CN1309553A - 生物活性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的生物活性组合物,其中含有从中释放的生物活性试剂,所述生物活性试剂以超饱和态溶解于和/或分散于载体中,该载体包括液体和/或固体非结晶酯和/或聚酯骨架,且其中所述生物活性试剂的沉淀基本上或完全被抑制。所述超饱和态通过将一种或多种载体起始物进行化学反应(一种或多种)获得的,所述化学处理提供了酯和/或聚酯骨架,此生物活性试剂在所述化学反应(一种或多种)完成后加入。

Description

生物活性组合物
技术领域
本发明涉及生物活性组合物，从其中释放出一种或多种生物活性组份。更具体地讲，本发明涉及生物活性组合物，其中生物活性试剂以超饱和状态存在于载体中，而不从其中沉淀出。
发明背景
特别是从毒理学的角度，治疗疾病或其症状时常优选将药物直接转运至作用位点(一个或多个)。如果药物直接转运至其作用位点则对系统造成危害的危险性常显著降低，这是熟知的。此外，在出现在作用位点前，系统转运中常发生药物的代谢，其导致其生物作用的随之降低。另一种重要的方面是，例如，在将要过量、过敏反应或禁忌药物给药的情况中，与口服或注射给药药物相比局部组合物的除去要容易。
在本文中，局部给药特别包括真皮、舌下、齿龈、颊部、透皮、鼻内、阴道内和直肠给药，其中所得生物作用可以是局部的和/或系统的。
在如真皮、鼻内、阴道内、颊部或舌下给药中，只有非常有限数量的药物能以有用的速度自己渗透到人体内。于是，为了研究改进传统非侵入性转运技术的可行性和开发用来系统和/或内部使用的、新的非侵入性药物转运系统或器具，已进行了大量的研究工作。已公开了达到此目的的三种根本不同的方式。
首先，通过对药物进行化学修饰改进其渗透性质的可能性是人们熟知的。药物进入体内后，通过体内化学反应(一种或多种)，获得其药物活性形式。但是，这种所谓前药的研究只是偶尔成功的手段。其原因有几种，如ⅰ)前药的透过率仍然太低，ⅱ)前药可能有毒或有害，或ⅲ)该药物在体内向活性形式的转变太慢并/或部分导致灭活或毒性化合物。较早的有关研究是在药物和适当的反荷离子之间制备离子对。但是，一般来说，这种离子对没有显示出对人屏障透过率的任何显著改善。
其次，可以改变此屏障的性质以有利于药物的转运。达到此目的的方法，例如，超声波、使用电流或在组合物中使用所谓的透过促进剂。所有这些方法通过破坏此屏障的结构起作用，因此促进药物通过此屏障扩散进入体内，和/或改善药物在此屏障中的溶解度。但是，这些涉及了如加热、超声波及电流的方法没有设计得易于患者以方便的形式操作，并因此需要住院，这是所述方法的主要缺点。此外，所有基于改变此屏障性质的方法，就毒理学角度而言存在问题，这是由于观察到ⅰ)已显示了对屏障细胞的副作用，及ⅱ)该屏障保护性的降低也导致存在于给药部位的任何物质，不仅仅是药物，透过率的增加。还应注意，大多数已知化学渗透促进剂需要一些时间以发挥其作用，即显示出作用时间的滞后，因为观察到确实增加渗透速率前它们必需固定在屏障中。
第三，药物进入体内的驱动力可能变化。即在药物贮库和身体之间的药物电化学电位的不同可能加大。基于此研究，药物转运系统产生了药物通过此屏障的高流量并通常也表现出作用的滞后时间的降低。
基于离子电渗疗法的方法中，此研究是通过给此屏障附加电住梯度实现的。显然，这些方法主要适于具有净电荷的药物并因此对无电荷及两性离子类是不够有效的，因为后两个种类的流量主要由于如渗透和电渗透驱动力改善。离子电渗疗法还具有可能改变屏障结构的缺点。
在另一个研究中，通过增加载体中该药物的化学电位可以促进药物进入体内的流量。这一般是通过调整此药物在所述载体中的饱和度化学优化此药物组合物进行的。基于此研究的方法较上述方法提供了一些优点，因为比较亚饱和和饱和系统，药物流量增加。此外，屏障本身的性质受影响较小，且药学作用开始的滞后时间降低。在此研究中有两个特别重要的方面：
ⅰ)在此组合物中创造了该药物的初期高化学电位，
ⅱ)施用此组合物后，在该屏障附近维持该药物的高化学电位。
因此，通常需要制备其中该药物是饱和的药物组合物。在施用期间，所述组合物的另一个重要方面是在所用载体中该药物的溶解度和扩散性排除此药物在屏障附近的消耗。用于此目的的组合物的实例为微乳液和乳液。
保持此组合物饱和的另一个研究是在此载体中使用过量的药物(未溶解)，其中该药物随后溶解，替换已透过屏障的药物。
还有一个研究是使用该药物的超饱和组合物。此时，药物透过屏障的驱动力比在饱和组合物中的高，因为与相应的饱和组合物比较在超饱和组合物中药物具有较高的化学电位。例如，这些组合物已按照下列手段或原则制备：ⅰ)在与药物有关的那些温度和/或压力相比，药物的溶解度较高的温度和/或压力下将该药物溶解(W.L.Chou and S.Riegelmann,J.Pharm.Sci.,vol.60,No.9,pp.1281-1302,1971；WO97/10812),ⅱ)使用结晶度低或高能多晶型物的固体分散剂或低共熔混合物或固体药物颗粒(W.L.Chou and S.Riegelmann，出处同上)，ⅲ)将饱和药物溶液与其非溶剂混合，于是就地或使用前，在抗成核剂的存在或不存在下只进行物理操作(US4940701；US4767751),ⅳ)溶剂向周围空气环境中蒸发(Coldman等，J.Pharm.Sci.,58,No.9(1969),pp 1098-1102),ⅴ)溶剂渗透进入人体，ⅵ)将人体中水吸进此组合物中，ⅶ)通过从人体中吸收H+，改变组合物中的pH，或ⅷ)在聚合物乳液的含水分散液中分散药物的含水溶液或乳液(Lichtenberger等，“得自含水聚合物分散液中的、作为亲脂性药物透皮转运载体的聚合物薄膜”，15th Int Symp CRS:Basel 1988；Abstr89)。ⅳ)至ⅶ)的一个重要的共同特性是在此组合物中开始不存在超饱和，因此实际上直到该组合物施用到人体上还未完成超饱和。此外，ⅰ)-ⅷ)所有组合物的一个主要问题是此药物一般在较短的时间内沉淀，此时饱和度显著降低。
在DD217989中，公开了一种超饱和组合物，其中载体骨架是丙烯酸酯(Scopacryl D)，选择性地与赋形剂混合，其中声称骨架能防止其中存在的超饱和药物重结晶。
W.L.Chou和S.Riegelmann(J.Pharm.Sci.,Vol.58,No.12,pp.1505-1510,1969)报告了较高分子量聚乙二醇的骨架中，沉淀溶解在其中的超饱和药物通常是缓慢的。
其它令人感兴趣的现有技术是WO97/10812，其公开了通过控制药物和聚合物载体物质混合物的熔化来制备超饱和系统的方法。
值得一提的还有GB2306885，其公开了一种组合物，其中在含水载体骨架中获得超饱和态。
作为现有技术，还可参见WO97/00670，其公开了类似于本发明所用组份的组合物。但是，所述参考文献没有公开或建议任何超饱和态或几乎没有本发明的特征和手段，已发现这些特征和手段对赋予此组合物稳定的、超饱和态是非常重要的。
总之，上述现有技术中没有公开或建议本发明超饱和组合物的基本特征。
发明概述
本发明人现在发现了获得生物活性组合物的新方法，其为其中存在的超饱和活性组份提供了意外的稳定性和高转运速率。按照本发明，生物活性试剂以基本上稳定的超饱和态存在于载体中。
简言之，已发现通过将载体起始物(一种或多种)进行此化学反应(一种或多种)，创造了基本上非结晶或无定型的载体骨架，如此获得的载体骨架具有特别以惊人稳定的超饱和态维持生物活性试剂的性质。在如此制备的组合物中，所述试剂的沉淀基本上或完全被所述载体骨架本身抑制。
在本文中，术语“生物活性试剂”还包括容易转变为生物活性试剂本身(如通过酶解和/或水解)的前体。
因此，本发明涉及新的生物活性组合物，其中含有可从其中释放的生物活性试剂，所述生物活性试剂以超饱和状态溶解于和/或分散于载体中，该载体是液体和/或固体基本上非结晶骨架，且其中所述生物活性试剂的沉淀基本上或完全被抑制。
与本发明联系使用的术语“液体”应广义地解释，即可以流动的任何物质或粘稠的液体、橡胶、玻璃或塑料；因此，包括权利要求范围内的溶液、霜、糊、软膏和凝胶。
本发明还涉及制备生物活性组合物的方法，包括将生物活性试剂以超饱和状态溶解和/或分散于载体中，本发明还涉及用作药物的所述组合物。
术语“药用活性试剂”在本文中还包括这样的前体，例如前药，其容易转变为药物活性试剂本身(如酶解和/或水解)。
因此，本发明的目的之一是提供了超饱和组合物，共在室温或者高于或低于室温下长期保存期间(例如在几个月或甚至几年中)不显示任何显著的沉淀或作用的损失。
本发明的另一个目的是提供超饱和组合物，其在给人或动物患者施用期间不显示任何显著沉淀或作用的损失。
本发明的另一个目的是提供载体骨架，其适于制备其中药物具有特别高超饱和度的组合物(参见下文)。
本发明的另一个目的是提供一种载体骨架，其特别适于获得生物活性试剂的超饱和，这些生物活性试剂在基于水的载体骨架中对水解敏感或者是化学和/或物理不稳定的。
本发明的另一个目的是提供稳定的超饱和组合物，其容易操作并在使用时不需要职业人员的帮助。
作为其活性组份(一种或多种)的高转运速率的结果，本发明的另一个目的是提供组合物，其带来了有效地局部治疗，优选给小区域进行真皮或透皮给药，这是局部给药的一般优点。
发明详述
更具体地讲，本发明涉及生物活性组合物，其中含有溶解于和/或分散于载体中的生物活性试剂，其中所述载体含有或是液体和/或固体基本上非结晶酯和/或聚酯骨架，其中所述生物活性试剂以超饱和态存在，且其中所述生物活性试剂的沉淀基本上或完全被所述骨架抑制。
通过将一种或多种载体起始物进行化学反应(一种或多种)可以获得所述超饱和态，所述反应提供非结晶酯和/或聚酯载体骨架，在所述化学反应(一种或多种)已完成后加入生物活性试剂。
其它优选的组合物的实施方案将在权利要求中限定或参照下文联系方法确定。
因此，本发明还公开了制备生物活性组合物的方法，该方法包括将生物活性试剂溶解于和/或分散于载体中，其中
载体起始物，或两种或多种不同起始物的混合物，进行化学反应(一种或多种)以致于形成液体和/或固体非结晶酯和/或聚酯载体骨架，所述生物活性试剂在所述化学反应(一种或多种)完成后并以获得超饱和态的量加入到所述载体骨架中。一般来说，这意味着酯或聚酯形成的反应(一种或多种)是在不存在所述生物活性试剂的情况下进行的，之后向所述形成的非结晶骨架中加入所述试剂；所述生物活性试剂的加入量以获得超饱和态为准。
在本发明的优选实施方案中，所述生物活性试剂以固体和/或液体即熔融态加入，并随后溶解于所述非结晶骨架中，优选在高于室温下。
在本发明的另一个实施方案中，所述生物活性试剂以溶液或分散液的形式加入，其随后溶解于所述非结晶骨架中，优选在高于室温下。
在本发明的另一个实施方案中，所述生物活性试剂以其高能多晶形体加入，其随后溶解于所述非结晶骨架中。
按照本发明，高于室温是高于25℃的温度，例如约25-200℃，优选约30-150℃。其它适宜温度的实例为约35-100℃和40-80℃。
对所述试剂使用的特定加入方法可以是本领域技术人员已知的任何普通包合技术，而生物活性试剂的所述溶液或分散液可以特别通过溶剂蒸发、冻干或通过使用方法ⅰ)-ⅶ)中的任何一种(参见上文)制备。
优选在本发明的组合物和其制备方法中，形成的非结晶酯和/或聚酯骨架用作溶剂或分散介质。
所述化学反应(一种或多种)一般包括一种或多种酯化反应。
所述载体起始物(一种或多种)，其随后进行所述化学反应(一种或多种)，选自单体，酸如二元酸、三元酸和多元酸，醇包括二元醇、三元醇和多元醇，糖及其衍生物，丙烯酸糖酯包括淀粉丙烯酸酯，以及其低聚物、聚合物或预聚物。
本领域技术人员应理解，所述化学反应(一种或多种)进行到获得所需非结晶酯和/或聚酯载体骨架的程度就视为完成，其中骨架对特定的生物活性试剂在特定背景中是最佳的。作为非选择性速率，所述非结晶酯和/或聚酯载体骨架可以含有少量的起始物(一种或多种)，并仍在本发明的范围内。
在本发明优选的实施方案中，载体起始物是酸和醇，优选枸橼酸和丙二醇，所述非结晶骨架包括其酯和/或聚酯。
在另一个实施方案中，只有当其进行所述化学反应(一种或多种)以通过化学反应(一种或多种)本身提供所需非结晶载体骨架时，起始物是二或多官能基物质。在非限制性公开中，此起始物可以是枸橼酸，其在酯化条件下提供本发明的非结晶枸橼酸酯和/或聚酯骨架。
在本发明的另一个实施方案中，将酯和/或聚酯进行化学反应(一种或多种)，如水解，以致于提供非结晶酯和/或聚酯，酯化以获得超饱和组合物的量加入生物活性试剂。
按照本发明，适宜的化学反应(一种或多种)包括将所述载体起始物(一种或多种)置于酯化条件下，其一般按照标准参考文献用于所选择的起始物(一种或多种)或其混合物。此外，对于所用特定生物活性试剂，例如，就制造时间和可获得的超饱和度方面，应选择酯化条件以便将制备方法最佳化。一般来说，所述条件包括，例如，将所述载体起始物(一种或多种)置于约-50℃至约300℃，优选约0-150℃。可利用的温度范围的其它实例为20-100℃和50-80℃。当起始物(一种或多种)是枸橼酸和丙二醇的混合物时，所述温度范围是特别优选的。自然地讲，选择并进行所述化学反应(一种或多种)以便在每个情况下获得所述生物活性试剂的最大或最佳转运速率。
优选所述化学反应(一种或多种)进行1分钟至6个月，更优选约0.5小时至4个月。作为实例，所述时间还可以是1小时至3个月或1至2个月。
按照本发明，单官能基单体可以引入所述化学反应(一种或多种)中，作为控制反应终点的手段。
值得注意的是，调节构成非结晶骨架的分子的分子量及其分布，可控制生物活性试剂在所述骨架中的溶解度。该分子量分布可能对所述试剂通过所述骨架的扩散速率也是重要的。
优选本发明的生物活性组合物只由一个液相或固相组成。
生物活性试剂的非限制性实例，优选适用于本发明的药物活性试剂，例如，为鸟核糖甙、皮质类固醇、精神药物激素、昔康类(oxicams)、肽、蛋白质及选自如下的试剂：抗生素、抗病毒剂、抗微生物剂、抗癌试剂、抗真菌剂、雌激素、抗炎试剂、精神安定剂、黑素细胞刺激剂和腺刺激剂，优选皮脂和毛囊皮脂腺的刺激剂，及对肥大细胞分泌有作用的试剂。
在本发明的首选实施方案中，载体起始物(一种或多种)在不存在所述生物活性试剂的情况下进行酯化反应。向如此获得的非结晶酯和/或聚酯骨架中，以固态加入生物活性试剂并在高于室温下随后溶解。当如此制备的组合物达到室温时，就制备了稳定的超饱和的组合物。
对于一些生物活性试剂，优选在共给药前不久制备超饱和组合物。确实，超饱和组合物除了适于长期保存和使用外，此组合物对这种制备是有利的。为了选择生物活性试剂在此组合物中的适宜的超饱和度，由热动力学定律知，在给定的时间内，超饱和度增加了沉淀的危险性。但是，本发明组合物还适于这样的特别制剂，其中需要非常高的超饱和度，尽管这样在某种程度上增加了沉淀的危险性。
本发明的范围不限于上述特定实施例，且如果在任何特定情况下确实需要，所描述的发明可以以任何适宜的方式选择性地结合方法ⅰ)-ⅶ)(参见上文)。作为非限制性实例，如果在特定的条件下有利的话，按照本发明制备的此组合物的pH可以通过加入适宜的酸性或碱性化合物选择性地进行随后的修饰。
下列非限制性实施例将进一步说明本发明。
实验部分
参考组合物：
将过量的吡罗昔康加入到PEG400中，并在室温下将此混合物搅拌2周。沉积和离心后，HPLC发现表明获得的溶解度s=1.6％。然后，制备吡罗昔康的四种超饱和水溶液，每个饱和度(DS=浓度/溶解度)分别为1.4、1.8、2.3和2.7。它们是通过搅拌下将在水中相应量的吡罗昔康加热至80℃并保持30分钟制备的，随后在室温下平衡，于是达到超饱和溶液。通过目测监控室温下保存时发生吡罗昔康沉淀的时间(tp)，且结果见表1.
表1、从其在PEG400中的超饱和溶液中吡罗昔康沉淀的时间
溶液        吡罗昔康浓度          DS*            tp
              ％(w/w)
1             2.2                  1.4         5h＜tp＜21h
2             3.0                  1.8         tp＜0.5h
3             3.7                  2.3         tp＜0.5h
4             4.4                  2.7         tp＜0.5h
*DS=1相当于在PEG400中1.6％(w/w)吡罗昔康(参见上文)。
本发明的组合物：
通过在室温下在玻璃容器中将4份枸橼酸和6份丙二醇(起始物)混合，随后将玻璃容器密封制备组合物。搅拌下将温度升高至80℃并维持2小时。然后让混合物的温度回到室温，随后将在在70℃下保持26天，冷冻温度下保持235天并最后在室温下保持1天。所得混合物是清澈、粘稠并几乎无色的溶液。上述给出的方法导致枸橼酸和丙二醇之间酯键的形成，于是形成酯载体骨架。按照HPLC分析，所述溶液(即载体骨架)未反应的枸橼酸的含量仅为4.5％。
然后将所述溶液分成4个独立的溶液，向每个溶液中加入适量的吡罗昔康(见表2)，接着加热至90℃并至少保持30分钟或直到所有吡罗昔康已溶解。回到室温后，就得到了超饱和组合物X1-X4，检测其tp值。
表2、在组合物X1-X4中超饱和吡罗昔康的tp值(w=周数)
组合物    吡罗昔康浓度        DS*         tp
            ％(w/w)
X1             2.2            1.8       tp＞3周
X2             3.0            2.5       tp＞3周
X3             3.8            3.2       tp＞3周
X4             4.4            3.6       2周＜tp＜3周
*饱和态下的渗透速率假定为每24小时82μg。
表2中显示的DS值是通过使用Franz扩散池检测获得的，且对于本领域技术人员来说，在Franz扩散池实验中化合物通过硅橡胶膜的渗透速率是所述化合物热力学势的直接检测标准，这是熟知的。此外，热力学势和饱和度(DS)的直接关系常是可以推测的。因此，方程式
DS=渗透速率/饱和态下的渗透速率
在估计DS值时被认为是有效的。
如表2中所见，所有组合物的X1-X4tp值超过2周。在本发明申请时，在组合物X1-X3中还没有观察到沉淀。确实，特别是与上述表1中描述的tp值相比，表2中描述的实验证实了本发明载体骨架的防沉淀性质。
此外，在组合物X1-X4中吡罗昔康的超饱和度非常高导致了渗透速率的增加，即非常高的热力学势。这通过使用带有2.011cm2池开放区的Franz扩散池(FDC-400 Crown Glass Company)测定吡罗昔康通过膜(硅橡胶片NRV,0.005英寸，系列#SM97307)的渗透速率来证实。渗透速率的检测在25℃下进行24小时，且7∶3(w/w)的PEG400/水混合物用作在此膜另一侧的接受相。供体相和接受相都用石蜡膜密封，且每个实验一式三份。作为参考，在Franz扩散池实验中，从吡罗昔康的饱和丙二醇溶液中的渗透速率测定为每24小时82μg。此结果示于下图1。
Figure A9980854700131
吡罗昔康浓度％(w/w)
图1、从组合物X1-X4中渗透出的吡罗昔康的量作为吡罗昔康浓度的函数。
总之，人们会清楚的意识到按照本发明制备或得到的生物活性组合物对药物来说是可利用的。此外，本发明的生物活性组合物还可用于非医药领域，如护肤化妆品。更具体地讲，在给哺乳动物优选人的皮肤施用中，以及在生物活性试剂透过生物屏障的任何一般应用中，所述组合物应是高效的。

Claims (22)

1．生物活性组合物，其中含有从其中释放的生物活性试剂，所述生物活性试剂溶解于和/或分散于载体中，其中所述载体含有液体和/或固体非结晶酯和/或聚酯骨架，其中所述生物活性试剂以超饱和态存在。
2．权利要求1的组合物，其中所述通过将一种或多种载体起始物进行一种或多种化学反应以致于形成所述非结晶酯和/或聚酯骨架，其中生物活性试剂在所述一种或多种化学反应完成后加入。
3．权利要求2的组合物，其中所述非结晶酯和/或聚酯骨架作为所述生物活性试剂的溶剂或分散介质。
4．权利要求2-3任一项的组合物，其中所述生物活性试剂以固体和/或液体的形式加入，其随后溶解于所述骨架中，优选在高于室温下。
5．权利要求2-3任一项的组合物，其中生物活性试剂以溶液或分散液的形式加入，其随后溶解，优选在高于室温下。
6．权利要求2-3任一项的组合物，其中所述生物活性试剂其以高能多晶形物的形式或以低结晶度固体的形式加入。
7．权利要求2-6任一项的组合物，其中所述生物活性试剂在温度约25-200℃，优选约30-150℃下加入和/或溶解。
8．权利要求2-7任一项的组合物，其中所述一种或多种化学反应包括一种或多种酯化反应。
9．权利要求8的组合物，其中选择并进行所述一种或多种酯化反应以便提供所述生物活性试剂的最佳转运速率。
10．权利要求2-9任一项的组合物，其中所述一种或多种化学反应包括将所述一种或多种载体起始物置于约-50℃至约300℃，优选约0-150℃温度下。
11．权利要求2-10任一项的组合物，其中所述一种或多种化学反应进行1分钟至6个月，优选0.5小时至4个月。
12．权利要求2-11任一项的组合物，其中所述载体起始物，或两种或多种不同载体起始物的混合物，选自酸如二元酸、三元酸和多元酸，醇包括二元醇、三元醇和多元醇，糖及其衍生物，丙烯酸糖酯包括淀粉丙烯酸酯，以及其低聚物、聚合物或预聚物。
13．权利要求12的组合物，其中所述酸是单体酸而所述醇是单体醇。
14．权利要求13的组合物，其中所述单体酸是枸橼酸。
15．权利要求13和14任一项的组合物，其中所述单体醇是丙二醇。
16．上述权利要求任一项的组合物，其只由单一液相或固相组成。
17．上述权利要求任一项的组合物，其中生物活性试剂是药物活性试剂。
18．权利要求17的组合物，其中药物活性试剂选自鸟苷、皮质类固醇、精神药物激素、昔康类、肽、蛋白质、抗生素、抗病毒剂、抗微生物剂、抗癌试剂、抗真菌剂、雌激素、抗炎剂、精神安定剂、黑素细胞刺激剂和腺刺激剂，优选皮脂和毛囊皮脂腺的刺激剂，及对肥大细胞分泌有作用的试剂。
19．权利要求17和18任一项的组合物用作药物。
20．给哺乳动物优选人局部优选真皮施用的上述利要求任一项的组合物。
21．制备生物活性组合物的方法，其包括将生物活性试剂溶解于和/或分散于非结晶酯和/或聚酯载体中，其中载体起始物，或两种或多种不同载体起始物的混合物进行一种或多种化学反应以便形成液体和/或固体非结晶酯和/或聚酯载体骨架，上述生物活性试剂在上述一种或多种化学反应完成后并以获得超饱和态的量加入。
22．权利要求21的方法，其中所述组合物定义如权利要求3-20任一项所述。
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