CN1309554A - 生物活性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的生物活性组合物,其中含有从中释放的生物活性试剂,所述生物活性试剂以超饱和态溶解于和/或分散于载体中,该载体是液体和/或固体非结晶骨架,且其中所述生物活性试剂的沉淀基本上或完全被抑制。所述超饱和态通过将一种或多种载体起始物进行化学处理(一种或多种)获得的,所述化学处理提供了骨架,在此骨架中所述生物活性试剂的饱和度比所述生物活性试剂在所述载体起始物(一种或多种)中的高,生物活性试剂在所述化学处理(一种或多种)前或在预定的时间后加入,之后将如此制备的组合物进一步进行所述的化学处理(一种或多种)。

Description

生物活性组合物
技术领域
本发明涉及生物活性组合物，从其中释放出一种或多种生物活性组份。更具体地讲，本发明涉及生物活性组合物，其中生物活性试剂以超饱和状态存在于载体中，而不从其中沉淀出。
发明背景
特别是从毒理学的角度，治疗疾病或其症状时常优选将药物直接转运至作用位点(一个或多个)。如果药物直接转运至其作用位点则对系统造成危害的危险性常显著降低，这是熟知的。此外，在出现在作用位点前，系统转运中常发生药物的代谢，其导致其生物作用的随之降低。另一种重要的方面是，例如，在将要过量、过敏反应或禁忌药物给药的情况中，与口服或注射给药药物相比局部组合物的除去要容易。
在本文中，局部给药特别包括真皮、舌下、齿龈、颊部、透皮、鼻内、阴道内和直肠给药，其中所得生物作用可以是局部的和/或系统的。
在如真皮、鼻内、阴道内、颊部或舌下给药中，只有非常有限数量的药物能以有用的速度自己渗透到人体内。于是，为了研究改进传统非侵入性转运技术的可行性和开发用来系统和/或内部使用的、新的非侵入性药物转运系统或器具，已进行了大量的研究工作。已公开了达到此目的的三种根本不同的方式。
首先，通过对药物进行化学修饰改进其渗透性质的可能性是人们熟知的。药物进入体内后，通过体内化学反应(一种或多种)，获得其药物活性形式。但是，这种所谓前药的研究只是偶尔成功的手段。其原因有几种，如ⅰ)前药的透过率仍然太低，ⅱ)前药可能有毒或有害，或ⅲ)该药物在体内向活性形式的转变太慢并/或部分导致灭活或毒性化合物。较早的有关研究是在药物和适当的反荷离子之间制备离子对。但是，一般来说，这种离子对没有显示出对人屏障透过率的任何显著改善。
其次，可以改变此屏障的性质以有利于药物的转运。达到此目的的方法，例如，超声波、使用电流或在组合物中使用所谓的透过促进剂。所有这些方法通过破坏此屏障的结构起作用，因此促进药物通过此屏障扩散进入体内，和/或改善药物在此屏障中的溶解度。但是，这些涉及了如加热、超声波及电流的方法没有设计得易于患者以方便的形式操作，并因此需要住院，这是所述方法的主要缺点。此外，所有基于改变此屏障性质的方法，就毒理学角度而言存在问题，这是由于观察到ⅰ)已显示了对屏障细胞的副作用，及ⅱ)该屏障保护性的降低也导致存在于给药部位的任何物质，不仅仅是药物，透过率的增加。还应注意，大多数已知化学渗透促进剂需要一些时间以发挥其作用，即显示出作用时间的滞后，因为观察到确实增加渗透速率前它们必需固定在屏障中。
第三，药物进入体内的驱动力可能变化。即在药物贮库和身体之间的药物电化学电位的不同可能加大。基于此研究，药物转运系统产生了药物通过此屏障的高流量并通常也表现出作用的滞后时间的降低。
基于离子电渗疗法的方法中，此研究是通过给此屏障附加电位梯度实现的。显然，这些方法主要适于具有净电荷的药物并因此对无电荷及两性离子类是不够有效的，因为后两个种类的流量主要由于如渗透和电渗透驱动力改善。离子电渗疗法还具有可能改变屏障结构的缺点。
在另一个研究中，通过增加载体中该药物的化学电位可以促进药物进入体内的流量。这一般是通过调整此药物在所述载体中的饱和度化学优化此药物组合物进行的。基于此研究的方法较上述方法提供了一些优点，因为比较亚饱和和饱和系统，药物流量增加。此外，屏障本身的性质受影响较小，且药学作用开始的滞后时间降低。在此研究中有两个特别重要的方面：
ⅰ)在此组合物中创造了该药物的初期高化学电位，
ⅱ)施用此组合物后，在该屏障附近维持该药物的高化学电位。
因此，通常需要制备其中该药物是饱和的药物组合物。在施用期间，所述组合物的另一个重要方面是在所用载体中该药物的溶解度和扩散性排除此药物在屏障附近的消耗。用于此目的的组合物的实例为微乳液和乳液。
保持此组合物饱和的另一个研究是在此载体中使用过量的药物(未溶解)，其中该药物随后溶解，替换已透过屏障的药物。
还有一个研究是使用该药物的超饱和组合物。此时，药物透过屏障的驱动力比在饱和组合物中的高，因为与相应的饱和组合物比较在超饱和组合物中药物具有较高的化学电位。例如，这些组合物已按照下列手段或原则制备：ⅰ)在与药物有关的那些温度和/或压力相比，药物的溶解度较高的温度和/或压力下将该药物溶解(W.L.Chou and S.Riegelmann,J.Pharm.Sci.,vol.60,No.9,pp.1281-1302,1971；WO97/10812)，ⅱ)使用结晶度低或高能多晶型物的固体分散剂或低共熔混合物或固体药物颗粒(W.L.Chou and S.Riegelmann，出处同上)，ⅲ)将饱和药物溶液与其非溶剂混合，于是就地或使用前，在抗成核剂的存在或不存在下只进行物理操作(US4940701；US4767751)，ⅳ)溶剂向周围空气环境中蒸发(Coldman等，J.Pharm.Sci.,58,No.9(1969),pp 1098-1102),ⅴ)溶剂渗透进入人体，ⅵ)将人体中水吸进此组合物中，ⅶ)通过从人体中吸收H+，改变组合物中的pH，或ⅷ)在聚合物乳液的含水分散液中分散药物的含水溶液或乳液(Lichtenberger等，“得自含水聚合物分散液中的、作为亲脂性药物透皮转运载体的聚合物薄膜”，15th Int Symp CRS:Basel 1988；Abstr89)。ⅳ)至ⅶ)的一个重要的共同特性是在此组合物中开始不存在超饱和，因此实际上直到该组合物施用到人体上还未完成超饱和。此外，ⅰ)-ⅷ)所有组合物的一个主要问题是此药物一般在较短的时间内沉淀，此时饱和度显著降低。
在DD217989中，药物的亚饱和溶液与丙烯酸酯的溶液或悬浮液混合，如此制备的混合物干燥后，使用绝对的物理操作获得了超饱和的组合物。
W.L.Chou和S.Riegelmann(J.Pharm.Sci.,Vol.58,No.12,pp.1505-1510,1969)报告了较高分子量聚乙二醇的骨架中，沉淀溶解在其中的超饱和药物通常是缓慢的。在所述文献中，通过直接熔化或溶剂浓缩，即通过使用典型的物理操作，获得超饱和。
作为现有技术，还可参见WO97/00670，其公开了类似于本发明所用组份的组合物。但是，所述参考文献没有公开或建议任何超饱和态或几乎没有本发明的特征和手段，已发现这些特征和手段对赋予此组合物稳定的、超饱和态是非常重要的。
相关的其它现有技术是WO97/10812，其公开了制备超饱和系统的方法，其中将药物和理论上低熔点的聚合物的混合物加热至高于所述理论上的温度，此时该药物在此聚合物质中溶解并通过热溶液的冷却获得其超饱和状态。但是，本发明不涉及通过完全的物理操作借使用理论上的低熔点制备超饱和系统。
值得一提的还有GB2306885，其用皮肤缓冲施用溶液的先天能力。这样，通过给皮肤施用pH为7-12或3-4的亚饱和药物组合物就地获得超饱和系统，其中皮肤的缓冲作用使pH变为4.5-6.5，其中通过改变该药物的质子化程度获得超饱和的组合物。本发明的超饱和系统的制备不依赖于这样的质子交换。
发明概述
现已开发出了获得其中活性组份(一种或多种)具有出色转运速率的生物活性组合物的新方法，其中所述组合物含有生物活性试剂，其以基本上稳定的超饱和状态存在。简言之，已发现通过将载体起始物进行此化学处理(一种或多种)，创造了基本上非结晶或无定型的载体骨架，其中生物活性试剂的饱和度比所述试剂在起始载体物质中所述试剂的饱和度高，可以获得惊人稳定的超饱和组合物。在如此制备的组合物中，所述试剂的沉淀基本上或完全被所述载体骨架本身抑制。
在本文中，术语“生物活性试剂”还包括容易转变为生物活性试剂本身(如通过酶解和/或水解)的前体。
因此，本发明涉及新的生物活性组合物，其中含有可从其中释放的生物活性试剂，所述生物活性试剂以超饱和状态溶解于和/或分散于载体中，该载体是液体和/或固体基本上非结晶骨架，且其中所述生物活性试剂的沉淀基本上或完全被抑制。
与本发明联系使用的术语“液体”应广义地解释，即可以流动的任何物质或粘稠的液体、橡胶、玻璃或塑料；因此，包括权利要求范围内的溶液、霜、糊、软膏和凝胶。
本发明还涉及制备生物活性组合物的方法，包括将生物活性试剂以超饱和状态溶解和/或分散于载体中，本发明还涉及用作药物的所述组合物。
术语“药用活性试剂”在本文中还包括这样的前体，例如前药，其容易转变为药物活性试剂本身(如酶解和/或水解)。
因此，本发明的目的之一是提供了超饱和组合物，其在室温或者高于或低于室温下长期保存期间(例如在几个月或甚至几年中)不显示任何显著的沉淀或作用的损失。
本发明的另一个目的是提供超饱和组合物，其在给人或动物患者施用期间不显示任何显著沉淀或作用的损失。
本发明的另一个目的是提供载体骨架，其适于制备其中药物具有特别高超饱和度的组合物(参见下文)。
本发明的另一个目的是提供稳定的超饱和组合物，其容易操作并在使用时不需要职业人员的帮助。
作为其活性组份(一种或多种)的高转运速率的结果，本发明的另一个目的是提供组合物，其带来了有效地局部治疗，优选给小区域进行真皮或透皮给药，这是局部给药的一般优点。
发明详述
更具体地讲，本发明涉及生物活性组合物，其中含有溶解于和/或分散于载体中的生物活性试剂，其中所述载体是液体和/或固体基本上非结晶骨架，其中所述生物活性试剂以超饱和态存在，且其中所述生物活性试剂的沉淀基本上或完全被所述骨架抑制，通过将一种或多种起始物进行化学处理(一种或多种)可以获得或已获得了所述超饱和态，该处理提供液体和/或固体基本上非结晶骨架，其中所述生物活性试剂的饱和度较所述试剂在起始物质(一种或多种)中的饱和度增加，在所述化学处理(一种或多种)已完成前加入生物活性试剂。
在本文中，术语“化学处理”指导致共价键形成或裂解的方法。所述形成或裂解可以包括或通过间接手段使此组合物的pH变化，因此使质子转移，在一些情况下可以看作共价键的形成或裂解。但是，在本文中这种pH变化是化学处理的结果，其不仅包括质子转移，还包括其它形式共价键的形成或裂解。
在本发明的一个实施方案中，所述超饱和态通过将一种或多种载体起始物进行化学处理(一种或多种)获得，该化学处理提供一种骨架，其中所述生物活性试剂的饱和度较所述试剂在所述载体起始物质(一种或多种)中的饱和度高，所述化学处理(一种或多种)开始后，生物活性试剂在预定的时间点加入，此后如此制备的组合物再进行所述的化学处理(一种或多种)。
其它优选的组合物的实施方案将在权利要求中限定或参照下文联系方法确定。
因此，本发明还涉及制备生物活性组合物的方法，该方法包括将生物活性试剂溶解于和/或分散于载体中，其中
载体起始物，或两种或多种不同起始物的混合物，进行化学处理(一种或多种)以致于形成液体和/或固体基本上非结晶骨架，其中所述生物活性试剂的饱和度较所述试剂在所述载体起始物(一种或多种)中的饱和度高，在所述化学处理(一种或多种)已完成前加入生物活性试剂，且其加入量能获得超饱和态。一般来说，所谓化学处理(一种或多种)的这些手段如此开始：
ⅰ)在所述生物活性试剂的存在下；或
ⅱ)在不存在所述生物活性试剂的情况下，此后在预定的时间点加入所述试剂并将如此制备的组合物进一步进行所述的化学处理(一种或多种)；
在ⅰ)和ⅱ)中所述生物活性试剂的加入是使用获得超饱和态的量。
在本发明的一个实施方案中，生物活性试剂的饱和度较高，这是这样的化学处理(一种或多种)的结果：形成液体和/或固体非结晶载体骨架，其中生物活性试剂的溶解度较所述试剂在所述载体起始物(一种或多种)中的低。
在本发明的另一个实施方案中，生物活性试剂的饱和度较高，这是这样的化学处理(一种或多种)的结果：形成液体和/或非结晶载体骨架，其中生物活性试剂的解离、凝集程度和/或质子化程度不同于所述试剂在所述载体起始物(一种或多种)中的解离、凝集程度和/或质子化程度。作为非限制性实例，此实施方案让所述生物活性试剂的适当带电荷如质子化或去质子化，或不带电荷形式就地形成，该形式与所述化学处理(一种或多种)开始前所述试剂的存在形式相比具有较高的皮肤渗透率。
在本发明的另一个实施方案中，通过同时或连续进行了上述两种实施方案的方式进行化学处理(一种或多种)来增加生物活性试剂的饱和度。
在本发明的一个实施方案中，在高于或约室温下将上述生物活性试剂加入到固体和/或液体(即熔融态)中，并接着在高于或约室温下溶解于上述起始物(一种或多种)中。
在本发明的另一个实施方案中，在高于或约室温下，加入所述生物活性试剂形成溶液或分散液，并将其接着在高于或约室温下溶解于所述起始物(一种或多种)中。
按照本发明，高于室温是高于25℃的温度，例如约25-200℃，优选约30-150℃。其它适宜温度的实例为约35-100℃和40-80℃。
对所述试剂使用的特定加入方法可以是本领域技术人员已知的任何普通包合技术，而生物活性试剂的所述溶液或分散液可以特别通过溶剂蒸发、冻干或通过使用方法ⅰ)-ⅶ)中的任何一种(参见上文)制备。
优选在本发明的组合物和其制备方法中，起始物(一种或多种)作为溶剂或分散介质。
所述化学处理(一种或多种)一般包括一种或多种化学反应，优选醚化、酯化、水解、取代、加成、消除、寡聚和/或聚合反应，其中首选聚合反应。
所述载体起始物(一种或多种)，其随后进行上述处理(一种或多种)，选自单体，酸如单、二或三元酸或多元酸，醇包括单、二或三元醇，酮，醛，胺，酰胺，酸酐，内酯，乙交酯，糖及其衍生物，丙烯酸或丙烯酰胺型化合物如甲基丙烯酸甲酯、PEO-二丙烯酸酯(PEO=聚氧乙烯)的单体、氰基丙烯酸酯，丙烯酸糖酯包括淀粉丙烯酸酯、乳糖丙烯酸酯、乙醇酸丙烯酸酯，异氰酸酯，环氧乙烷，环氧丙烷，吡咯烷酮，PEO-二丙烯酸酯，乙烯-醋酸乙烯酯，有机硅氧烷的单体及其低聚物、多聚物或预聚物。如上所述，可以选择一种、两种或多种上述物质，于是形成共聚物和/或高聚物。
本领域技术人员应理解，所述化学处理(一种或多种)进行到获得所需非结晶载体骨架的程度就视为完成，其中骨架对特定的生物活性试剂在特定背景中是最佳的。因此，当开始所述化学处理(一种或多种)时，存在的所有起始物(一种或多种)不需要彻底反应以便实施本发明，只要达到了所需超饱和度即可。
在本发明优选的实施方案中，载体起始物是酸和醇，所述形成的非结晶骨架包括或是其酯和/或聚酯。在更优选的实施方案中，所述载体起始物是枸橼酸和丙二醇。
在另一个实施方案中，只有当其进行所述化学处理(一种或多种)以通过化学处理(一种或多种)本身提供所需非结晶载体骨架时，起始物是二或多官能基物质。在非限制性公开中，此起始物可以是枸橼酸，其在酯化条件下提供本发明的非结晶枸橼酸酯和/或聚酯骨架。
按照本发明，适宜的化学处理(一种或多种)包括将所述载体起始物(一种或多种)置于聚合条件下，其一般按照标准参考文献用于所选择的起始物(一种或多种)或其混合物。此外，对于所用特定生物活性试剂，例如，就所述试剂的稳定性、制造时间和超饱和度方面，应选择聚合条件以便将制备方法最佳化。一般来说，所述条件包括，例如，将所述载体起始物(一种或多种)置于约-50℃至约300℃，优选约0-150℃。可利用的温度范围的其它实例为20-100℃和50-80℃。当起始物(一种或多种)是枸橼酸和丙二醇的混合物时，所述温度范围是特别优选的。自然地讲，选择并进行所述化学反应(一种或多种)以便在每个情况下获得所述生物活性试剂的最大或最佳转运速率。
优选所述化学反应(一种或多种)进行1分钟至6个月，更优选约0.5小时至4个月。作为实例，所述时间还可以是1小时至3个月或1至2个月。
正如所述化学处理(一种或多种)开始后的检测，时间的预定点(参见上文)一般为1分钟至6个月，优选0.5小时至4个月，此后如此获得的组合物进一步进行所述化学处理(一种或多种)约1分钟至6个月，优选0.5小时至4个月。作为实例，所述时间的预定点也可以是1小时至3个月或1至2个月。
本发明所用的化学反应(一种或多种)优选包括聚合反应并首选此反应中形成醚和/或酯键。其它优选的聚合反应为逐步聚合反应和链式聚合反应，包括自由基引发、离子引发或配位配合物引发。
按照本发明，上述一些单官能基起始物(一种或多种)，例如一元酸和醇，也可以用来形成由例如单酯和单醚组成的非结晶骨架。单官能基单体还可以引入所述化学反应中，作为修饰此反应或控制其终止点的手段。
如上所述，为了充分抑制超饱和的生物活性试剂的沉淀，所述形成的骨架基本上是非结晶的或无定型的、天然的。上述起始物(一种或多种)(参见上文)的聚合物、共聚物、低聚物和醚或酯对此目的是特别有利的。
在本发明的开发中一些不同的参数是引人注目的。作为此参数的一个实例，导致非结晶骨架(由比起始物(一种或多种)具更大分子量的分子组成)形成的反应可以导致生物活性试剂(一种或多种)热力学势增加，该试剂通过生物屏障如皮肤。在此反应的进展中，在所述骨架中生物活性试剂的降低的溶解度将在很多情况下观察到，尽管必须强调为了得到实际通过皮肤的生物活性试剂的增加的热力学势的形式，可能并不总是需要所述降低的溶解度。此外，例如，作为pH变化的结果，生物活性试剂的解离、凝集和/或质子化程度，在导出所述试剂通过皮肤扩散所需的增加热力学势的形式(一种或多种)中常是相关的。
生物活性试剂的非限制性实例，优选适用于本发明的药物活性试剂，例如，为鸟核糖甙、皮质类固醇、精神药物激素、昔康类(oxicams)、肽、蛋白质及选自如下的试剂：抗生素、抗病毒剂、抗微生物剂、抗癌试剂、抗真菌剂、雌激素、抗炎试剂、精神安定剂(neurolepticagents)、黑素细胞刺激剂和腺刺激剂，优选皮脂和毛囊皮脂腺的刺激剂，及对肥大细胞分泌有作用的试剂。
在本发明的另一个实施方案中，生物活性试剂也可以与所述起始物(一种或多种)可逆地反应，其方式为例如形成酯、醚、共聚物和/或其它轭合物。因此，此方案使制备以基本上稳定的超饱和态和其轭合物形式(一种或多种)含所述生物活性试剂的非结晶骨架成为可能，而所述轭合物(一种或多种)可以以亚饱和、饱和或超饱和态存在。或者，所述轭合物(一种或多种)可以以超饱和态存在，而所述生物活性试剂以亚饱和、饱和或超饱和态存在。因此，在所述生物活性试剂是药物的情况下，此特定的实施方案允许就地形成相应药物的前体，其可以作为前药或作为超饱和药物的贮库，或二者的联合。作为此实施方案的一个实例，当其混合物置于酯化条件下，含羧酸或醇官能度的生物活性试剂可以与所述载体起始物(一种或多种)形成酯。
在本发明的另一个实施方案中，此起始物(一种或多种)可以是酯和/或聚酯骨架，或醚和/或聚醚骨架，向其中加入生物活性试剂，此后将形成的分散液或溶液进行水解反应以提供液体和/或固体非结晶载体骨架，其中生物活性试剂的饱和度较在所述起始物(一种或多种)中所述生物活性试剂的饱和度高，因此获得了稳定的超饱和分散液或溶液。作为此实施方案的非限制性实例，起始物(一种或多种)可以由若干酯和/或聚酯组成，其中一种或几种与存在的所有其它物质(包括生物活性试剂)比较更容易水解。
在本发明的另一个实施方案中，将少量所述起始物(一种或多种)置于所述化学条件下，优选聚合反应，在溶剂的存在下，由此形成超饱和的一相或两相骨架，如液体/固体非结晶骨架。
但是，在首选的实施方案中，此生物活性组合物只由一种液相或固相组成。
如上所述，在本发明的另一个实施方案中，载体起始物(一种或多种)可以预先或不存在所述生物活性试剂的条件下置于所述化学反应(一种或多种)，优选聚合反应中。通过使用此方法，提供了预先构建的液体和/或固体非结晶骨架，随后可以向此骨架中在预定的时间点通过使用任何适宜的包合方法如混合、加热、冻干和/或蒸发溶剂来加入生物活性试剂，此后如此制备的组合物进一步进行所述化学反应(一种或多种)，与开始进行的化学反应(一种或多种)相比，其是相同的，或者通过使用较低的反应温度或进一步加入一种或多种预定的起始物(一种或多种)进行了某种程度上的改变。
对于一些生物活性试剂，优选在其给药前不久制备超饱和组合物。确实，超饱和组合物除了适于长期保存和使用外，此组合物对这种制备是有利的。为了选择生物活性试剂在此组合物中的适宜的超饱和度，由热动力学定律知在给定的时间内，超饱和度增加了沉淀的危险性。另外，本发明组合物还适于这样的特别制剂，其中需要非常高的超饱和度，尽管这样在某种程度上增加了沉淀的危险性。
本发明的范围不限于上述特定实施例，且如果在任何特定的情况下确实需要，所描述的发明可以以任何适宜的方式选择性地结合方法ⅰ)-ⅶ)(参见上文)。作为非限制性实例，如果在特定的条件下有利的话，按照本发明制备的此组合物的pH可以通过加入适宜的酸性或碱性化合物选择性地进行随后的修饰。
下列非限制性实施例将进一步说明本发明。
附图简述
图1显示了对于亚饱和组合物A0、饱和组合物C和超饱和组合物B1和B2，渗透的甲硝唑的量作为时间的函数。
图2显示了从组合物X1-X4和Y1-Y4中渗透的甲硝唑的量。
实验部分
实施例1：显示了通过使用本发明的方法导致增加的热力学势
通过使用带有2011cm2池开放区的Franz扩散池(FDC-400 CrownGlass Company)测定生物活性试剂通过膜(硅橡胶片NRV,0.005英寸，系列#HH055353)的渗透速率来确定超饱和度。所有的渗透速率的检测在25℃下进行，并在膜的用另一侧用脱气的水作为接受相。供体和受体相都用石蜡膜密封，且每个实验一式三份。
起始物：枸橼酸(CiAc)和丙二醇。
室温下将4份枸橼酸和6份丙二醇加入到可密封的容器中，此后将所述容器密封。用磁力搅拌器搅拌所得的混合物并将温度升至80℃并维持此温度直到全部枸橼酸溶解，此后让此溶液达到室温。将此溶液称为A。然后以5∶95(w/w)的比例向此溶液A中加入固体甲硝唑，之后通过磁力搅拌室温下将甲硝唑溶解。然后将如此制备的溶液分成两个溶液，分别标示为A0和B。
作为参考，如上所述制备4份枸橼酸和6份丙二醇的溶液。以7.5∶92.5(w/w)的比例加入固体甲硝唑，并室温下将此混合物搅拌3天。离心将不溶的甲硝唑沉淀，所得上清液由饱和的甲硝唑组合物组成，标示为C。所得甲硝唑和枸橼酸/丙二醇的最后比例是7∶93(w/w)。
组合物A-C后的基本原则如下：
A0是药物活性试剂和尚未激活进行聚合的载体起始物的亚饱和混合物；
在B中，在药物活性试剂的存在下将起始物置于聚合的条件下；及
在C中，指示了在所述载体起始物的骨架中药物活性试剂的饱和溶液的渗透速率。
然后将组合物B和C处理如下：
将B分为两个组合物，将其在70℃下分别保存一个月(B1)和两个月(B2)，此后分别对形成的组合物B1和B2进行渗透速率的检测。
组合物A0和C在制备后直接使用。
检测的渗透速率描述于附图1。
图1显示了与组合物A或C中的任何一种比较，组合物B1和B2中获得了相当高的渗透速率。此增加的渗透速率清楚地证明了与组合物A0或C中的任何一种比较在组合物B1和B2中甲硝唑的热力学势显著高。在此，重要的是注意组合物A0和B开始是一样的。
总之，此实施例显示了通过聚合起始的亚饱和组合物成为超饱和。确实，进一步的聚合导致更高的渗透速率，即更高的热力学势，如B1和B2所示。
实施例2：说明了本发明载体骨架的防沉淀性质
除非另行说明，在类似于实施例1的条件下用如上所述的Franz扩散池。渗透速率实验进行21小时。作为参考，在Franz扩散池实验中在实施例1的饱和组合物C中的渗透速率测定为每21小时46μg，如图1所描述。这些实验都通过分光光度法进行分析。结果描述于图2。
为了测定其在水中的溶解度，将过量的甲硝唑加入水中，之后将此混合物室温下搅拌3天。沉淀并离心后进行分光光度分析，并得出溶解度s=0.82％(w/w)。
然后，制备甲硝唑的四种超饱和水溶液，每个饱和度(DS=浓度/溶解度)分别为1.3、1.6、2.0和2.5。通过搅拌下将在水中相应量的甲硝唑加热至80℃并保持30分钟，随后在室温下平衡，于是达到超饱和溶液。通过目测监控室温下保存时发生甲硝唑沉淀的时间(tp)，且结果见表1。
表1、从其在水中的超饱和溶液中甲硝唑沉淀的时间
溶液    甲硝唑浓度     DS*         tp
          ％(w/w)
 1          1.06        1.3    5天＜tp＜14天
 2          1.31        1.6    2h＜tp＜17h
 3          1.65        2.0    3h＜tp＜3.5h
 4          2.05        2.5    0.5h＜tp＜1h
*DS=1相当于在水中0.82％(w/w)甲硝唑(参见上文)，如分光光度法所检测的。
通过在室温下在玻璃容器中将4份枸橼酸和6份丙二醇(起始物)混合，随后将玻璃容器密封制备组合物X。搅拌下将温度升高至80℃并维持约45分钟。将所得溶液在室温下保持约30分钟，然后分成4个独立的溶液。随后，向每个溶液中加入适量的甲硝唑(见表2)，接着在80℃将此混合物加热约40分钟，之后让所得组合物回到室温，于是得到超饱和组合物X1-X4。它们制备后，用Franz扩散池检测法直接测定组合物X1-X4(见实施例3)。
从组合物X1-X4中各自取样。将这4个样本各自在70℃下保持3周，于是得到了组合物Y1-Y4(见表2)。Y1-Y4也在Franz扩散池实验中检测(见实施例3)。
表2、在组合物X1-X4和Y1-Y4中甲硝唑的饱和度甲硝唑浓度    组合物      DS*    组合物   DS*％(w/w)
8.0         X1        1.16     Y1     1.62
9.0         X2        1.23     Y2     1.86
10.0        X3        1.54     Y3     2.02
11.0        X4        1.59     Y4     2.18
*饱和态下的渗透速率假定为每21小时46μg。
表2中显示的DS值是通过使用Franz扩散池检测获得的，且对于本领域技术人员来说，在Franz扩散池实验中化合物通过硅橡胶膜的渗透速率是所述化合物热力学势的直接检测标准，这是熟知的。此外，热力学势和饱和度(DS)的直接关系常是可以推测的。因此，方程式
DS=渗透速率/饱和态下的渗透速率
在估计DS值时被认为是有效的。
本发明组合物Y1-Y4的tp值是以如上所述的相同方式下研究的。这些研究表明所有组合物Y1-Y4的tp值都超过了6周。在本发明申请时，还没有观察到沉淀。确实，本发明载体骨架的防沉淀性质，特别是与上述表1中描述的tp值相比，显然得以证实。
实施例3：本发明获得增加的热力学势的进一步证据
为了进一步证实组合物X1-X4和Y1-Y4中甲硝唑的饱和度，进行如下这些实验。在与实施例1(参见上文)相同的条件下进行Franz扩散池实验，结果见图2。
Figure A9980854900181
图2、从组合物X1-X4和Y1-Y4中渗透出的甲硝唑的量
如上所述，图2表明制备组合物Y1-Y4时对组合物X1-X4进行的化学处理，导致甲硝唑热力学势的增加，这通过增加的渗透速率得到直接证明。与其相应的X组合物相比，Y组合物的渗透速率增加了约40％。
总之，人们会清楚的意识到按照本发明制备或得到的生物活性组合物对药物来说是可利用的。此外，本发明的生物活性组合物还可用于非医药领域，如护肤化妆品。更具体地讲，在给哺乳动物优选人的皮肤施用中，以及在生物活性试剂透过生物屏障的任何一般应用中，所述组合物应是高效的。

Claims (27)

1．生物活性组合物，其中含有将从其中释放的生物活性试剂，所述生物活性试剂溶解于和/或分散于载体中，其中所述载体是液体和/或固体基本上非结晶骨架，其中所述生物活性试剂以超饱和态存在，所述超饱和态通过将一种或多种载体起始物进行一种或多种化学处理以致于提供了所述液体和/或固体基本上非结晶骨架而获得，在其中所述生物活性试剂的饱和度较在所述一种或多种载体起始物中的饱和度高，所述生物活性试剂在所述一种或多种化学处理完成前加入。
2．权利要求1的组合物，其中所述较高的饱和度是一种或多种化学处理的结果，所述化学处理使生物活性试剂在所述骨架中的溶解度较其在所述一种或多种载体起始物中的低。
3．权利要求1和2中任一项所述的组合物，其中所述较高的饱和度是一种或多种化学处理的结果，所述化学处理使生物活性试剂的解离、凝集程度和/或质子化程度与所述试剂在所述一种或多种载体起始物中的解离、凝集程度和/或质子化程度不同。
4．权利要求1-3任一项的组合物，其中所述生物活性试剂是在所述一种或多种化学处理开始前加入的。
5．权利要求1-3任一项的组合物，其中所述生物活性试剂是在所述一种或多种化学处理开始后的预定时间点加入的，如此获得的组合物再进一步进行所述一种或多种化学处理。
6．权利要求5的组合物，其中所述预定时间点是所述一种或多种化学处理开始后1分钟至6个月，优选0.5小时至4个月。
7．权利要求6的组合物，其中所述组合物进一步进行所述一种或多种化学处理约1分钟至6个月，优选0.5小时至4个月。
8．权利要求1-7任一项的组合物，其中所述一种或多种起始物，或所述形成的非结晶骨架作为溶剂或分散介质。
9．权利要求1-8任一项的组合物，其中所述生物活性试剂以固体和/或液体的形式加入，其随后溶解于所述载体中。
10．权利要求1-8任一项的组合物，其中所述生物活性试剂以溶液或分散液的形式加入。
11．权利要求1-10任一项的组合物，其中所述生物活性试剂是在高于室温或约室温下加入的。
12．权利要求1-11任一项的组合物，其中所述一种或多种化学处理包括一个或多个化学反应。
13．权利要求12的组合物，其中所述一种或多种化学反应包括醚化、酯化、水解、取代、加成、消除、寡聚和/或聚合反应。
14．权利要求13的组合物，其中选择并进行所述一种或多种化学反应以便提供所述生物活性试剂的最佳转运速率。
15．权利要求1-14任一项的组合物，其中所述一种或多种化学处理包括将所述一种或多种载体起始物置于约-50℃至约300℃，优选约0-150℃温度下。
16．权利要求1-15任一项的组合物，其中所述一种或多种化学处理进行1分钟至6个月，优选0.5小时至4个月。
17．权利要求1-16任一项的组合物，其中所述载体起始物，或者两种或多种固体载体起始物的混合物，选自单体，酸如单、二或三元酸或多元酸，醇包括单、二或三元醇，酮，醛，胺，酰胺，酸酐，内酯，乙交酯，糖及其衍生物，丙烯酸或丙烯酰胺型化合物如甲基丙烯酸甲酯、PEO-二丙烯酸酯的单体、氰基丙烯酸酯，丙烯酸糖酯包括淀粉丙烯酸酯、乳糖丙烯酸酯、乙醇酸丙烯酸酯，异氰酸酯，环氧乙烷，环氧丙烷，吡咯烷酮，PEO-二丙烯酸酯，乙烯一醋酸乙烯酯，有机硅氧烷的单体及其低聚物、聚合物或预聚物。
18．权利要求17的组合物，其中所述酸是单体酸，而所述醇是单体醇，所述非结晶骨架包括其酯和/或聚酯。
19．权利要求18的组合物，其中所述单体酸是枸橼酸。
20．权利要求18和19任一项的组合物，其中所述单体醇是丙二醇。
21．上述权利要求任一项的组合物，其只有一种液相或固相组成。
22．上述权利要求任一项的组合物，其中生物活性试剂是药物活性试剂。
23．权利要求22的组合物，其中药物活性试剂选自鸟苷、皮质类固醇、精神药物激素、昔康类、肽、蛋白质、抗生素、抗病毒剂、抗微生物剂、抗癌剂、抗真菌剂、雌激素、抗炎剂、精神安定剂、黑素细胞刺激剂和腺刺激剂，优选皮脂和毛囊皮脂腺的刺激剂，及对肥大细胞分泌有作用的试剂。
24．权利要求22和23任一项的组合物用作药物。
25．给哺乳动物优选人局部优选真皮施用的上述利要求任一项的组合物。
26．制备生物活性组合物的方法，其包括将生物活性试剂溶解于和/或分散于载体中，其中载体起始物，或两种或多种不同载体起始物的混合物进行化一种或多种学处理以便形成液体和/或固体非结晶载体骨架，其中上述生物活性试剂的饱和度比在所述一种或多种载体起始物中的高，所述生物活性试剂在所述一种或多种化学处理完成前并以获得超饱和态的量加入。
27．权利要求26的方法，其中所述组合物定义如权利要求2-25任一项所述。
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