DE2358662A1

DE2358662A1 - Mittel zur augenbehandlung

Info

Publication number: DE2358662A1
Application number: DE2358662A
Authority: DE
Inventors: Jan Erik Ekstedt; Emma Maerta Ryde
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1972-11-30
Filing date: 1973-11-24
Publication date: 1974-06-06
Also published as: US3868445A; GB1393850A; FR2208645A2; FR2208645B2; AU6278273A; NL7316447A; JPS4981521A; SE375007B; BE807961A

Description

- 22.flov.1973

423 FRAU"'i^TiVKi.AM MAlN-HöCHST -

i.Oi-ijlK.-iS«: 53

Unsere Nr. 19 o13

Pharmacia Aktiebolag Upsala/Schwede-n

Mittel zur Augenbehandlung..

(ZusatzaniDeldung zur Patentanmeldung P 22 269 4o.5).

Das Hauptpatent ' " (Patentanmeldung P 22 269 4o.5) betrifft ein Mittel zur Augenbehandlung mit topischem Effekt in ii'oria einer Dosiseinheit, beispielsweise ein Mittel zur Glaukom-Behandlung,.--und ein Verfa.hren zu dessen Herstellung. Die Dosiseinheit besteht aus einem festen -Formkörper, der in die Augenhöhle eingelegt werden kann. Das Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dab man ein Gemisch herstellt aus 5 bis 6o: Gew.-$ mindestens einer lipohilen Substanz'mit ,einem Schmelzpunkt von 57 bis 75°,C, z.B. eines höheren Kohlenwasserstoffs* Wachses oder jietts oder Gemischen', davon mit einem Schmelzpunkt im angegebenen Bereich, 5 bis

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4o Gew.-^, vorzugsweise 1o bis 3o Gew.-70 mindestens eines .wasserlöslichen oder in nasser c^uellbaren Polymeren in fester, feinteiliger ü'orm, z.B. einer nieder-Alkylceilulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Dextrin, Dextran oder otärke, o,o5 bis 3o Gew.-^o, vorzugsweise o,5 bis 2ο^ί mindestens einer Substanz mit topischer .,irkung auf das Auge in fester, feinteiliger iOrc, und 1o bis Co, vorzugsweise 15 bis 5o/' mindestens eines oberflächenaktiven höheren aliphatischen Alkohols mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 2o Kohlenstoffatomen, der als Stabilisator für das Gemisch dient, wobei sich die Prozentangaben auf Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der löschung beziehen, die Bestandteile des Gemischs ineinander dispergiert und !'lurch Gieren oder Pressen daraus 1? ο rTr.:·: er per bildet, äer^ef;rcL)te abmessung zwischen 2 und 2o un-} vorzugsweise 6 und 16 um beträgt-.

Die vorliegende Erfindung betrii'iu eine »vex Gerentwicklung dea LittelS , gemäiJ dem Hauptpatent und des Verfahrens zur Herstellung einer DiJsiseinheit far ein iieilcittel r„it topisc-hem effekt ciuf das ^iuge, 'welche aus einem festen .l orirjcörper, der in die Augenhöhle eingelegt werden kann,· besteht. Das Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dad der feste i'Ormkörper hergestellt wird aus einem Gemisch aus 5 bis 907O mindestens einer iipophilen öubs'tanz mit einea Schmelzpunkt von 37 bis 75 O, z.B. einem höheren Kohlenwasserstoff, einem Wachs oder .iett oder Gemischen davon mit einem Schmelzpunkt innerhalb des angegebenen Bereichs, O bis 4·0>ό mindestens eines in Wasser löslichen oder in .,asser quellbaren Polymeren in fester, feinteiliger -n'orm, z.B. einer nieder-Alkylceilulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Dextrin, Dextran oder Stärke, o,o5 bis 3o $ mindestens einer Substanz mit topischem !Effekt auf das Auge, und 1o bis ßojO mindestens eines oberflächenaktiven hcheren~aliphatischen Alkohols mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 2o Kohlenstoffatomen, oder ο,2- bis 2O^ eines in

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BAD ORIGINAL

.fasser unlöslichen lipophilen. Polymeren, nit- einer Erweichungsteiuperatur oberhalb 7o°C und vorzugsweise von 80 bis 2oo und ait einem Schmelzpunkt oberhalb 85°C und vorzugsweise oberhalb 1oo°ü, welches in der oder den lipophilen Substanzen in geschmolzener iOrm lö'slich ist, wobei das lipophile Polymer vorzugsweise eine aliphatisches Polymer wie Polyvinylacetat, Äthylen-Vinylacetat-Copolymer, Polybutylmethacrylat, ein aliphatisches Kohlenwasserstoffpolymer wie z.B. Polyäthylen, Polypropylen oder Äthylen-Propylen-Oopolymer oder ein Gemisch davon, ist, die als Stabilisatoren für das Gemisch dienen, wobei sich die Prozentangaben auf Gew.-^, bezogen auf.das Gesamtgewicht der Mischung, beziehen, wobei die Bestandteile des Gemische ineinander dispergiert werden und man durch Gieüen, Pressen oder Stanzen daraus formkörper . · bildet, deren größte Abmessung 2 bis 2o und vorzugsweise 6 bis 15 mm beträgt.

Die Erfindung erlaubt, Substanzen mit topischer v.irkung auf das Auge in bequemer »/eise zu verabreichen, do kann man beispielsweise Substanzen zur Glaukombehandlung in vorteilhafter weise verabreichen, wobei man einen gleichmäßigen Effekt während längerer Zeiträume erzielt. Die erfindungsgemäiien Mittel unterscheiden sich daher von herkömmlichen iv.itteln wie beispielsweise Augentropfen. Unter Augenhöhle wird in vorliegender Beschreibung der Raum zwischen dem Auge und umgebendem Gewebe, z.B. unter den Augenlidern, verstanden.·

Die lipophile (n) Substanz (en) mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 75°C kann beispielsweise einen höheren Kohlenwasserstoff, ein Wachs oder ein Fett oder Gemische dieser Substanzen umfassen. Vorzugsweise wählt man lipophile Substanzen oder Substanzgemische mit einem Schmelzpunkt von 38 bis 55 0, die, zusammen mit dem oder den darin löslichen Polymeren oder dem oder den höheren Alkoholen bei Körpertemperatur

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■ " ' · ORIGINAL INSPECTED

etwas erweichen, ohne zu achnelzen. Auf diese Weiee verursacht der Formkörper nur sehr geringe Reizung, wenn er in die Augenhöhle verbracht wird. Vorzugsweise verwendet man 2o bis 9ο?ί lipophile Substanzen·

Bestehen die lipophilen Substanzen aus Kohlenwasserstoffen, ao kann nan Gemische einsetzen, die beispielsweise hauptsächlich aus η-Paraffinen und geringeren Mengen an Isomeren dieser Paraffine bestehen, wobei derartige Gemische bei der Erdöldestillation erhalten werden· Ein Wachs kann beispielsweise in Form von Bienenwachs vorliegen, welches ein Gemisch aus hauptsächlich Xriacontanolpalmitat, n-Hexaco- sansäure (°26^H52°2^ ^¹^ Kohlenwasserstoffen ist. Unter Fetten werden in erster Linie die Glycerineeter der Fett säuren mit 8 bis 22 und vorzugsweise 1o bia 18 Kohlenstoff atomen verstanden. Beispielsweise kann man sogenanntes Hartfett ((Pharm. Nord.) verwenden.

die Der oberflächenaktive höhere Alkohol bzw. .A lkohole mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 2o Kohlenstoffatomen können eine gerade oder verzweigte Kette aufweisen. Als Beispiele solcher Alkohole seien aliphatische Alkohole wie 1-Docosanol, 1-Hexadecanol, 1-Octadecanol, 1-Dodecanol genannt. Weitere Beispiele sind 1-Tridecanol, 1-Tetradecanol, 1-Heptadecanol, 2-Heptadecanol, 9-Heptadecanol und 2-Eicosanol, Auch Gemische aus 2 oder mehreren dieser Alkohole können verwendet werden. Der oberflächenaktive Alkohol wirkt als Stabilisator und als Netzmittel. Nach der Verabreichung begünstigt er auch die Freisetzung des topischen Wirkstoffs im Auge.

Das wasserlösliche oder in Wasser quellbare Polymer bzw. die entsprechenden Polymeren können beispielsweise Hydroxylgruppen und/oder Aminogruppen und/oder Amidgruppen und/oder Carboxylgruppen enthalten. Vorzugsweise verwendet man

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wasserlösliche Polymere," die sich nach dem Quellen lösen* Auch kann man Gemische aus zwei oder mehreren solcher Polymere einsetzen. Als Beispiele fiir brauchbare Polymere seien genannt$ Dextran, nieder-Hydroxyalkyl-dextran, Carboxymethyldextrah, nieder-Hydroxyalkyl-cellulose, nieder-Alkyl-cellülöse, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Dextrin, Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Polyalkylenglycole. Di'e Teilchengröße des festen Polymeren liegt vorzugsweise zwischen ca. 15o und ca, 5 /u, beispielsweise zwischen ca»

15o und ca. 5O/U (z.B. unter o,H7 mm und über o,o26 mm (55o mesh) ).

Die in Wasser unlöslichen lipophilen Polymeren besitzen eine Erweichungstemperatur oberhalb 7o°C, vorzugsweise von 8o bis 2oo°C, und einen Schmelzpunkt oberhalb 85⁰Gj vorzugsweise oberhalb loo°Cj sie sind in der oder den lipophilen Substanzen in geschmolzener ίΌϋη löslich und liegen vorzugsweise als aliphatische Polymere vor. Beispiel solcher aliphatischen Polymeren sind insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffpolymere wie Polyäthylen, Bolypropylen,oder Ä'thylen-Propylencopolymere. Als weitere Beispiele seien Polyvinylacetat, Athylen-Vinylacetat-Cöpolymere und Polybütylmethacrylat genannt. Auch Gemisch aus zwei oder mehreren derartiger Polymerer können verwendet werden.

Die Substanz mit topischer Wirkung auf das Auge ist vorzugsweise ein Mittel zur Glaukom-Therapie. Als Beispiele solcher Mittel seien in erster Linie das Pilocarpin genannt, ferner Adrenalin, Physostigmin und Synstigmin, sowie Ascorbinsäure und Guanetidin. Weitere Substanzen mit topischem Effekt auf das Auge, die den erfindungsgemäßen Mitteln einverleibt werden können, sindz.B. Substanzen mit pupillenerweiternender Wirkung wie Metaoxedrin' und Atropin, Chemotherapeutika, wie die Sulfonamide:, z.B. Sulfisoxazol und

Sulfametizol, Antibiotika wie Chloramphenicol und Tetracyclin, Glycocorticoide wie Hydrocoftiaon und Prednisolon, Anti-Viruamittel wie Idoxuridin und Antihistaminika. Im Anwendungsfall können diese Substanzen in Form physiologisch verträglicher Salze verwendet werden. Auch Gemische dieser Substanzen sind brauchbar. Liegt der Wirkstoff mit topischem Effekt auf das Auge in fester, feinteiliger Form vor, so liegt die Teilchengröße vorzugsweise zwischen ca. 15o und 5 /u, beispielsweise zwischen ca. 15o und. ca. 3o/u (z.B. unterhalb o,147 mm und oberhalb o,o26 mm (55o mesh) ).

Selbstverständlich werden alle Bestandteile einer Dosiseinheit aus Substanzen ausgewählt, die bei der vorgesehenen Verwendung in der Augenhöhle physiologisch verträglich sind.

Gemäß der Erfindung wird dem festen Formkörper eine größte Abmessung von 2 bis 2o und vorzugsweise 6 bis 16 mm gegeben. Die restlichen Abmessungen der Dosiseinheit liegen vorzugsweise zwischen 0,4 und 16 mm, beispielsweise zwischen o,5 und 1o mm, wobei die kleinste Abmessung vorzugsweise zwischen o,5 und 5 mm, z.B. zwischen o,8 und 3 mm ausmacht. Das Gewicht der Einheit liegt vorzugsweise zwischen o,o2 und o,25 g, beispielsweise zwischen 0,05 und o,19 g.

Die erfindungsgemäße Dosiseinheit für Substanzen mit topischem Effekt auf das Auge ist 3omit dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem festen Formkörper besteht, der zur Einführung " in die Augenhöhle bestimmt ist, wobei dieser aus einem Gemisch aus 5 bis 9o0f mindestens einer lipophilen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 75°C, z.B. einem höheren Kohlenwasserstoff, Wachs oder Fett oder Gemischen davon mit einem Schmelzpunkt innerhalb des angegebenen Bereichs, 0 bis 40$ mindestens eines wasserlöslichen oder in Wasser quellbaren Polymeren in fester, feinteiliger Form, z.B. einer nieder-Alkyleellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrro-

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lidon, Dextrin, Dextran oder Stärke, o,o5 bis mindestens einer Substanz mit topischem Effekt auf das Auge^und io bis 80$ mindestens eines oberflächenaktiven höheren aliphatischen Alkohols mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 2o Kohlenstoffatomen oder o, 2 bis 2o# mindestens eines in Wasser unlöslichen lipophilen Polymeren mit einer Erweichungstemperatur oberhalb 7o°C, vorzugsweise einer zwischen 8o und 2oo°C liegenden Erweichungstemperatur und einem Schmelzpunkt oberhalb 85°C und vorzugsweise oberhalb 1oo°C, welches in der oder den lipophilen Substanzen in geschmolzener Form löslich ist, wobei das lipophile Polymer vorzugsweise ein aliphatisches Polymer wie Polyvinylacetat, ein Äthylen-Vinylacetat-Copolymer, PoIybutylmethacrylat, ein aliphatisOn¥B^efllsserstoffpolymer wie Polyäthylen, Polypropylen oder Äthylen-Propylen-Gopolymer oder Gemisch, davon ist, die zur Stabilisierung des Gemische dienen, gebildet ist. Die Prozentangaben beziehen sich auf Gewichtsprozent, berechnet auf das Gesamtgewicht des Gemische. Die Bestandteile des Gemische werden ineinander dispergiert und dann wird ein fester Formkörper durch dießen, Pressen oder Stanzen aus den Gemisch gebildet, dessen größte Abmessung zwischen den Grenzen 2 und 2o mm und vorzugsweise 6 und 16 mm liegt* .

Zur Herstellung des Gemischs^aus dem die festen Körper gebildet werden, werden die Bestandteile in feinteiliger, fester .Form ineinander dispergiert. .Feste Körper der gewünschten Form können dann durch Pressen, Gießen oder Stanzen mit geeigneten Formgebungswerkzeugen daraus gebildet werden. Gemäß einer zweckmäßigen Methode zur Herstellung des Gemische werden der oder die Wirkstoffe mit topischem Effekt auf das Auge vorzugsweise in fester, feinteiliger Form undidas fakultative hydrophile Polymer bzw. entsprechende Polymere in fester fsinteiliger Form in einer Schmelze der lipophilen Substanz (en) und des oberflächenaktiven Alkohols

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bzw. der Alkohole oder des oder der wasserunlöslichen lipophilen Polymeren dispergiert. Die Schmelze, in der die festen Substanzen homogen dispergiert sind, wird dann in geeigneten Formen geformt, die auch als Verpackungsmittel dienen können und die in steriler Umgebung verschlossen werden können, oder man verformt die Schmelze zu einer dünnen flachen Platte, aus der einzelne Einheiten ausgestanzt und dann in steriler Umgebung in eine geeignete Verpackung überführt werden. Nach dem Ausstanzen aus der tafelförmigen Bahn können die Kanten der formkörper auf verschiedene Weise abgerundet werden, z.B. durch vorsichtiges Erhitzen und Schmelzen des Materials an. der Schnittfläche. Die Verpackung kann so ausgestaltet sein, daii bei Verwendung nur die momentan gebrauchte Dosiseinheit aus der Packung freigegeben wird, während die restlichen Einheiten in der sterilen Umhüllung verbleiben. Da die Körper kein Wasser enthalten, ist das Risiko eines Mikroben-Wachstums gering.

Falls erwünscht, können dem Gemisch andere Substanzen beigemischt werden, z.B. physiologisch verträgliche Salze und/oder antimikrobielle Substanzen, z.B. Konservierungsmittel, die in fester, feinteiliger J?onn oder in der lipophilen Schmelze gelöst eingesetzt v/erden können»

Bei der Herstellung erhalten die Körper weich abgerundete Kanten, so daß bei ihrer Einführung in die Augenhöhle und auch danach keine Reizung entsteht. Den Körpern können verschiedene formen verliehen werden, entsprechend ihrer Konsistenz. Ist das Gemisch plastisch, so kann man planere, längliche Körper mit parallelen Seiten und abgerundeten Enden oder elipsoide Platten herstellen, vorzugsweise durch Ausstanzen aus einer tafelförmigen, dünnen Bahn. Die so erhaltenen Körper nehmen aufgrund ihrer Plastizität beim Einführen in das Auge die J?orm der Augenhöhle an. Ist die Plastizität des Gemische nicht so ausgeprägt wie

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im erwähnten Fall, so kann man dem Formkörper eine konvexe und eine konkave Oberfläche geben, zweckmäiBig durch Gießen in einer geeigneten Gießform, wobei der Körper die Form einer Linser erhält, die in den Raum zwischen Auge und Umgebungsgewebe paßt, wobei die konkave* Oberfläche gegen das Auge gerichtet ist. Man kann jedoch auch Teilchen mit zwei konvexen Oberflächen ausbilden.

Eine einfache Methode zur Herstellung einer Einheit mit konvexer und konkaver Oberfläche mit abgerundeten Kanten besteht in der Anwendung der oben genannten Gießtechnik, wobei der Boden der IPorm so ausgebildet ist, dai3 eine konvexe Oberfläche entsteht, während die konkave Fläche durch entsprechende Einstellung der Oberflächenspannung der Schmelze erhalten wird, indem die Schmelze einen vorbestimmten Kontaktwinkel mit der Formwand bildet. Nach der anschließenden Verfestigung der Schmelze erhält man als freie Überfläche der Schmelze eine konkave fläche.

Die beschriebenen Körper oder Einheiten stellen sehr vorteilhafte Dosiseinheiten für Mittel mit lokaler Wirkung auf das Auge dar, da der 'Wirkstoff langsam und kontinuierlich aus ihnen freigesetzt wird. Die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe kann durch Veränderung der Wirkstoffmengen eingestellt werden. Beispielsweise kann man die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe so wählen, daß nur ein oder zwei Dosen täglich verabreicht werden müssen; Der Abstand zwischen zwei Verabreichungen kann verlängert werden, indem man eine langsamere Freisetzung wählt.Mit der langsameren Freisetzung vermeidet man kurzfristige Überdosierungen.,· die bei den bisher verwendeten Augentropfen eintraten. Um eine etwas verminderte Wirkung direkt nach Einführung der Einheit unter das Augenlid zu erzielen, kann die Außenfläche der Einheit an Wirkstoff verarmt werden. Dies kann man erreichen, indem man die Einheit kurz mit einer Flüssigkeit, z.B. einer wässrigen Flüssigkeit, in der der vnirkstoff löslich ist,

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behandelt, so daß ein Teil des Wirkstoffs aus der äußersten Schicht der Einheit ausgelaugt wird. Eine weitere· Methode besteht in der Beschichtung der Oberfläche mit einer dünnen Schicht, durch die der wirkstoff hindurchdringen kann und die keinen Vi/irkstoff oder eine geringere vvirkstoffkonzentration als der Hauptkörper der Einheit enthält. JJie Schicht kann beispielsweise von gleicher Zusammensetzung wie der Hauptkörper aein, jedoch mit einem niedrigeren vnirkstoffgehalt oder ohne wirkstoffgehalt.

Man kann ferner die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff auf das Auge freigesetzt wird, steuern, indem man eine Seite der Einheit mit einem nicht-fermeablen -iilm oder einem J?ilm, der.sich ohne Bildung eines festen Rückstands langsam löst, beschichtet.

Enthält die Einheit ein wasserlösliches oder in wasser q.uellbarea Polymer in fester, feinteiliger tform, so wird sich dieses bei Kontakt mit der Augenflüssigkeit unter .Bildung einer viskosen Lösung oder einer gelartigen Umhüllung um die Einheit löst-M. Die -ß'orm der iCinheit, ihre plastischen Eigenschaften und die gleitende Umhüllung zusammen zur Verhütung mechanischer Heizung des Auges durch die Einheit, ferner zur Sicherstellung, daß die Einheit nicht in einer speziellen Lage bleibt, sondern gelegentlich ihre Lage im Auge verändert, was von Vorteil ist. ferner bildet die gelartige Umhüllung eine Düftisionsbarriere für den Wirkstoff zur Glaukom-Therapie und verhindert dadurch eine lokale Überdosierung mit nachfolgender Reizung.

Zur Erleichterung der Einführung der Einheit in das Auge kann ein Applikator in Form eines zylindrischen Stabs verwendet werden, der ein genau ausgekehltes Teil an einem Ende aufweist, in welchem sich ein diametral verlaufender Schlitz befindet. Der Schlitz wird axs Mittel· zum !festhalten

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der Dosiseinheit bei der Verabreichung verwendet; Der Applikator besteht zweckmäßig aus weichem, elastischem Material. Eine verbrauchte Einheit wird leicht entfernt, indem man vorsichtig das Augenlid vom Auge wegzieht, dann lehnt sich der Patient nach vorn und die Einheit fällt heraus. . '

Es wurde⁴ gef undeff, dalo die erfindungsgemäüen Einheiten außerordentlich vorteilhafte Eigenschaften besitzen» Der Wirkstoff wird in äußerst günstiger Geschwindigkeit abgegeben, wie durch die im Hauptpatent beschriebenen· in vitro- und in vivo-Versuche nachgewiesen, beispielsweise mit Wirkstoffen zur Glaukom-Therapie mit topischex wirkung auf das Auge,, wie z.B. Pilocarpiri-hydroChlorid. .Ferner ergibt die Kombination von lipophilem Polymer und lipophiler Substanz mit einem Schmelzpunkt zwischen 37 und 75°C eine äußerst günstige Komblnati'on von Eigenschaften hinsichtlich der Wirkstoffabgabeund der Plastizität, v;o durch- man Körper erhält, die die empfindli-che -augenhöhle weder reizen noch beschädigen.

Beispiel 1

Ein Gemisch wird aus folgenden Komponenten hergestellt:

festes Jk-affin (j\ 46-AS⁰C) . · ; Polyäthylen (Erweichungstemperatur ca.

11o C:, schmilzt nicht bei dieser Temperatur) 2,5$ PiIocarpin-hydrochlorid

(Teilchengröij'e <o, 147. ram) 12,55'ό

1oo

Das feste Paraffin-wird auf ca. Qo⁰O geschmolzen, dann wird das Polyäthylen unter Rühren mit einem Schaufel·- oder Magnetrührer in die heiße Schmelze eingeführt. Die" klare Schmelze

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wird dann auf etwa 60⁰C abgekühlt, worauf man pulverförmiges Pilocarpin-hydrochlorid unter Rühren in kleinen Portionen zugibt. Die Kührung wird so eingestellt, daI3 keine luftblasen in der Schmelze entstehen. Nach der Zugabe des Wirkstoffpulvers wird die Schmelze J>o Linuten kräftiger gerührt, wobei man eine homogene suspension erhält, dann wird die Schmelze in gleichmäßiger Schicht von etwa 1,5 mm Dicke auf einer beheizten ebenen .Fläche ausgebreitet. Die Schichtdicke wird korrigiert, indem man eine Bahn aus Metall oder Silicon oder dgl. in einem Abstand von 1,4 mm von der anderen ebenen Fläche anbringt, oder indem man einen Schaber in entsprechendem Abstand von der unteren Platte über die Schicht führt. Dann wird die Schmelze auf 2o C abgekühlt, wobei man eine dünne Platte erhält, aus der elipeoide oder stabellenförmige Einheiten mit abgerundeten Kanten mittels eines mit beheizten Schneidzonen ausgestatteten Stanzers ausgestanzt werden. Man kann auch eine nicht-beheizte Stanzvorrichtung verwenden, worauf man die resultierenden Schneidflächen mit Strahlungswärme behandelt oder anschmilzt, indem man die Einheit beispielsweise durch erhitztes SiIiconöl führt. In diesem Fall verwendet man mit Vorteil ein Werkzeug, welches der Einheit eine größte Abmessung von etwa 12 mm und eine nächstkleinere Abmessung von etwa 5 mm gibt. Die kleinste Abmessung, die durch den Abstand zwischen den erwähnten Platten bestimmt wird, beträgt etwa 1,4 mm. Das Gewicht der Einheiten liegt in diesem Fall bei ca. 0,06 g. Die Abmessungen der Einheit können auch etwa 15, 5»5 und 1,4 um ausmachen, wobei das Gewicht der Einheit in diesem fall¹ etwas niedriger liegt. Der gesamte Herstellvorgang Srfolgt aseptisch. Die so erhaltenen Einheiten werden in sterilisierte Verpackungen gefüllt, die hitzeversiegelt werden..

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Beispiel 2

Ein Gemisch wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

festes Paraffin (F. 46-48⁰G) . 68% Polyäthylen (Erweichungstemperatur

ca. .HoOO-, schmilzt nicht bei dieser .

Temperatur) ' 2$

Dextran, mittleres Molekulargewicht ca. ·

8ooo (Teilchengröße <" o, HT₁ mm) 2o$

Pilocarpin-hydrochlorid _

(Teilchengröße I o,147 mm) io#-

■■■;■" ' - 100$

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird eine'Suspensionsschmelze hergestellt. Die Schmelze wird in einen doppelwandigen Behälter überführt, der mit Ableitungsvorrichtung und Rührer ausgestattet ist. Der doppelwandige Behälter wird durch zirkulierendes Heißwasser (58-6o°C) erhitzt» Vorbestimmte Mengen der Schmelze werden dann aus dem Behälter in speziell konstruierte Formen ausgegossen und durch Abkühlen verfestigt. Die Formen sind so ausgebildet, daß sie im Berührungsbereich mit der Schmelze der Einheit eine konvexe Oberfläche geben. Die konkave Oberfläche der Einheiten wird mittels der Oberflächenspannung der Schmelze und dem Kontaktwinkel· mit der Form oder durch eine auf das halbverfestigte Gemisch applizierte Gegenform erzeugt. Die Formen können auch, so ausgebildet sein, daß Einheiten mit geraden parallen Oberflächen entstehen. Derart ausgebildete. Formen können auch als Verpackung für die fertige Einheit dienen. Die gesamte Herstellung erfolgt aseptisch in sterilen Räumen mit sterilen Vorrichtungen und sterilen Substanzen, oder das verpackte Endprodukt wird durch Strahlung sterilisiert. Sie Form gibt der Einheit Vorzugs- .weise eine gröate Abmessung von etwa 13 mm und ein· kleinst·

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Abmessung von etwa 2,5 mm, wobei die restliche Abmessung etwa 7»5 mm beträgt. Das Gewicht der nach Beispiel 2 erhaltenen Einheit beträgt ca. o,12 g .

Nach dem Einlegen der Einheit in die Augenhöhle einer Versuchsperson wird eine praktisch konstante Accomodation während der gesamten Testperiode beobachtet. Die Testperiode betrug 18 Stunden.

Beispiel 3

Ein Gemisch wird aus folgenden Beatandteilen hergestellt

festes Paraffin (J?. 46-48⁰C) 67,5%

Polyäthylen (Erweichungstemperatur ca.

11o°C, schmilzt" nicht bei dieser Temperatur) 2o % Pilocarpin-hydrochlorid (Teilchengröße
^o,147 mm) 12,5%

100 °/o

Die Einheiten werden nach der Vorschrift von Beispiel 2 hergestellt.

Beispiel 4

Ein Gemisch wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt

festes Paraffin (F. 46-48⁰C) 77,7%

Polybutylmethacrylat (Erweichungstemperatur

ca. 9o G, schmilzt nicht bei dieser Temperatür)2,3% Pilocarpin-hydrochlorid

(Teilchengröße ^o,147 mm) 2o %

loo ⁰Jo

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Die Einheiten --werden hieraus nach der Vorschrift von Beispiel 1 oder- 2 hergestellt. ·

Beispiel 5

Ein Gemisch wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

festes Paraffin (F. 46-48⁰G) . 72,8 fi

Polypropylen (Erweichungstemperatur

ca. 17o°C, schmilzt nicht bei dieser

Temperatur,? 2,2 $>

Pilocarpin-hydrochlorid

(Teilchengröße /0,147¹HUn) 25 $

100 °/o

Hieraus werden Einheiten nach der Vorschrift von Beispiel 1 oder 2 hergestellt.

Beispiel 6

Ein Gemisch wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

festes Paraffin (J?. 46-48°C) 85 <f₀

Äthylen-Vinylacetat-Copolymer (Erweichungstemperatur ca. Ioο G-, schmilzt
nicht bei dieser Temperatur) 2,5 i°

Pilocarpin-hydrochlorid

(Teilchengröße 40,1-47 mm) 12,5 <?«

Hieraus werden Einheiten nach der Vorschrift von Beispiel 1 oder 2 hergestellt.

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Beispiel 7

Kan wiederholt die Herstellung gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung eines Propylen-lthylen-Copolymeren anstelle des Äthylen-Vinylacetat-Copolymeren. Das verwendete Polymer besaß eine Erweichungstemperatur von etwa 15o°C, die niedriger liegt wie der Schmelzpunkt des Polymeren.

Beispiel 8

Ein Gemisch wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

festes Paraffin (i¹. 46-48⁰C) 68 £

Polyäthvlen (Erweichungstemperatur

ca. 11o C, schmiltzt nicht bei dieser

Temperatur) 2 fo

Polyvinylalkohol (Gelvatol^2o-6o,

Teilchengröße < 0,147 mm) 2o fo

Pilocarpin-hydrochlorid (Teilchen-·

größe ^ o, 147 mm) 1o <fo

1oo

Hieraus werden Einheiten nach der Vorschrift von Beispiel 1 oder 2 hergestellt.

Beispiel 9

Ein Gemisch wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

festes Paraffin (i¹. 46-48⁰C) 68 # ■

Polyäthylen (Erweichungstemperatur ca.

11o^öC, 'schmilzt nicht bei dieser Temperatur) 2 fo

lethylcellulose (I5oo cp) .

(,Teilchengröße 4 0,147 mm) 2o ^

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- . 2358862

Pilocarpin-hydrochlorid ' ■ . -

(TeilchengröiSe ς ο, 147 mm) Ίο ^cß>

■ - - . 1θΟ fo .

Ilieraus werden Einheiten nach der Vorschrift von Beispiel 1 oder 2 hergestellt. '

Beispiel 1o

Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Dextrin anstelle von .Dextran. Die i'ormgebung erfolgt analog wie in Beispiel 1 oder 2. ·

Beispiel 11

Man arbeitet wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung'von Stärke anstelle von Dextran.¹ ■

(
Beispiel 12

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von Üulfametizol ( 'feilchengröße I O,147 mm) ansteile von Pilocarpin-hydrochlorid.

Beispiel 13

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch unter Vρrwendung von Adrenalin-bitartrat (Teilchengröße i o, 14T mw) ans^,elle -von Pilocarpin-hydrochlorid.. , , . _? . ι , ■ ■ -

40 98 2 3/11 IS ^!

Beispiel 14

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von Hydrocortisonacetat (Teilchengröße ^0,147 mm) anstelle von Pilocarpin-hydrochlorid .

Beispiel 15

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von Chloramphenicol (ü'eilchengröije ^o,147 Em) anstelle von Pilocarpin-hydrochlorid.

Beispiel 16

Beispiel 1 wird wiederhdt, jedoch unter Verwendung von Idoxuridin (Teilchengröße /o,147 mm) anstelle von Pilocarpinhydrochlorid.

Beispiel" 17

Ein Gemisch wird aus folgenden .Bestandteilen hergestellt;

Wachs (Pharm. Nord.) 65$

Cetylalkohol -155$

Dextran, mittl. Molekulargewicht 8ooo

(Teilchengröße I o,147 mm) 1o^«

Pilocarpin-hydrochlorid

(Teilchengröße ,/0,147 mm) 1ο^ί

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Die Einheiten werden nach der Vorschrift von Beispiel 2 daraus gebildet. '

Beispiel 18

Ein Gemisch wird aus folgenden Komponenten hergestellt %

Wachs (Pharm. Nord.) ~ . 78,5 ^

Polyäthylen (Erweichungstemperatur¹11O⁰C, .

schmilzt nicht bei dieser Temperatur) 1

Dextran, (mitti. Molekulargewicht Sooo,

'teilchengröße < ο, 147 mm) 1o

Pilocarpin-hydrochlorid

(T-eilchengröße ,/0,147 mm) .^ 1ο

1oo

Die Einheiten werden hieraus nach der Vorschrift von Beispiel 2 hergestellt. ' '

Beispiel 19

Ein Gemisch wird aus folgenden Komponenten hergestellt:

festes Paraffin (S¹. 46-48⁰C) · '■ Jofo

Polyäthylen (Erweichungstemperatur

ca. 11o°C, schmilzt· nicht bei dieser

Temperatur) . 5^

Pilocarpin-hydrochlorid
(TeilchengröJ3e 4 o, 147 mm) 25?»

Hieraus werden die Einheiten nach der Vorschrift von Beispiel 1 oder 2 gebildet.

k O 9 8 2 3 /. 1 1 1 b

- 2ο -'

Die erfindungsgemäß erhaltenen Einheiten wurden in vitro und in vivo getestet.

Bei den in-vitro-Tests wurde die Freigabe des Wirkstoffs aus der Einheit beim Eintauchen in Wasser und in o,9$ige wässrige Natriumchloridlösung ermittelt.

Bei einem in-vitro-Test, wurden 1,5$ des .Wirkstoffs aus einer nach Beispiel 2 erhaltenen Einheit freigesetzt, die Freigabe innerhalb 24 Stunden betrug insgesamt 15$. Aus einer Einheit gemäß Beispiel 19 wurden 1,5$ des Wirkstoffs im Verlauf der ersten beiden Stunden und insgesamt 5»2$ innerhalb 24 Stunden abgegeben.

Bei den in-vivo-Iests wurden die Pupillen verkleinert durch Pilocarpin und dessen Fähigkeit zur Beeinflussung der Accomodation eines normalen Auges als Parameter verwendet. Bei Verwendung einer Einheit gemäß Beispiel 2 in diesem Test wurde eine gute »virkung auf Pupille und Aceomodation des Auges praktisch über die gesamte Versuchszeit von 18 Stunden erzielt. Bei einem weiteren Versuch mit einer Einheit gemäß Beispiel 19 wurde eine gute Wirkung auf Pupille und Accomodation während der gesamten Versuchszeit von 24 Stunden erhalten.

/"innerhalb der ersten Stunde

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Claims

'. .. 2358682 P a t e η t a η s ρ r ii c h e

1. Mittel zur Augenbehandlung in Form einer Dosiseinheit .eines Wirkstoffe mit .topischem Effekt auf das Auge, in Form eines festen Körpers, der in die Augenhöhle eingelegt werden kann, dadurch gekennzeichnet, daü der Körper gebildet ist aus einem Gemisch aus 5 bis 9036 mindestens einer lipophilen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 75⁰G wie z.B. einem höheren Kohlenwasserstoff, einem Wachs oder Fett oderjiinem Gemisch davon mit einem Schmelzpunkt innerhalb des angegebenen Bereiche,0 bis 4o# mindestens eines wasserlöslichen oder in Wasser quellbaren Polymeren in fester, feinteiliger Form, z.B. einer nieder-Alkylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Dextrin, Dextran oder Stärke, o,o5 bis 3o# mindestens einer Substanz mit topischer Wirkung auf das Auge, und 1ο bis 8o# mindestens eines oberflächenaktiven höheren aliphatischen Alkohols mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 2o Kohlenstoffatomen oder o,2 bis 2o$ mindestens eines in Wasser unlöslichen lipophilen Polymeren mit einer Erweichungstemperatur oberhalb 7o°C und vorzugsweise-zwischen den Grenzen 8o bis 2oo°G und einem Schmelzpunkt oberhalb 85⁰C und vorzugsweise oberhalb ioo°C, welches in der oder den lipophilen ■ Substanzen in geschmolzener Form löslich ist, wobei das lipophile Polymer vorzugsweise ein aliphatischen Polymer wie Polyvinylacetat, Xthylen-Tinylacetat-Gopolymer,. PoIybutylmethacrylat, ein aliphatisches Kohlenwasserstoffpolymer wie Polyäthylen, Polypropylen oder Äthylen-Propylen-Copolymer oder ein Gemisch davon ist, welche zur Stabilisierung des Gemische dienen, wobei die Prozentangaben Gewichtsprozent darstellen und auf daa Gesamtgewicht des Gemischs berechnet sind, mit einer größten Dimension zwischen 2 und 2o und vorzugsweise zwischen 6 und 16 mm^ mit Ausnahme der Mittel gemäß Hauptpatent. < ,.

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2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch 2o bis 9o$ lipophile Substanz oder Substanzen mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 75⁰O enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1 der 2, dadurch gekennzeichnet, daß. die lipophile Substanz Paraffin, Hartfett oder Bienenwachs umfaßt.

4. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz mit topischer Wirkung auf das Auge aus Pilocarpin, Atropin, Metaoxedrin, Adrenalin, Phy so stigmin, Synst.igmin, Guanetidin, Ascorbinsäure, Chloramphenicol, Sulfamethizol, Hydrocortison oder Mischungen davon oder gegebenenfalls Salzen davon besteht.

5. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Oberfläche des festen iOrmkörpers konvex ist.

6. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz mit topischer wirkung auf das Auge in fester, feinteiliger iform vorliegt.

7. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als höheren Alkohol 1-Hexadecanol, 1-Octadeeanol oder Gemische davon enthält.

8. Verfahren zur Herstellung eines Mittels gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestandteile eines Gemische, aus 5 bis 9o$ mindestens einer lipophilen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 75°C, 0 bis 4ojo mindestens eines wasserlöslichen oder in Wasser quellbaren Polymeren in fester, feinteiliger i'orm_f"o,o5 bis 3ο?ά mindestens einer Substanz mit topischem Effekt auf das Auge, und 1o bis βθ/ί mindestens eines oberflächenaktiven höheren aliphatischen

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Alkohols mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 2o Kohlenstoffatomen oder o,2 bis _.2;o$ mindestens eines in W'assex, unlöslichen lipophilen Polymeren, welches eine Erweichungstemperatur oberhalb 7o°G und vorzugsweise zwischen 8o und 2oo°C und einen Schmelzpunkt oberhalb 85⁰C und vorzugsweise oberhalb 1oo°C besitzt und in der oder den lipophilen Substanzen in geschmolzener Form löslich ist, die als* Stabilisatoren des Semischs' dienen, wobei die Prazentangaben.· Gewichtsprozent darsisLlen und auf'das Gesamtgewicht des Gemischs berechnet sind, ineinander dispergiert und einen festen ^onrikörper durch Gießen, Pressen oder stanzen aus dem Gemisch bildet, welcher eine größte Abmessung -sv/ischen und 2o mm und vorzugsweise zwischen 6 und 16 mm aufweist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daii man mindestens einer Oberfläche des festen ^'ormkorpers eine konvexe Form gibt.

Pharmacia Aktiebolag Upsala / Schweden . ■

Dr. H. J. Wolff

Rechtsanwalt

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