DD154802A5

DD154802A5 - Verfahren zur herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen praeparates von prolongierter wirkung

Info

Publication number: DD154802A5
Application number: DD80225492A
Authority: DD
Inventors: Nandor Bacsfay; Magdolna Halmosi; Zsuzsanna Szent-Kiralyi; Zoltan Toth
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-11-27
Filing date: 1980-11-26
Publication date: 1982-04-21
Also published as: JPS5687517A; AT371339B; FR2469924A1; HU180740B; ATA577380A; GB2066068B; FR2469924B1; JPH0128005B2; DE3044753C2; DE3044753A1; IT8026227A0; GB2066068A; IT1149268B; BE886310A

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen Praeparates mit verlaengerter Wirkungsdauer, das 1 bis 35 Gewichtsteile 3-(4-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol und 0,2 bis 7 Gewichtsteile 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in einem Gewichtsverhaeltnis von 5:1, weiterhin 50 bis 97 Volumenteile N,N-Dimethylessigsaeureamid, 1 bis 48 Volumenteile Polyaethylenglykol, 2 bis 4 Volumenteile Aethyloleat und 0 bis 10 Gewichtsteile Zusatz bzw. Zusaetze enthaelt. Das erfindungsgemaess hergestellte injizierbare pharmazeutische Praeparat verfuegt auch 24 Stunden nach der Verabreichung ueber eine therapeutische Wirkung. Der ph-Wert der Loesung liegt in der Naehe des ph-Wertes des Blutes.

Description

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Verfahren zur. Herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen Präparates mit verlängerter Wirkungsdauer

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen Präparates mit verlängerter Wi r k u'n gs da ue r.

Das erfindungsgemäße Präparat kann in der Tierheilkunde zur Behandlung von Infektionen des Magendarmkanals, der Atmungsorgane, der Urogenitalien und der Wunden verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es ist bekannt, daß die Wirkung der verschiedenen Sulfonamide, z.B» des SuIfamethoxazols durch das Trimethoprim potenziert wird (GB-P 1 176 395). Die zitierte Publikation beschreibt injizierbare Lösungen, die mit Basen gebildete Salze enthalten, wobei die Lösungen einen pH-Wert von 11 er-"reichen können. Die basische Reaktion kann zur Gewebeschädigung an der Stelle der Injektion führen, wodurch diese bekannten injizierbaren Lösungen nur begrenzt verwendet werden können.

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2'Z ο 4 a z

Man versuchte die mit dor Anwendung der basischen Lösung verbundenen Nachteile zu beseitigen, indem der pH-Wert des pharmazeutischen Präparates durch Zugabe.einer Säure auf 4 bis 6 eingestellt wurde (GB-P 1 469 521). Bei den intravenösen Injektionen ist jedoch auch das Arbeiten mit einem sauren pH-Wert ungünstig, weil der pH-Wert von 4 bis 6 ziemlich entfernt vom physiologischen Wert des Blutes (7,35 bis 7,45) liegt.

Ein gemeinsames Kennzeichen der.bekannten injizierbaren Sulfonamid Lind Trimethoprim enthaltenden pharmazeutischen Präparate besteht darin, daß die therapeutische Wirkung 6 bis 8 Stunden nach der Injektion aufhört. So kann das zur Heilung erforderliche therapeutische Konzentrationsniveau nur durch eine .weitere Injetkion gesichert werden.

Ziel aer Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es daher, den genannten Nachteilen abzuhelfen, d.h. die Bereitstellung eines injizierbaren pharmazeutischen Präparates, bestehend aus SuIfamethoxazol und Trimethoprim in einem Gewich.tsverhältnis von 5:1, das eine verlängerte therapeutische Wirkung sichert, wobei der pH-Wert in der Nähe des pH-Wertes des Blutes liegt.

Da riegung des Wesens de r ^t

Das neue injizierbare pharmazeutische Präparat enthält 1 - 35 Gewichtsteile 3-(4~Aminophemylsulfonamido)~5~me^ thylisoxazol und 0,2 - 7 Gewichtsteile 2/4-Diamino-5-(3 ,4, S-trinethoxybonzyl)-pyrimidin in einem Gewichtsverhältnis von 5:1, weiterhin 50 - 97 Volumenteile M,N-Dimethylessigsäureamid, 1 - 48 Volumenteile Polyäthylenglykol, 2-4 Volumenteile Äthyloleat und Q bis 10 Gewichtsteile Zusatz/ Zusä-tze.

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Zweckmäßig enthält das pharmazeutische Präparat 20 g/ 100 ml Sulfamethoxazol und 4 g/100 ml Trimethoprim.

Es kann Polyäthylenglykol (PEG) von verschiedenem Molgewicht verwendet werden: z.B. PEG 200, 300, 400 oder 600 oder die Gemische dieser Produkte. Die Zahl bezeichnet die Anzahl der A'thylenglykol-Einheiten. Vorzugsweise wird PEG 300, zweckmäßig in einer Menge von 60 Volumenprozent verwendet.

Zweckmäßig enthält das zu schaffende pharmazeutische Präparat 3 Volumenprozent A'thyloleat.

Als Zusatz/Zusätze können z.B. Antioxidationsmittel, wie Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriumpyrosulfit, Kaliunisulfit, Kaliumbisulfit, Kaliumpyrosulfit usw., oberflächenaktive und die Auflösung fördernde Mittel, wie Dioktylvernsteinsäure-Natrium , Polyvinylpyrrolidon usw., Wasser, usw. verwendet werden.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß eine verlängerte therapeutische Wirkung für die Kombination von SuIfQfiiethoxazoi und Trimethoprim in einem Gewichtsverhältnis von 5:1 durch die Anwesenheit von 2 bis 4 Volumenprozenten Äthyloieat gesichert wird.

Die verlängerte Wirkung wurde an jungen Schweinen untersucht. Die verwendeten pharmazeutischen Präparate waren folgendermaßen zusammengesetzt:

I. Vergleichspräparat ohne Äthyloleat

Trimethoprim 4,0 g

SuIfamethoxazol 20,0 g

N,N-Dimethylessigsäureamid 63,6 ml PEG 300 _l 19,1 ml

100,0 ml

ΊΙ. Erfindungsgemäß hergestelltes Präparat mit Athylolcat Trimethoprim 4,0 g

Sulfamethoxazol . 20,0 g Ν,Ν-Dimethylessigsäureamid 60,6 ml PEG 300 19,1 ml

Äthyloleat ^,J-L-'J?... £lr,

100,0 ml

DXe beiden Bräparate wurden in einer Dosis von 30 mg/kg intrakuskulär'eingegeben. Nach 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 bzw. 24 Stunden wurde die Konzentration von Trimethoprim (TMP) und Sulfamethoxazol (SMX) im Blut bestimmt. Die Bestimmung der Konzentration erfolgte im Falle des Trimethoprims nach der Methode von W.F. Rehnr und Mitarbeitern (Borl. Hünen. Tierärztl. Wschr., 8J3, 223 /1972/) und beim SuIfamethoxazol nach der Methode von CA. Bratton und Mitarbeitern (0. Biol» Chern»,- 1_2_8, 537 /1939/). Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle I angegeben.

Tabelle I Vergleichsprüfung an jungen Schweinen

Präparat eingegeben in ·, einer Dosis von 30 mg/kg im.

Konzentration (,ug/ml) im Blut

4 6 8 10 24 Stunden nach der Eingabe

I. Ohne Äthyloleat TMP

SMX

1,00 1,05 - .0,63 0,35 0,20 0,10 31,9 26,4 19,4 15,5 6,2 1,2.

II. Mit Äthyloleat

TMP

SMX

1,80 1,60 1,25 1,25 0,85 0,52 0,40 0,10 26,6 27,3 24,0 22,7 14,9 8,5 6,5 2,0

Aus den in Tafeelle I zusammengestellten Angaben ist ers.ichi lieh, daß die Konzentration des Sulfamethoxazols ~ das die

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eigentliche therapeutische Wirkung sichert - im Falle vom Vergleichspräparat ohne Äthyloleat in der achten Stunde nach der Eingabe so niedrig ist, daß sie zur therapeutischen Wirkung nicht mehr ausreicht. (Zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung ist eine Sulfamethoxazol-Konzentration von mindestens 2,0,ug/ml erforderlich.

Bei der Verwendung des neuen Äthyloleat enthaltenden Präparates besteht die therapeutische Wirkung auch 24 Stunden nach der Eingabe. So reicht es aus, den kranken Tieren nur eine Injektion täglich zu verabreichen. Es wurde an jungen Schweinen ebenfalls untersucht, wie das erfindungsgemäße pharmezeutische Präparat von den Tieren vertragen wird. Das Präparat wurde in Dosen von 30 mg/kg, 90 mg/kg, 150 mg/kg bzw. 300 mg/kg intramuskulär verabreicht, und die eventuelle Ausbildung einer lokalen oder systemischen Reaktion wurde am ersten, zweiten und dritten Tag nach der Verabreichung untersucht.

Bei der therapeutischen Dosis konnten weder lokale, noch systemische Reaktionen bemerkt werden. Bei dreifacher Therapeutischer Dosis (d.h. 90 mg/kg) wurde eine kleine Schwellung an der Stelle der Injektion am folgenden Tag festgestellt. Am zweiten Tag.war die Schwellung verschwunden. Bei fünffacher therapeutischer Dosis (d.h. 150 mg/kg) wurde eine massive Schwellung an der Stelle der Injektion beobachtet. Sie war aber am zweiten Tag ebenfalls verschwunden. Schließlich bei zehnfacher therapeutischer Dosis (d.h. 300 ^mgA9) tritt eine augenfällige Schwellung auf, die erst am dritten Tag verschwunden ist. Auch bei dieser extrem hohen Dosis wurde keine systemische Reaktion festgestellt.

Aus der obigen Untersuchung ist ersichtlich, daß das neue pharmazeutische Präparat von den Tieren gut vertragen wird.

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Das neue injizierbare pharraezeutische Präparat wird erfindungsgemäß hergestellt, indem man 1 bis 35 Gewichtsteile. Sulfamethoxazol und 0,2 bis 7 Gewichtsteile Trimethoprim in einem Gewichtsver'nältnis von 5:1 mit 50 bis 97 Volumenteilen N,N-Dimethylessigsäureamid, 1 bis 48 Volumenteilen Polyäthylenglykol, 2 bis 4 Volumenteilen ftthyloleat und 0 bis 10 Gewichtsteilen Zusatz bzw. Zusätze vermischt, und das Gemisch in an sich bekannter We se in ein injizierbares pharmazeutisches Präparat überführt.

Zweckmäßig wird das erfindungsgomäße pharmazeutische Präparat mit verlängerter Wirkungsdauer wie folgt hergestellt:

Die Wirkstoffe, nämlich Trimethoprim und SuIfamethoxazol werden in drei Vierteln der Gesamtmenge des N ,f\!~Dime'chyl~ essigsäureamids unter leichtem Erwärmen aufgelöst. Der erhaltenen Lösung werden das Äthyloleat und das Polyäthylenglykol zugesetzt φ Sodann wird Stickstoff durch die Lösung geblasen, die auf Raumtemperatur gekühlt wird» Nach dem Beimischen des restlichen Teils (ein Viertel) des N,N-Dirnethylessigsäureamids wird die Lösung unter einer Stickstof fatmosphäre filtriert und in Flaschen gefüllt, die zuvor mit Stickstoff durchspült wurden. Die Luft wird aus dem Raum, der sich über dem Flüssigkeitsniveau befindet, entfernt, dann werden die Flaschen verschlossen und bei einer Temperatur von 12O°C 20 Minuten lang sterilisiert.

Natürlich kann das Gemisch auch in einer anderen bekannten Weise sterilisiert und in Ampullen gefüllt Werden.

Wenn noch Zusätze verwendet werden, kann man wie folgt vorfahren:

Das (die) oberflächenaktive(n) und die Auflösung fördernde (n) Mittel, Sulfamethoxazol und Trimethoprim werden in N₁N-

mm ξ am

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-Dimethylessigsäureamid gelöst, und der erhaltenen und gekühlten Flüssigkeit wird ein Gemisch von Polyäthylenglykol, Äthyloleat, Wasser und Antioxidationsmitteln) zugesetzt. Danach wird die erhaltene Lösung sterilisiert und in Flaschen gefüllt.

Der pH-Wert des erfindungsgemäßen injizierbaren pharmazeutischen Präparates liegt im allgemeinen zwischen 7,5 und 8, d.h. unweit vom physiologischen Wert-des Blutes. Neben der verlängerten therapeutischen Wirkung ist das erfindungsgemäß hergestellte Präparat verhältnismäßig konzentriert, so daß auch ziemlich schwere Tiere durch die Injektion einer nicht zu großen Lösungsmenge behandelt werden können.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

4,0 g Trimethoprim und 20,0 g Sulfamethoxazol werden in 45,0 ml Ν,Ν-Dimethylessigsäureamid gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 3,0 ml Äthyloleat und 19,1 ml Polyäthylenglykol (PEG 300) zugesetzt, und das Volumen der Lösung wird durch das Beimischen von weiteren 15,6 ml Ν,Ν-Dimethylessigsäureamid auf 100 ml eingestellt. Die Lösung wird unter Stickstoff filtriert und in Ampullen gefüllt, dio Ampullen werden versiegelt und sterilisiert.

Beispiel 2

Eine injizierbare Lösung wird aus den nachstehenden Komponenten nach dem Beispiel 1 hergestellt:

Trimethoprim . 4,0 g

Sulfamethoxazol 20,0 g

Äthyloleat 2,5 ml

PEG 200 . 19,1 ml

N ,N-Dimethylessigsäureamid J§ü-Ei.

100,0 ml

Eine injizierte Lösung wird aus den nachstehenden Komponenten in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt: '

Trimethoprim 4,0 g

Sulfamethoxazol 20,0 g

Äthyloleat 3,5 ml

PEG 600 19,1 ml"

Ν,Ν-Dimethylessigsäureamid .J§HiJLJiii>

100,0 ml

Beispiel. 4

Eine injizierbare Lösung wird aus den nachstehenden Kompo· nenten wie im Beispiel 1 hergestellt:

Trimethoprim 4,0 g

Sulfamethoxazol ,, 20,0 g Äthyloleat 3,0 ml

PEG 400 17,7 ml

N,N-Dimethylessigsäureamid _i 62,0 ml

100,0 ml

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Beispiel 5

Eine injizierbare Lösung wird aus den untenstehenden Komponenten in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt:

Tirmethoprim ' 4,0 g

Sulfamethoxazol 20,0 g

Äthyloleat . 3,0 ml

Gemisch von PEG 300 und PEG 400 20,5 ml

N,N-Dimethylessigsäureamid 59,2 ml

Beispiel 6

4 g Polyvinylpyrrolidon, 0,2 g Dioktylbernsteinsäurenatrium, 20,0 g SuIfamethoxazol und 4,0 g Trimethoprim werden in 63,0 ml. Ν,Ν-Dimethylessigsäureamid bei etwa 40⁰C gelöst. Der "erhaltenen Flüssigkeit werden 10 ml Polyäthylenglykol (PEG 300), eine Lösung von 0,1 g Natriumbieulfit in 1,0 g destilliertem Wasser und dann 2,3 ml Äthyloleat unter Rühren zugesetzt. Das Volumen der erhaltenen Lösung wird durch Zugabe von weiterem Ν,Ν-Dimethylessigsäureamid auf 100,0 ml ergänzt. Die Lösung wird unter Stickstoff filtriert und in Ampullen gefüllt, die Ampullen werden verschlossen und bei 100⁰C 30 Minuten lang sterilisiert.

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Claims

- ίο - 9 2 5 4 9

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren pharmazeutischen Präparates mit verlängerter WirS<ung, das 3~(4~ Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol und 2,4~Diamino~ -5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)~pyrimidin in-einem Gewichtsverhältnis von 5:1 enthält, gekennzeichnet dadurch, daß man 1 bis 35 Gewichtsteile 3~(4-Äminophenylsulfonamido)~ ~5~raethylisoxazol und-0,2 bis 7 Gevvichtsteile 2,4-Diamino- -5~(3_t4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit 50 bis 97 Volumenteilen N ,N-Dimethylessigsäureamid , 1 bis 48 Volumenteilen Polyäthylenglykol, 2 bis 4 Volumenteilen A'thyloleat und 0 bis 10 Gewichtsteilen Zusatz bzw. Zusätzen vermischt, und das Gemisch in an sich bekannter Weise in ein injizierbares pharmazeutisches Präparat überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1 bis 35 Gevvichtsteile 3-(4-Aminophenylsulfonamideo)·- -5-mothylisoxa2ol und 0,2 bis 7 Gewichtsteile 2,4-Diamino~5~(3,4,5-trimethoxabenzyl)-pyrimidin mit SO bis 97 Volumenteilen N,N~Dimethylessigsäureamid, 1 bis 48 Volumenteilen Polyäthylenglykol und 2 bis 4 Volumenteilen Äthyloleat vermischt.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß das 3-(4-Aminophenylsulfonamido)-5-rnethylisoxazol in einer Menge von 20 Gewichtsteilen und das 2,4~Diamino~5» -(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in einer Menge von 4 Gewichtsteilen verwendet wird.
4. 'Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß das

Äthyloleat in einer Menge von 3 Volumenteilen verwendet wird.