．０〜１０．０重量％が
含有されている、特許請求の範囲第１項屯　溶解したニ
トロエステル２．０−５．０重量％が含有されている、
特許請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。

５、　ニトロエステルを懸濁液として、または固形担持
物質に吸収して含有されかつ場合により付加的に溶解し
たニトロエステルを含有している、特許請求の範囲第１
項から第４項までのいずれか１項記載の組成物。

６　ニトロエステルの固形担持物質が組成物の８５重量
％までの量で付加的に存在する、特許請求の範囲第１項
から第５項までのいずれか１項記載の組成物。

７　油基剤が一１０’Ｃ〜＋３０℃で液状である、薬学
的目的のために使用可能な油性液状物質から成る、特許
請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１項記載の
組成物。

８、油基剤が鎖長Ｃ８〜Ｃ１ｏの飽和直鎖脂肪酸のトリ
グリセＩＪ　ｈ−＝から成る、特許請求の範囲第７項記
載の組成物。

９、　冠状動脈作用性ニトロエステル、油基剤および微
細分散Ｓ　＋　０２ならびに助剤を、ａ）　ニトロエス
テル　０５〜２５．０重量部対ｂ）油基剤　５５．０〜
９０．　ＯＭ　ｆｔ部対Ｃ）微細分ハ’ｌ　Ｓ　＋　０
２　５．　Ｏ〜４０．０重量部の割合で含有するゲル組
成物およびゲル含有組成物の製法において、油基剤中の
少なくとも１種のニトロエステルの溶液またはニトロエ
ステルの懸濁液捷たは相持物質に吸収されだニトロエス
テルの懸濁液に同時に捷たけ順次に親水性Ｓ　＋　０２
および疎水性５ｉｎ２ならびに他の成分を攪拌しながら
場合により減圧下に均一に混合し、その後不変粘度のゲ
ル組成物が得られる捷で減圧下に攪拌し、空気抜する事
を特徴とする、ゲル組成物およびゲル含有組成物の製法
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　冠状動脈作用性ニトロエステル、油基剤および微細
   分散Ｓ　ｉＯ２ならびに場合により助剤をａ）ニトロエ
   ステル　０５〜２５．０重量部対ｂ）　油基剤５５．０
   〜９０．０重量部対ｃ）　微細分散Ｓ　１０２　５．　
   Ｏ□　４０．　Ｏ重量部の割合で含有するゲル組成物ま
   たはゲル含有組成物において、微細分散Ｓ　】０２がｃ
   、）親水性Ｓ　１０２　’ｊ　５．　Ｏ〜６０．０重量
   部およびＣ２）疎水性Ｓ　ｉＯ２５，○〜牛○Ｏ重量係
   か重量る事を特徴とする、ゲル組成物およびゲル含有組
   成物。 ２、微細分散５１０２が Ｃ１）親水性５ｉＯ２８０〜６０重景係およびＣ２）　
   Ｈ水性５ｉｏ２２　ｏ−４０重量％から成る、特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。 ３　溶解したニトロエステル１．０〜１０．０　重量％
   が含有されている、特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の組成物。 ４、溶解したニトロエステル２０〜５０重量％が含有さ
   れている、特許請求の範囲第１項または第２項記載の組
   成物。 ５、　ニトロエステルが懸濁液として、または固形担持
   物質に吸収して含有されかつ場合により付加的に溶解し
   たニトロエステルを含有している、特許請求の範囲第１
   項から第４項までのいずれか１項記載の組成物。 ６　ニトロエステルの固形担持物質が組成物の８５重量
   ％までの量で付加的に存在する、特許請求の範囲第１項
   から第５項までのいずれか１項記載の組成物。 ７、　油基剤が一１０℃〜＋３０℃で液状である、薬学
   的目的のために使用可能々油性液状物質から成る、第１
   項から第６項までのいずれか１項記載の組成物。 ８　油基剤が鎖長Ｃ８〜Ｃ１ｏの飽和直鎖脂肪酸のトリ
   グリセリドから成る、特許請求の範囲第７項記載の組成
   物二 ９　冠状動脈作用性ニトロエステル、油基剤および微細
   分散Ｓ　ｉ　０２ならびに助剤を、ａ）ニトロエステル
   　０．５〜２５．Ｏ重量部対ｂ）油基剤　５５．Ｏ〜９
   ０．０重量部対Ｃ）微細分散５Ｉ０２　１５．０−４０
   ．０重量部の割合で含有するゲル組成物およびゲル含有
   組成物の製法において、油基剤中の少なくとも１種のニ
   トロエステルの溶液捷たはニトロエステルの懸濁液また
   は担持物質に吸収されたニトロエステルの懸濁液を同時
   にまたは１ｐ次に親水性Ｓ　ｒ　０２および疎水性Ｓ　
   ｉ　Ｏ２ならびに他の成分を攪拌しながら場合によシ減
   圧下に均一に混合し、その後不変粘度のゲル組成物が得
   られるまで減圧下に攪拌し、空気抜する事を特徴とする
   、ゲル組成物およびゲル含有組成物の製法。