WO2007119467A1 - 経皮吸収促進剤及びそれを用いた経皮吸収製剤 - Google Patents

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WO2007119467A1
WO2007119467A1 PCT/JP2007/055799 JP2007055799W WO2007119467A1 WO 2007119467 A1 WO2007119467 A1 WO 2007119467A1 JP 2007055799 W JP2007055799 W JP 2007055799W WO 2007119467 A1 WO2007119467 A1 WO 2007119467A1
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skin
enzyme
valuable
transdermal absorption
percutaneous absorption
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PCT/JP2007/055799
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Fumio Kamiyama
Ying-Shu Quan
Akira Yamamoto
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Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal absorption enhancer, a transdermal absorption preparation using the same, and a valuable skin transdermal absorption system.
  • percutaneous absorption preparations such as lotions, ointments, creams, poultices, tapes, and the like have been formulated with ingredients that exhibit various medicinal effects by transdermal absorption.
  • the skin originally has a function to prevent the invasion of foreign substances from outside the body. Therefore, it is sufficient to add a medicinal component to the base of an ordinary transdermal absorption preparation (skin external preparation).
  • skin external preparation In many cases, sufficient percutaneous absorption cannot be obtained and sufficient medicinal effects cannot be obtained.
  • the valuable skin material is a polymer, its percutaneous absorption was extremely difficult.
  • aprotic solvents such as begudimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformylamide that improve the transdermal absorbability of medicinal ingredients (for example, see Patent Document 1), 1-dedecylazacycloheptane-2 _One (for example, see Patent Document 2), 1_terpene ketone such as carvone, menthone, piperiton (for example, see Patent Document 3), d-limonene (for example, see Patent Document 4), lauric acid diethanolamide (For example, refer to Patent Document 5) and the like are disclosed to be added to the base as a skin absorption accelerator.
  • aprotic solvents such as begudimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformylamide that improve the transdermal absorbability of medicinal ingredients
  • Patent Document 1 1-dedecylazacycloheptane-2 _One
  • 1_terpene ketone such as carvone, menthone, piperiton
  • percutaneous absorption enhancers are safer than those that satisfy all three points, such as a transdermal absorption promoting effect, safety such as skin irritation, and usability such as no strong odor.
  • a transdermal absorption enhancer with excellent usability and high effect has been desired.
  • various methods of promoting percutaneous absorption of physicochemical valuable skin materials such as iontophoresis, electoral position, and sonophoresis have been proposed, but there are many drawbacks such as skin irritation and skin damage. It's not the way.
  • a physiologically active peptide which is a kind of valuable skin material, is used for various treatments.
  • insulin is widely used for the treatment of diabetes, and insulin is generally administered with a syringe. ing.
  • a special A syringe is required, and it takes time and money to have a doctor or nurse inject it.
  • Bacterial infection occurs if it is not sterilized at the time of injection.
  • drawbacks such as unnecessarily high. Therefore, development of a transdermal absorption system capable of supplying a physiologically active peptide such as insulin into the body at a constant rate for a long time has been awaited.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 3,551,554
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 52-1035
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2-193932
  • Patent Document 4 JP-A-2-207024
  • Patent Document 5 JP 2001-58961 A
  • Patent Document 6 Japanese Patent Publication No. 3-505835
  • the object of the present invention is excellent in the effect of promoting percutaneous absorption and having high safety and usability, a percutaneous absorption enhancer, and a transdermal combination containing this percutaneous absorption enhancer
  • the object is to provide an absorption preparation and a system for transdermal absorption of valuable valuable skin using the preparation.
  • the transdermal absorption enhancer of the present invention is characterized by comprising an enzyme.
  • the above enzyme can be used as long as it acts on the skin surface and disturbs the regularity of the stratum corneum structure, and examples thereof include protease, esterase, lipase and the like.
  • Proteases are suitable enzymes because they hydrolyze peptide bonds in protein molecules.
  • Proteases can be extracted from microorganisms and used. Proteases can also be used. Examples of the protease that can be used include pepsin, trypsin, chymotrypsin, papain, collagenase, elastase, endoproteinase, pronase and the like, and pepsin, trypsin, chymotrypsin, papain, collagenase are particularly effectively used.
  • Esterase and lipase are preferred because they act on lipids in the stratum corneum. Lipase can be extracted and purified from animal pancreas, but a commercially available product may be used.
  • each enzyme Since each enzyme has a peculiar optimum pH of action, the ability to promote percutaneous absorption can be further improved by considering the optimum pH of each enzyme.
  • a transdermal absorption preparation of the present invention is characterized by containing a valuable skin material and the percutaneous absorption enhancer according to any one of claims:! To 3.
  • transdermally absorbable preparation any conventionally known percutaneously absorbable preparation (external preparation for skin) can be used.
  • tape, batch, poultice, ointment, cream lj, Lotions, oral preparations, eye drops, suppositories and the like can be mentioned.
  • the percutaneous absorption preparation is composed of a valuable skin material and the percutaneous absorption enhancer.
  • the valuable skin material and the percutaneous absorption enhancer are dissolved and dispersed in a base, and a tape preparation, a batch preparation,
  • a valuable skin-containing composition comprising a base, a valuable skin material, and a transdermal absorption enhancer is laminated on one surface of a support sheet.
  • the support sheet is not particularly limited, and sheets that have been conventionally used as a support sheet for tape preparations, batch preparations, pack preparations and the like are preferred.
  • the valuable skin material is not particularly limited as long as it is a drug and a cosmetic raw material conventionally used as a transdermal absorption preparation.
  • the drug is not particularly limited as long as it can be used in combination with an enzyme to promote transdermal absorption, for example, antipyretic analgesic / anti-inflammatory agent, Teloid anti-inflammatory agents, vasodilators, arrhythmia agents, antihypertensive agents, local anesthetics, hormones, antihistamines, general anesthetics, sleep analgesics, antiepileptics, neuropsychiatric agents, skeletal muscle relaxants, Examples include autonomic nerve agents, antiparkinsonian drugs, diuretics, vasoconstrictors, respiratory accelerators, and narcotics.
  • Examples of the antipyretic analgesic and anti-inflammatory agent include ibuprofen, flurbiprofen, ketoporophene, and the like, and examples of the steroidal anti-inflammatory agent include hydrocortisone, triamcinolone, and prednisolone.
  • examples of the vasodilator include dinorethiaze hydrochloride and isosorbide nitrate.
  • examples of the arrhythmic agent include pro-powered inamide hydrochloride, mexiletine hydrochloride and the like.
  • Examples of the antihypertensive agent include clonidine hydrochloride, bunitrolol hydrochloride, captopril, and the like.
  • Examples of the local anesthetic include tetracaine hydrochloride and propitocaine hydrochloride.
  • Examples of the hormone agent include propylthiouracil, estradiol, estriol, progesterone and the like.
  • Examples of the antihistamine include diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, and the like.
  • Examples of the general anesthetic include pentovanolebital sodium.
  • Examples of the sleep 'analgesic include amobarbital and phenobarbital.
  • Examples of the antiepileptic agent include sodium phenytoin.
  • Examples of the neuropsychiatric agent include chlorpromazine hydrochloride, imipramine hydrochloride, chlordiazepoxide, diazepam and the like.
  • Examples of the skeletal muscle relaxant include skisametonium hydrochloride and eperisone hydrochloride.
  • Examples of the above-mentioned autonomic nerve agent include neostigmine bromide and betanecol chloride.
  • Examples of the anti-Parkinson agent include amantadine hydrochloride and the like.
  • Examples of the diuretic include hydroflumethiazide, isosonolevid, furosemide and the like.
  • Examples of the vasoconstrictor include phenylephrine hydrochloride.
  • Examples of the respiratory accelerator include oral verine hydrochloride, dimorphoamine, naloxone hydrochloride and the like.
  • Examples of the narcotic include morphine hydrochloride, cocaine hydrochloride, and pethidine hydrochloride.
  • raw materials for the cosmetics include whitening ingredients such as ascorbyl palmitate, kojic acid, lucinol, tranexamic acid, oily licorice extract, vitamin A derivatives; retinoic acid, retinoic acid, retinol acetate, palmitic acid Anti-wrinkle ingredients such as acid retinol; blood circulation promoting ingredients such as tocopheronol acetate, capsine and vanillyl amide, diet ingredients such as raspberry keton, evening primrose extract and seaweed extract; antibacterials such as isopropylmethylphenol, photosensitizer and zinc oxide Ingredients: vitamins such as vitamin D, vitamin D, vitamin K
  • the valuable skin material may be a high-quality skin polymer or a high-value skin valuable material, which has an excellent absorption promoting effect.
  • Preferred examples of the valuable polymer skin include bioactive peptides and derivatives thereof, nucleic acids, oligonucleotides, various antigenic proteins, bacteria, and virus fragments.
  • physiologically active peptides and derivatives thereof include calcitonin, adrenocorticotropic hormone, parathyroid hormone (PTH), hPTH (l ⁇ 34), insulin, secretin, oxytocin, angiotensin, ⁇ -endorphin, glucagon , Vasopressin, somatostatin, gastrin, luteinizing hormone-releasing hormone, enkephalin, neurotensin, atrial natriuretic peptide, growth hormone, growth hormone-releasing hormone, bradykinin, substance ⁇ , dynorphin, thyroid stimulating hormone, prolatatin, interferon , Interleukin, G-CSF, gnorethion peroxidase, superoxide dismutase, desmopressin, somatomedin, endothelin, and salts thereof.
  • antigen protein include HBs surface antigen and HBe antigen.
  • the base is not particularly limited, and a base that has been conventionally used as a base for percutaneous absorption preparations can be used.
  • a base that has been conventionally used as a base for percutaneous absorption preparations can be used.
  • it is an adhesive.
  • acrylic adhesives and rubber adhesives are preferably used.
  • a base composed of a water-soluble resin and water is generally used.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive examples include aliphatic alcohols having 4 to 18 carbon atoms and (meth) acrylic.
  • (Co) polymers of (meth) acrylic acid alkyl esters which are esters of acids and (co) polymers of (meth) acrylic acid alkyl esters and functional monomers are preferably used.
  • Examples of the (meth) acrylic acid alkyl ester include, for example, butyl (meth) acrylate, isobutyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, and (meth) acrylic acid.
  • Examples of the functional monomer include 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate, (meth) acrylic acid, maleic acid, maleic anhydride, fumaric acid, and crotonic acid. Butyl maleate, attalinoleamide, dimethylacrylamide, jetinoleatalinoleamide, butoxymethylacrylamide, ethoxymethylacrylamide, methylol (meth) acrylamide, dimethylenoleamino acrylate, bulupyrrolidone and the like.
  • examples of the polymerizable monomer that may be copolymerized with a polymerizable monomer copolymerizable with (meth) acrylic acid alkyl ester include, for example, vinyl acetate, styrene, ⁇ -methylstyrene, vinyl chloride, acrylonitrile. , Ethylene, propylene, butadiene and the like.
  • the (co) polymer (meth) acrylic acid alkyl ester component is preferably 50% by weight or more.
  • the rubber-based pressure-sensitive adhesive includes natural rubber, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, styrene-butadiene copolymer, styrene-butadiene-styrene copolymer, styrene-isoprene copolymer, styrene-isoprene-one.
  • a conventionally known rubber-based pressure-sensitive adhesive mainly composed of rubber such as styrene copolymer or urethane rubber can be used.
  • the pressure-sensitive adhesive may include a rosin resin, a polyterpene resin, a coumarone resin, a petroleum resin, a terpene monophenol resin, a liquid polybutene, a liquid polyisoprene, and a mineral oil as necessary.
  • Plasticizers such as lanolin and liquid polyacrylate, fillers, anti-aging agents and the like may be added.
  • water-soluble resin examples include gum arabic, tragan gum, locust bean gum, guar gum, echo gum, cara gum, agar, starch, force ragenan, alginic acid, alginate, propylene glycol alginate, dextran, dextrin, amylo Natural polymers such as sodium, gelatin, collagen, pullulan, pectin, amylopectin, amylopectin semiglycolic acid sodium, chitin, albumin, casein, polyglutamic acid, methinoresenorelose, ethinoresenorelose, propinoresenore Loin, Ethinoremethino Resenose, Hydroxysenoleose, Hydroxy Ethenoresenorerose, Hydroxy-Pinole Methinorenorose, Hydroxypropyl Starch, Carboxymethyl Sisterch, Alkali Metal Carboxymethyl Cellulose, Alkali Metal Cellulose Sulfate ,
  • the above poultices include resins such as acrylic resins, rubbers and silicone resins, moisturizing agents such as polyhydric alcohols (for example, glycerin and polypropylene glycol), strong phosphorus, bentonite, Inorganic fillers such as zinc white and titanium dioxide, viscosity modifiers, anti-aging agents and the like may be added.
  • resins such as acrylic resins, rubbers and silicone resins
  • moisturizing agents such as polyhydric alcohols (for example, glycerin and polypropylene glycol)
  • strong phosphorus for example, bentonite
  • bentonite strong phosphorus
  • Inorganic fillers such as zinc white and titanium dioxide, viscosity modifiers, anti-aging agents and the like may be added.
  • the content of the valuable skin material is appropriately determined according to the type and purpose of use. However, if the amount is decreased, the effectiveness decreases, and if the amount is increased, the adhesiveness decreases. 0.01 to 50% by weight is preferred. Valuable skin is supersaturated in the transdermal absorption system There is no particular problem even if it exists in a state of being present or in a state where crystals are precipitated.
  • the content of the percutaneous absorption enhancer is not particularly limited, but if the content is reduced, the effect of promoting percutaneous absorption tends to be diminished. because not recognized skin valuable material-containing composition 0.000:! more preferably - is preferably fixture 20% by weight is 0.00 bets 5 weight 0/0.
  • a valuable skin transdermal absorption system is characterized in that the transdermal absorption preparation according to claim 4 is applied to the skin. That is, by applying the above transdermal absorption preparation to the skin, valuable skin material is absorbed into the body through the skin.
  • the valuable skin transdermal absorption system of the present invention is the transdermal absorption containing the valuable skin material after pre-treating the skin absorption enhancer according to any one of claims 1 to 3 on the skin.
  • the product is applied to the skin.
  • the skin is first contacted with a transdermal absorption enhancer (enzyme), and then the transdermal absorption preparation is applied to the skin.
  • a transdermal absorption preparation (enzyme) solution in which the transdermal absorption enhancer (enzyme) is dissolved in purified water adjusted to an appropriate pH. It is preferably applied to the skin site. In that case, it is practically convenient to apply the transdermal absorption enhancer (enzyme) solution soaked in filter paper or other porous simple substance.
  • a method of applying a transdermal absorption enhancer (enzyme) ointment in which a transdermal absorption enhancer (enzyme) is dissolved in an ointment base in advance to an aqueous gel An example is a method of applying an aqueous gel containing a transdermal absorption enhancer (enzyme) in which a skin absorption enhancer (enzyme) is dissolved to the skin.
  • the skin to which a transdermal absorption enhancer (enzyme) solution, transdermal absorption enhancer (enzyme) ointment, etc. is applied is covered with a water-impermeable film. Is valid. A pretreatment time of 5 to 60 minutes is appropriate. After pre-treatment, clean the skin at the site and apply a transdermal absorption preparation containing valuable skin material. By applying a transdermal preparation containing valuable skin material to the skin, the valuable skin material is absorbed into the body through the skin. [0039]
  • the percutaneously absorbable preparation containing the above valuable skin material may contain any valuable skin material. Any conventionally known percutaneously absorbable preparation containing a valuable skin substance can be used, 4. The percutaneous absorption preparation according to claim 4, or the percutaneous absorption preparation obtained by removing the percutaneous absorption enhancer from the percutaneous absorption preparation according to claim 4.
  • physiologically active peptides and derivatives thereof are degraded by enzymes, when the valuable skin material is physiologically active peptides or derivatives thereof, the skin is percutaneously absorbed.
  • a transdermally absorbable preparation containing physiologically active peptides or its derivatives containing valuable skin products but not enzymes to the skin.
  • the physiologically active peptide is insulin
  • the pH of the transdermal absorption preparation is higher than 7.0
  • the transdermal absorption of insulin is extremely low, and the pH of the transdermal absorption preparation is 7.0 or less.
  • the transdermal absorbability of insulin is improved. Therefore, a high transdermal absorbability can be obtained by dissolving insulin in an acidic base.
  • the pH dependence of this transdermal absorbability is thought to be related to the solubility of insulin in water and its increase (even if dissolved, it dimerizes and then trimers and dissolves).
  • the transdermal preparation containing insulin When dissolved in a solvent with a pH that is too low (for example, pH 1.0), there is a concern that the skin may be highly irritating, so the transdermal preparation containing insulin preferably has a pH of 2-6. From the viewpoint of absorption and skin irritation, a pH range of 2.5 to 5 is more preferable.
  • the valuable skin percutaneous absorption system of the present invention is characterized in that the skin is pretreated with the transdermal absorption enhancer according to any one of claims: to 3 and then treated with an enzyme passivating substance.
  • a valuable skin transdermal absorption system characterized in that a transdermal absorption preparation containing a valuable skin material is affixed to the skin.
  • the method of pretreating the skin with the transdermal absorption enhancer is the same as the method of pretreating the skin with the transdermal absorption enhancer (enzyme) according to claim 7, and the pretreatment Then, treat with enzyme-inactivating substance.
  • the enzyme-inactivating substance is a substance having an action of reducing or eliminating the ability of the enzyme to degrade a physiologically active peptide.
  • an enzyme inhibitor methanol, ethanol, (iso) propanol, glycerin, polymerization degree 600
  • Liquid liquids such as polyethylene glycol Examples include alcohol; organic solvents such as acetone; acidic aqueous solutions such as acetic acid, hydrochloric acid, and lactic acid. Liquid alcohols are preferred, and ethanol and (iso) propanol are more preferred.
  • the enzyme inhibitor is a substance that binds to a specific site of the enzyme and reduces the reaction rate of the enzyme.
  • the enzyme inhibitor for protease include bacitracin, amasstatin, and soybean trypsin inhibitor. , Aprotune, forcemostat mesylate, surfactant, leupeptin, antipine, chymostatin, elastatinal, phosphoramidon and the like.
  • transdermal absorption enhancer enzyme
  • the skin When the skin is pretreated with a transdermal absorption enhancer (enzyme), the skin easily absorbs valuable skin materials.
  • This transdermal absorption enhancer (enzyme) has the ability to degrade proteins.
  • the valuable skin material is a physiologically active peptide
  • the physiologically active peptide is a protein
  • the transdermal absorption enhancer (enzyme) remains in the skin, the physiologically active peptide may be degraded. Therefore, after pre-treating the skin with a transdermal absorption enhancer (enzyme), treat with an enzyme passivating substance to reduce the reactivity of the transdermal absorption enhancer (enzyme) and treat with an enzyme passivated substance. This reduces the reactivity of the enzymes present in the skin inside the stratum corneum for biological defense.
  • the enzyme passivated substance is dissolved in purified water adjusted to an appropriate pH.
  • the solution may be applied to the skin site pretreated with a transdermal absorption enhancer (enzyme).
  • the enzyme-inactivating substance is a liquid, it may be applied directly to the skin site pretreated with a transdermal absorption enhancer (enzyme).
  • an enzyme passivating substance solution or a liquid enzyme passivating substance soaked in filter paper or other porous simple substance is practically convenient to apply an enzyme passivating substance solution or a liquid enzyme passivating substance soaked in filter paper or other porous simple substance.
  • the concentration of the enzyme passivating substance solution is not particularly limited, but is generally 0.1 to 100% by weight.
  • transdermal absorption preparation containing valuable skin material is applied to the skin.
  • the percutaneous absorption enhancer enzyme
  • this valuable skin transdermal system contains a physiologically active peptide as valuable skin. This is suitable when using a transdermally absorbable preparation.
  • the valuable skin percutaneous absorption system of the present invention is prepared by pretreating the skin with the percutaneous absorption promoter according to any one of claims 1 to 3, and then converting the valuable skin material and the enzyme passivating substance.
  • This is a valuable skin transdermal absorption system characterized in that the transdermal absorption preparation containing it is applied to the skin.
  • the method of pretreating the skin with the transdermal absorption enhancer is the same as the method of pretreating the skin with the transdermal absorption enhancer (enzyme) according to claim 6, and pretreatment After that, a transdermal preparation containing valuable skin material and enzyme passivating substance is applied to the skin. After pretreatment, it is preferable to clean the skin and remove the transdermal absorption enhancer (enzyme).
  • the percutaneous absorption preparation containing the valuable skin material and the enzyme passivating substance may be any conventionally known transdermal absorption preparation containing the valuable skin substance and the enzyme passivating substance. 4.
  • An enzyme-inactivating substance may be added to the transdermal absorption preparation according to 4, or an enzyme-inactivating substance is added to the transdermal absorption preparation according to claim 4, and the transdermal absorption accelerator is removed. It may be a skin-absorbing preparation.
  • a physiologically active peptide is preferably used as a valuable skin material, as described above, the transdermal absorption enhancer (enzyme) has the ability to decompose protein (a physiologically active peptide). It is preferable that a transdermal absorption preparation containing a physiologically active peptide as a valuable material does not contain a transdermal absorption enhancer (enzyme).
  • the content of the enzyme passivating substance may be any amount that can reduce the reactivity of the transdermal absorption enhancer (enzyme) remaining on the pretreated skin and the enzyme in the skin.
  • the content of 0.01 to 50% by weight is preferable in the composition containing valuables of skin.
  • the above passive diffusion system is a method of transdermally absorbing with the diffusion force of a drug contained in a high concentration in a drug-containing layer without applying energy, particularly for transdermal absorption. , Ointments, creams, poultices, tapes, etc. are all used in this manner.
  • the iontophoresis system is a method of applying electrical energy to a valuable skin-containing composition to promote transdermal absorption by utilizing the force of ion repulsion, and the dosage form includes a lotion agent and a cataplasm. Many percutaneous absorption preparations using iso-water as a medium are used.
  • the sonophoresis system is a method in which ultrasonic energy is applied to a composition containing valuable skin material to promote percutaneous absorption utilizing the disruption of keratin due to ultrasonic waves. Used in absorption formulations.
  • the patch vaccine system is a method whose purpose is to produce an antibody by stimulating the Langeron cells in the epidermis by administering the antigenic substance from the skin and the valuable skin material is an antigenic substance. Yes, the dosage form is used for all the above-mentioned transdermally absorbable preparations.
  • the structure of the percutaneous absorption enhancer of the present invention is as described above, the effect of promoting transdermal absorption is excellent, and the safety and usability are high.
  • a percutaneous absorption preparation containing this percutaneous absorption enhancer can be suitably used as a percutaneous absorption preparation because it has an excellent effect of promoting percutaneous absorption and is safe.
  • the configuration of the valuable skin transdermal absorption system of the present invention is as described above, the valuable skin material can be efficiently supplied to the human body through the skin. Therefore, since it is not necessary to inject it, it can be processed by sticking the percutaneous absorption preparation on the skin by itself, so that it is simple and inexpensive.
  • valuable skin materials can be supplied safely and quickly over a long period of time while maintaining a constant blood concentration, which is suitable for medical use.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the permeation test time and the amount of permeation of insulin in Examples 9 and 10 and Comparative Examples 10 to 12.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the permeation test time and the blood glucose level drop rate in Examples 11 and 12 and Comparative Examples 13 and 14. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • a 1000-ml reaction vessel 300 g of ethinole acetate, 184 g of clinoleic acid 2-ethylenohexenole and 16 g of acrylic acid were charged, and the temperature was raised while stirring and purging with nitrogen. When the temperature reached 70 ° C., 0.05 g of azobisisobutyronitrile was added. Thereafter, a total of 0.1 lg of azobisisobutyronitrile was added at intervals of 2 hours. Polymerization was continued while maintaining the temperature at 70 ° C., and the polymerization was completed in 8 hours in total to obtain an acrylic copolymer A solution.
  • a 1000 ml reaction vessel 7 200 g , 300 g of acetone, 160 g of attalinoleic acid and 40 g of acetylenic acid 2-ethylhexyl were charged, and the temperature was raised while stirring and purging with nitrogen. When the temperature reached 65 ° C, 0.05 g of azobisisobutyronitrile was added. Thereafter, 0 lg of azobisisoptyronitrile was added at intervals of 2 hours. Polymerization was advanced while maintaining the temperature at 70 ° C., and the polymerization was completed in 8 hours in total to obtain an acrylic copolymer solution B.
  • Aqueous adhesive base B was obtained by mixing 0.4 g of tartaric acid, 0.018 g of aluminum glycinate and 10.0 g of water.
  • Aqueous Patch Base A16.0g, Aqueous Patch Base Bl.4g, and Bovine-derived Insulin-Karatesta) 50ug was dissolved in pH 2.0 aqueous hydrochloric acid solution and formulated to a thickness of 200ug. Then, an aqueous base sheet was obtained. The obtained aqueous base sheet was punched into a circular shape having a diameter of 1.0 cm to obtain an insulin patch. The pH of this patch was 4.0.
  • the drug transdermal absorbability test was performed as follows.
  • the isolated skin of the rat was sandwiched between Franz diffusion cells in which water at 37 ° C was circulated, PBS buffer solution (pH 7.4) was supplied to the receiver (dermis) side, and stirred with a magnetic stirrer.
  • PBS buffer solution pH 7.4
  • Various drug-containing preparations were applied to the donor (keratin) side, and a 24-hour drug permeation test was conducted. After 24 hours, the mixture in the receiver was collected, and the drug concentration in the mixture was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) to determine the amount of drug that permeated through the skin (24-hour cumulative permeation amount).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Bovine-derived insulin manufactured by Nacalai Testa Co.
  • a salmon calcitonin patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that 40 ug of salmon calcitonin (manufactured by Sigma) was blended instead of 50 ug.
  • Gauze soaked in a 0.01% by weight aqueous solution of porcine lipase manufactured by Nacalai Testa Co. was brought into close contact with the stratum corneum side of the rat skin and maintained at 36 ° C for 1 hour for keratin treatment.
  • the cumulative 24-hour permeation amount of calcitonin was 3.3 ug. / cm 2 .
  • a 1mm 5FU-containing adhesive patch was obtained (5% formulation).
  • Gauze soaked in 0.05% by weight aqueous solution of chymotrypsin manufactured by Nacalai Testa Co., Ltd.
  • a 5FU-containing adhesive patch was applied to conduct a drug transdermal absorbability test.
  • the cumulative permeation rate of 5FU for 24 hours was 760ug / cm 2 .
  • the 24-hour cumulative permeation amount of 5FU was 120 ug / cm 2 .
  • a hydrophilic patch was obtained in the same manner as in Example 4 except that no lipase was added, and a drug transdermal absorbability test was conducted. As a result, the 24-hour cumulative permeation rate of ondansetron hydrochloride was 270 ug / cm. 2 .
  • An ointment was obtained by combining 10 g of Japanese Pharmacopoeia hydrophilic ointment base, 0.6 g of dalanisetron hydrochloride (manufactured by Sigma Aldrich) and 0.1 lg of lipase (manufactured by Nacalai Testa). The resulting ointment was carried out by applying to the keratinous side transdermal drug absorption test of rat skin for 24 hours cumulative amount permeated Daranisetoron hydrochloride was 3200ugZcm 2.
  • a hydrophilic patch was obtained in the same manner as in Example 5 except that lipase was not added, and a drug transdermal absorbability test was conducted.
  • the 24-hour cumulative permeation rate of ongisetron hydrochloride was 610 ug / cm 2 . there were. [0079] (Example 6)
  • Acrylic copolymer-A solution 10 g and ongisetron (Sigma Aldrich) 0 ⁇ 08 g were mixed to obtain a muddyisetron-containing adhesive patch.
  • an enzyme ointment in which 0.04 g of lipase (manufactured by Nacalai Testa Co., Ltd.) was mixed well with 5 g of the Japanese Pharmacopoeia hydrophilic ointment base was applied to the horny side of rat skin and pretreated at 36 ° C for 1 hour. After treatment the skin was washed with water, then stuck grayed Ranisetoron containing adhesive patch was subjected to a transdermal drug absorption test, 24 hours cumulative amount permeated Dara Nisetoron was 3700ugZcm 2.
  • Desmopressin acetate was dissolved in 10 ml of a 20 mM pyruvic acid solution to a concentration of 0. ImM. To this was added 0.1N hydrochloric acid and 0.1N sodium hydroxide to adjust the pH to 6.0. Next, polyvinyl alcohol was added and dissolved so that the total amount was 15 W / V (weight / volume)% to obtain a drug-containing composition.
  • the obtained drug-containing composition was poured into a cylindrical mold having a diameter of 20 mm and a depth of 2 mm, stored at 20 ° C for 1 hour, frozen, stored at 5 ° C for 1 hour, thawed, and circular with a diameter of 2 cm. To obtain a drug-containing disc. Also, an agar gel containing 0.1% by weight sodium chloride as a counter electrode composition was prepared and punched into a circular shape having a diameter of 2 cm to obtain a counter electrode disk.
  • a drug-containing disc and a counter electrode disc are affixed to the stratum corneum side of the rat skin with an lcm interval, and the drug-containing disc is connected to the anode and the counter electrode disc is connected to the cathode, and between the two discs.
  • 0.2 mA / cm 2 direct current was applied for 2 hours with a constant current generator.
  • the drug-containing disc was collected, extracted with 50 cm 3 of 10 mM pyruvic acid aqueous solution, and the desmopressin acetate concentration in the aqueous solution was measured by HPLC.
  • the skin transfer rate was 81% by weight.
  • the skin transfer rate of desmopressin acetate was measured in the same manner as in Example 7 except that no keratin treatment was performed, and it was 12.6% by weight.
  • the skin migration rate of desmopressin acetate was measured to be 5.7% by weight.
  • Example 7 and Comparative Examples 7 and 8 are compared, even when promoting percutaneous absorption by iontophoresis, drug transdermal absorbability is greatly improved by treating the skin with an enzyme. I can help.
  • An aqueous patch base was obtained by blending aqueous patch base A16. Og and aqueous patch base BIO. 4 g.
  • the obtained aqueous patch base was spread on a non-woven fabric to a thickness of 200 ⁇ m, and punched into a circle having a diameter of 1 cm to obtain a patch.
  • Recombinant HBs antigen (Sigma) was applied to the obtained patch.
  • Anti-HBs (manufactured by Sanko Junyaku Co., Ltd.) was used.
  • An immunization operation was performed in the same manner as in Example 8 except that no keratin treatment was performed.
  • the antibody titer specific for Bs antigen was measured and all three were negative.
  • Example 8 and Comparative Example 9 are compared, HBs antigen is transdermally treated by enzymatic treatment of the stratum corneum. Absorbed and significantly promotes the production of anti-HBs antibodies.
  • aqueous base containing about 20% by weight of ethanol as an enzyme passivating substance was obtained.
  • the obtained aqueous base 10.
  • Og and bovine derived insulin (manufactured by Nacalai Tex) 100 U were dissolved in a pH 2.0 aqueous hydrochloric acid solution and then mixed to obtain an aqueous transdermally absorbable preparation.
  • the pH of the transdermally absorbable preparation was 3.8.
  • the drug transdermal absorbability test was performed as follows.
  • the skin to which the aqueous percutaneous absorption preparation is applied is sandwiched in a Franz diffusion cell in which water at 37 ° C is circulated, and a liquid mixture (70:30) of water and polyethylene glycol 400 is supplied to the receiver (dermis) side. Stirring with a stirrer, collecting the mixture in the receiver after 3, 6, 9, 12 and 24 hours, measuring the insulin concentration in it by high performance liquid chromatography (HP LC), and permeating the skin The amount of insulin was determined and the results are shown in FIG.
  • HP LC high performance liquid chromatography
  • a gauze soaked in a 0.25% by weight aqueous solution of trypsin was kept in close contact with the horny side of the rat skin and held at 36 ° C for 1 hour. Except for the pretreatment, an aqueous transdermal preparation was applied in the same manner as in Example 9, and a drug transdermal absorbability test was conducted. The results are shown in FIG.
  • a drug transdermal absorbability test was conducted in the same manner as in Example 9 except that no pretreatment was performed, and the results are shown in FIG.
  • the drug transdermal absorption was carried out in the same manner as in Example 10 except that the obtained aqueous percutaneous absorption preparation containing no enzyme passivating substance was used.
  • a skin absorbability test was conducted and the results are shown in FIG.
  • Example 11 As in Example 11, except that an insulin solution with an insulin concentration of 100 U / ml (4 mg / ml) was used instead of an insulin solution with an insulin concentration of 50 UZml (2 mg / ml). Then, the blood glucose level of the rat was measured, and the ratio to the initial blood glucose level is shown in FIG.
  • the blood glucose level of the rat was measured in the same manner as in Example 11 except that the pretreatment treatment with the trypsin aqueous solution was not performed, and the ratio to the initial blood glucose level is shown in FIG.
  • the blood glucose level of the rat was measured in the same manner as in Example 11 except that the treatment treatment with an ethanol aqueous solution was not performed, and the ratio to the initial blood glucose level is shown in FIG.
  • An aqueous base was obtained by dissolving 40 g of polybulal alcohol in 60 g of water.
  • Og and bovine insulin (manufactured by Nacalai Tex) 30U were dissolved and mixed in a ⁇ 2.0 hydrochloric acid aqueous solution, and then appropriate amounts of concentrated hydrochloric acid and concentrated sodium hydroxide aqueous solution were added ⁇ 2.0.
  • Aqueous transdermal preparations of (Sample 1), ⁇ 3.5 (Sample 2), ⁇ 15.0 (Sample 3), ⁇ 16.5 (Sample 4) and ⁇ 8 ⁇ 0 (Sample 5) were obtained.
  • a drug percutaneous absorption test was conducted in the same manner as in Example 9, and the amount of insulin percutaneously absorbed after 24 hours (24-hour cumulative amount of percutaneous permeation) was determined.
  • Sample 1 was 21 ug / cm 2
  • sample 2 was 15 ug / cm 2
  • sample 3 was 4.5 ug / cm 2
  • sample 4 was 0 ⁇ lug / cm 2
  • sample 5 was Oug / cm 2 .
  • the percutaneous absorption enhancer of the present invention has an excellent effect of promoting percutaneous absorption and has high safety and usability.
  • a percutaneous absorption preparation containing this percutaneous absorption enhancer can be suitably used as a percutaneous absorption preparation because it has an excellent percutaneous absorption promoting effect and is safe.
  • the valuable skin transdermal absorption system of the present invention can efficiently supply valuable skin material to the human body through the skin. Therefore, the present invention is medically useful.

Abstract

　本発明は、経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用性の高い経皮吸収促進剤、この経皮吸収促進剤を配合した経皮吸収型製剤及びそれを用いた皮膚有価物経皮吸収システムを提供する。プロテアーゼ、リパーゼ等の酵素よりなることを特徴とする経皮吸収促進剤、皮膚有価物と上記経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする経皮吸収製剤及びこの経皮吸収製剤を皮膚に貼付することを特徴とする皮膚有価物経皮吸収システム。皮膚有価物経皮吸収システムとしては、受動拡散システム、イオントフォレシスシステム、ソノフォレシスシステム又はパッチワクチンシステムが好ましい。

Description

明 細 書
経皮吸収促進剤及びそれを用いた経皮吸収製剤
技術分野
[0001] 本発明は経皮吸収促進剤、それを用いた経皮吸収製剤及び皮膚有価物経皮吸収 システムに関する。
背景技術
[0002] 従来、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤、テープ剤等の経皮吸収製剤（ 皮膚外用剤）においては、経皮吸収により種々の薬効を発揮する成分が配合されて いる。ところが、皮膚は、本来体外からの異物の侵入を防ぐための機能を有するもの であるため、通常の経皮吸収製剤 (皮膚外用剤）の基剤中に薬効成分を配合しただ けでは、十分な経皮吸収が得られず、十分な薬効が得られない場合が多い。特に皮 膚有価物が高分子の場合、その経皮吸収はきわめて困難であった。
[0003] そこで、薬効成分の経皮吸収性を向上させるベぐジメチルスルホキシド、 N, N— ジメチルホルミルアミド等の非プロトン溶媒 (例えば、特許文献 1参照。）、 1ードデシ ルァザシクロヘプタン— 2_オン（例えば、特許文献 2参照。）、 1_カルボン，メントン ,ピペリトン等のテルペンケトン (例えば、特許文献 3参照。）、 d—リモネン (例えば、 特許文献 4参照。）、ラウリン酸ジエタノールアミド (例えば、特許文献 5参照。）等を経 皮吸収促進剤として基剤に添加することが開示されている。
[0004] しかしながら、これらの経皮吸収促進剤は、経皮吸収促進効果、皮膚刺激などの安 全性、強烈な臭いがない等の使用性等の 3点を全て満足させるものはなぐ安全で、 使用性に優れ、かつ効果の高い経皮吸収促進剤の開発が望まれていた。一方にお いて、イオントフォレシス、エレクト口ポレーシヨン、ソノフォレシス等の物理化学的皮膚 有価物経皮吸収促進法も種々提案されているが、皮膚刺激、皮膚損傷等の欠点も 多ぐ未だ十分な方法とはなっていない。
[0005] 又、皮膚有価物の一種である生理活性ペプチドは種々の治療に使用されており、 例えば、糖尿病の治療には広くインスリンが使用されており、インスリンの投与は一般 に注射器で投与している。しかし、注射器でインスリンを自己注射するには、特殊な 注射器が必要であり、医師や看護士に注射してもらうには時間と経費が必要であり、 注射の際に消毒しないと細菌感染する、インスリンを注射すると、注射した時に急激 にインスリン血中濃度が不必要に高くなる等の欠点があった。そのため、インスリン等 の生理活性ペプチドを長時間にわたって一定速度で体内に供与しうる経皮吸収シス テムの開発が待たれていた。
[0006] 生理活性ペプチドを経皮吸収させる際に、酵素製剤を使用することが知られている
(例えば、特許文献 6参照。）が、生理活性ペプチドは酵素によって分解されてしまう ので生理活性ペプチドと酵素を共存させることはできなかった。又、角質より内側の 皮膚には生体防御のために、セリンブロアテーゼ、コラゲナーゼ、デイスパーゼのよう なプロテアーゼ、カルボキシルエステラーゼのようなエステラーゼ、メラニン色素を作 るチロシナーゼ等の多くの酵素が存在する。そのため、生理活性ペプチドを経皮吸 収させても皮膚内で酵素によって分解されてしまい、生理活性ペプチドの薬効が充 分に発揮できなかった。
特許文献 1 :米国特許第 3, 551， 554号公報
特許文献 2 :特開昭 52— 1035号公報
特許文献 3：特開平 2— 193932号公報
特許文献 4：特開平 2— 207024号公報
特許文献 5：特開 2001— 58961号公報
特許文献 6：特表平 3— 505835号公報
発明の開示
[0007] 本発明の目的は、上記欠点に鑑み、経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使 用性の高レ、経皮吸収促進剤、この経皮吸収促進剤を配合した経皮吸収製剤及びそ れを用いた皮膚有価物経皮吸収システムを提供することにある。
[0008] 本発明の経皮吸収促進剤は、酵素よりなることを特徴とする。上記酵素は皮膚表面 に作用して皮膚角質層構造の規則性を乱すような酵素であればレ、ずれも使用可能 であり、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等が挙げられる。
[0009] プロテアーゼは蛋白質分子のペプチド結合を加水分解するので適切な酵素である 。プロテアーゼは微生物から抽出精製して使用することが可能であるが、市販の各種 プロテアーゼを用いることもできる。用いうるプロテアーゼとしては、例えば、ペプシン 、トリプシン、キモトリブシン、パパイン、コラゲナーゼ、エラスターゼ、エンドプロテナ ーゼ、プロナーゼ等が挙げられ、ペプシン、トリプシン、キモトリブシン、パパイン、コラ ゲナーゼが特に有効に使用される。
[0010] エステラーゼ及びリパーゼは角質中の脂質に作用するので好ましレ、。リパーゼは動 物すい臓から抽出精製して使用できるが、市販品を用いてもよい。
酵素はいずれも特有の作用最適 pHを有するゆえにそれぞれの酵素の最適 pHを 考慮することにより経皮吸収促進能はさらに向上する。
[0011] 本発明の経皮吸収製剤は、皮膚有価物と請求項:!〜 3のいずれか 1項記載の経皮 吸収促進剤を含有することを特徴とする。
[0012] 上記経皮吸収製剤としては、従来公知の任意の経皮吸収製剤 (皮膚外用剤）が使 用可能であり、例えば、テープ剤、バッチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム斉 lj、ローショ ン剤、口腔剤、点眼剤、座薬等が挙げられる。
[0013] 上記経皮吸収製剤は、皮膚有価物及び上記経皮吸収促進剤よりなるが、一般に 基剤に皮膚有価物及び経皮吸収促進剤が溶解分散されてなり、テープ剤、バッチ剤 、パップ剤等は、基剤、皮膚有価物及び経皮吸収促進剤よりなる皮膚有価物含有組 成物が支持シートの一面に積層されている。
[0014] 上記支持シートとしては、特に限定されず、従来からテープ製剤、バッチ製剤、パッ プ製剤等の支持シートとして一般に使用されているシートが好ましぐ例えば、酢酸セ ノレロース、ェチルセルロース、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、エチレン プロ ピレン共重合体、エチレン 酢酸ビュル共重合体、塩化ビュル系樹脂、塩化ビニリ デン樹脂、酢酸ビュル一塩ィヒビュル共重合体、ポリアミド系樹脂、ポリエステル樹脂、 ABS樹脂、 SIS樹脂、 SEBS樹脂、ウレタン樹脂、シリコン樹脂、アルミニウム等のシ ートが挙げられる。又、これらのシートは、上記材料の繊維の織布又は不織布であつ てもよいし、これらのシート、織布及び不織布の積層シートであってもよい。
[0015] 上記皮膚有価物としては、従来から経皮吸収製剤として使用されている薬物及び 化粧品の原料であれば特に限定されない。薬物は酵素と併用することにより、経皮吸 収促進作用が見られるものであれば特に制限はなぐ例えば、解熱鎮痛消炎剤、ス テロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモ ン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋 弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻 薬等が挙げられる。
[0016] 上記解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプ 口フェン等が挙げられ、上記ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、ヒドロコルチゾン 、トリアムシノロン、プレドニゾロン等が挙げられる。上記血管拡張剤としては、例えば 、塩酸ジノレチアゼム、硝酸イソソルビド等が挙げられる。上記不整脈用剤としては、例 えば、塩酸プロ力インアミド、塩酸メキシレチン等が挙げられる。
[0017] 上記血圧降下剤としては、例えば、塩酸クロ二ジン、塩酸ブニトロロール、カプトプリ ル等が挙げられる。上記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸テトラカイン、塩酸プロピ トカイン等が挙げられる。上記ホルモン剤としては、例えば、プロピルチオゥラシル、 エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン等が挙げられる。上記抗ヒスタミン 剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフエ二ラミン等が挙げら れる。
[0018] 上記全身麻酔剤としては、例えば、ペントバノレビタールナトリウム等が挙げられる。
上記睡眠'鎮痛剤としては、例えば、ァモバルビタール、フエノバルビタール等が挙 げられる。上記抗癲癇剤としては、例えば、フエニトインナトリウム等が例示される。上 記精神神経用剤としては、例えば、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、クロルジ ァゼポキシド、ジァゼパム等が挙げられる。上記骨格筋弛緩剤としては、例えば、塩 酸スキサメトニゥム、塩酸エペリゾン等が挙げられる。
[0019] 上記自立神経用剤としては、例えば、臭化ネオスチグミン、塩化べタネコール等が 挙げられる。上記抗パーキンソン剤としては、例えば、塩酸アマンタジン等が挙げら れる。上記利尿剤としては、例えば、ヒドロフルメチアジド、イソソノレビド、フロセミド等 が挙げられる。上記血管収縮剤としては、例えば、塩酸フエ二レフリン等が挙げられる 。上記呼吸促進剤としては、例えば、塩酸口べリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン 等が挙げられる。上記麻薬としては、例えば、塩酸モルヒネ、塩酸コカイン、塩酸ペチ ジン等が挙げられる。 [0020] 上記化粧品の原料としては、例えば、パルミチン酸ァスコルビル、コウジ酸、ルシノ ール、トラネキサム酸、油用性甘草エキス、ビタミン A誘導体等の美白成分；レチノー ノレ、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等の抗しわ成分；酢酸ト コフェローノレ、カプサイン、ノリル酸バニリルアミド等の血行促進成分；ラズベリーケト ン、月見草エキス、海草エキス等のダイエット成分；イソプロピルメチルフエノール、感 光素、酸化亜鉛等の抗菌成分；ビタミン D 、ビタミン D、ビタミン K等のビタミン類な
2 3
どが挙げられる。
[0021] 上記皮膚有価物はいずれも分子量 600以下の低分子化合物であるが、皮膚有価 物は高分子皮膚有価物であってもよぐ高分子皮膚有価物にも吸収促進効果が優 れている。好ましい高分子皮膚有価物としては、例えば、生理活性ペプチド類とその 誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウィルスの断片 等が挙げられる。
[0022] 上記生理活性ペプチド類とその誘導体としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質 刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（PTH)、 hPTH ( l→34)、インスリン、セクレチン、 ォキシトシン、アンギオテンシン、 β—エンドルフィン、グルカゴン、バソプレツシン、ソ マトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケフアリン、ニューロテ ンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、 ブラジキニン、サブスタンス Ρ、ダイノルフィン、 甲状腺刺激ホルモン、プロラタチン、ィ ンターフェロン、インターロイキン、 G— CSF、グノレタチオンパーォキシダーゼ、スー パーォキシドデイスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれら の塩等が挙げられる。抗原蛋白質としては、 HBs表面抗原、 HBe抗原等が挙げられ る。
[0023] 上記基剤は、特に限定されず、従来から経皮吸収製剤の基剤として使用されてい る基剤が使用可能であり、テープ製剤やバッチ製剤の場合は粘着剤であり、テープ 製剤の場合は皮膚に対して粘着性が優れ、糊残りなく剥離できることが必要なので、 アクリル系粘着剤及びゴム系粘着剤が好適に使用される。又、パップ剤の場合は、一 般に水溶性樹脂と水によりなる基剤が使用される。
[0024] 上記アクリル系粘着剤としては、炭素数 4〜： 18の脂肪族アルコールと (メタ）アクリル 酸のエステルである（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体及び (メタ）アタリ ル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの（共）重合体が好適に使用される。
[0025] 上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば (メタ）アクリル酸ブチル、（ メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸へキシル、（メタ）アクリル酸ォクチル、（メ タ）アクリル酸 2—ェチルへキシル、（メタ）アクリル酸イソォクチル、（メタ）アクリル酸デ シル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリノレ (メタ）アクリル酸ステアリ ル等が挙げられる。
[0026] 上記官能性モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸 2—ヒドロキシェチル、 （メタ )アクリル酸ヒドロキシプロピル、 （メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマ ル酸、クロトン酸、マレイン酸ブチル、アタリノレアミド、ジメチルアクリルアミド、ジェチノレ アタリノレアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、メチロール (メタ）アクリルアミド、ジメチノレアミノアタリレート、ビュルピロリドン等が挙げられる。
[0027] 更に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な重合性モノマーが共重合 されてもよぐ重合性モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、スチレン、 α—メチルス チレン、塩化ビエル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられ る。尚、 （共）重合体の（メタ）アクリル酸アルキルエステル成分は 50重量％以上である のが好ましい。
[0028] 上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイシプレン、ポリイソプチレン、ポリブタジ ェン、スチレン一ブタジエン共重合体、スチレン一ブタジエン一スチレン共重合体、ス チレン一イソプレン共重合体、スチレン一イソプレン一スチレン共重合体、ウレタンゴ ム等のゴムを主体とする従来公知のゴム系粘着剤が使用できる。
[0029] 上記粘着剤には、必要に応じて、ロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、クマロンーィ ンデン系樹脂、石油系樹脂、テルペン一フエノール系樹脂などの粘着付与剤、液状 ポリブテン、液状ポリイソプレン、鉱油ラノリン、液状ポリアタリレートなどの可塑剤、充 填剤、老化防止剤等が添加されてもよい。
[0030] 上記水溶性樹脂としては、例えば、アラビアガム、トラガンガム、ローカストビーンガ ム、グァーガム、エコーガム、カラャガム、寒天、でんぷん、力ラゲナン、アルギン酸、 アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロー ス、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ぺクチン、アミロぺクチン、アミロぺクチンセミグリ コール酸ナトリウム、キチン、アルブミン、カゼイン、ポリグルタミン酸などの天然ポリマ 一、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、プロピノレセノレロース、ェチノレメチノレセノレ口 ース、ヒドロキシセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプ口ピノレメチノレセ ノレロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキメチルシスターチ、アルカリ金属カル ボキシメチルセルロース、アルカリ金属セルロース硫酸塩、セルロースアセテートフタ レート、デンプンーアクリル酸グラフト共重合体、架橋ゼラチン、無水フタル酸変性ゼ ラチン、コハク酸変性ゼラチンなどの半合成ポリマー、ポリビュルアルコール、ポリビ ニルピロリドン、ポリビュルメチルエーテル、メチルビュルエステル、ポリアクリル酸塩（ 例えば、ポリアクリル酸ナトリウム）、カルボキシビュルポリマー、ビュルピロリドンーァク リル酸工チル共重合体、ビュルピロリドン一スチレン共重合体、ビュルピロリドン一酢 酸ビニル共重合体、酢酸ビニルー（メタ）アクリル酸共重合体、酢酸ビニルーク口トン 酸共重合体、ポリビニルスルホン酸、ポリイタコン酸、ポリヒドロキシェチルアタリレート 、ポリアクリノレアミド、スチレン一マレイン酸無水物共重合体、エチレン一マレイン酸無 水物共重合体、アクリルアミドーアクリル酸共重合体などの合成ポリマーが挙げられる
[0031] パップ剤に含まれる水の量は、水の含有量が少ないと薬物の吸収が遅くなり、パッ プ製剤を皮膚に貼付した際に水の蒸発による冷感効果が低下する傾向があり、逆に 多くなると、水溶性ポリマーの流動性が大きくなり、製剤の形状を保持するのが困難 になる傾向があるので、一般に 1〜90重量％であり、好ましくは 5〜85重量％である
[0032] 上記パップ剤には、必要に応じて、アクリル系樹脂、ゴム、シリコン系樹脂などの樹 脂、多価アルコール（例えば、グリセリン、ポリプロピレングリコール）などの保湿斉 lj、力 ォリン、ベントナイト、亜鉛華、二酸化チタンなどの無機充填剤、粘度調節剤、老化防 止剤等が添加されてもよい。
[0033] 上記皮膚有価物の含有量は、種類、使用目的に応じて適宜決定されるが、少なく なると有効性が低下し、多くなると粘着性が低下することから、皮膚有価物含有組成 物中 0. 01〜50重量％が好ましい。皮膚有価物が経皮吸収システム中で過飽和状 態で存在したり、結晶が析出した状態で存在していても特に支障はない。
[0034] 上記経皮吸収促進剤の含有量は、特に限定されないが、含有量が少なくなると経 皮吸収促進効果がすくなくなる傾向があり、多くなりすぎても経皮吸収促進効果の向 上は認められないので皮膚有価物含有組成物中 0. 000：!〜 20重量％が好ましぐ より好ましくは 0. 00ト 5重量0 /0である。
[0035] 本発明の皮膚有価物経皮吸収システムは、請求項 4記載の経皮吸収製剤を皮膚 に貼付することを特徴とする。即ち、上記経皮吸収製剤を皮膚に貼付することにより 皮膚有価物が皮膚を通って体内に吸収される。
[0036] 本発明の皮膚有価物経皮吸収システムは、請求項 1〜3のいずれ力、 1項記載の経 皮吸収促進剤を皮膚にプレトリートメントした後、皮膚有価物を含有する経皮吸収製 剤を皮膚に貼付することを特徴とする。
[0037] 即ち、まず皮膚を経皮吸収促進剤（酵素）に接触させた後に経皮吸収製剤を皮膚 に貼付する。皮膚をプレトリートメントするには、経皮吸収促進剤（酵素）を適切な pH に調整した精製水等に溶解させた経皮吸収促進剤 (酵素)溶液を経皮吸収製剤を貼 付しょうとする皮膚部位に適用するのが好ましい。その際、経皮吸収促進剤（酵素） 溶液をろ紙やその他多孔質単体にしみ込ませて適用すると実用上便利である。又、 異なる皮膚をプレトリートメントする方法として、経皮吸収促進剤（酵素）を前もって軟 膏基剤に溶解させた経皮吸収促進剤（酵素）軟膏を皮膚に適用する方法、水性ゲル 中に経皮吸収促進剤（酵素）を溶解させた経皮吸収促進剤 (酵素)入り水性ゲルを皮 膚に貼付する方法が挙げられる。これら軟膏、水性ゲルを調製するに当たっては酵 素の安定化のためにグリセリン、砂糖、シクロデキストリン等を添加することが望ましい
[0038] 又、プレトリートメントをより効果的にするために、経皮吸収促進剤（酵素)溶液、経 皮吸収促進剤 (酵素）軟膏等を適用した皮膚を水不透過性フィルムで被うことは有効 である。プレトリートメント時間は 5分〜 60分が適当である。プレトリートメント終了後は その部位の皮膚を清浄にして皮膚有価物を含有する経皮吸収製剤を貼付する。皮 膚有価物を含有する経皮吸収製剤を皮膚に貼付することにより皮膚有価物が皮膚を 通って体内に吸収される。 [0039] 上記皮膚有価物を含有する経皮吸収製剤は、皮膚有価物を含有しておればよぐ 皮膚有価物を含有する従来公知の任意の経皮吸収製剤が使用可能であり、請求項 4記載の経皮吸収製剤であってもよいし、請求項 4記載の経皮吸収製剤から経皮吸 収促進剤を除去した経皮吸収製剤であってもよい。
[0040] し力、しながら、生理活性ペプチド類とその誘導体は酵素によって分解されるので、 皮膚有価物が生理活性ペプチド類又はその誘導体の場合には、皮膚を経皮吸収促 進剤（酵素）でプレトリートメント処理した後、生理活性ペプチド類又はその誘導体を 皮膚有価物を含有するが酵素は含有しない経皮吸収製剤を皮膚に貼付するのが好 ましい。
[0041] 又、生理活性ペプチド類がインスリンの場合、経皮吸収製剤の pHが 7. 0よりも高い とインスリンの経皮吸収性は極めて低くなり、経皮吸収製剤の pHが 7. 0以下になると インスリンの経皮吸収性は向上する。従って、インスリンを酸性の基剤に溶解すること により高い経皮吸収性を得ることができる。この経皮吸収性の pH依存性はインスリン の水への溶解度及び多量化 (溶解しても 2量体化、 3量体化して溶解してレ、る）など が関係していると思慮される。 pHが低すぎる溶媒に溶解させると（例えば、 pHl . 0) 、皮膚への刺激性が高いことが懸念されるのでインスリンを含有する経皮吸収製剤の pHは 2〜6が好ましぐ経皮吸収性と皮膚刺激の観点から 2. 5〜5の pH範囲がより 好ましい。
[0042] 本発明の皮膚有価物経皮吸収システムは、請求項：!〜 3のいずれか 1項記載の経 皮吸収促進剤で皮膚をプレトリートメントし、次いで酵素不働化物質でトリートメントし た後、皮膚有価物を含有する経皮吸収製剤を皮膚に貼付することを特徴とする皮膚 有価物経皮吸収システムである。
[0043] 上記経皮吸収促進剤（酵素）で皮膚をプレトリートメントする方法は、請求項 7にお ける経皮吸収促進剤（酵素）で皮膚をプレトリートメントする方法と同一であり、プレトリ 一トメントした後、酵素不働化物質でトリートメントを行う。
[0044] 上記酵素不働化物質は、酵素の生理活性ペプチドを分解する能力を低下若しくは 無くす作用を有する物質であり、例えば、酵素阻害剤;メタノール、エタノール、（イソ) プロパノール、グリセリン、重合度 600以下のポリエチレングリコールなどの液状のァ ルコール;アセトンなどの有機溶媒;酢酸、塩酸、乳酸などの酸性水溶液等があげら れ、液状のアルコールが好ましぐより好ましくは、エタノール及び (イソ）プロパノール である。
[0045] 上記酵素阻害剤は、酵素のある特定部位に結合して酵素の反応速度を低下させる 物質であって、プロテアーゼ用の酵素阻害剤としては、例えば、バシトラシン、ァマス タチン、ソィビーントリプシンインヒビター、ァプロチュン、力モスタツトメシレート、界面 活性物質、ロイぺプチン、アンチパイン、キモスタチン、エラスタチナール、ホスホラミ ドン等が挙げられる。
[0046] 皮膚を経皮吸収促進剤（酵素）でプレトリートメントすると、皮膚は皮膚有価物を吸 収し易くなるが、この経皮吸収促進剤（酵素）は蛋白質を分解する能力を有しており、 皮膚有価物が生理活性ペプチドの場合、生理活性ペプチドは蛋白質であるから、皮 膚に経皮吸収促進剤（酵素）が残存してレ、ると生理活性ペプチドが分解される恐れ があるので、経皮吸収促進剤（酵素）で皮膚をプレトリートメントした後、酵素不働化 物質でトリートメントして経皮吸収促進剤（酵素）の反応性を低下させると共に、酵素 不働化物質でトリートメントすることにより、角質より内側の皮膚に生体防御のために 存在する酵素の反応性を低下させる。
[0047] 経皮吸収促進剤（酵素）でプレトリートメントした皮膚を酵素不働化物質でトリートメ ントするには、酵素不働化物質を適切な pHに調整した精製水等に溶解させた酵素 不働化物質溶液を経皮吸収促進剤（酵素）でプレトリートメントした皮膚部位に適用 すればよい。又、酵素不働化物質が液体の場合はそのまま経皮吸収促進剤（酵素） でプレトリートメントした皮膚部位に適用すればよい。その際、酵素不働化物質溶液 又は液体の酵素不働化物質をろ紙やその他多孔質単体にしみ込ませて適用すると 実用上便利である。上記酵素不働化物質溶液の濃度は、特に限定されるものではな レ、が、一般に 0. 1〜： 100重量％である。
[0048] 又、上記酵素不働化物質によるトリートメントをより効果的にするため、酵素不働化 物質溶液又は液体の酵素不働化物質を適用した皮膚を水不透過性フィルムで被う ことは有効である。トリートメント時間は 5分〜 60分が適当である。
[0049] 更に、上記酵素不働化物質によるトリートメントをより効果的にするため、トリートメン トする前に、経皮吸収促進剤（酵素）でプレトリートメントした皮膚を水等で洗浄するこ とにより経皮吸収促進剤（酵素）を除去してもよレ、。
[0050] 上記酵素不働化物質によるトリートメント終了後に、皮膚有価物を含有する経皮吸 収製剤を皮膚に貼付する。前述の通り、経皮吸収促進剤 (酵素）は蛋白質 (生理活 性ペプチド）を分解する能力を有しているので、この皮膚有価物経皮吸収システムは 、皮膚有価物として生理活性ペプチドを含有する経皮吸収製剤を使用する際に好適 である。
[0051] 本発明の皮膚有価物経皮吸収システムは、請求項 1〜3のいずれ力、 1項記載の経 皮吸収促進剤で皮膚をプレトリートメントした後、皮膚有価物と酵素不働化物質を含 有する経皮吸収製剤を皮膚に貼付することを特徴とする皮膚有価物経皮吸収システ ムである。
[0052] 上記経皮吸収促進剤（酵素）で皮膚をプレトリートメントする方法は、請求項 6にお ける経皮吸収促進剤（酵素）で皮膚をプレトリートメントする方法と同一であり、プレトリ 一トメントした後、皮膚有価物と酵素不働化物質を含有する経皮吸収製剤を皮膚に 貼付する。尚、プレトリートメントした後、皮膚を洗浄して経皮吸収促進剤（酵素）を取 除くのが好ましい。
[0053] 上記皮膚有価物と酵素不働化物質を含有する経皮吸収製剤は、皮膚有価物と酵 素不働化物質を含有する従来公知の任意の経皮吸収製剤が使用可能であり、請求 項 4記載の経皮吸収製剤に酵素不働化物質を添加したものであってもよいし、請求 項 4記載の経皮吸収製剤に酵素不働化物質を添加し、経皮吸収促進剤を除去した 経皮吸収製剤であってもよい。尚、皮膚有価物として生理活性ペプチドは好適に使 用されるが、前述の通り、経皮吸収促進剤（酵素）は蛋白質 (生理活性ペプチド)を分 解する能力を有しているので、皮膚有価物として生理活性ペプチドを含有する経皮 吸収製剤には経皮吸収促進剤（酵素）を含有させないのが好ましい。
[0054] 酵素不働化物質の含有量はプレトリートメントされた皮膚上に残存する経皮吸収促 進剤（酵素）及び皮膚内の酵素の反応性を低下させうる量であればよぐ一般に、皮 膚有価物含有組成物中 0. 01〜 50重量％が好ましい。
[0055] 上記皮膚有価物経皮吸収システムとしては、受動拡散システム、イオントフォレシス システム、ソノフォレシスシステム又はパッチワクチンシステムが挙げられる。
[0056] 上記受動拡散システムとは、特に経皮吸収のためにエネルギーを与えずに薬物含 有層に高濃度含まれる薬物の拡散の力で経皮吸収させる方法であり、通常のローシ ヨン剤、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤、テープ剤等は全てこの方法で使用される。
[0057] 上記イオントフォレシスシステムは、皮膚有価物含有組成物に電気的エネルギーを 与えイオン反発の力を利用して経皮吸収を促進する方法であり、剤形としてはローシ ヨン剤、パップ剤等水を媒体とする経皮吸収製剤が多く使用される。
[0058] 上記ソノフォレシスシステムは、皮膚有価物含有組成物に超音波エネルギーを与え 超音波による角質の乱れを利用して経皮吸収を促進する方法であり、剤形としては 上記全ての経皮吸収製剤に使用される。
[0059] 上記パッチワクチンシステムは、皮膚有価物が抗原性物質であり、抗原性物質を皮 膚から投与し表皮にあるランゲルノヽンス細胞を刺激して抗体を産生させることを目的 とする方法であり、剤形としては上記全ての経皮吸収製剤に使用される。
(発明の効果）
[0060] 本発明の経皮吸収促進剤の構成は上述の通りであるから、経皮吸収促進効果が 優れ且つ安全性、使用性が高い。この経皮吸収促進剤を配合した経皮吸収型製剤 は経皮吸収促進効果が優れ且つ安全なので経皮吸収型製剤として好適に使用でき る。又、本発明の皮膚有価物経皮吸収システムの構成は上述の通りであるから、皮 膚有価物を経皮により人体に効率よく供給することができる。従って、注射する必要 がなぐ 自分で経皮吸収製剤を皮膚に貼付することにより処理することができるので、 簡便であり、安価に処理することができる。又、安全に且つ速やかに皮膚有価物を長 時間にわたり、血中濃度を一定に保ちながら供給することができ、医療用途に好適で ある。
図面の簡単な説明
[0061] [図 1]図 1は、実施例 9、 10及び比較例 10〜： 12における透過試験時間とインスリンの 透過量の関係を示すグラフである。
[図 2]図 2は、実施例 11、 12及び比較例 13、 14における透過試験時間と血糖値降 下率の関係を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
[0062] 次に、本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
[0063] 某剤の作成
(1)アクリル共重合体一 A溶液の合成
1000mlの反応容器 ίこ、酢酸ェチノレ 300g、 クリノレ酸 2—ェチノレへキシノレ 184g及 びアクリル酸 16gを仕込み、攪拌及び窒素置換をしつつ温度を上昇させた。温度が 7 0°Cになった時にァゾビスイソブチロニトリル 0. 05g添カ卩した。その後、 2時間間隔で ァゾビスイソブチロニトリルを計 0. lg添加した。温度を 70°Cに保ちつつ重合を進め 計 8時間で重合を終了しアクリル系共重合体 A溶液を得た。
[0064] (2)アクリル共重合体 B溶液の合成
1000mlの反応容器 ίこ、 7 200g、アセトン 300g、アタリノレ酸 160g及びアタリノレ酸 2 ェチルへキシル 40gを仕込み、攪拌及び窒素置換をしつつ温度を上昇させた。温 度が 65°Cになった時にァゾビスイソブチロニトリル 0. 05g添加した。その後、 2時間 間隔でァゾビスイソプチロニトリルを計 0. lg添加した。温度を 70°Cに保ちつつ重合 を進め計 8時間で重合を終了しアクリル系共重合体溶液 Bを得た。
[0065] (3)水性貼付剤基剤 Aの調製
ポリアクリノレ酸ナトリウム 1. 5g、グリセリン 2. 5g及び水 12. 0gを混合した後、 0. 1N 水酸化ナトリウム水溶液と 0. 1N塩酸を適宜滴下して PHを 6. 0付近に調整して水性 貼付剤基剤 Aを得た。
[0066] (4)水性貼付剤基剤 Bの調製
酒石酸 0. 4g、アルミニウムグリシネート 0. 018g及び水 10. 0gを混合して水性貼 付剤基剤 Bを得た。
[0067] (実施例 1)
水性貼付剤基剤 A16. 0g、水性貼付剤基剤 Bl . 4g及び牛由来インスリンけカラ ィテスタ社製） 50ugを pH2. 0の塩酸水溶液に溶解した後配合し、厚さ 200ugになる ように展延して水性基剤シートを得た。得られた水性基剤シートを直径 1. 0cmの円 形に打ち抜いてインスリンパツチを得た。本パッチの pHは 4. 0であった。
[0068] トリプシン (ナカライテスタ社製）の 0· 01重量％水溶液に浸したガーゼをラット皮膚 角質側に密着させて 36°Cで 1時間に保持して角質処置した。次に、皮膚を精製水に より洗浄し、ガーゼで水をぬぐった後、インスリンパツチを貼付して薬物経皮吸収性試 験を行ったところ、牛由来インシュリンの 24時間累積透過量は 2. 5ug/cm2であつ た。
[0069] 尚、薬物経皮吸収性試験は以下の通り行った。
ラットの摘出皮膚を 37°Cの水を循環させたフランツ型拡散セルに挟み、レシーバー (真皮）側に PBS緩衝溶液 (pH7. 4)を供給し、マグネティックスターラーにより攪拌 した。ドナー（角質)側には薬物入り各種製剤を適用し、 24時間薬物の透過試験を行 つた。 24時間後にレシーバ一中の混合液を採取して、その中の薬物濃度を高速液 体クロマトグラフ（HPLC)により測定し、皮膚を透過した薬物量（24時間累積透過量 )を求めた。
[0070] (比較例 1)
角質処置しなかった以外は実施例 1で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を 行ったところ、牛由来インシュリンの 24時間累積透過量は 0. 03ug/cm2であった。
[0071] (実施例 2)
牛由来インシュリン (ナカライテスタ社製） 50ugに代えて鮭カルシトニン (シグマ社製 ) 40ugを配合した以外は実施例 1で行ったと同様にして鮭カルシトニンパツチを得た 。豚由来リパーゼ（ナカライテスタ社製）の 0· 01重量％水溶液に浸したガーゼをラッ ト皮膚角質側に密着させて 36°Cで 1時間に保持して角質処置した。次に、皮膚を精 製水により洗浄し、ガーゼで水をぬぐった後、鮭カルシトニンパッチを貼付して薬物 経皮吸収性試験を行ったところ、鮭カルシトニンの 24時間累積透過量は 3. 3ug/c m2であった。
[0072] (比較例 2)
角質処置しなかった以外は実施例 2で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を 行ったところ、鮭カルシトニンの 24時間累積透過量は 0. 02ug/cm2であった。
[0073] (実施例 3)
アクリル系共重合体—B溶液 10gにグリセリン 8g、水 4g、 5FU (シグマアルドリッチ 社製) 0. 7gを配合し、不織布上に塗布し、 60°Cで 10分間乾燥することにより、厚さ 0 . 1mmの 5FU含有粘着性貼付剤を得た (5%製剤)。キモトリブシン (ナカライテスタ 社製）の 0. 05重量％水溶液に浸したガーゼをラット皮膚角質側に密着させて 36°C で 1時間に保持して角質処置した。次に、皮膚を精製水により洗浄し、ガーゼで水を ぬぐった後、 5FU含有粘着性貼付剤を貼付して薬物経皮吸収性試験を行ったところ 、 5FUの 24時間累積透過量は 760ug/cm2であった。
[0074] (比較例 3)
角質処置しなかった以外は実施例 3で行ったと同様にして薬物経皮吸収性試験を 行ったところ、 5FUの 24時間累積透過量は 120ug/cm2であった。
[0075] (実施例 4)
水性貼付剤基剤 A16. 0g、水性貼付剤基剤 Bl . 4g、オンダンセトロン塩酸塩 (シ ダマアルドリッチ社製） 0. 5g及びリパーゼ（ナカライテスタ社製） 0. 02gを配合してハ イド口ゲル貼付剤を得た。得られたハイド口ゲル貼付剤を不織布上に厚さ 2〜2. 5m mの厚さに展延し、更に、剥離フィルムで覆うことにより、親水性貼付剤を得た。得ら れた親水性貼付剤をラット皮膚の角質側に貼付して薬物経皮吸収性試験を行ったと ころ、オンダンセトロン塩酸塩の 24時間累積透過量は 1400ug/cm2であった。
[0076] (比較例 4)
リパーゼを配合しなかった以外は実施例 4で行ったと同様にして親水性貼付剤を得 、薬物経皮吸収性試験を行ったところ、オンダンセトロン塩酸塩の 24時間累積透過 量は 270ug/cm2であった。
[0077] (実施例 5)
日本薬局方親水軟膏基剤 10g、ダラニセトロン塩酸塩 (シグマアルドリッチ社製) 0. 6g及びリパーゼ (ナカライテスタ社製） 0. lgを配合して軟膏を得た。得られた軟膏を ラット皮膚の角質側に塗布して薬物経皮吸収性試験を行ったところ、ダラニセトロン 塩酸塩の 24時間累積透過量は 3200ugZcm2であった。
[0078] (比較例 5)
リパーゼを配合しなかった以外は実施例 5で行ったと同様にして親水性貼付剤を得 、薬物経皮吸収性試験を行ったところ、ダラニセトロン塩酸塩の 24時間累積透過量 は 610ug/cm2であった。 [0079] (実施例 6)
アクリル共重合体— A溶液 10g、ダラニセトロン（シグマアルドリッチ社製） 0· 08gを 配合してダラニセトロン含有粘着性貼付剤を得た。別途、リパーゼ (ナカライテスタ社 製) 0. 04gを日本薬局方親水軟膏基剤 5gによく混合した酵素軟膏をラット皮膚の角 質側に塗布して 36°C、 1時間プレトリートメントした。処理皮膚を水で洗浄した後、グ ラニセトロン含有粘着性貼付剤を貼付し、薬物経皮吸収性試験を行ったところ、ダラ ニセトロンの 24時間累積透過量は 3700ugZcm2であった。
[0080] (比較例 6)
プレトリートメントしなかった以外は実施例 6と同様にして薬物経皮吸収性試験を行 つたところ、ダラニセトロンの 24時間累積透過量は 770ug/cm2であった。
[0081] (実施例 7)
ピルビン酸 20mM溶液 10mlに酢酸デスモプレシンを 0. ImMとなるように溶解し た。これに 0. 1N塩酸と 0. 1N水酸化ナトリウムを加え pHを 6. 0に調整した。次に、 ポリビニルアルコールを全体の 15W/V (重量/体積） %になるよう添加溶解して、 薬物入り組成物を得た。得られた薬物入り組成物を直径 20mm、深さ 2mmの円柱状 の型に流し込み、 20°Cで 1時間保存し凍結させた後、 5°Cで 1時間保存し融解させ 、直径 2cmの円形に打抜いて薬物入りディスクを得た。又、対極組成物として 0. 1重 量％塩化ナトリウム含有寒天ゲルを調製し、直径 2cmの円形に打抜いて対極デイス クを得た。
[0082] 本試験は Wister系雄性ラット（体重 220g)を剃毛し、フエノバルビタール麻酔下に おける In vivo試験を行った。ラットの角質処置は、中性プロテアーゼ（天野ェンザィ ム社製、商品名「プロザィム」）の 0. 1重量％水溶液を浸したガーゼをラット皮膚角質 側に 1時間密着させることにより行った。
[0083] 角質処置後、薬物入りディスクと対極ディスクをラット皮膚上角質側に lcmの間隔を あけて貼付し、薬物入りディスクを陽極に、対極ディスクを陰極になるよう接続し、両 ディスク間に 0. 2mA/cm2直流を定電流発生装置により 2時間通電した。
[0084] 通電後、薬物入りディスクを回収し、ピルビン酸 10mM水溶液 50cm3にて抽出して 水溶液中の酢酸デスモプレツシン濃度を HPLCにより測定して、酢酸デスモプレシン の皮膚移行率を測定したところ 81重量％であった。
[0085] (比較例 7)
角質処置をしなかった以外は実施例 7で行ったと同様にして、酢酸デスモプレシン の皮膚移行率を測定したところ 12. 6重量％であった。
[0086] (比較例 8)
角質処置をしな力、つた及び通電をしなかった以外は実施例 7で行ったと同様にして
、酢酸デスモプレツシンの皮膚移行率を測定したところ 5. 7重量％であった。
[0087] 実施例 7と比較例 7及び 8を比較すると、イオントフォレシスによる経皮吸収促進に 際しても、酵素で角質処置をすることで薬物経皮吸収性が大幅に向上していることが わ力る。
[0088] (実施例 8)
水性貼付剤基剤 A16. Ogと水性貼付剤基剤 BIO. 4gを配合して水性貼付剤基剤 を得た。得られた水性貼付剤基剤を不織布上に 200umの厚さに展延し、直径 lcm の円形に打ち抜いてパッチを得た。得られたパッチに、組換え HBs抗原（シグマ社製
) 30 μ gを含浸させ抗原入りパッチを得た。
[0089] HBsに特異的な抗体に対して陰性である日本白色種雄性ゥサギ（体重 2〜2. 5kg
) 3羽の背中を除毛した免疫感作部位を洗浄した後、トリプシン (ナカライテスタ社製） の 0. 1重量％水溶液に浸したガーゼを免疫感作部位に密着させて 36°Cで 1時間に 保持して角質処置した。次に、免疫感作部位を精製水により洗浄し、ガーゼで水を ぬぐった後、得られた抗原入りパッチを貼付し、その上をドレッシングテープで覆い免 疫感作操作を実施した。 24時間後にパッチを除去した。
[0090] 免疫感作後 3週間して、ゥサギの静脈血液試料を採取し、 HBsAgに特異的な抗体 力価を測定したところ、三羽とも陽性であった。尚、抗体力価の測定はバイオクリット
—抗 HBs (三光純薬社製)を用いた。
[0091] (比較例 9)
角質処置を行わなかった以外は実施例 8と同様にして、免疫感作操作を実施し、 H
Bs抗原に特異的な抗体力価を測定したところ、三羽とも陰性であった。
[0092] 実施例 8と比較例 9を比較すると、角質を酵素処置することにより、 HBs抗原が経皮 吸収され、抗 HBs抗体の産生を著しく促進してレ、ること力 Sわ力る。
[0093] (実施例 9)
ポリアクリノレ酸ナトリウム 1. 5g、グリセリン 1. 5g、エタノーノレ 4g及び水 12. Ogを混合 した後、 0. 1N水酸化ナトリウム水溶液と 0. 1N塩酸を適宜滴下して pHを 6. 0付近 に調整して、酵素不働化物質としてエタノールを約 20重量％含有する水性基剤を得 た。得られた水性基剤 10. Ogと牛由来インスリン (ナカライテクス社製） 100Uを pH2 . 0の塩酸水溶液に溶解した後混合して水性経皮吸収製剤を得た。経皮吸収製剤の pHは 3. 8であった。
[0094] トリプシン (ナカライテスタ社製）の 0. 25重量％水溶液に浸したガーゼを Wistar系 雄性ラットの除毛した腹部の皮膚角質側に密着させて 36°Cで 1時間保持してプレトリ 一トメントした。プレトリートメントした皮膚をガーゼでぬぐった後、得られた水性経皮 吸収製剤を塗布して薬物経皮吸収性試験を行つた。
[0095] 薬物経皮吸収性試験は以下の通り行った。
水性経皮吸収製剤を塗布した皮膚を 37°Cの水を循環させたフランツ型拡散セルに 挟み、レシーバー（真皮）側に水とポリエチレングリコール 400の混合液（70 : 30)を 供給し、マグネティックスターラーにより攪拌し、 3、 6、 9、 12及び 24時間後にレシ一 バー中の混合液を採取して、その中のインスリン濃度を高速液体クロマトグラフ（HP LC)により測定し、皮膚を透過したインスリン量を求め、結果を図 1に示した。
[0096] (実施例 10)
トリプシンの 0. 25重量％水溶液に浸したガーゼに代えて、リパーゼ（ナカライテスタ 社製）の 0. 25重量％水溶液に浸したガーゼをラット皮膚角質側に密着させて 36°C で 1時間保持してプレトリートメントした以外は、実施例 9で行ったと同様にして水性経 皮吸収製剤を塗布して薬物経皮吸収性試験を行レ、結果を図 1に示した。
[0097] (比較例 10)
プレトリートメントをしなかった以外は、実施例 9で行ったと同様にして薬物経皮吸収 性試験を行い、結果を図 1に示した。
[0098] (比較例 11)
ポリアクリノレ酸ナトリウム 1. 5g、グリセリン 1. 5g及び水 12. Ogを混合した後、 0. 1N 水酸化ナトリウム水溶液と 0. IN塩酸を適宜滴下して pHを 6. 0付近に調整して、酵 素不働化物質を含まない水性基剤を得た。得られた水性基剤 10. Ogとインスリン (ナ 力ライテクス社製） 100Uを pH2. 0の塩酸水溶液に混合溶解して水性経皮吸収製剤 を得た。
[0099] 酵素不働化物質としてエタノールを含む水性経皮吸収製剤に代えて、得られた酵 素不働化物質を含まない水性経皮吸収製剤を用いた以外は、実施例 9で行ったと同 様にして薬物経皮吸収性試験を行い、結果を図 1に示した。
[0100] (比較例 12)
酵素不働化物質としてエタノールを含む水性経皮吸収製剤に代えて、得られた酵 素不働化物質を含まない水性経皮吸収製剤を用いた以外は、実施例 10で行ったと 同様にして薬物経皮吸収性試験を行い、結果を図 1に示した。
[0101] (実施例 11)
エーテル麻酔下の Wistar系雄性ラット（10週齢、体重 250〜300g)の尾静脈から ストレプトゾシン（STZ、シグマ社製）のクェン酸緩衝液（ρΗ4· 5)を 15mg注入した。 1週間後の空腹時の血糖値を測定し 250〜400mg/dlのラットを糖尿病モデルとし て実験に使った。
[0102] 実験前日に、得られたラットの腹部を傷がないように剃毛し、 16時間絶食させた。 0 . 25重量％トリプシン水溶液を濾紙に浸し、 30分間腹部皮膚をプレトリートメント処理 した。その後 70重量％エタノール水溶液を浸した濾紙をプレトリートメント処理した皮 膚に当ててトリートメント処理した。
[0103] 少量の塩酸で溶かしリン酸緩衝液で希釈した pH5、インスリン濃度 50U/ml (2mg /ml)のインスリン溶液を 3cm平方の濾紙に浸し、ラットのトリートメントされた腹部に 貼付し、 2、 4、 6及び 8時間後に尾静脈から血液を採取し血糖値を測定した。初期血 糖値を 100とし、初期血糖値に対しての割合を図 2に示した。尚、実験は n = 2で行 い平均値で示した。
[0104] (実施例 12)
インスリン濃度 50UZml ( 2mg/ml)のインスリン溶液に代えてインスリン濃度 100 U/ml (4mg/ml)のインスリン溶液を使用した以外は実施例 11で行つたと同様に して、ラットの血糖値を測定し、初期血糖値に対しての割合を図 2に示した。
[0105] (比較例 13)
トリプシン水溶液によるプレトリートメント処理を行わな力 た以外は実施例 11で行 つたと同様にして、ラットの血糖値を測定し、初期血糖値に対しての割合を図 2に示し た。
[0106] (比較例 14)
エタノール水溶液によるトリートメント処理を行わな力、つた以外は実施例 11で行った と同様にして、ラットの血糖値を測定し、初期血糖値に対しての割合を図 2に示した。
[0107] 本実験では最大で初期血中血糖値の 50%までの降血糖効果が見られた。ェタノ ールによりトリートメント処理が血糖降下に及ぼす効果は極めて大きいことがわかる。
[0108] (実施例 13)
水 60gにポリビュルアルコールの 40gを溶解して水性基剤を得た。得られた水性基 剤 10. Ogと牛由来インスリン（ナカライテクス社製） 30Uを ρΗ2· 0の塩酸水溶液に溶 解混合した後、濃塩酸と濃水酸化ナトリウム水溶液を適当量添加し ρΗ2. 0 (試料 1) 、ρΗ3. 5 (試料2)、 ^15. 0 (試料3)、 ^16. 5 (試料 4)及び ρΗ8· 0 (試料 5)の水性 経皮吸収製剤を得た。
[0109] 得られた水性経皮吸収製剤を用いて実施例 9で行ったと同様にして薬物経皮吸収 試験を行い 24時間後のインスリン経皮吸収量（24時間累積経皮透過量)を求めたと ころ、試料 1は 21ug/cm2、試料 2は 15ug/cm2、試料 3は 4. 5ug/cm2、試料 4 は 0· lug/cm2、試料 5は Oug/cm2であった。
産業上の利用可能性
[0110] 本発明の経皮吸収促進剤は経皮吸収促進効果が優れ且つ安全性、使用性が高 レ、。この経皮吸収促進剤を配合した経皮吸収型製剤は経皮吸収促進効果が優れ且 つ安全なので経皮吸収型製剤として好適に使用できる。又、本発明の皮膚有価物経 皮吸収システムは皮膚有価物を経皮により人体に効率よく供給することができる。従 つて、本発明は医学的に有用である。

Claims

請求の範囲
[I] 酵素よりなることを特徴とする経皮吸収促進剤。
[2] 酵素がプロテアーゼ又はリパーゼであることを特徴とする請求項 1記載の経皮吸収 促進剤。
[3] プロテアーゼが、ペプシン、トリプシン、キモトリブシン、パパイン又はコラゲナーゼ であることを特徴とする請求項 2記載の経皮吸収促進剤。
[4] 皮膚有価物と請求項:!〜 3のいずれか 1項記載の経皮吸収促進剤を含有すること を特徴とする経皮吸収製剤。
[5] 請求項 4記載の経皮吸収製剤を皮膚に貼付することを特徴とする皮膚有価物経皮 吸収システム。
[6] 請求項 1〜3のいずれ力 1項記載の経皮吸収促進剤で皮膚にプレトリートメントした 後、皮膚有価物を含有する経皮吸収製剤を皮膚に貼付することを特徴とする皮膚有 価物経皮吸収システム。
[7] 請求項 1〜3のいずれ力 1項記載の経皮吸収促進剤で皮膚をプレトリートメントし、 次いで酵素不働化物質でトリートメントした後、皮膚有価物を含有する経皮吸収製剤 を皮膚に貼付することを特徴とする皮膚有価物経皮吸収システム。
[8] 請求項 1〜3のいずれ力 4項記載の経皮吸収促進剤で皮膚をプレトリートメントした 後、皮膚有価物と酵素不働化物質を含有する経皮吸収製剤を皮膚に貼付することを 特徴とする皮膚有価物経皮吸収システム。
[9] 酵素不働化物質が、エタノール又は (イソ）プロパノールであることを特徴とする請 求項 7又は 8項記載の皮膚有価物経皮吸収システム。
[10] 皮膚有価物が生理活性ペプチド類又はその誘導体であることを特徴とする請求項
6〜9のいずれ力 4項記載の皮膚有価物経皮吸収システム。
[II] 生理活性ペプチドとしてインスリンを含有する経皮吸収製剤の pHが 2〜6であること を特徴とする請求項 10記載の皮膚有価物経皮吸収システム。
[12] 皮膚有価物経皮吸収システムが、受動拡散システム、イオントフォレシスシステム、 ソノフォレシスシステム又はパッチワクチンシステムであることを特徴とする請求項 5〜 11のレ、ずれか 1項記載の皮膚有価物経皮吸収システム。
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