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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf perkutane Absorptionshilfsmittel
zur Verwendung bei Elektroporation, die zum Steigern der Effizienz
bei der Verabreichung von Arzneimitteln mittels Elektroporation
geeignet sind, und auf Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation,
die diese umfassen. Die vorliegende Erfindung ist auf dem Gebiet
der Arzneimittel nützlich.
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Beschreibung
des Standes der Technik
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Obwohl
perkutane Absorption als Verabreichungsweg für Arzneimittel betrachtet wird,
weil sie weniger schmerzhaft ist als Injektionen, und die Wahrscheinlichkeit,
die Verabreichung zu vergessen, geringer ist als bei der oralen
Einnahme, ist es wegen der inhärenten
Schutzfunktion der Haut ziemlich schwierig, perkutane Absorption
zu erzielen. Unter den gegenwärtigen
Umständen
hat sich die perkutane Absorption allerdings noch nicht als Mittel
zum Zuführen
von Arzneimitteln etabliert. Als Beispiel für ein Verfahren, das entwickelt wurde,
um das gegenwärtige
Problem zu überwinden,
kann die sogenannte Elektroporation gelten, bei der in der Struktur
der Haut mittels Anlegen einer Spannung Poren gebildet werden und
das Arzneimittel durch diese Poren zugeführt wird. Unlängst wurde
klar, dass bei einer solchen Elektroporation das Verhalten von Arzneimitteln
anders ist, als bei gewöhnlicher
Verabreichung, so dass sich der Wunsch ergab, Zusammensetzungen zur
perkutanen Verabreichung zu entwickeln, die für eine solche Elektroporation
brauchbar sind. Es war auch erwünscht,
perkutane Absorptionshilfsmittel zu entwickeln, die die Wirkung
haben, perkuntane Absorption von Arzneimitteln bei einer solchen
Elektroporation zu fördern.
Gegenwärtig
sind diese jedoch noch nicht erhalten worden.
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Obwohl
Monoterpene wie Menthol als Mehrzweck-Stoffe auf dem Gebiet äußerlicher
Hautwikstoffe verwendet werden, wurden sie nicht bei Elektroporation
verwendet, und es war bislang völlig
unbekannt, dass sie eine hervorragende Wirkung als perkutane Absorptionshilfsmittel
bei Elektroporation haben.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Unter
den vorgenannten Bedingungen wurde die vorliegende Erfindung gemacht
und sie zielt darauf ab, perkutane Absorptionshilfsmittel zur Verwendung
bei Elektroporation und eine Zusammensetzung zur Verwendung zur
perkutanen Verabreichung zur Verfügung zu stellen, die selbige
umfasst und zur Elektroporation geeignet ist.
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Im
Hinblick auf die Umstände
haben die Erfinder umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, im
Bemühen
um eine Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation mit hervorragender
perkutaner Absorptionswirkung. Als Ergebnis haben die Erfinder gefunden,
dass Monoterpene wie Menthol hervorragende perkutane Absorptionswirkung
bei Elektroporation zeigen und dass das Beimengen von Monoterpenen
zu Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation zu Zusammensetzungen
mit hervorragender perkutaner Absorptionswirkung führen kann,
und sie haben damit die vorliegende Erfindung gemacht. Das heißt, dass die
vorliegende Erfindung ein Monoterpene umfassendes perkutanes Absorptionshilfsmittel
zur Verwendung bei Elektroporation, und Zusammensetzungen zur Verwendung
bei Elektroporation, die selbiges umfassen, zur Verfügung stellt.
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(1) Erfindungsgemäßes perkutanes
Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation
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Das
erfindungsgemäße perkutane
Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation besteht aus
Monoterpen. Bevorzugte Beispiele für das Monoterpen schließen Menthol
und optische Isomere davon, Menthon, Thymol, Geraniol, Pinen, Citral
und Citronellal ein. Unter diesen ist Menthol bevorzugt und 1-Menthol noch
bevorzugter. Der Grund liegt darin, dass Menthole, insbesondere
1-Menthol, bei Elektroporation eine hervorragende, die perkutane
Adsorption verbessernde Wirkung haben. Es gibt einige Monotherpene,
die bei gewöhnlicher
perkutaner Verabreichung ohne Anlegen eines elektrischen Felds Wirkung
als Absorptionshilfsmittel haben. In einem solchen Fall ist die
perkutane Absorptionswikung lediglich ein paar Mal größer als
in Fällen ohne
Monoterpen. Im Gegensatz dazu ist die Wirkung als perkutanes Absorptionshilfsmittel
der erfindungsgemäßen Monoterpene
bei Elektroporation einige zehn bis einige hundert Mal größer als
es der Fall wäre,
wenn weder ein elektrisches Feld angelegt würde noch Monoterpen zugegeben
würde.
So wird eine Wirkung als perkutanes Absorptionshilfsmittel ausgeübt, die
in einem solchen Maß gesteigert
ist, wie es von den konventionellen bekannten perkutanen Absorptionshilfsmitteln
keineswegs zu erwarten ist.
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In
den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
zur Verwendung bei Elektroporation ist ein bevorzugter Gehalt an
den Monoterpenen, die die erfindungsgemäßen perkutanen Absorptionshilfsmittel
darstellen, 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter 0,5 bis 5 Gew.-%. Der
Grund liegt darin, dass zu viel Monoterpen in manchen Fällen Reizungen
hervorruft, und bei zu wenig in manchen Fällen keine Wirkung als perkutanes
Absorptionshilfsmittel erzielt werden kann.
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(2) Erfindungsgemäße Zusammensetzungen
zur Verwendung bei Elektroporation
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
zur Verwendung bei Elektroporation umfassen die vorgenannten perkutanen
Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
zur Verwendung bei Elektroporation können neben den Monoterpenen
(den erfindungsgemäßen perkutanen
Absorptionshilfsmitteln), die essentielle Bestandteile sind, wahlweise
Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen enthalten,
die in gewöhnlichen
Zusammensetzungen zur Verwendung bei Elektroporation verwendet werden.
Bevorzugte Beispiele für
solche wahlweise verwendeten Bestandteile schließen Kohlenwasserstoffe wie
Squalen, Vaseline, mikrokristallines Wachs, Ester wie Jojobaöl, Karnaubawax
und Octyldodecylölsäure, Triglyceride
wie Olivenöl,
Rindertalk und Kokosöl,
Fettsäuren
wie Stearinsäure, Ölsäure und
Ricinolsäure,
höhere
Alkohole wie Oleylalkohol, Stearylalkohol und Octyldodecanol, anionische
Tenside wie Sulfosuccinsäureester
und Natriumpolyoxyethylenalkylsulfate, amphotere Tenside wie Alkylbetainsalze,
kationische Tenside wie Dialkylammoniumsalze, nicht-ionische Tenside
wie Sorbitanfettsäureester,
Fettsäuremonoglyceride
und ihre Polyoxyethylenaddukte, Polyoxyethylenalkylether und Polyoxyethylenfettsäureester,
die Viskosität
bestimmende und gelierende Agentien, Antioxidantien, Absorptionsmittel
für UV-Strahlung,
Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Pulver ein. Weiterhin können als
Arzneimittel, die mittels derartiger Elektroporation verabreicht
werden, solche ohne bestimmte Einschränkung angewandt werden, die gewöhnlich als
medizinische Zubereitungen verwendet werden. Bevorzugte Beispiele
für solche
Arzneimittel schließen
schmerzstillende, fiebersenkende, entzündungshemmende Agentien wie
Kodein, Morphium, Hydromorphon, Oxicodon, Pethidin, Buprenorphinhydrochlorid,
Pentazocin und Tramadolhydrochlorid, proteinbasierte Arzneimittel
wie Insulin, Carcitonin, Elcatonin, adrenocorticoitropes Hormon
(ACTH), Nebenschilddrüsenhormon
(PTH), Selectin, Oxitocin, Angiotensin, β-Endorphin, Vasopressin, Glucagon,
Somatostatin, das Freisetzungshormon für das Lutenisierungshormon
(LH-RH), Enkephalin, Neurotensin, das Natriumsalz des Vorhofdioretischen
Hormons (ANP), Wachstumshormon, Bradiykinin, die P-Substanz, Dynorphin,
die Schilddrüse
stimmulierendes Hormon (TSH), Prolactin, G-CSF, Glutathionperoxidase,
Superoxiddismutase (SOD), Desmopressin, Somatomedin, Melanozyten
stimmulierendes Hormon (MSH), mit dem Calcitoningen verwandtes Peptid
(CGRP), Endothelin und Thyrotropin freisetzendes Hormon (THR), Interleukine,
Interferone, gerinnungshemmende Arzneimittel, gefäßerweiternde
Arzneimittel, Argatroban als Arzneimittel gegen Arteriosklerose,
Salpogrelathydrochlorid, Natriumberaprost, Limaprostalfadex und
Cilostazol ein. Diese Arzneimittel sollten im Laufe der Zeit in
notwendigen Mengen verabreicht werden, so dass sie mit den Eigenschaften
der perkutanen Verabreichung verreibar sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
zur Verwendung bei Elektroporation werden in Präparationsformen aufbereitet,
die mit den physikalischen Eigenschaften der aktiven Bestandteile
bereinbar sind, wie Lösungen,
Emulsionen, halbfeste Stoffe und Feststoffe, indem die vorgenannten
grundlegenden Bestandteile, bevorzugten Bestandteile, optionalen
Bestandteile und aktiven Einsatzstoffe behandelt werden, und sie
werden bei Elektroporation verwendet. Das heißt, dass bei Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
Arzneimittel als aktive Bestandteile mittels Elektroporation perkutan
verabreicht werden können.
Bei Elektroporation werden sie gemeinsam mit einer Vorrichtung zur
Elektroporation verwendet. Unter den vorgenannten Zubereitungsformen
schließt
die bevorzugte wässrige
Zubereitungsformen ein, und besonders bevorzugt ist die Zubereitungsform
als wässrige
Lösung,
wässriges
Gel und Emulsion.
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(3) Einheit zum Verabreichen
eines Arzneimittels zur äußeren Anwendung
auf der Haut
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Die
erfindungsgemäße Einheit
zum Verabreichen eines Arzneimittels zur äußeren Anwendung auf der Haut
schließt
die Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation und eine
erfindungsgemäße Vorrichtung
zur Elektroporation in Kombination ein. Die Vorrichtung zur Elektroporation
ist nicht besonders eingeschränkt,
insofern sie gewöhnlich
für einen
solchen Zwecke verwendet wird, und es können z.B. solche Vorrichtungen
verwendet werden, wie sie in der japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung
Nr. Hei 11-507341 (Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
der
japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 11-505445
(Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
der
japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 10-502827
(Offenlegung einer japanischen Übersetzung)),
der
japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 11-503349
(Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
der
japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 08-511680
(Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
der
japanischen Patentoffenlegungsveröffentlichung Nr. Hei 03-502416
(Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
usw. beschrieben sind. Weiterhin schließen Vorrichtungen für solche
Elektroporationen kommerziell erhältliche wie ECM-600, hergestellt
von BTX Co., GENE PULSER, hergestellt von der Firma BIO-RAD etc. ein.
Diese können
ebenfalls verwendet werden. Was die Bedingungen für die Elektroporation
betrifft, ist es bevorzugt, elektrischen Strom etwa 30 Sekunden
lang mit einer auf etwa 300 V eingestellten Spannung und einer auf
etwa 25 μF
eingestellten Kapazität
des Kondensators anzulegen.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 ist
ein Diagramm, das den in Beispiel 1 verwendeten Apparat zur Elektroporation
zeigt.
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Beste Form der Ausführung der
Erfindung
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Im
Folgenden wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele genauer
beschrieben.
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Beispiel 1
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Entsprechend
dem in Tabelle 1 gezeigten Rezept wurden erfindungsgemäße Zusammensetzungen zur
Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Als Modell für einen
Markierungswirkstoff wurde 1 mM Natriumcalcein verwendet. Diese
wurden zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung (flüssiges Agens)
zur Verwendung bei Elektroporation gerührt und solubilisiert. Sie
wurde im Hinblick auf ihre Wirkung als perkutanes Adsorptionshilfsmittel
mittels eines perkutanen Durchlässigkeitstests
unter Verwendung einer Franz-Zelle vermessen.
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Genauer
wurde in einer Franz-Zelle 1 eine Hautprobe 2,
die vom Unterleib einer haarlosen Ratte erhalten worden war und
von der das subkutane Fett entfernt worden war, als Trennvorrichtung
mit der Keratinschicht in Richtung zur Donor-Seite befestigt. Die
Empfängerseite
wurde mit physiologischer Kochsalzlösung 3 gefüllt, während die
Donorseite mit 3 mL der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 4 zur
Verwendung bei Elektroporation gefüllt wurde. Auf der Empfängerseite
wurde mit 1200 Umdrehungen pro Minute mit einem Rührer 6 mit
einem Sternkopf 5 gerührt.
Jeweils ein 0,3 mL Aliquot wurde nach einer bestimmten Zeit aufgefangen,
die selbe Menge physiologischer Kochsalzlösung wurde zugegeben und die
perkutane Durchlässigkeit untersucht.
Die Menge an Natriumcalcein wurde unter Verwendung eines Fluorometers
bestimmt. Zur Kontrolle wurde 1 mM Natriumcalcein in physiologischer
Kochsalzlösung
verwendet. Die Elektroporation wurde unter den Bedingungen zur Verwendung
des von der Firma BIO-RAD hergestellten GENE PULSER durchgeführt, indem
mit einem Puls-Spannungsgenerator 7 bei 300 V mit der Kapazität des Kondensators
von 25 μF
ein Puls (0,5 Minutenintervalle) in den ersten 5 von 60 Minuten
verabreicht wurde, und die Spannung die übrigen 55 Minuten abgedreht
wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als kummulierte, während 6
Stunden durchgelassene Menge (nmol/cm2)
dargestellt. Daraus wird offensichtlich, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Verwendung bei Elektroporation eine hervorragende Wirkung als
perkutanes Adsorptionshilfsmittel hat. Im Vergleich mit einem Fall
ohne Elektroporation ist eine solche Wirkung ein synergetischer
Effekt auf Grund der Kombination mit Elektroporation (EP). Weiterhin ist
zu sehen, dass die durch Zugabe von Monoterpen erzielte Wirkung über allen
Wirkungen perkutaner Absorptionsmittel von unterschiedlichen perkutanen
Adsoprtionshilfsmitteln in gewöhnlichen
Fällen
liegt, bei denen kein elektrisches Feld angelegt wird. Diese Apparatur
ist in 1 dargestellt.
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Beispiel 2
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Entsprechend
dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die
Bestandteile im Rezept wurden gerührt und aufgelöst, um eine
Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
| Physiologische
Kochsalzlösung | 69
Gewichtsanteile |
| Buprenorphinhydrochlorid | 1
Gewichtsanteil |
| Propylenglycol | 28
Gewichtsanteile |
| 1-Menthol | 2
Gewichtsanteile |
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Beispiel 3
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Entsprechend
dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die
Bestandteile im Rezept wurden gerührt und aufgelöst, um eine
Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
| Physiologische
Kochsalzlösung | 69
Gewichtsanteile |
| Buprenorphinhydrochlorid | 1
Gewichtsanteil |
| Propylenglycol | 28
Gewichtsanteile |
| Geraniol | 2
Gewichtsanteile |
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Beispiel 4
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Entsprechend
dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die
Bestandteile des Rezeptes wurden gerührt und aufgelöst, um eine
Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
| Physiologische
Kochsalzlösung | 69
Gewichtsanteile |
| Buprenorphinhydrochlorid | 1
Gewichtsanteil |
| Propylenglycol | 28
Gewichtsanteile |
| Citral | 2
Gewichtsanteile |
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Beispiel 5
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Entsprechend
dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die
Bestandteile im Rezept wurden gerührt und aufgelöst, um eine
Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
| Physiologische
Kochsalzlösung | 69
Gewichtsanteile |
| Buprenorphinhydrochlorid | 1
Gewichtsanteil |
| Glycerin | 28
Gewichtsanteile |
| 1-Menthol | 2
Gewichtsanteile |
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Beispiel 6
-
Entsprechend
dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die
Bestandteile im Rezept wurden gerührt und aufgelöst, um eine
Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
| Physiologische
Kochsalzlösung | 69
Gewichtsanteile |
| Buprenorphinhydrochlorid | 1
Gewichtsanteil |
| Dipropylenglycol | 28
Gewichtsanteile |
| 1-Menthol | 2
Gewichtsanteile |
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Beispiel 7
-
Entsprechend
dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, die
Bestandteile im Rezept wurden gerührt und aufgelöst, um eine
Zusammensetzung zur Verwendung bei Elektroporation herzustellen
| Physiologische
Kochsalzlösung | 69
Gewichtsanteile |
| Insulin | 1
Gewichtsanteil |
| Propylenglycol | 28
Gewichtsanteile |
| 1-Menthol | 2
Gewichtsanteile |
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Beispiel 8
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Entsprechend
dem unten gezeigten Rezept wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Verwendung bei Elektroporation hergestellt. Das heißt, der
Bestandteil A des Rezeptes wurden gerührt, dispergiert und aufgelöst, und
der Bestandteil B des Rezeptes wurde zugegeben, um das Gemisch zu
neutralisieren und eine Zusammensetzung (Gel) zur Verwendung bei
Elektroporation herzustellen A
| Physiologische
Kochsalzlösung | 48
Gewichtsanteile |
| Carboxivinylpolymer | 0,6
Gewichtsanteil |
| Buprenorphinhydrochlorid | 1
Gewichtsanteil |
| Propylenglycol | 30
Gewichtsanteile |
| 1-Menthol | 1
Gewichtsanteil |
B
| Physiologische
Kochsalzlösung | 19
Gewichtsanteile |
| Kaliumhydroxid | 0,4
Gewichtsanteile |
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Industrielle
Anwendbarkeit
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Entsprechend
der vorliegenden Erfindung können
ein perkutanes Absorptionshilfsmittel zur Verwendung bei Elektroporation
und eine Zusammensetzung zur Verabreichung auf der Haut, die zur
Elektroporation geeignet ist und die vorliegende Erfindung ist im
Bereich von Arzneimitteln nützlich.
