DE2328409C3 - Nach dem Osmose-Prinzip arbeitender Wirkstoff-Spender - Google Patents

Description

DS'

wo π η

A_s die Querschnittsfläche des Durchlasses,

h die Länge des Durchlasses,

D der Diffusions-Koeffizient des Wirkstoffes in der Lösung,

Löslichkeit in g/cm³,

wenigstens 2 und

der durch die Pumpwirkung verursachte
Ausstoß ist

und die minimale Größe des Durchlasses bestimmt ist durch die Gleichung

LV

"■if]

1/2

A₁ die Querschnittsfläche des Durchlasses,
η die Viskosität der Lösung im Durchlaß,
Δ P der hydrostatische Druckunterschied der weniger als 20 bar beträgt,
L die Länge des Durchlasses, und
V/t die Ausströmgeschwindigkeit der Flüssigkeil aus der Vorrichtung ist.

6. Verwendung des Wirkstoff-Spenders gemäß Anspruch 1 bis 5, zur Augenbehandlung, wobei er in der Aiigenumschlagfalte (Tränensäcke) angeordnet tr, wird.

Viele Wirkstoffe, wie z. B. Arzneimittel und landwirt schaftliche Chemikalien, haben eine bessere Wirkung, wenn sie über längere Zeilräume hinweg mit gesteuerten Abgabegeschwindigkeiten verabreicht werden. In der Vergangenheit wurden gesteuerte Freisetzungsgeschwindigkeiten für Wirkstoffe hauptsächlich dadurch erreicht, daß man den Wirkstoff in einen Überzug oder eine Membran einschloß, die sich langsam zersetzt und den Wirkstoff freigibt, oder daß man den Wirkstoff mit einer Membran umgab, durch die der Wirksioff langsam diffundieren kann.

Auch wurden in der Vergangenheit zur Verabreichung von Wirkstoffen Osmose und osmotischer Druck angewandt, jedoch war hierbei die Verwendung komplizierter Mehrkammer-Körper mit wandernder Trennwand erforderlich, wie beispielsweise in Austrai. J. Exp. BioL, Band 30, S. 415 bis 420 (1955), beschrieben. Der in dieser Veröffentlichung dargestellte Körper weist drei Kammern auf. Eine davon ist mit Wasser gefüllt und von einer zweiten Kammer durch eine semipermeable Membrane getrennt. Die zweite Kammer enthält eine Kongorot-Lösung. Diese zieht durch Osmose-Wirkung Wasser aus der ersten Kammer durch die Membrane hindurch an. Mit zunehmendem Volumen der zweiten Kammer wird auf die dritte Kammer, die Wirkstoff enthält, Druck ausgeübt und dadurch der Wirkstoff abgegeben.

Ein weiterer Wirkstoff-Spender herkömmlicher Art ist der in der US-Patentschrift 36 04 417 beschriebene Spender, der dem eine semipermeable Membrane und eine osmotisch wirksame gelöste Substanz erforderlich sind, die durch einen beweglichen Kolben von einer Lösung des Wirkstoffes getrennt ist. Der bewegliche Kolben wird durch osmotischen Druck bewegt und schiebt den Wirkstoff aus dem Spender hinaus. Die Notwendigkeit eines beweglichen Kolbens setzt der Formgebung des Spenders enge Grenzen und führt zu Konstruktionsproblemen, die die Anwendung des Spenders eingeschränkt haben.

Der Erfindung liegt die Aufgate zugrunde, einen Wirkstoff-Spender mit einfachem Aufbau und ohne bewegliche Teile zu schaffen, der eine gesteuerte, kontinuierliche Abgabe einer Vielzahl von Wirkstoffen über längere Zeiträume ermöglicht.

Diese Aufgabe wird gelöst durch einen nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Wirkstoff-Spender mit einer Wirkstoffkammer und wenigstens einem, die Verbindung zwischen der Wirkstoffkammer und der Umgebung des Spenders herstellenden, vorbestimmten kleinen Durchlaß, der dadurch gekennzeichnet ist, daß die Wand der Wirkstoffkammer wenigstens zum Teil aus einem semipermeablen Material besteht, das für die an der Anwendungsstelle vorhandene Außenflüssigkeit durchlässig, jedoch für den Wirkstoff undurchlässig ist, und daß in der Wirkstoffkammer eine osmotisch wirksame gelöste Substanz eingeschlossen ist.

Bei der Anwendung des Spenders durchdringt die Außenflüssigkeit, die gewöhnlich Wasser ist. die semipermeablen Teile der Wand und löst einen Teil der von der Wand eingeschlossenen und Wirkstoff enthaltenden osmotisch wirksamen gelösten bzw, lösliehen Substanz auf. Bei weiterem Durchtritt von Flüssigkeit durch die Wand entsteht ein osmotischer Druck, der die Abgabe des Wirkstoffes durch den kleinen Durchlaß hindurch bewirkt. Bei Bedarf kann zur Drosselung der Abgabegeschwindigkeit an der semipermeablen Membrane ein Überzug aus einem Material angebracht sein, das sich in bestimmten Medien zersetzt bzw. abgebaut

wird. Mit diesem Überzug läßt sich die freiliegende Fläche des semipermeablen Materials verändern. Solange sich im Innern des Spenders ungelöste osmotisch wirksame Substanz befindet, bleibt die Lösung dieser Substanz im Spender gesättigt und die Fläche der semipermeablen Membran ist konstant. Die Geschwindigkeit, mit der der gelöste Wirkstoff aus dem Spender abgegeben wird, bleibt konstant, d. h. die Freisetzungsgeschwindigkeit ist nullter Ordnung. In den Fällen, in denen der Wirkstoff in einer gekörnten, beispielsweise mikroverkapselten Form abgegeben wird, kann es vorkommen, daß die Freisetzung des Wirkstoffs nicht vollständig parallel zur Freisetzung der osmotisch wirksamen gelösten Substanz verläuft. Durch Verändern des Verhältnisses zwischen Wirkstoff und osmotisch wirksamer gelöster Substanz ist eine konstante Wirkstoff-Freisetzung erzielbar.

Die Erfindung wird im folgenden anhand schematischer Zeichnungen mehrerer Ausführungsbeispiele mit weiteren Einzelheiten erläutert In der Zeichnung zeigt

Fig. 1 eine Ansicht in teilweise aufgeschnittener Darstellung eines Spenders nach der Erfindung,

Fig.2 eine Draufsicht auf einen Spender nach der Erfindung in einer Ausführung zur Abgabe von Augenheilmitteln,

F i g. 3 eine Ansicht in vergrößertem Maßstab und im Schnitt längs der Linie 3-3 in F i g. 2,

F i g. 4 eine perspektivische Ansicht in auseinandergezogener Darstellung des in F i g. 2 gezeigten Spenders,

Fig.5 eine schematisiert gezeichnete Ansicht von vorn eines menschlichen Auges mit eingesetztem Spender der in F i g. 2 dargestellten Ausbildungsform,

Fig. 6 eine Ansicht von vorn im Schnitt einer Gebärmutterhöhlung mit eingesetztem Spender nach der Erfindung,

Fig. 7 eine Ansicht, teilweise im Schnitt, eines erfindungsgemäßen, nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Spenders für Arzneimittel zur analen Anwendung,

Fig. 8 einen Schnitt durch einen Spender nach der Erfindung zur oralen Verabreichung über Osmose,

Fig.9 einen Schnitt durch eine Ausbildungsform nach der Erfindung, bei der zur Veränderung der Wirkstoffabgabe durch den Spender die semipermeablen Membranen mit temporären zersetzbaren Überzügen versehen sind,

Fig. 10 einen Schnitt durch einen Spender nach der Erfindung zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln über Osmose mit einem zersetzbaren äußeren Überzug, und

F i g. 11 bis 14 Diagramme der mit Spendern nach der Erfindung erzielbaren Wirkstoff-Freisetzungs-Kurven.

Der nach dem Osmose-Prinzip arbeitende Spender nach der Erfindung ist in Fig. 1 mit 10 bezeichnet und weist einen Hauptteil 11 mit einer Wand 14 auf, die, wie die aufgeschnittene Figurenhälfte 13 zeigt, eine Kammer 15 umgibt. Diese dient zur Aufnahme eines Wirkstoffes oder eines einen Wirkstoff enthaltenden Gemischs. Beide sind in der Zeichnung nicht dargestellt. An den Hauptteil 1 * schließt sich ein Hals 12 an. Dieser kann mit dem Hauptteil Il einstückig ausgebildet oder aber gesondert hergestellt und dann mit dem Hnuptteil 11 verbunden sein.

Die Wand 14 des Spenders 10 besteht wenigstens /um Teil aus ei'iem serr¹ permeabien Material. Dieses weist durchgehend einheitliche Eigenschaften auf, d. h. es ist nicht durchlöchert Und im wesentlichen homogen. Wird der Spender 10 bei der Anwendung in eine Umgebung

ΊΟ

eingesetzt, in der er von außen von einer Flüssigkeit umgeben ist, lösen sich Moleküle dieser Außenflüssigkeit im semipermeablen Material der Wand 14 und diffundieren durch dieses hindurch. Die Außenflüssigkeit kommt dann in Berührung mit dem Wirkstoff oder mit dem Wirkstoff enthaltenden Gemisch. Der Wirkstoff oder eine Komponente des Gemisches muß ein osmotisch wirksamer Stoff sein und durch Auflösung in der Außenflüssigkeit einen Konzentrationsunterschied zwischen den Flüssigkeiten beiderseits des semipermeablen Materials der Wand 14 hervorrufen. Dieser Konzentrationsunterschied bewirkt weiteres Diffundieren von Lösungsmittel-Moleküien in die Kammer 15, so daß ein osmotischer Druck entsteht und Lösungsmittel, das Molekül des osmotisch wirksamen Stoffs und des Wirkstoffs enthält, aus dem Spender 10 über den Durchlaß 16 an die Umgebung 17 abgegeben wird. Die (Geschwindigkeit der) Wirkstoffabgabe aus dem Spender 10 bleibt so lange konstant, wie sich in der Kammer 15 ungelöster osmotisch wirksamer Stoff befindet

In Fig. 2, 3, 4 und 5 ist eine wei>:'<; gebräuchliche Ausbildungsform des erfindungsgeniaS ausgebildeten Spenders 10 in verschiedenen Ansichten dargestellt. Die Beschreibung dieser Ausbildungsform und ihre Wirkungsweise trifft auch auf die anderen Ausbildungsformen im wesentlichen zu. Der Spender 10 hat eine bohnenförmige Gestalt und dient zur Abgabe von Augenheilmitteln. W^;e deutlich aus Fig.4 hervorgeht, weist der Spender 10 eine Kammer auf, die von schichtweise kombinierten Außenwände:! 14 und 18 und einer dazwischenliegenden Seitenwand 19 umschlossen und begrenzt ist. In der Seitenwand 19 ist ebenfalls ein kleiner Durchlaß 16 ausgebildet, der aus der Kammer des Spenders 10 zu der Außenumgebung 17 im Augenbereich führt. Die Kammer 15 (Fig. 3) enthält eine Zubereitung, die wenigstens zum Teil in der Flüssigkeit, die in der Außenumgebung des Augenbereichs vorhanden ist, löslich ist und ein Arzneimittel 20 (Fig. 3). Von der die Kammer 15 umschließenden Wand des Spenders 10, das sind die Außenwände 14 und 18 und die Seitenwand 19, ist wenigstens ein Teil sem.permeabel, so daß Flüssigkeit aus dem Augenbereich, in diesem Fall Wasser, an bestimmten Stellen durch Diffusion in die Kammer 15 eindringen irann.

Eine beliebige oder alle Wände 14,18 und 19 können in der beschriebenen Weise semipermeabel sein, der Rest sollte für die Außenflüssigkeiten im wesentlichen undurchlässig sein.

Die zur Herstellung der Wände 14, 18 und 19 verwendeten Materialien sollen während der Zeit der Arzneimittel-Abgabe in den Augenflüssigkeiten im wesentlichen unlöslich, nichtallergen und biologisch inert sein. Sind die Wände des Spenders 10 aus einem unlösl'dnn Material hergestellt, muß der Spender, nachdem er seinen Arzneimittelvorrat abgegeben hat, fortgenommen werfen. Dies läßt sich vermeiden, indem man Wände verwendet, die während der Zeit der Arzneimittel-Freiretzung erhalten bleiben und erst danach zu unschädlichen Endprodukten biologisch abgebaut werden.

In der Kammer 15 des Spenders 10 ist eine osmotisch wirksame Zubereitung eines Augenheilmittels eingeschlossen. Um osmotisch wirksam zu seiii, muß eine Komponente der Zubereitung in der in der Außenumgebung vorhandenen Flüssigkeit, die in F i g. 3 mit 21 bezeichnet ist und die Wände des Spenders 10 durchdringt, löslich sein. Bei dem in F i g. 2 bis 5 dargestellten Spender für Augenheilmittel handelt es

sich bei der eindringenden Flüssigkeit um Tränenwas ser, so daß eine Komponente der Zubereitung wasserlöslich sein muß. Die in der Kammer 15 enthaltene Zubereitung kann allein aus Arzneimitteln, die in der Tränenflüssigkeit löslich sind, zusammengesetzt sein. Die Verwendung von unlöslichen Arzneimitteln ist auch möglich, wenn diesen osmotisch wirksame gelöste Substanzen zugemischt sind.

Bei der Anwendung wird der in F i g. 2 bis ¹J dargestellte Spender 10 in den Tränensack des Auges eingesetzt (F i g. 5). Aus F i g. 5 ist zu erkennen, daß er unmittelbar am Augapfel 33 anliegt, um dem Auge 29 Arzneimittel über Osmose zuzuführen. Zum Auge 29 gehören Augenlider 30 und 31 sowie Wimpern 32 und 36. Der Augapfel 33 ist in seinem hinteren Bereich zum größten Teil von einer Sklera 34 und im mittleren Bereich von einer Kornea 35 bedeckt. Die Augenlider 30 und 31 sind mit einer (mehl gezeichneten)

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zogen. Die Sklera 34 ist von der Konjunktiva btilbi überzogen. Die l.idbiridehaut des oberen Augenliedes 30 und der darunterliegende Teil der Konjunktiva bulbi bilden einen in F i g. 5 nicht gezeichneten oberen Tränensack, während die Lidbindehaiii des unteren Augenlides 31 und der darunterliegende Teil der Konjunktiva bulbi einen mit einer gestrichelten Linie 38 angedeuteten unteren Tränensack bilden. Der in Fig. 2 bis 4 dargestellte Spender 10 läßt sich in beide Tränensäcke einsetzen und ist in Fig. 5 mit gestrichelten Linien in seiner Wirkstellung gezeichnet.

Der nach dem Osmose-Prinzip arbeitende Wirksloffspender läßt sich für die Abgabe einer großen Vielfalt von Wirkstoffen verwenden. Unter »Wirkstoffen« werden in dieser Beschreibung auch solche Verbindungen oder Zubereitungen aus Stoffen verstanden, die im dispergierten Zustand an flüssigkeitenthalteiulen Anwendungsstcllen eine vorbestimmte vorteilhafte Wirkung hervorbringen. Wirkstoffe sind beispielsweise Pestizide. Herbizide. Germizide. Biozide. Algizide. Rodentizide. Fungizide. Insektizide. Antioxidantien. Pflanzenwuchs fordernde und hemmende Mittel. Konservierungsmittel, oberflächenwirksame Mittel. Desinfektionsmittel. Katalysatoren. Fermentations-Wirkstolfe. Nährstoffe. Arzneimittel, pflanzliche Mineralien. Mittel zur Empfängnisverhütung, pflanzliche Hormone. I.uftremigungsmittel. Mittel zur Schwächung von Mikroorganismen u. ä. Der Spender nach der Erfindung 'aßt sich mn zweckentsprechenden Formen und Größen fur die Freisetzung dieser Wirkstoffe an die gewählten fi'jssigkeitenthaltenden Umgebungen, wie z. B. Körperhohler·. Flusse. Aquarien. Felder und Behälter ausbilden.

Eine bevorzugte Art der von den Spendern ■'reise:zbaren Wirkstoffe sind Arzneimittel. Unter ^Arzneimittel« wird im weiten Sinne eine physiologisch oder pharmakoiogisch aktive Substanz verstanden, mit der eine örtlich begrenzte oder das System als Ganzes erfassende Wirkung an der Verabreichungsstelle oder in einem von dei Ar.wendungsstelle entfernten Bereich herbeigeführt wird.

Zu den Arzneimitlein, die verabreicht werden können, zählen anorganische und organische Verbindungen, beispielsweise auf das zentrale Nervensystem wirkende Arzneimittel wie Hypnotica und Sedativa. z. B. Natriurn-Pentaobarbital und Phenobarbital: Antidepressiva z. B. Isocarboxazid und Nialamid: Tranquili'-zcr z. B. Chtoroprcrnazir, —d Pr^rrazin: Antikonvulsiva: Muskel-Spasmolytika und Mittel gegen Parkinson: fiebersenkende und Entzündung bekämpfende Mittel.

z. B. Aspirin; örtlich wirkende Betäubungsmittel, z. B. Procain: Spasmolytika und Mittel gegen Geschwürbildung, z. B. Scopolamin; Prostaglandine, z. B. PGEi. PGE₂. PGF₁-X, PGE₂(X und PGA: antimikrobiell Mittel (Antibiotika), z. B. Penicillin; hormonale Wirkstoffe, z. B. Prednisolon; Östrogen-Sleroidc. z. B. I7/J-Ostradiol und Thinylöstradiol; Steroide der Progesteron-Reihe beispielsweise zur Konzeptionsverhütung, wie z. B. 17 x-Hydroxyprogesteronacetat. 19-Norprogesteron. Noräthindron u. ä.; Sympathominetika; kardiovaskuläre Mittel; Diuretika; Mittel gegen parasitäre Erkrankungen; hypoglykämische Mittel, und Augenheilmittel, z. B. Pilocarpin-Base. Pilocarpinhydrochlorid. Pilocarpin™ trat.

In der überwiegenden Zahl der Fälle ist an den Anwendungsstellen, beispielsweise in Lindwirtschaftlicher oder physiologischer Umgebung, Wasser vorhanden. Wasser ist die ideale Flüssigkeit zum Durchdringen der se!ii!"erriieab!er! Wände der Vorrich!;:;!" Zur Herstellung der semipcrmeablen Teile der Wände der erfindungsgemäß ausgebildeten Spender werden daher Materialien verwendet, die für Wasser durchlässig, für gelöste Substanzen jedoch im wesentlichen undurchlässig sind. Zu den gebräuchlichster. Materialien für die I lerstellung der Wand gehören Membranen für Osmose und umgekehrte Osmose, wie z. B.

weichmacher freies Celluloseacetat.

pi.isuzicrtcs Cellulosetriacetat.

Λ ga race tat. Amylose-triacetat.

,•J-Glucanacetat./J-Glucantriacetat.

Acetaldehyd dimethyl -acc tat,

Celluloscacetatmethylcarbamat.

Cclluloseacetatsuccinat.

( clluloscacetatdimethaminoacetat.

CeHuloscacctat-äthylcarbonat.

Celluloseacetat-chloracctat.

Celluloseacetat äthyloxaIat.

CeIIu loseacetat-butylsulfon at.

CeI luloseät her. Celluloseacetat propionat.

Poly( vinyl methyl)-äthcr-Copoly mere.

C elluloseacetat-diäthylaminoacctat.

Celhloseacetatlaurat. M et hy I -CeIIu lose.
Celluloseacetat-p-toluolfulfona ι.
Triacetat des Gummiarabicum.
Celluloseacetat mit

acetylierter Hydroxy lathyI-Cellulose,
hydroxyl iertes Äthylen vinylacetat,
aromatische

stickstoffhaltige Polymer-Membranen.

die durchlässig für Wasser, jedoch für gelöste Substanzen im wesentlichen undurchlässig sind. Osmose-Membranen aus polymeren Epoxiden. sowie Osmose-Membranen aus Copolymeren eines Alkenoxids und Alkylglycidyläther.

Für die Herstellung von semipermeablen Wänden für erfindungsgemäß ausgebildete Spender sind im allgemeinen Materialien geeignet, die bei der in der Anwendungsstelle herrschenden Temperatur gegen eine gesättigte Lösung des Kammerinhaltes bei atmosphärischem Druck eine Durchlässigkeit für Flüssigkeit zwischen 0,01 und 10 cmVcm- je Stunde oder Tag oder höher aufweisen und gleichzeitig für die gelöste Substanz in hohem Grade undurchlässig sind. Bei bevorzugten Materialien betr3^CTt die Wasscrsorr*- tion bei Umgebungstemperaturen mehr als fünf und weniger als dreißig Gew.-Prozent.

Soll (.'in Wirkstoff freigesetzt werden, der in der die Trennwand durchdringenden Flüssigkeit, el. h. Wasser, beschränkt löslich ist. so können solchen Wirkstoffen mit Vorteil verschiedene/osmotisch wirksame Substanzen wie organische und anorganische Verbindungen beigegeben werden. Unter einem »beschränkt löslichen« Wirkstoff wird in diesem Zusammenhang ein Wirkstoff verstanden, dessen Löslichkeit in der Flüssigkeit weniger als etwa I Gew.-% beträgt. Zu den mit Vorteil als Zusätze verwendbarer osmotisch wirksamen Substanzen zählen Salze wie /.. B. Magnesiumsulfat. Magnesiumchlorid. Natriumchlorid. Lithiumchlorid. Kaliumsulfat. Natriumcarbonat. Nalriumsulfit. l.ithiumsulfat. Kaliumchlorid, (alcmmbicarbonat. Natriumsulfat. Calciumsulfat, saures Kaliumphosphat und C'alciumlactat sowie Verbindungen wie d-Mannit. Harnstoff. Inositol. Weinsäure. Rohr/ucker. Raffinose. (ilukosc und vd-l.ai toscmonohvdrat.

Durch Zugabe unterschiedlicher Mengen diesel löslichen Zus.ilzsubstanzen /u den beschränkt loslichen Wirkstoffen wird an der semipermeabler! Wand ein erhöhter Druckgradient erzielt, mit eiern eine Verstärkung des Flüssigkeitsflusses durch die Wand und der Wirk stoff abgabe ein hergeht.

Diese loslichen Ziisat/substan/en können aiu'h !■■ -α löslichen Wirkstoffen zugesetzt werden, um die Geschw indigkeit ihrer durch Osmose bewirkten Freisetzung einzustellen. Die Verwendung der löslichen Substanzen erfolgt vorteilhaft durch Vermischen mit dem Wirkstoff, entweder vor dem Finfüllen in die Kammer oder durch Selbsivermischung n.ich dem Finfüllen in die Kammer.

Handelt es sich um einen loslichen Wirkstoff, so wird dieser gewöhnlich als gesättigte Lösung in der eindringenden Flüssigkeit freigesetzt.

Bei einem beschränkt loslichen Wirkstoff kann es zweckmäßig sein, ihn in Form einer Suspension in der strömenden Flüssigkeit abzugeben. Im letztgenannten Fall ist es notwendig, daß die Wirkstoffteilchen klein genug sind, um die Abgabeöffnung passieren zu können. Die größe dieser Teilchen soll vorzugsweise nicht mehr

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betragen. Fs ist häufig zweckmäßig, die Suspension in der Flüssigkeit dadurch zu begünstigen, daß man dem gelösten Wirkstoff ein .Schutzkolloid oder Dispergens

Qr

= k

A- Fläche der Membran.
(„, Dicke der Membran, und

k ein Durchlässigkeits-Koeffizient, der bestimmt wird nach

cm* Flüssiekeit Dicke der Membrane
h cm" osmotischer Druck

Um den angestrebten Osmose-Mechanismus sicherzustellen, soll die maxirrale Größe des Durchlasses bestimmt sein nach der Gleichung

A, I Q_P 1

/i Ft DS'

A. dieQucrschnit-sflächedes Durchlasses.

zusetzt. Hierzu gehören beispielsweise die wasserlöslichen Gummen. Cabocvmethyl-Cellulose. Polv(vinylalkohol)-Geltaine und nicht-toxische oberflächenaktive Mittel, z. R. Glycerylmonostearat. Lecithin und Sorbitanmonooleat.

Die Menge des anfänglich im Spender vorhandenen Wirkstoffs ist im allgemeinen nicht begrenzt und ist größer oder gleich der Summe der zur Herbeiführung der osmotischen Wirkung des Spenders erforderlichen Wirkstoffmenge und der Wirkstoffmenge, die nach Freisetzung aus dem Spender die angestrebte Wirkung hervorruft.

Da im Rahmen der Frfmdung eine Vielfalt von Vorrichtungen bzw. Spendern verschiedener Grüßen und l'ormen für eine Vielfalt von Anwendungen möglich ist. besteht für die im Spender eingeschlossene Wirkstoffmenge keine kritische obere Grenze. Die untere Grenze ist abhängig von der osmotischen Aktivität, tier Abgabedauer des Produktes und der Aktivität des Wirkstoffes. Meistens ist der Spender in Größe und Form so ausgebildet, daß er zwischen 0.01 und ·> cm' des in der Flüssigkeit enthaltenden Produktes pro Stunde während mehrerer Stunden. Tage. Monate oder längerer Zeiträume abgibt.

Unter »Durchlaß« oder »öffnung« und »Durchlaß in Verbindung stehend mit" werden Gebilde verstanden, durch die das Produkt unter der Wirkung der osmotischen Pumparbeit des Spenders aus diesem austritt. Hierzu gehören Aussparungen, Öffnungen und Porenelemcnte. durch die das Produkt wandern kann. Unter die angegebenen Begriffe fallen ebenso biologisch abbaubare Materialien, die in der Anwcndungsstelle zerfallen und einen Durchlaß freigeben.

Die Große des Durchlasses soll so gewählt sein, daß der Wirkstoffausstoß infolge Diffusion in der im

Durchlaß vorhandenen Flüssigkeit. " , stets kleiner ist als der der Pumpwirkung zuzuordnende Ausstoß durch den Durchlaß. ist vorzugsweise wesentlich

kleiner als ^r. beispielsweise 0.1

. Der gepumpte

osmotischer Druck I Ausstoß einer Vorrichtung nach der Erfindung ergibt sich aus der folgenden Gleichung:

Löslichkeit des Arzneimittels

Löslichkeit des Arzneimittels

Dichte des Arzneimittels

h die Länge des Durchlasses (bei einer Vorrichtung. bei der ein Durchlaß durch eine Membrane führt.

entspricht dies der Dicke der Membrane).
D der Diffusions-Koeffizient des Wirkstoffes in deF über Osmose in die Vorrichtung eingezogenen

Lösung.
S Löslichkeit in g/cm³, und

F ^J ' .wobei Fstets wenigstens 2 und vorzugswei-

se mehr als 10. z.B. zwischen 10 und 1000. betragen sollte.

Die kleinste Größe des Durchlasses ist so zu wählen, daß in der Vorrichtung kein hydrostatischer Drucküberschuß JPentstehen kann Diese kleinste Größe läßt sich nach der allgemeinen Gleichung bestimmen:

—T^:

worm

Λ. die Querschnittsfläche des Durchlasses.
ι; die Viskosität der Lösung im Durchlaß.
AP der hydrostatische Druckunterschied im Innern und außerhalb der Vorrichtung, der vorzugsweise

weniger als 20 bar betragt.
/. die Längt des Durchlasses, und
V/i die Ausströmgeschwindigkeit der Flüssigkeit aus der Vorrichtung.

Die Spender nach der Erfindung haben wenigstens einen Durchlaß. Die Anzahl der Durchlässe kann beliebig sein, solange die zusammengefaßten Abmessungen innerhalb der obengenannten Gren/en bleiben

Während in F i g. I ein über Osmose wirkender Spender illgemciner Ausbildung und in F-" i g. 2 ein Spender zur Abgabe eines Augenheilmittels dargestellt ist. versteht es sich, daß die Spendet nach der Erfindung eine große Vielfalt von Größen und Formen zur Verabreichung zahlreicher Wirkstoffe mit gesteuerter Freisetzungsgeschwindigkeit an verschiedene Bereiche und Umgebungen besitzen können. Beispielsweise kann der Spender nach der Erfindung in Gestalt von kugeligem Granulat. Pillen. Tabletten, Stäben. Folien und Körnern zum Aufbringen von Wirkstoffen. /.. B. biologischen Wirkstoffen auf beispielsweise Felder ausgebildet sein. Zur Verabreichung von Arzneimitteln kann er beispielsweise die Form einer oral einzunehmenden Tablette oder Pille haben, oder eine in die Vagina einführbare Vorrichtung sein, Implante, Vorrichtungen für bukkale Anwendung, Prothesen, Zervikalringe, intrauterin anwendbare Vorrichtungen mit beliebiger geometrischer Form zur bequemen Anordnung in der Gebärmutter, oder als Spender für Augenheilmittel mit zweckmäßiger geometrischer Gestalt ausgeführt sein, um ohne zu stören in dem Tränensack festgehalten werden zu können.

Bei der in F i g. ο dargestellten Ausbildungsform ist der Spender 10 zur intrauterinen Anwendung geeignet, um über Osmose ein Mittel zur Empfängnisverhütung zu verabreichen. Der Spender 10 ist H-förmig. Er ist in die Gebärmutterhöhle einsetzbar und liegt an den Wänden 23 und am Fundus uteri 24 der Gebärmutter 25 an. Am (unteren tnde Ii des Spenders iO ist i-'m Rückholfaden 26 befestigt. Der Spender 10 weist eine Wand 14 auf, die von einer semipermeablen Membrane gebildet ist und eine Wirkstoffkammer 15 umschließt. Der Durchlaß 16 verbindet die Kammer 15 mit der Gebärmutterhöhle 25. In der Kammer 15 ist ein Wirkstoff 20, beispielsweise ein Mittel zur Unfruchtbarmachung enthalten.

In Fig. 7 ist eine weitere Ausbildungsform des Spenders 10 dargestellt, die zur Verabreichung eines Arzneimittels 20 in einem (nicht gezeichneten) Analkanal bestimmt ist. Der Spender 10 weist eine Wand aus einer semipermeablen Folie 14 auf, welche obelisk-förmig mit einem vorderen Ende 8 und einem hinteren Ende 9 gestaltet ist. In der Kammer 15 ist ein Arzneimittel 20 in fester Form enthalten. Die Freigabe des Arzneimittels 20 erfolgt in dosierten Mengen über einen iängeren Zeitraum durch den Durchlaß 16 hindurch, der in einen Auslaß 17' endet. Die Wand 14 kann isotrop oder anisotrop sein. Bei diesem über Osmose wirkenden Suppositorium erfolgt die Freisetzung des Arzneimittels über den bereits beschriebenen Mechanismus.

Die in F i g. 8 gezeigte Ausbildungsform eines Spenders 10 ist eine Dosierungsform iur oralen Verabreichung eines Medikamentes. Der Durchlaß 16 führt aus dem Spender heraus und gibt bei osmotischer Wirkung Ar/.iijimittcl 20 an die Umgebung des Spenders ab. Der Spender 10 kann mit mehr als einem Durchlaß ausgeführt sein.

Die in dem eben beschriebenen Spender vorhandene Wirkstoffmenge übersteigt anfänglich die Menge, die in der im Spender enthaltenen Flüssigkeit aufgelöst werden kann. I Inier diesen physikalischen Bedingungen, nämlich bei Wirkstoff-Überschuß, ergibt sich durch osmotischc Wirkung eine Freisctzungsgesehwindigkeit von im wesentlichen nullter Ordnung. Die Wirkstoff-Freisetzung ist bei Bedarf veränderbar, indem man wenigstens einen Teil ties semipermeablen Materials mit einem die Freisel/.ungsgeschwindigkeit nach einem Muster regelnden Material überzieht.

Das die Freisetzungsgcsehwindigkcit regelnde Mate rial wird in der Umgebung abgebaut und legt semipermeablcs Material unterschiedlicher Große fivi Dies führt zu Veränderungen de! Geschwindigkeit, mit der die Flüssigkeit in den Spender eintritt, und damit zu Veränderungen der Freisetzungs-Geschwindigkeit des Wirkstoffes. Die Verwendung derartiger die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnder Überzüge ist in F i g. 4 dargestellt, die einen Spender 10 im Schnitt zeigt. Die in F i g. 9 gezeichnete Ausbildungsform des Spenders ist der in Fig. 3 ähnlich und weist zusätzlich die die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel regelnden Überzüge auf. Der Spender 10 ist entsprechend F i g. 9 mit Wänden 14, 18 und 19 versehen, die eine Kammer 15 begrenzen. In der Kammer 15 sind ein Wirkstoff 20 und eine Flüssigkeit 21 enthalten. Die Wände 14 und 18 sind aus einem semipermeablen Material hergestellt und würden bei Fehlen des Überzuges den Durchtritt der Außenflüssigkeit aus der Umgebung in die Kammer 15 zulassen und den Wirkstoff 20 durch einen (nicht gezeichnet) kleinen Durchlaß über Osmose freisetzen. An den Wänden 14 und 18 sind die Freisetzungsgeschwindigkeit variabel bestimmende Überzüge 9' angebracht, die aus synthetischen oder natürlich vorkommenden Materialien hergestellt sind, welche schnell oder langsam abgebaut werden können und für Außenflüssigkeiten undurchlässig sind. Die Überzüge 9' WClUCIl IU UCI All WCMUUIIgasitlu. UUIlII Γ\ v^/.CääC V»'iC

z. B. Löslichmachung, Hydrolyse o. ä. abgebaut. Verschiedene Bereiche des semipermeablen Materials können mit verschiedenen die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnden Überzügen versehen sein, so daß wechselnde Flächenbereiche semipermeablen Materials freigelegt werden und sich in entsprechender Weise wechselnde Arzneimittel-Freisetzungsgeschwindigkeiten ergeben.

Sehr vorteilhaft für die Herstellung von die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnden Überzügen bei oralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln sind die darmlöslichen Überzüge, die dem Angriff von Magenfl'issigkeit standhalten und den Durchtritt von Wasser durch die Wand verhindern, sich jedoch im Darm auflösen und Flüssigkeit in den Spender eindringen lassen und somit einen vorbestimmten Verlauf der Freisetzung herbeiführen. Zu den für die Anwendung bei den erfindungsgemäßen Spendern geeigneten darmlöslichen Überzügen gehören jene Materialien, die von den Enzymen im Darmtrakt umgesetzt werden sowie jene, die eine ionisierbare polymerisierte Säure aufweisen, häufig ein Polymer mit !anger. Ketten mit iop.isierbaren Carboxyl-Grappen, u. ä. Zu den gebräuchlichen Materialien für die

I kr.itt.Jiing eines darmlöslichen Überzuges zählen Keratin. Keratin über Sandar^k und ToIu-Balsam, ternärc Copolymere aus Styrol. Methacrylsäure mit Biityl-Halbcstern der Maleinsäure, u.a. Gebräuchliche darmlösliche Überzüge sind angegeben in Remmtons Pharmaceutical Sciences. Mach Publishing Co. Kaum Penna., 1 3. Ausg. 1965. S. 604 bis 605.

Der auf die semipermeable Wand 14 angebrachte Überzug 9' kann auch aus einem die Freisetzung zeitabhängig bestimmenden Material hergestellt sein, das sich in Umgebungsflüssigkeiten allmählich abbaut und auf diese Weise die semipermeable Wand für die llmgebungsflüssigkeit zugänglich macht. Durch Verändern der Dicke des Überzuges kann jede beliebige F'reisetzungskurve programmiert werden. Zu derartigen Materialien g.'horen beispielsweise jene, die sieh in F-'lüssigkeiten langsam auflösen sowie Überzugsmateria lien, die in Körperflüssigkeiten hydrolisieren. beispielsweise die polymeren, im wesentlichen linearen zweibasischen Säureanhvdride der Formel

IK)(X 1(11,1, C (X (CH,L C ' OH

(V

Andere Überzüge weisen Polyanhydrid-Polymere der Sebacin- und Acelainsäure und Polyhydroxy-F-'ssigsäure auf.

Der Überzug 9' kann auch ,uis einer hydrophoben Polycarbonsiiurc mit durchschnittlich einem ionisierbaren Wasserstoffatom je 8 bis 22 Kohlenstoffatomen bestehen. Diese Polysäure-Überzüge bauen sich durch Ionisieren des Wasser^ ifatoms der Carboxyi-Gruppe ab. Dieser Zerfall erstreckt sich über einen längeren Zeitraum, wobei die semipermeable Wand während eines entsprechend langen Zeitraums freigelegt ist. Für Überzüge geeignete Polycarbonsäure-Materialien sind beispielsweise die Hydrophoben Polysäuren der allgemeinen Formel

R' R² R"

C OH C OH COH O O 6

worin R unabhängig gewählte organische Reste sind, um durchschnittlich insgesamt zwischen 8 und 22 Kohlenstoffatome je Wasserstoffatom der Carboxyi-Gruppe zu erhalten. Durch Verändern dieses Verhältnisses innerhalb des angegebenen Bereichs lassen sich die Abbaugeschwindigkeiten der aus diesen Polysäuren hergestellten Materialien beeinflussen. Die durch R¹, R: bis Rⁿ dargestellten organischen Reste können aus der Gruppe der Kohlenwasserstoff-Reste und organischen Reste mit Heteroatomen gewählt sein. Ais Heteroatome in R¹. R² bis Rⁿ sind beispielsweise Sauerstoff. Stickstoff. Schwefel und Phosphor sowie andere Heteroatome geeignet.

Eine Gruppe der zum Überziehen des Spenders verwendeten Überzugsmaterialien umfaßt hydrophobe Polymere einer Säure aus der Gruppe Acrylsäure. Niederalkyl-Acrylsäuren mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen je Monomer-Einheit und Maleinsäure, entweder allein oder als Copolymer mit bis zu ungefähr 2 Mo! je Mol-Säure eines Copolymerisats aus einem olefinisch ungesättigten Monomeren wie Äthylen ode; Vinyläther mit niederen Alkylresren mit beispielsweise I bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei etwa 20% bis 90% der Säuregruppen mit einem Alkanol mit I bis etwa IO Kohlenstoffatomen verestert wurden und wobei das Verhältnis der Gesamtzahl der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyi-Gruppe zwischen e.wa 9 : 1 und etwa 20 : I betragt. Als iJberzugsmaterial ebenfalls geeignet sind die hydrophoben, teilweise veresterten Copolymere der Acrylsäure. Methacrylsäure oder der Maleinsäure mit. je Säure-Mol, zwischen 0.2 und 1,5 Mol Äthylen oder Vinyläther mit niedrigen Alkylresten mit beispielsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei cm Anteil zwischen etwa 35% und etwa 70"/(i der gesamten Carboxyl-Gruppen mit einem niedrigen Alkanol mit zwischen e'wa 3 und etwa 10 K 'hlenstoffatomen verestert ist. Bei diesen Copolymeren liegt das Verhältnis der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyi-Gruppe zwischen etwa 10:1 und etwa 15:1. Weiterhin sind geeignet hydrophobe Copolymere der Maleinsäure mit. je Mol Maliensäure. e'wa 1 Mol Äthylen oder MeihyK'inyliither. Ktwa die Hälfte der gesamten Carboxyl-Gruppen dieses Copoiymeren ist mit einem niedrigen Monoa'.kanol mit zwischen 4 und 8 Kohlenstoffatomen veresttn, wobei das Verhältnis der Kohlenstoffatome zu den Wasserstoffatomen der Carboxyl-Gruppc zwischen etwa 10:1 und etwa 14:1 o. ä. beträgt. Andere zeitlich verzögert freisetzend: Materialien sind Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen. Fettalkohole mit zwischen 14 und 30 Kohlenstoffatome, die Ester der Mono-, Dioder Triglycerylester von Fettsäuren mit IO bis 22 Kohlenstoffatomen. Silicon und substituierte Siliconderivatc u. dgl.

Diese die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Überzüge sind mit besonderem Voiteil bei osmotisch wirkenden oralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln, beispielsweise bei dem in rig. IO dargestellten Spender IO anwendbar.

Der Spender 10 dient der oralen Verabreichung eines Medikamentes und gibt dieses an eine vorgewählte Umgebung mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung ab. Der Spender 10 weist eine Wand 14 auf.

Membran aus einer semipermeablen Folie geb'.iet ist, die das Arzneimittel umschließt. Auf die semipermeable Wand 14 ist ein Überzug 9' mit konstanter oder unterschiedlicher Dicke aufgebracht, der sich im Gastrointestinal-Trakt abbaut oder aufgelöst wird. Der Überzug 9' kann aus einem darmlöslichen Material hergestellt sein, das im Magen nicht zerstört wird, sich im oberen Darmtrakt jedoch leicht auslöst. Es kann sich auch um ein Material handeln, das sich allmählich und kontinuierlich abbaut oder während der Wanderung des Spenders durch den gastrointestinalen Trakt aufgelöst wird. Die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Spender erfolgt über einen Durchlaß 16. Es können zusätzliche Durchlässe vorgesehen sein, um die Freisetzung der gleichen oder einer größeren Menge Arzneimittel bei verschiedenen osmotischen Pumpleisiungen an die Umgebung zu erzielen. Fig. 10 zeigt den Spender 10 im Schnitt. Es sind die das Arzneimittel 20 umgebende semipermeable, unverdauliche, nicht-toxische und biologisch inerte Wand 14 und der Durchlaß 16 zu erkennen. An der Wand 14 ist ein die zeitlich verzögerte Freisetzung bewirkender Überzug 9' angebracht. Die Menge des im osmotisch wirksamen Spender untergebrachten Arzneimittels 20 richtet sich

selbstverständlich nach dem Lebewesen und nach der Länge der Zeit, die der Spender im Organismus verbleiben soll, bevor er ausgeschieden wird.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wird ein Spender zur Abgabe eines Arzneimittels über Osmose im wesentlichen entsprechend der in F i g. 2, 3 und 4 dargestellten Ausbildungsform hergestellt. Der Spender ist ellipsenförmig und weist zwei äußere semipermeable Wände, die in der Zeichnung mit 14 und 18 bezeichnet sind, sowie eine Seitenwand 19 auf, die eine Kammer zur Aufnahme von Arzneimittel bilden. Die Außenwände sind mit der Seitenwand verschmolzen. Aus der Kammer des Spenders führt zur Freisetzung des Arzneimittels ein Durchlaß 16 nach außen.

Zuerst wird das Ausgangsmaterial für die beiden semipermeabler Wände hergestellt, indem man ! Teil Polyurethanäther gut mit 3 Teilen Tetrahydrofuran vermischt und das Gemisch auf einem mw Silicon beschichteten trennfähigen Papier zu einer Folie von 0,25 mm Dicke auszieht. Die Folie wird bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet und ergibt ein Material mit einer Dicke von etwa 0,06 mm. Aus der Folie werden als semipermeable Wände des Spenders zwei ellipsenförmige Stücke von je etwa 16 mm χ 6,75 mm ausgeschnitten. Sodann wird das Ausgangsmaterial für die Seitenwand hergestellt, indem man 20 Teile Äthylenvinylacetat, 80 Teile Methylenchlorid und 9,1 Teile eines blauen Pigmentes miteinander vermischt und zu einer Folie gießt, die nach dem Trocknen eine Dicke von 0.10 mm aufweist. Aus dieser Folie wird ein 0,5 mm breites ellipsenförmiges Stück von 16 mm χ 6,75 mm ausgeschnitten. Dieses ellipsenförmige Stück ist hohl. Diese dazwischenliegende Seitenwand wird mit einer unter Vakuum arbeitenden Laminiervorrichtung als Schicht auf eine der semipermeablen Wände aufgebracht.

Ein osmotisch wirksames Arzneimittel, Pilocarpinnitrat. mit einer Löslichkeit von 0,25 g/cm^J in Wasser, wird in Äthylen/Vinylacetat dispergiert und in die Kammer eingefüllt. Über den mittleren Ring wird mit Seidenfaden eine poröse Naht gelegt und die dritte Wand als Schicht über die Naht und den mittleren Ring aufgebracht.

Wird dieser Spender am menschlichen Auge eingesetzt, wird Wasser aus der Tränenflüssigkeit sofort über Osmose durch die semipermeable Membrane hindurch in die Kammer des Spenders angezogen und löst dort das Arzneimittel auf. Beim weiteren Eindringen von Wasser, entsteht schnell ein osmotischer Druck, der das Arzneimittel entlang der porösen Seidenfadennaht abgibt, welche einen Durchlaß von der Kammer zur Umgebung des Spenders bildet. Die Freisetzung des Pilocarpinnitrats aus dem Spender erfolgt gesteuert mit einer konstanten Abgabe von 30 μg/h.

Beispiel 2

Es wird ein Spender für die Abgabe des Wirkstoffs Kaliumchlorid über Osmose hergestellt. Kaliumchlorid läßi sich mit Vorteil als Arzneimittel verwenden, wird jedoch auch zum Auftauen von Fiis und Schnee und als Mittel /um Hinstellen der Innenstärke bcnutzl.

Kristallines Kaliumchlorid und ein Bindemittel werden zu Tabletten mit einem Gewicht von ¹JOOnIg und einem Durchmesser von 4,3 mm verpreßt. Die Tabletten werden in einer Vorrichtung unter Verwendung einer 5°/oigen Lösung von Celluloseacetat in Dioxan überzogen. Die Dicke des Oberzuges beträgt etwa 0,25 mm. Durch mechanisches Bohren oder durch

ϊ Laser-Bohren wird bei jeder überzogenen Tablette ein Durchlaß durch die äußeren Überzüge zum Kaliumchlorid-Kern hergestellt. Die Durchmesser der Durchlässe liegen zwischen 0,10 mm und 0,27 min.
Sobald die Spender in ein wäßriges Testmedium

in eingelegt sind, nehmen sie durch ihre semipermeablen äußeren Überzüge Wasser auf. Dieses Wasser löst Wirkstoff. Die Wirkstoff-Lösung wird unter osmotischem Druck mit 26 mg ±5% KCl pro Stunde abgegeben. Diese Abgabeleistung bleibt, wie in Fig. 11 zu

ι "> erkennen, während eines längeren Zeitraumes konstan·. Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist nicht von den Abmessungen des Durchlasses, soweit sie innerhalb des getesteten Bereiches liegen, abhängig. In weiteren Versuchen wurde der Durchmesser des Durchlasses auf

jr. 0,0025 mm oder darunter verringert oder auf 0,50 mm oder darüber erhöht. Eine Freisetzung über Osmose stellte sich ein, jedoch häufig mit Geschwindigkeiten, die den Abmessungen des Durchlasses proportional verschieden waren.

Beispiel 3

Spender werden entsprechend dem Beispiel 2 hergestellt, gewogen und mit einer Farbmarkierung gekennzeichnet. Acht gekennzeichnete Spender werden mit regelmäßigen zeitlichen Zwischenabstanden zwei Hunden verabreicht. Zwölf Stunden nach Verabreichung der ersten Spender werden die Hunde getötet und die Spender herausgenommen, gespült, getrocknet und gewogen. Das Diagramm in Fig. 12 zeigt für jeden

i"> Spender das Gewicht des abgegebenen KCI. Die mittlere KCI-Abgabeleistung liegt bei 24,3 mg/h, eine Menge, der mit dem im Beispiel 2 ermittelten Wert übereinstimmt.

_t() Beispi e I 4

700-mg-Porlionen von Natriurnphenobarbital werden zu kapseiförmigen Kernen verpreßt, an 0,4 mm im Durchmesser messenden Drähten aufgefädelt und dann zur Herstellung eines Tauchüberzuges in eine Lösung

r. von Celluloseacetat in Dioxan getaucht und getrocknet. Der getrocknete Celluloseacetat-Überzug hat eine Dicke von etwa 0.28 mm. Die Drähte werden fortgenommen, so daß Durchlässe mit einem Durchmesser von 0,4 mm entstehen. Diese Spender geben Phenobar-

"i(i bital über einen Osmose-Mechanismus mit einer konstanten Freisetzungsgeschwindigkeit ab. Werden diese Spender während zwei Stunden in simulierten Magensaft und dann in simulierte Darmffüssigkeit, wie in The United States Pharmacopoeia, 18. Überarbei-

y< tung. 1970, S. 1026 und 1027, beschrieben, gelegt, ergeben sich die in F i g. 13 angegebenen, vom pH-Wert unabhängigen Freisetzungsgeschwindigkeiten.

Beispiel 5

mi F.s wird ein Spender entsprechend Beispiel I hergestellt. Die Vorrichtungen erfahren dann eine zusätzliche Behandlung durch Überziehen der semipcr· mcablcn Wände mit einem wasserundurchlässigen, die ("rciset/.ungsgcschwindigkcit bestimmenden Überzug

·-■> .ms hydrophobem Polymeren.

Das Material für diesen Überzug ist der n-Pentanolhalbcslcr eines Copolymeren aus Äthylen und Malein siuire-nnhvdrul.

Das Copolymer wird wie folgt hergestellt: 12,6 g (0,10 Äquivalente) des Copolymeren aus Äthylen und Maleinsäure-anhydrid werden mit 50 ml (0,6 MoI) n-Pentylalkohol bei 120 bis 125°C 7 Stunden gerührt. Die Lösung wird gekühlt und Methylenchlorid zugegeben, um das Produkt auszufällen (Gesamtvolumen 3 1). Der Niederschlag wird abgetrennt und in 75 ml Aceton gelöst. Nach dem Abziehen des Acetons wird das polymere Produkt durch Analyse als der Pentylhalbester der Säureform des anfänglichen Anhydrid-Copolymeren identifiziert

Dieses Polymere wird in wenig Aceton gelöst, mit einer Rakel auf die semipermeablen Wände der Spender aufgetragen und trocknen gelassen. Beim Einsetzen des überzogenen Spenders in den Bereich eines menschlichen Auges wird zunächst kein Arzneimittel aus der Innenkammer freigesetzt, da der wasserundurchlässige, die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Überzug den Durchtritt von Wasser durch die semipermeablen Wände verhindert, so daß das Arzneimittel weder osmotischen Druck noch osmotische Pumparbeit enlwickeiL Der den Verlauf der Freisetzung bestimmende Überzug ist jedoch abbaubar, so daß die semipermeablen Wände nach einer Anfangsphase mit Wasser in Berührung kommen und eine gesteuerte protrahierte Freisetzung des Arzneimittels Tiber Osmose beginnt.

Beispiel 6

Eine Anzahl der nach Beispiel 2 hergestellten und mit Celluloseacetat überzogenen Spender erhält einen weiteren äußeren Überzug, Dieser ist ein darmlöslicher Überzug, der gegen die Azidität des Magens resistent ist und das Eindringen jeglicher Flüssigkeit in die Kammer und die Abgabe von Arzneimittel aus dem Spender verhindert, jedoch in der Alkalinität des Darms abgebaut wird und die Freisetzung von Arzneimittel über Osmose zuläßt. Zu den mit Vorteil verwendbaren darmlöslichen Überzügen gehören Keratin, Calciumalginat, Schellack u. dgl. Die Freiselzungskurve für diesen

ίο Spender weist zunächst einen Abschnitt auf, während dem im Magen keine Abgabe erfolgt, an den sich ein Abschnitt anschließt, der bestimmt, ist durch die Freisetzung im Darm nach Auflösung des Überzuges (F ig. 14).

Beispiel 7

Bei einem nach dem Osmose-Prinzip arbeitenden Spender, beispielsweise in einer Ausbildungsform entsprechend dem Beispiel 1 der zwei semipermeable

2» Membranen aufweist, wird nur eine Membrane mit einem die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimitteis bestimmenden darmiösiichen Überzug aus einem Gemisch aus Schellack und n-Butylstearat versehen. Durch orales Einnehmen dieses Spenders gelangt dieser in den Magen und Arzneimittel wird über Osmose mit einer konstanten Geschwindigkeit freigesetzt. Sobald der Spender in den Darm wandert, zerfällt der darmlösliche Überzug und legt eine weitere semipermeable Membrane frei. Die Geschwindigkeit der osmo-

ji> tisch bewirkten Freisetzung steigt proportional zu einer neuen konstanten Geschwindigkeit an.

Hierzu 5 Walt Zcidniurmcn

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Nach dem Osmose-Prinzip arbeitender Wirkstoff-Spender mit einer Wirkstoffkammer und wenigstens einem, die Verbindung zwischen der Wirkstoffkammer und der Umgebung des Spenders herstellenden, vorbestimmten kleinen Durchlaß, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand der Wirkstoffkammer wenigstens zum Teil aus einem semipermeablen Material besteht, das für die an der Anwendungsstelle vorhandene Außenflüssigkeit durchlässig, jedoch für den Wirkstoff undurchlässig ist, und daß in der Wirkstoffkammer eine osmotisch wirksame Substanz eingeschlossen ist.

2. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in der Kammer mit einer organischen oder anorganischen gelösten Substanz vermischt ist, die einen höheren osmotischen Druck als die in der Anwendungsstelle vorhanden« Außenflüssigkeit entwickelt

3. Wirkstoff-Spender nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Teil des semipermeablen Materials von einem den Verlauf der Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Überzug bedeckt ist.

4. Wirkstoff-Spender nach iinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das semipermeable Material aus Celluloseacetat besteht.

5. Wirkstoff-Spender nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die maximale Größe dco Durchlasses bestimmt ist durch die Gleichung