ITMI20121654A1 - Composizioni farmaceutiche - Google Patents

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Maria Cristina Bonferoni
Carla Caramella
Franca Ferrari
Silvia Rossi
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Description

COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche contenenti Nitroglicerina, utili nel trattamento di disfunzioni sessuali ed urogenitali, quali ad esempio la dispareunia, la vulvodinia, il vaginismo e la vestibolite, e delle fistole anali. L’invenzione ha inoltre per oggetto il procedimento per la preparazione di dette composizioni.
STATO DELLA TECNICA
Patologie a carico dell’apparato urogenitale, ad esempio la dispareunia, la vulvodinia, il vaginismo, la vestibolite sono purtroppo piuttosto comuni. Ad esempio à ̈ noto infatti che circa il 15-19% delle donne in età fertile e fino al 33-39% delle donne in post-menopausa soffre di tali disturbi.
Ad oggi l’eziologia della patologie sopra riportate non à ̈ ancora chiaramente determinata, ma si ritiene che sia multifattoriale e multisistemica andando a concorrere all’insorgenza delle stesse sia cause biologiche (infettive, infiammatorie, microtraumatiche, mialgiche, ormonali, iperalgiche), cause psicosessuali e/o cause relazionali.
Altre patologie quali le fistole anali sono altrettanto molto diffuse e fastidiose e colpiscono entrambi i sessi a tutte le età.
Per quanto riguarda la terapia farmacologica, sono state tra l’altro studiate differenti formulazioni farmaceutiche ad uso topico.
Tra le diverse composizioni ad uso topico, si sono rivelate molto promettenti le formulazioni in forma di crema oppure unguento, contenenti donatori di N-ossido quali la nitroglicerina.
In commercio sono presenti unguenti a base di nitroglicerina, quali RECTOGESIC<®>, contenenti nitroglicerina allo 0,4% p/p, che vengono utilizzati nel trattamento delle fistole e delle ragadi anali, ma che possono trovare impiego anche nel trattamento di disfunzioni sessuali quali la dispareunia.
Purtroppo, data la grande vascolarizzazione del sito di trattamento, dette composizioni presentano lo svantaggio di causare effetti sistemici, quali ad esempio il mal di testa. Inoltre la formulazione come unguento causa bassa permanenza in situ del prodotto, scomodità di utilizzo e trattamento non standardizzabile.
Per tale motivo, gli inventori della presente invenzione hanno studiato profondamente il modo di allestire una formulazione farmaceutica atta al trattamento di dette patologie urogenitali, che superasse gli svantaggi sopra riportati.
È stato sorprendentemente trovato che particolari composizioni “sponge-like†, in forma di liofilizzato, contenenti specifiche quantità di nitroglicerina permettono di ottenere un dosaggio accurato del farmaco, facilità di somministrazione e rilascio immediato dello stesso, ed al contempo di superare gli effetti sistemici indesiderati sopra riportati.
Nel loro studio, gli inventori della presente invenzione hanno dovuto anche affrontare problemi formulativi, principalmente legati alla scarsa permanenza del principio attivo nitroglicerina nella forma farmaceutica ed alla migrazione della stessa nitroglicerina verso il materiale di “packaging†del formulato, soprattutto se detto materiale à ̈ in materiale plastico (elastomero).
Come noto, tali problemi formulativi, vedi ad esempio: Richman M.D., Fox CD., Shangraw R.F. “Preparation and stability of glyceryl trinitrate sublingual tablets prepared by direct compression†. J.Pharm.Sci. 54, 447 (1965); e Pikal MJ, Lukes AL, Conine JW., “Effect of nitroglycerin-soluble additives on the stability of molded nitroglycerin tablets†. J Pharm Sci. 73, 1608 (1984), sono dovuti principalmente alla volatilità del principio attivo stesso.
Infatti, a causa dei non indifferenti problemi di allestimento formulativo, principalmente dovuti a tale alta volatilità della nitroglicerina, le formulazioni “sponge-like†contenenti nitroglicerina non sono mai state studiate per le patologie sopra descritte.
In particolar modo, l’allestimento di preparazioni farmaceutiche in forma di liofilizzato contenenti nitroglicerina risulta difficoltoso a causa delle problematiche tecniche proprie del procedimento di preparazione del liofilizzato stesso. La liofilizzazione prevede infatti un crio-essiccamento di formulazioni liquide in condizioni di vuoto spinto che, oltre alla rimozione del solvente, causa la perdita elevata in principio attivo durante la fase di sublimazione (o essiccamento primario) e di desorbimento (o essiccamento secondario).
Esiste quindi la necessità di disporre in clinica di una composizione farmaceutica in forma di liofilizzato, contenente nitroglicerina, che non causi o comunque minimizzi gli effetti sistemici, sia facilmente applicabile, abbia una buona permanenza in situ, permetta standardizzabilità di dosaggio e che sia facilmente allestibile industrialmente.
È stato sorprendentemente trovato che le composizioni in forma di liofilizzato della presente invenzione superano gli inconvenienti sopra riportati. Infatti, in particolare, le composizioni dell’invenzione mantengono il titolo in nitroglicerina nel formulato attraverso le varie fasi del suo allestimento, sono dotate di peculiare resistenza meccanica e proprietà di idratazione.
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
L’invenzione riguarda una composizione in forma di liofilizzato (“sponge-like†), comprendente una quantità terapeuticamente efficace di nitroglicerina, una miscela contenente polivinilpirrolidone reticolato e polivinilpirrolidone non reticolato, un crioprotettore, e se il caso un eccipiente e/o veicolante; il suo uso nel trattamento di disfunzioni sessuali e/o urogenitali ed un procedimento per la sua preparazione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ una composizione farmaceutica, preferibilmente in forma di liofilizzato, comprendente:
- Nitroglicerina da circa 0,04 a circa 0,3% p/p;
- una miscela di polivinilpirrolidone reticolato e non reticolato, da circa 30 a circa 70% p/p; ed
- un crioprotettore o stabilizzante da circa 20 a circa 60%.
In accordo alla presente invenzione, un polivinilpirrolidone reticolato à ̈ ad esempio Crospovidone, preferibilmente un PVP XL 10; mentre un polivinilpirrolidone non reticolato à ̈ un polivinilpirrolidone ad alto peso molecolare, tipicamente compreso tra circa 1.100.000 e circa 1.500.000 Daltons, preferibilmente intorno a 1.300.000 Daltons, tipicamente PVP 90.
In tale miscela il rapporto ponderale polivinilpirrolidone reticolato/ polivinilpirrolidone non reticolato à ̈ ad esempio compreso tra circa 1 : 2 e circa 1 : 4. In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione, detta miscela comprende un PVP XL 10 e PVP 90, XL 10 (ISP); tipicamente in un rapporto compreso tra circa 1 : 2,2 e circa 1: 3,7. Un PVP XL 10 può essere ad esempio quello commercializzato come Polyplasdone® XL 10 (ISP); un PVP 90 può essere ad esempio quello commercializzato come Kollidon<®>90 (BASF).
Un crioprotettore, in accordo alla presente invenzione, à ̈ un agente che viene utilizzato nel procedimento di liofilizzazione e favorisce il procedimento di liofilizzazione stesso ed il mantenimento delle caratteristiche di stabilità del liofilizzato.
Un crioprotettore o stabilizzante può essere un polialcol, come ad esempio mannitolo, sorbitolo, xilitolo, maltitolo o lattitolo; un monosaccaride quale ad esempio glucosio; un disaccaride quale ad esempio saccarosio, trealosio, lattosio; un polisaccaride quale ad esempio destrano; un amminoacido, come ad esempio istidina; oppure polietilenglicole.
In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione un crioprotettore o stabilizzante à ̈ mannitolo o sorbitolo, più preferibilmente mannitolo.
Le composizioni dell’invenzione possono eventualmente contenere un ulteriore eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile. Tale eccipiente e/o veicolante può essere uno o più ingredienti scelti ad esempio nel gruppo comprendente acqua, preferibilmente bi-distillata; glicina, gelatina, fruttosio, inositolo; uno stabilizzante, quale un lioprotettore, come ad esempio un polimero ramificato di alto peso molecolare idrosolubile sintetizzato a partire da saccarosio e epicloridrina, in particolare Ficoll<®>; un chelante ad esempio EDTA; un conservante; un antiossidante; un isotonizzante come ad esempio sodio cloruro; un sistema tampone, come ad esempio citrato, fosfato, trometamina, succinato, lattato; un sale inorganico, ad esempio sodio cloruro; un tensioattivo quale ad esempio polisorbato 80; oppure una miscela di due o più di loro.
In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione la composizione farmaceutica, preferibilmente in forma di liofilizzato, della presente invenzione comprende:
- Nitroglicerina da circa 0,05- 0,28, preferibilmente da circa 0,24 a circa 0,28% p/p.
- PVP 90 da circa 35,0 a circa 45,0% p/p;
- PVP XL 10 da circa 10,0 a circa 18,0% p/p; e
- Mannitolo da circa 40,0 a circa 52,0% p/p.
In accordo ad un aspetto particolarmente preferito dell’invenzione la composizione farmaceutica liofilizzata dell’ invenzione à ̈ in forma monodose contenente da circa 50 a circa 200 µg di Nitroglicerina (GTN).
La composizione farmaceutica, può essere allestita ad esempio in forma di spugne (“sponge-like†), sostanzialmente cilindriche, tipicamente aventi un diametro di circa 1,2 cm, un’altezza di circa 0,8 cm, un peso compreso tra circa 54 mg e 110 mg, ed aventi una concentrazione in Nitroglicerina compresa nell’intervallo tra circa 0,05 a circa 0,3%.
In accordo ad un suo ulteriore aspetto l’invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica in forma di liofilizzato, come sopra definita, comprendente:
a) adsorbimento di Nitroglicerina su un grado di polivinilpirrolidone reticolato solido;
b) aggiunta di acqua bi-distillata alla miscela preparata al passaggio a);
c) aggiunta alla sospensione acquosa ottenuta al passaggio b) di volumi di soluzioni acquose contenenti rispettivamente polivinilpirrolidone non reticolato ad alto peso molecolare e un crioprotettore; e
d) liofilizzazione della miscela così ottenuta.
Tipicamente tale composizione farmaceutica può essere ottenuta utilizzando i seguenti materiali:
- Nitroglicerina diluita circa al 5% p/p in un C2-C5glicole, in particolare glicole propilenico;
- Un polivinilpirrolidone reticolato, tipicamente Crospovidone, preferibilmente PVP XL 10, solido;
- Un polivinilpirrolidone non reticolato ad alto peso molecolare, preferibilmente PVP 90, in soluzione acquosa da circa il 5 al 7% p/p, preferibilmente circa al 6% p/p;
- Un crioprotettore, preferibilmente Mannitolo in soluzione acquosa da circa l’8% al 13% p/p, preferibilmente circa al 10% p/p; e
- Acqua bi-distillata.
In accordo ad un metodo preferito di attuazione dell’invenzione, il procedimento per la preparazione della composizione farmaceutica può essere così effettuato:
Nitroglicerina (GTN), diluita al 5% p/p in glicole propilenico, viene fatta adsorbire su polivinilpirrolidone reticolato solido, preferibilmente PVP XL 10, per un tempo compreso tra circa 8 e 20 minuti, preferibilmente circa 10 minuti.
Preferibilmente PVP XL 10 solido viene utilizzato già posizionato in un vial da 5 ml di vetro ambrato, che viene utilizzato successivamente per il processo di liofilizzazione, chiuso con tappo subito dopo l’aggiunta del farmaco.
Il PVP XL 10 solido viene usato in quantità tale da ottenere, al termine della fase di adsorbimento, a seguito di aggiunta di acqua bi-distillata alla miscela con Nitroglicerina, una sospensione a circa il 10% (p/p) in PVP XL 10.
Alla suddetta sospensione vengono aggiunti volumi di soluzioni acquose, rispettivamente, di polivinilpirrolidone non reticolato, preferibilmente, PVP 90 al 6% (p/p) e di Mannitolo al 10% (p/p). L’aggiunta di detti volumi à ̈ in quantità idonee, come esemplificato nella parte sperimentale, dirette ad ottimizzare le caratteristiche tecniche della formulazione farmaceutica, in vista dell’alta volatilità della nitroglicerina.
La liofilizzazione della miscela così ottenuta può essere effettuata con metodi noti nell’arte. Tipicamente, la sospensione così formata viene congelata a -20°C “overnight†e sottoposta a liofilizzazione (Heto Drywinner, Analitica de Mori, Milano) per 24 h.
Operando come riportato sopra e ripartendo in ogni vial una quantità idonea di sospensione si può ottenere un formulato in forma di spugna (“sponge-like†), avente un diametro di circa 1,2 cm, una altezza di circa 0,8 cm, ed un peso compreso tra circa 54 mg e 110 mg.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ una composizione farmaceutica come ottenibile in accordo al procedimento sopra illustrato.
La composizione farmaceutica dell’invenzione trova utile applicazione in terapia per il trattamento di disfunzioni sessuali ed urogenitali, quali ad esempio la dispareunia, la vulvodinia, il vaginismo e la vestibolite, e delle fistole anali in un paziente in bisogno di tale trattamento.
Con il termine trattamento si intende l’uso della composizione sia per curare tali patologie come per alleviare la sofferenza nel paziente.
Come riportato sopra, le composizioni dell’invenzione mantengono il titolo in nitroglicerina nel formulato attraverso le varie fasi del suo allestimento, sono dotate di peculiare resistenza meccanica e proprietà di idratazione. Questo viene provato dai seguenti metodi analitici.
Analisi del titolo di nitroglicerina nelle spugne
Dopo liofilizzazione il titolo in nitroglicerina (GTN) delle spugne à ̈ determinato mediante analisi HPLC secondo le specifiche previste nella monografia “Diluted nitroglycerin†della USP 34.
La % residua di nitroglicerina nei campioni testati risulta superiore al 90%.
Proprietà di resistenza meccanica
Le misure di resistenza meccanica allo stato secco sono condotte utilizzato un analizzatore di struttura (TA.XTplus Texture analyser, Stable Microsystem, UK) equipaggiato con una cella di carico da 5 Kg. Si utilizza una sonda cilindrica di diametro 50 mm, che à ̈ fatta penetrare nella spugna per una lunghezza di 3 mm ad una velocità di 10 mm/sec.
La resistenza alla penetrazione (F), cioà ̈ la forza necessaria per l’affondamento della sonda all’interno del campione, ed i corrispondenti valori di spostamento, fino alla distanza massima di 3 mm, sono registrati su - 11 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri computer e successivamente elaborati mediante specifico software (Exponent, Stable Microsystem, UK).
Dalle suddette coppie di dati, viene calcolato il lavoro di penetrazione (L), corrispondente all’area sottesa alla curva resistenza alla penetrazione vs. distanza percorsa dalla sonda. Si effettuano tre analisi per ogni spugna.
Il lavoro di penetrazione risulta essere al di sopra di 15 N. mm.
Proprietà di idratazione
Le proprietà di idratazione delle spugne sono valutate in termini di volume e di tempo di dissoluzione in tampone acetato pH 4.5.
Volume di dissoluzione
Alle spugne si aggiungono aliquote di tampone acetato pH 4.5 USP 34, utilizzato per simulare il fluido vaginale, di volume progressivamente decrescente nell’intervallo 20-5 µl (micropipetta Eppendorf P100, Milano). Sono effettuate tre analisi per ogni spugna.
La quantità di liquido richiesto per la completa dissoluzione risulta essere al di sotto di 1,0 ml.
Tempo di dissoluzione
Il tempo necessario per la dissoluzione delle spugne à ̈ determinato mediante cronometro dopo aggiunta alle spugne dell’intero volume di tampone acetato pH 4.5 USP 34 necessario per la dissoluzione. Si effettuano tre analisi per ogni spugna.
I tempi di dissoluzione delle spugne risultano decisamente rapidi, attestandosi ben al di sotto di un minuto.
I seguenti esempi sperimentali illustrano l’invenzione.
Esempio 1 - Formulazione contenente 200 µg di Nitroglicerina, in forma di spugna del peso di 77,9 mg.
Componente Peso (mg) Peso percentuale rispetto al totale Nitroglicerina 0,2 0,26%
PVP 90 33,4 42,87%
PVP XL 10 11,7 15,02%
Mannitolo 32,6 41,85%
Qui di seguito viene descritto il metodo per la preparazione del liofilizzato avente la composizione sopra riportata.
4 µl di una soluzione Nitroglicerina al 5% p/p in glicole propilenico, corrispondenti a 0,2 mg di Nitroglicerina, sono fatti adsorbire su 11,7 mg PVP XL 10 solido, posti in un vial di vetro ambrato di volume nominale pari a 5 ml, chiuso da tappo subito dopo l’aggiunta del farmaco. Dopo 10 min vengono aggiunti alla miscela 105 µl di acqua bi-distillata in modo da ottenere una sospensione a circa il 10% p/p in PVP XL 10. A tale sospensione vengono successivamente aggiunti 556,7 mg di una soluzione acquosa al 6% p/p di PVP e 326 µl di una soluzione acquosa al 10% p/p di Mannitolo.
La miscela risultante viene sottoposta a liofilizzazione.
Esempio 2 - Formulazione contenente 200 µg di Nitroglicerina.
Procedendo in modo analogo a quanto riportato in Esempio 1, si ottiene una formulazione liofilizzata in forma di spugna, del peso di 80,6 mg.
Componente Peso (mg) Peso percentuale rispetto al totale Nitroglicerina 0,2 0,25%
PVP 90 29,4 36,47%
PVP XL 10 10 12,41%
Mannitolo 41 50,87%

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica, preferibilmente in forma di liofilizzato, comprendente: - Nitroglicerina da circa 0,04 a circa 0,3% p/p; - una miscela di polivinilpirrolidone reticolato e non reticolato, da circa 30 a circa 70% p/p; ed - un crioprotettore o stabilizzante da circa 20 a circa 60% p/p.
  2. 2. Una composizione in accordo alla rivendicazione 1, dove il polivinilpirrolidone reticolato à ̈ Crospovidone, preferibilmente PVP XL 10.
  3. 3. Una composizione in accordo alla rivendicazione 1, dove il polivinilpirrolidone non reticolato à ̈ un polivinilpirrolidone ad alto peso molecolare, tipicamente compreso tra circa 1.100.000 e circa 1.500.000 Daltons, preferibilmente intorno a 1.300.000 Daltons, in particolare PVP 90.
  4. 4. Una composizione in accordo alle rivendicazioni da 1 a 3, dove nella miscela il rapporto ponderale polivinilpirrolidone reticolato/polivinilpirrolidone non reticolato à ̈ compreso tra circa 1 : 2 e circa 1 : 4; e in particolare il rapporto ponderale PVP XL 10/PVP 90, à ̈ compreso tra circa 1 : 2,2 e circa 1 : 3,7.
  5. 5. Una composizione farmaceutica, preferibilmente in forma di liofilizzato, in accordo alla rivendicazione 1, comprendente: - Nitroglicerina da circa 0,05 - 0,28, preferibilmente da circa 0,24 a circa 0,28% p/p, - PVP 90 da circa 35,0 a circa 45,0% p/p; - PVP XL 10 da circa 10,0 a circa 18,0% p/p; e - Mannitolo da circa 40,0 a circa 52,0% p/p.
  6. 6. Una composizione in accordo a ciascuna delle precedenti rivendicazioni, dove detta composizione à ̈ in forma di liofilizzato, monodose contenente da circa 50 a circa 200 µg di Nitroglicerina.
  7. 7. Una composizione in accordo alla rivendicazione 6, dove detta composizione à ̈ in forma di spugna (“sponge-like†), ed ha una concentrazione in Nitroglicerina compresa nell’intervallo tra circa 0,05 a circa 0,3%.
  8. 8. Un procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica delle rivendicazione 1-7, comprendente: a) adsorbimento di Nitroglicerina su un grado di polivinilpirrolidone reticolato solido; b) aggiunta di acqua bi-distillata alla miscela preparata al passaggio a); c) aggiunta alla sospensione acquosa ottenuta al passaggio b) di volumi di soluzioni acquose contenenti rispettivamente polivinilpirrolidone non reticolato ad alto peso molecolare ed un crioprotettore; e d) liofilizzazione della miscela così ottenuta.
  9. 9. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 8, dove la Nitroglicerina à ̈ diluita in un C2-C5glicole, preferibilmente circa al 5% p/p in glicole propilenico.
  10. 10. Una composizione farmaceutica in forma di liofilizzato come ottenibile dal procedimento di rivendicazioni 8 e 9. Milano, 3 ottobre 2012
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