JPS61282313A - 酵素含有貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、皮膚の角質をルーズ化し、薬物を容易に体内
に吸収させることによってその薬理効果を発揮させる貼
付剤に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする問題点〕外用剤は
塗り薬のような剤型で皮膚表面または皮膚近位部の疾患
の治療を目的として使用されていたが、今日では内服や
注射の形態で生ずる副作用や薬の吸収経路等を考慮し、
全身作用を有する薬物についても外用剤の形態をとるよ
うになったものも少なくない。

外用剤とした場合、大部分の薬物は血中へ吸収され難く
、かかる薬物に対して薬効を発揮せしめる程度の血中濃
度を得るためには、含有する吸収促進助剤の方が圧倒的
に大量に体内へ吸収されることになり、人体に与える影
響もはかりしれない。

また、電気的に薬物を皮膚内に泳動させる方法（イオン
トホーレシス）もあるが、この場合は、通電あるいは少
なくとも電圧をかける必要があり、装置、電池（源）が
必要であるなど、手軽に応用が図れるものではない。

また、薬物を外皮より投与する場合には、薬物の吸収性
の良いこと、一定投与量を容易に投与できること、衣類
等を汚さないこと、毒性が少ないこと、容易に使用でき
ること、薬物および吸収促進剤等が製剤中で安定に存在
しうろこと等が要望される。

従って、本発明は上述の問題点および要望を一挙に解決
した製剤を提供せんとするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、薬゛物含有層または当該薬物含有層より皮膚
に近接した部位に皮膚の角質をルーズ化する酵素を配し
てなる貼付剤に関する。

本発明において、皮膚表面の角質をルーズ化する酵素は
、その角質マトリックスを構成している成分を分解しう
る酵素であればよく、かかる酵素としては蛋白分解酵素
であるトリプシン、ペプシン、パパイン、エステラーゼ
、細菌由来プロテアーゼ、ケラチン加水分解酵素、プロ
ティン−ジスルフィド還元酵素、グルタチオンシスティ
ンオキシド還元酵素、コラゲナーゼなどが挙げられる。

これら酵素は１種またはそれ以上の組合せで用いられる
。

これらの酵素には、その活性を出すための基質の一部、
補酵素などを加えておくことが好ましい。

また、酵素の活性を高めるためにｐＨ調整剤を添加して
おくことが好ましい。

酵素の添加量は皮膚の角質層をルーズ化し、薬理活性物
質の吸収を高めるに足る量であればよく、通常、１ｅｎ
ｄ（貼付剤）当り、１　／１０００〜５０　　Ｉｌｌ（
Ｉｌｇ）、好ましくはｌ／１００〜１０　Ｉｌｌ　　（
ｍｇ）程度添加される。補酵素、他の成分は添加酵素の
活性を出し得るに足る量があればよい。

なお、かかる酵素は従来から一般に毒性が少ないものと
して知られている。

また、通常酵素は分子量が薬物より大きく、皮膚を通過
して体内に吸収されがたいものと考えられる。また、従
来経皮からの薬物吸収を促進させることを目的として、
各種有機物質が研究されているが、これらは、皮膚を通
過して体内に入って行（ものであり毒性発生の原因とも
なりかねず、また毒性が低いとしても、皮膚から体内へ
吸収されて製剤中の促進物質が少なくなることにより経
時的に吸収される薬物が減少していくことになるが、本
発明にて使用される酵素は、体内に吸収されにくいので
このような懸念は少ない。

本発明においては、上記酵素が皮膚角質をルーズ化し、
薬物が透過しゃすい状態として薬物を経皮吸収させるも
のである。

従って、当該酵素は薬物含有層または当該薬物含有層よ
り皮膚に近接した部位に配される。

当該酵素を配する手段は特に制限されるものではないが
、好ましいａ様としては、例えば次の如きものが例示さ
れ、各態様によって薬効の発現の態様を速効性、持続性
等、自由にコントロールできるという利点を有する。

第１の態様は、親水性または水膨潤性の材料よりなる粘
着剤層中に酵素を含有させる態様である。

この際、薬物も当該層中に配合することが好ましい。親
水性または水膨潤性材料としては、従来既知のものを使
用すればよく、例えばアルギン酸ナトリウム、アラビア
ゴム、デキストリン、プルラン、アミロース、ゼラチン
、カードライン、メチルセルロース、エチルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースなどの種類およ
びそのそ誘導体、ポリアクリル酸およびそのＭ（例えば
、ナトリウム塩、アンモニウム塩、アルカノールアミン
塩など）、アクリル酸共重合体およびその塩（例えば、
アクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸・
アクリル酸エチル共重合体のカリウム塩など）、アクリ
ル酸アルキルエステル重合体（例えば、ポリアクリル酸
エチル、ポリアクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリ
ル酸エトキシエチル）、無水マレイン酸共重合体（例え
ば、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、
イソブチレン・無水マレイン酸共重合体など）およびそ
の塩（例えば、ナトリウム塩アンモニウム塩など）、ボ
リヒニルアルコールおよびその誘導体（たとえば、部分
ケン化ポリビニルアルコール、カルボキシル化ポリビニ
ルアルコールなど）、アクリルアミド重合体およびその
共重合体（たとえば、アクリルアミド・アクリル酸共重
合体、アクリルアミド・アクリルニトリル・アクリル酸
共重合体、アクリルアミド・アクリルニトリル・アクリ
ル酸エステル共重合体など）があげられる。かかる高分
子物質は架橋剤（例えば、ポリイソシアネート、ポリエ
ポキシド、過酸化ベンゾイル、三官能以上のエポキシ基
を有する化合物など）を用いて架橋されたものであって
もよい０本Ｌｉ様においては、薬効の持続性に優れ、か
つ薬物吸収性に優れた製剤が得られる。

第２の態様は、吸液性の部材に酵素溶液を吸液保持させ
る態様である。この際、薬物も当該部材中に配合しても
よく、また別個に薬物含有層を設けてもよい０本態様に
おいては、速効性かつ薬物吸収性に優れた製剤が得られ
る。吸液性部材としては、薬学的に許容されるものであ
ればいかなるものでもよく、たとえば布、ガーゼ、不織
布などが例示される。

当該吸液性部材に溶媒〔たとえば、水、有機溶媒（たと
えば、水に溶解するものとして、アルコール類、グリセ
リン、プロピレングリコール、アセトン、ＤＭＳＯ，Ｄ
ＭＦ、ピロリドンカルボン酸、そのエステル、ニコチン
酸アルキルエステル、エチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、水にン容解しないものとして、オリーブ
オイル、スクワレン、植物油、鉱油など）、これらの混
合溶媒〕を含浸させておいた場合、当該溶媒が酵素のキ
ャリアーとして働き、より薬物の吸収性を高めることが
できる。また、界面活性剤を添加してもよい。

第３の態様は、薬物含有粘着剤層中または当該層の直上
に当該酵素を配する態様であり、薬物含有粘着剤層の直
上に酵素を配した製剤は、好ましくは薬物含有層に酵素
溶液または酵素分散液を塗布して薬物含有層直上に酵素
を付着せしめることによって製造される。粘着剤層を構
成する材料としては、皮膚に対する接着性及び薬物の安
定性の点から好ましくは以下に列記したようなアクリル
系感圧性接着材料があげられる。

アクリル系感圧性接着材料としては、たとえば（メタ）
アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（
メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル
酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステ
ル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アク
リル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシ
ルエステル、（メタ）アクリル酸トリデシルエステルの
如き（メタ）アクリル酸アルキルエステルの一種または
二種以上の重合体、あるいは該エステルの一種以上と共
重合可能な単量体との共重合体などが挙げられる。

共重合可能な単量体としては、例えば（メタ）アクリル
酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイ
ン酸、フマール酸の如きカルボキシル基含有単量体、ス
チレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル
アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレン
スルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸
、アクリロイルオキシベンゼンスルホン酸の如きスルホ
キシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエ
チルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル
エステルの如きヒドロキシル基含有単量体、（メタ）ア
クリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−
ブチルアクリルアミド、テトラメチルブチルアクリルア
ミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドの如きア
ミド基金をアクリル系単量体、（メタ）アクリル酸アミ
ノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノ
エチルエステル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエ
チルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルの如きアルキルアミノアルキル基含有アクリル系
単量体、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、
（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）
アクリル酸ブトキシエチルエステル、（メタ）アクリル
酸テトラヒドロフルフリルエステル、（メタ）アクリル
酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アク
リル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ
）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル
、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコー
ルエステルの如き分子内に工−チル結合を有するアクリ
ル酸アルキルエステル、Ｎ−（メタ）アクリロイルアミ
ノ酸の如きビニル系単量体、アクリル酸のウレタン、尿
素、イソシアネートエステルの如きアクリル系ｊａｉｌ
などの官能性単量体、及び（メタ）アクリロニトリル・
酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、
ビニルピリジン、ビニルピラジン、ビニルピペラジン、
ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピロール
、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニル
オキサゾール、ビニルチアゾール、ビニルモルホリン、
スチレン、α−メチルスチレン、ビス（Ｎ、Ｎ’　　−
ジメチルアミノエチル）マレエートなどのビニル系単量
体が挙げられる。

本発明において上記（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ル及び共重合可能な単量体は、アルキル部分が直鎖状及
び分岐状の各種異性体、並びに置換基の位置が異なった
各種異性体及び誘導体も包含するものである。

アクリル系感圧性接着材料中の上記（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと共重合可能な単量体の配合比率は重
量比で５０〜９９／ｌ〜５０であることが皮膚接着性と
凝集力のバランスから望ましい。

他の感圧性接着材料としては、たとえばシリコーンゴム
、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、ポリブ
タジェン、スチレン−ブタジェン（又はイソプレン）−
スチレンブロック共重合体ゴム、アクリル系ゴム、天然
ゴムの如きゴム系物質、ポリビニルアルキルエーテル、
ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルの部分鹸化物、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドンの如きビニル系
高分子物質、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロースの如きセルロー
ス誘導体、プルラン、デキストリン、寒天の如き多糖類
、ポリウレタン弾性体、ポリエステル系弾性体も使用出
来る。

薬物含有層としては、上記した親水性または水膨潤性の
材料よりなる層、上記した吸液性部材、粘着剤層などが
例示される。これらの層に薬物を配合させる場合には、
酵素を配合したと同様の材料に同様の条件にて薬物を配
合すればよい。

薬物は、外皮投与可能な薬物であれば特に制限はなく、
それは局所作用を目的とする薬物でも全身作用を目的と
するものでもよい。本発明によれば、局所作用を目的と
する薬物であれば深部まで薬物を浸透せしめ、また全身
作用を目的とする場合は、速やかに当該薬物を血中へ移
行せしめる。

薬物は、好ましくは分子！１０００以下、より好ましく
は５００以下である。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジプカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピペロカイン）、抗ヒ
スタミン剤（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフエニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生
物質（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ、エリスロマ
イシン、塩酸テトラサイクリン、タリンダマイシン、カ
ナマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラミ
シジン、バシトラシン）、抗真菌剤〔例、グリセオフル
ビン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリル）チオカルバミン
酸−２−ナフチルエステル、塩酸シアメタゾール、オレ
オスリシン、トリコマイシン、ビロールニトリル、５−
フルオロシトシン〕などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類（
例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼバム、ロ
ラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム
）、利尿剤〔例、サイアザイド類（例、ペンドロフルメ
チアジド、ポリチアジド、メトクロチアジド、トリクロ
ルメチアジド、チクロペンチアジド、ペンチルヒドロク
ロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）、
降圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、アミ
ノエーテル類（例、ジフェンヒドラミン、カルビノキサ
ミン、ジフェニルビラリン）、エチレンジアミン類（例
、フェンベンズアミン）、モノアミン類（例、クロルフ
ェニラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（例、インドメ
タシン、イブプロフェン、イブフェナック、アルクロフ
ヱナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、フルルヒ
フロフエン、フルフェナム酸、ケトプロフェン）、抗悪
性Ｉｌｆ！瘍剤〔例、５−フルオロウラシル・　１−（
２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、シ
タラビン、プロクスウリジン〕、ステロイド系消炎剤（
例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、
プレドニゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベ
タメサゾン）、抗てんかん剤（例、エトサクシミド）、
不整脈治療剤（例、アジマリン、ブラシマリン、ピンド
ロール、プロプラノロール、キニジン）、精神神経用剤
ｃ例、クロフルペリロール、トリフルベリドール、ハロ
ペリドール、モペロン）、スコポラミン＊　＜例、メチ
ルスコポラミン、ブチルスコポラミン）、クロロプロマ
シン、アトロピンＩ！（例、臭化メチルアトロピン、臭
化メチルアニソトロピン）、血管拡張剤（例、ニフェジ
ピン、イソソルビドジナイトレート、ニトログリセリン
、四硼酸ペンタエリスリトール、プロパニルニトレート
、ジピリダモール）、抗生物質〔例、テトラサイクリン
［（例、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）
、クロラムフェニコール類、エリスロマイシン類〕など
があげられる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよ（、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい。一般的には、単位面積（ａｍ”）当たり０．
１　、ｕｇ　〜２．０００　ｕｇ又、粘着剤に対しては
０．０１重量％〜３０重量％であることが好ましい。

なお、当該貼付則の貼付塗付面積を増減することによっ
て、薬物の使用量を調整できるので、かならずしも上記
の配合量に限定されるものではない。

本発明の貼付剤は、好ましくは支持体上に形成される。

支持体としては、公知のもの、たとえば、ボレオレフィ
ン系フィルム（１０〜２００　μ）　（ポリエチレン、
エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリエステル、ナイロ
ンなど）、ポリウレタン系フィルム、塩化ビニルフィル
ム、これらの発泡体、不繊布、布などが使用される。

また、本発明の貼付剤は自体粘着性でない場合には、粘
着性テープにて皮膚面に固定すればよい。

〔作用・効果〕

本発明によれば、皮膚の角質をルーズ化する酵素が薬物
の皮膚透過性を高める作用を有するので、薬物が容易に
吸収される。その際、当該酵素は毒性が少なく、かつ酵
素自体が吸収されることによって吸収促進効果を発揮す
るのではなく、皮膚の構造自体に変更を加えることによ
って吸収促進をはかるので、有害反応が少なく、しかも
当該硅素が製剤中から減少しないので、その吸収促進効
果が接続的であるという利点を有する。また、本発明製
剤は一定量の薬物を容易に投与でき、衣類を汚染しない
こと、薬物および酵素が安定に存在しうるという効果を
有する。

〔実施例〕

実施例１ アクリル系粘着剤（２エチルへキシルアクリレート・ア
クリル酸９５１５共重合体）の酢酸エチル溶液中（固形
分３０％）１００ｍｌに、ニフェジピンのアルコール溶
液（２０％）を７．５ｍｌ加え混合溶解し均一となし、
これをポリオレフィン系支持体であるポリエチレン５０
μ細コロナ処理面に塗布し、粘着剤の厚さが４０μ髄と
なるようにした。さらにこの粘着剤面上にアセトンに分
散したトリプシンの混合液を塗布し、０．０５ｍｇ／−
となるようにした、ただし、酵素の安定化のためにリン
酸ｌ水素カルシウムの０．０１％水溶液に溶解したあと
、アセトンに強制分散させてから塗布した。

このカルシウム化合物は酵素の安定化のために利用した
ものである。離拗ライナーを粘着剤面に貼り合わせ、適
宜大きさに切断し製造した。

実施例２ ポリアクリル酸ナトリウム（３０％）の水溶液６（１＋
１中に、Ｎ−メチルピロリドン３０−１に溶解したニフ
ェジピン１２．２　ｇを溶解したものを加え、２０ｍ１
グリセリンを加え混合後、１％のトリグリシジルイソシ
アヌレートを加え充分混合後、厚さ１００μｍとなるよ
うにナイロン不織布ポリエチレンラミネートフィルム上
の不織布側にキャストし、６０℃、１０時間加熱し、ゲ
ル状の薄層物を得る。さらにこの上にグルタチオン５Ｉ
ＩＭ及びシスチントランスハイドロゲナーゼ（Ｃｙｓｔ
ｉｎｅ　ｔｒａｎｓ−ｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　）　　
１０ｍｇ／ｍｌを含む水溶液を０．１ｍｌ／−を塗布し
吸収させたのち、ポリエステル製離型ライナーを貼り合
わせ、適宜大きさに切断し、目的物を得る。

比較例１ 実施例１のうち、トリプシン混合後の塗布を除いて作成
したもの。

比較例２ 実施例２において、グルタチオン、シスチントランスハ
イドロゲナーゼの塗布を除いて作成したもの。

実験例 実施例および比較例で得られた各製剤を、それぞれ５Ｍ
サンプルに裁断し、背部を剃毛したウサギ（約３ｋｉｒ
）に貼付した。４．８．１２．２４および４８時間の各
時点で裸血し、その時の血中濃度を測定した。

結果は第１図に示した通りであり、実施例１は比較例１
に比べ高い吸収性を示している。又、実施例２は比較例
２に比べても高い吸収性を示している。このことから本
発明製剤は、皮膚表面の角質層を酵素反応により軟化し
、高い吸収性、ひいては高い薬効を発揮するものである
ことがわかる。

【図面の簡単な説明】 第１図は、本発明製剤の効果を示すグラフである。 ×−×　　実施例１ ０−〇　実施例２ Δ−Δ　比較例１ ０−口　比較例２

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬物含有層または当該薬物含有層より皮膚に近接
   した部位に皮膚の角質をルーズ化する酵素を配してなる
   ことを特徴とする貼付剤。
2. （２）皮膚の角質をルーズ化する酵素を配した部位が皮
   膚接触部位である特許請求の範囲第（１）項記載の貼付
   剤。
3. （３）薬物含有層が粘着性を有する特許請求の範囲第（
   １）項記載の貼付剤。
4. （４）薬物含有層の直上に、皮膚の角質を加水分解する
   酵素を含有する溶液を塗付してなる特許請求の範囲第（
   ３）項記載の貼付剤。