CH645545A5 - Mikroteilchen zur behandlung der inneren weiblichen geschlechtsorgane. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Mikroteilchen zur Behandlung der inneren weiblichen Geschlechtsorgane.

Die bekannten Verfahren zur allgemeinen Behandlung der inneren weiblichen Geschlechtsorgane bestanden haupt-15 sächlich in einer oralen Verabreichung oder in einer Injektion von Arzneimitteln in die Patientin zwecks Behandlung von Krankheiten und Regulierung des Fortpflanzungs- bzw. Menstruationszyklus der Frau. Für die Behandlung der weiblichen Geschlechtsorgane durch direkte Zuführung ei-20 nes Therapeutikums zur Gebärmutter sind wenige Verfahren bekannt. Ein Verfahren, bei dem eine direkte Zuführung eines empfängnisverhütenden Steroidhormons zur Gebärmutter erzielt wird, ist die Anwendung der ProgestertVorrich-tung, eines mit einem Arzneimittel versehenen Intrauterin-25 Pessars. Diese Vorrichtung ist aus den US-Patentschriften 3 699 951 und 3 777 015 bekannt. Diese einführbare Vorrichtung hat den Nachteil, dass für ihre Einführung in die Gebärmutter ein geübter Arzt erforderlich ist. Demnach besteht noch ein Bedarf an einem verbesserten Verfahren zur 30 Zuführung eines empfängnisverhütenden Mittels sowie von anderen Arzneimitteln wie Antigenen und Antikörpern zu den inneren weiblichen Geschlechtsorganen, das eine Selbst-Einführung bzw. Selbst-Verabreichung dieser Mittel erlaubt.

Für die Einführung von empfängnisverhütenden Mitteln 35 in Form von Mikrokapseln in die Scheide sind verschiedene Verfahren bekannt, jedoch tritt bei diesen Verfahren keine Beförderung der Mikrokapseln durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter ein. Zum Beispiel sind aus den US-Patentschriften 3 918 452 und 3 921 636 Verfahren be-40 kannt, bei denen aus Mikroteilchen, die sich in einem in die Scheide hineingebrachten Tampon befinden, ein pharmazeutisches Mittel freigesetzt wird.

Aus den US-Patentschriften 3 699 951 und 3 777 015 ist ein Intrauterin-Pessar bekannt, das für die direkte Freigabe 45 von Progesteron in die Gebärmutter zur Empfängnisverhütung vorgesehen ist. Dieses Pessar ist jedoch nicht biologisch abbaubar, und es muss durch einen geübten Arzt in die Gebärmutter hineingebracht und nach der Verwendung aus dieser entfernt werden. Die Verwendbarkeit dieses Pessars ist 5o daher durch den Umstand beschränkt, dass es nicht selbst eingeführt werden kann.

Weitere Druckschriften, die zum Stand der Technik gehören, sind die

US-Patentschriften 3 773 919 ss 3 991 766

3976 071 3 691 271 3 887 699 3 490 454 und so 3 755 558,

sowie die Publikationen Gardner, ACS Symposium, Series 33,1976, pp. 171-181 und Yolles et al, ACS Symposium, Series 33, Kapitel 5, 8 und 12,1976.

Zur Ermittlung des Bereichs der teilchenförmigen Mate-65 rialien, für die es möglich ist, nach der Einführung in die Scheide durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter zu wandern, wurden frühe Untersuchungen durchgeführt. So wurde gezeigt, dass Kohlenstoffteilchen aus einem

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eine Suspension von Kohlenstoffteilchen enthaltenden, über den unteren Gebärmutterhals gelegten, kappenförmigen Pessar nach dem Koitus aus der Gebärmutter gewonnen werden können (Amersbach, «Sterilität und Frigidität», Münchn. Med. Wchnschr. 77:225,1930). J. Trapl hat in «Neue Anschauungen über den Ei- und Samentransport in den Geschlechtsteilen der Frau», Zentralbl. Gynäk. 67: 547,1943, gezeigt, dass Karminteilchen selbst ohne Verwendung eines kappenförmigen Gebärmutterhalspessars wandern und bewies damit, dass ausser Kohlenstoff auch andere Teilchen wandern, die von selbst bewegungsunfähig sind.

Weiterhin zeigten R. Krehbiel und H.P. Carstens in «Roentgen Rabbit», Am. J. Physiol. 125: 571, 1959, dass der Durchgang eines in die Scheide eines Kaninchens hineingebrachten, für Röntgenstrahlen undurchlässigen Öls bis nach der Stimulierung der äusseren Geschlechtsteile aufgehalten bzw. gehemmt wurde, während andere Forscher gezeigt haben, dass Graphit und Farbstoffe in Gelatine nicht durch den Gebärmutterhalb hindurchbefördert werden. Aus diesen Angaben kann gefolgert werden, dass der Beförderungsvorgang durch die Art der Teilchen beeinflusst wird und dass die Beförderung durch Muskelkontraktionen unterstützt wird. Hartman zog in «How Do Sperms Get Into the Uterus?» Fertil. and Steril. 8:403,1957 den Schluss, dass die Spermien in den weiblichen Geschlechtsorganen hauptsächlich infolge einer Zusammen Wirkung der Teilchen mit der Muskulatur der Geschlechtsorgane befördert werden. Aus Versuchen haben G.M. Duncan und D.R. Kalkwarf («Su-stained Release Systems for Fertility Control», in Human Reproduction: Conception and Contraception, herausgegeben von E.S.E. Hafez und T.N. Evans, Harper and Row, New York, 1973) gefolgert, dass Teilchen, die etwa die Grösse eines Spermienkopfes haben und nicht von selbst bewegungsfähig sind, in gerichteter Weise durch den Gebärmutterhals hindurch zu den Eileitern wandern. Der Artikel zeigt jedoch, dass progesteronhaltige Mikrokapseln aus Cellulo-seacetatbutyrat mit einer Grösse zwischen 5 und 1400 um nicht durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter wandern, sondern in entgegengesetzter Richtung befördert werden. Durch diese Literaturstelle wird demnach eindeutig nahegelegt, dass Mikrokapseln mit einer Grösse von mehr als 5 um nicht nach innen zu den inneren weiblichen Geschlechtsorganen wandern.

Aufgabe der Erfindung ist demnach die Bereitstellung eines Mittels in Form von Mikroteilchen, mit denen Wirkstoffe zur Behandlung der inneren weiblichen Geschlechtsorgane lokal in die Scheide verabreicht und durch den natürlichen Beförderungsmechanismus der inneren Geschlechtsorgane durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter befördert werden können.

Diese Aufgabe wird durch die im Anspruch 1 definierten Mikroteilchen gelöst.

Die Zuführung der im Anspruch 1 unter a) und b) definierten Wirkstoffe zu den inneren weiblichen Geschlechtsorganen wird durch eine erfindungsgemässe Verwendung dadurch erreicht, dass man Mikroteilchen, die die Wirkstoffe enthalten, direkt in die Scheide einführt und, dass man die Mikroteilchen durch den natürlichen Beförderungsmechanismus der inneren Geschlechtsorgane durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter befördern lässt.

Die beigefügten Zeichnungen werden nachstehend kurz erläutert.

Fig. 1 zeigt monolithisch aufgebaute Mikroteilchen, die die Wirkstoffe enthalten.

Fig. 2 zeigt Mikroteilchen, die aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle gebildet sind, wobei der Kern aus den Wirkstoffen in einem Matrixmaterial und die Hülle aus Matrixmaterial besteht.

Fig. 3 zeigt Mikroteilchen, die aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle gebildet sind, wobei der Kern aus den Wirkstoffen und die Hülle aus Matrixmaterial besteht.

s Fig. ' zeigt Mikroteilchen mit einer Zwiebelschalenstruktur, die abwechselnde Schichten aus Matrixmaterial und aus den Wirkstoffen aufweisen.

Fig. 5 zeigt Mikroteilchen, die aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle gebildet sind, wobei der Kern io aus einem bestimmten Wirkstoff und die Hülle aus einem einen zweiten Typ eines Wirkstoffes enthaltenden Matrixmaterial besteht.

Fig. 6 zeigt monolithische Mikroteilchen aus einem empfängnisverhütenden Mittel und einem zur Zyklusregulierung 15 dienenden Hormon in einem Matrixmaterial.

Fig. 7 zeigt Mikroteilchen aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle, wobei der Kern aus einem empfängnisverhütenden Mittel und einem zur Zyklusregulierung dienenden Hormon und die Hülle aus Matrixmaterial be-20 steht.

Fig. 8 zeigt Mikroteilchen aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle, wobei der Kern aus einem empfängnisverhütenden Mittel und einem zur Zyklusregulierung dienenden Hormon in einem Matrixmaterial und die Hülle 25 aus Matrixmaterial besteht.

Fig. 9 zeigt Mikroteilchen aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle, wobei der Kern aus einem empfängnisverhütenden Mittel in einem Matrixmaterial und die Hülle aus einem zur Zyklusregulierung dienenden Hormon 30 in Matrixmaterial besteht.

Fig. 10 zeigt mehrere Schichten aufweisende Mikroteilchen, bei denen ein empfängnisverhütendes Mittel und ein zur Zyklusregulierung dienendes Hormon in verschiedenen Schichten vollständig dispergiert sind.

35 Die Fig. 11A und IIB zeigen den Blutspiegel von Progesteron und Östradiol in Pavianweibchen, denen 7,87 mg Progesteron intramuskulär bzw. intravaginal verabreicht worden sind.

Fig. 12 ist eine Reihe von Mikrophotographien, in denen 40 das histologische Aussehen des Pavian-Endometriums gezeigt wird.

Fig. 13 ist eine Reihe von Mikrophotographien, in denen die Morphologie der Epitheloberfläche der Gebärmutter von Pavianen gezeigt wird.

45 Die Fig. 14A und 14B zeigen die Blutspiegel von Progesteron und Östrogen in Pavianweibchen, denen 1,57 mg Progesteron intramuskulär bzw. intravaginal verabreicht worden sind.

Fig. 15 ist eine Reihe von Mikrophotographien, in denen so die Morphologie der Epitheloberfläche des Pavian-Endometriums gezeigt wird.

Die Fig. 16A und 16B sind Aufzeichnungen der kontraktilen Aktivität des Gebärmutterhalbmuskels von zwei Pavianweibchen, von denen eines mit Östradiol enthaltenden 55 Mikroteilchen behandelt worden war, während das andere nicht mit hormonhaltigen Mikroteilchen behandelt wurde.

Durch die Einführung der erflndungsgemässen Mikroteilchen in die Scheide, werden die Wirkstoffe durch den na-60 türlichen Beförderungsmechanismus durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter und in den Eileiter befördert, wo die Wirkstoffe freigesetzt werden. Auf diese Weise können verschiedene Antikörper oder Antigene direkt zu den inneren Geschlechtsorganen befördert werden, was eine 65 systemische Behandlung der Geschlechtsorgane mit Antigenen oder Antikörpern unnötig macht. Tatsächlich kommt die Einführung in den Organismus bzw. systemische Einführung für viele Antigene und Antikörper nicht als Mittel zu

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deren Verabreichung in den Körper zwecks Behandlung der Geschlechtsorgane in Frage.

Durch Einführung von Mikroteilchen, die ein empfängnisverhütendes Mittel enthalten, werden die Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter befördert. Die direkte und lokale Einführung des empfängnisverhütenden Mittels hat den Vorteil, dass wesentlich kleinere Dosismengen vieler Typen von empfängnisverhütenden Mitteln selbst verabreicht werden können und, dass dabei praktisch die gleiche empfängnisverhütende Wirkung erzielt wird, wie bei der Einführung grösserer Mengen eines empfängnisverhütenden Mittels in den Organismus. Diese Methode dient der Zufuhr von Mikroteilchen, die ein empfängnisverhütendes Mittel enthalten, im Normalfall, d.h. bei einer Frau, die einen regelmässigen Menstruationszyklus hat. Die erfmdungsgemässen Mikroteilchen können auch zur Regulierung des Menstruationszyklus einer Frau, die keinen regelmässigen Zyklus hat, eingesetzt werden.

Die Mikroteilchen bewirken gleichzeitig, dass die inneren Geschlechtsorgane in zunehmendem Mass für die Beförderung der ein empfängnisverhütendes Mittel enthaltenden Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals in die Gebärmutter und die Eileiter befähigt gemacht werden. Die gewünschte Wirkung wird dadurch erzielt, dass man in die Mikroteilchen zusätzlich zu dem empfängnisverhütenden Mittel ein Hormon einverleibt, das den Menstruationszyklus reguliert und die Beförderung durch den Gebärmutterhalb erleichtert bzw. begünstigt, wobei dieses Hormon im allgemeinen in Östrogen oder Gestagen ist.

Es gibt zwei grundlegende Verfahren, durch die die Rolle von Antikörpern im Körper stimuliert werden kann, um den Wirkungen von Antigenen entgegenzuwirken. Ein Verfahren ist die aktive und das andere die passive Immunisierung. Zur aktiven Immunisierung eines Patienten wird dem Patienten ein Antigen verabreicht, um die Bildung von endogenen Antikörpern zu veranlassen. Bei diesem Verfahren werden im allgemeinen bis zu zwei Wochen benötigt, bevor eine zufriedenstellende Immunantwort durch Antikörperbildung erzielt wird. Wegen der damit verbundenen Verzögerung werden der Behandlung von Infektionskrankheiten mit einer kurzen Inkubationszeit, der Behandlung von Krankheiten mit aktivem Verlauf und der Umkehrung oder Modifizierung der Wirkungen von Drogen, Arzneimitteln, Narkotika, Toxinen, Hormonen und Enzymen mittels der aktiven Immunisierung Beschränkungen auferlegt. Das zweite grundlegende Immunisierungsverfahren besteht in der passiven Immunisierung, bei der zur Erzielung einer vorübergehenden Immunität Antikörper verabreicht werden.

Die passive Immunisierung hat den Vorteil, dass die biologischen Wirkungen unmittelbar eintreten, und sie kann bei Patienten, die an Immunmangelkrankheiten leiden, in wirksamer Weise angewandt werden. Des weiteren ist die passive Immunisierung nicht auf die Verwendung von nichttoxischen Antigenen beschränkt, weil als Quelle für die schützenden Antikörper Tierarten eingesetzt werden können. Die Beförderung der Mikroteilchen wird durch die zyklischen Veränderungen in den endogenen Eierstock-Steroidhormo-nen, Östradiol und Progesteron, reguliert. Während der ersten 14 Tage des Menstruationszyklus, der Follikelreifungsphase oder Östrogenphase des Zyklus, erzeugen die Eierstöcke Östradiol, das eine stimulierende Wirkung auf die Kontraktion des Gebärmutterhalsmuskels hat. Die Frequenz und die Amplitude der Gebärmutterhals-Kontraktionen wachsen während der Follikelreigungsphase vom nullten bis zum 14. Tag ständig an. Am 14. Tage kommt es zur Ovulation, und der Zyklus tritt in die luteale oder Progesteronphase ein, wenn die Eierstöcke mit der Ausscheidung von Progesteron beginnen. Progesteron hat eine hemmende Wirkung auf die kontraktile Aktivität des Gebärmutterhalses oder alternativ eine entspannende bzw. erschlaffende Wirkung auf den Muskel des Gebärmutterhalses. Die Eierstockhormone zeigen auch eine entgegengesetzte Wirkung in den s Zellen des Gebärmutterhalses, die darin besteht, dass Östradiol eine Ansammlung von sekretorischen Produkten in den Zellen des Gebärmutterhalses verursacht, während Progesteron die Freigabe dieser Produkte in das Lumen des Gebärmutterhalses fördert. Die beschriebenen Wechselwirkungen io sind der Mechanismus, durch den es zu Veränderungen in der Viskosität des Zervixschleims kommt.

Das Fluidum oder der Schleim des Gebärmutterhalses (der Zervixschleim) ist dynamisch und stellt einen wässrigen Typ eines Hydrogels dar. Die Beförderung von Mikroteilchen 15 und von Spermien hängt von der Durchlässigkeit des Zervixschleims für die Mikroteilchen sowie von der treibenden Kraft in Form von Kontraktionen des Gebärmutterhalses ab, die durch Östrogen hervorgerufen werden. Die geeignetste Zeit für die durch den Gebärmutterhals hindurch er-20 folgende Beförderung von Mikroteilchen tritt ein, wenn die Gebärmutter die maximale kontraktile Aktivität und die maximale Durchlässigkeit des Zervixschleims für die Mikroteilchen aufweist. Demnach sollte zwischen dem 12. und dem 16. Tag des Menstruationszyklus die Geschwindigkeit der 25 Beförderung von Spermien oder Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals am grössten sein, obwohl der tatsächliche Tag der Ovulation bei verschiedenen Einzelpersonen um 4 bis 6 Tage variieren kann, so dass es bei bestimmten Personen vor dem 12. Tag sowie zwischen dem 16. und dem 28. 30 Tag des Menstruationszyklus nicht sehr empfänglich für eine Beförderung. Daher brauchen zwecks Zuführung von Antigene, Antikörper oder empfängnisverhütende Mittel enthaltenden Mikroteilchen in den Gebärmutterhals die Mikroteilchen nur vor dem 16., vorzugsweise vor dem 12. Tage des 35 Zyklus in einer geeigneten Dosismenge in die Scheide eingeführt zu werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Tatsache ausgenutzt werden, dass die Östrogen-und Gestagen-HormOne eine die Beförderung stimulierende 40 Wirkung auf die inneren Geschlechtsorgane haben. So können Mikroteilchen, die entweder ein Östrogen oder ein Gestagen und ein Arzneimittel enthalten oder Mikroteilchen, die Östrogen oder Gestagen enthalten zusammen mit Mikroteilchen, die ein Arzneimittel enthalten, in die Scheide einge-45 führt werden, um den Menstruationszyklus einer Frau, die keinen regelmässigen Zyklus hat, zu regulieren oder um den Gebärmutterhals zu stimulieren, damit Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter und die Eileiter befördert werden. Durch das in einer biologisch so wirksamen Menge lokal absorbierte Gestagen oder Östrogen werden die notwendigen sekretorischen Veränderungen im Endometrium des Gebärmutterhalses hervorgerufen und wird die kontraktile Aktivität des Gebärmutterhalses, die für die Beförderung von Mikroteilchen notwendig ist, unter-55 stützt bzw. erregt. Sobald die Beförderungsaktivität eingesetzt hat, werden die Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter befördert. Die Beförderung wird sowohl durch Östrogen als auch durch Gestagen in geeigneten Mengen stimuliert. Gestagen, das in einer zu 6o hohen Konzentration eingesetzt wird, hat jedoch eine nachteilige Wirkung auf die Beförderung von Mikroteilchen, weil die Gestagene auf die Gewebe des Gebärmutterhalses eine muskelentspannende bzw. Muskelerschlaffung herbeiführende Wirkung ausüben. Die nachteilige Wirkung des verab-65 reichten Gestagens kann jedoch durch Verabreichung einer ausreichenden Konzentration eines Östrogens aufgehoben werden, wobei das Östrogen, z.B. Östradiol, das, wie vorstehend erläutert wurde, die kontraktile Aktivität der Gewebe

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des Gebärmutterhalses herbeiführt, in Form von östrogen-haltigen Mikroteilchen verabreicht wird. Wenn Östradiol lokal mittels der Mikroteilchen zugeführt wird, sollte die Menge der verabreichten Mikroteilchen im allgemeinen zur Zulieferung von 0,1 bis 1 mg pro Tag über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen ausreichen. Andererseits sollte im Falle der Einverleibung von Progesteron in die Mikroteilchen die Menge der verabreichten Mikroteilchen zur Zulieferung von 0,5 bis 2 mg pro Tag über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen ausreichen.

Wie vorstehend angedeutet wurde, bieten die erfindungs-gemässen Mikroteilchen die Möglichkeit einer lokalen Verabreichung eines empfängnisverhütenden Mittels, eines Antigens oder eines Antikörpers zum Gebärmutterhals, während gleichzeitig der Menstruationszyklus einer Frau, deren monatliche Regelblutung ausbleibt, durch Verabreichung eines geeigneten Eierstockhormons exogen aktiviert und der Gebärmutterhals für eine Beförderung von Mikroteilchen exogen stimuliert wird. Folglich können östrogenhaltige Mikroteilchen in der Weise verabreicht werden, dass Östradiol oder ein synthetisches Östrogen über einen Zeitraum von 14 Tagen am Gebärmutterhals freigesetzt werden, wodurch die erste Hälfte des Menstruationszyklus nachgeahmt wird. Bei der durch den Gebärmutterhals hindurch erfolgenden Beförderung der Mikroteilchen wird der Gebärmutter ein in den Mikroteilchen oder in getrennten Mikroteilchen vorhandenes Arzneimittel zugeführt. 14 Tage nach der Verabreichung der östrogenhaltigen Mikroteilchen werden dann progeste-ronhaltige Mikroteilchen, die gegebenenfalls einen Antikörper oder ein Antigen enthalten, verabreicht. Auf diese Weise kann der vollständige natürliche Menstruationszyklus nachgeahmt werden, während ein Schutz durch Antikörper oder Antigen geboten wird. Es liegt natürlich auch im Bereich der Erfindung, in den Gebärmutterhals zwecks Regulierung des Zyklus Östrogen oder Gestagen enthaltende Mikroteilchen zu liefern und danach in der Zyklusperiode, in der der Gebärmutterhals für die Beförderung empfänglich ist, Antigen oder Antikörper enthaltende Mikroteilchen zu verabreichen. Bei dem künstlich hervorgerufenen Zyklus wird die maximale Beförderung durch den Gebärmutterhals zwischen dem 12. und dem 16. Tag erzielt. Da die den Zyklus regulierenden Hormone beim erfindungsgemässen Verfahren lokal verabreicht werden, kann mit Dosismengen zwischen 0,01 und 0,07 mg pro Tag eine wirksame Östradiol-Aktivität erzielt werden, während eine wirksame Progesteron-Aktivität mit Dosismengen von 0,04 bis 0,14 mg pro Tag erreicht werden kann. Östradiol und Progesteron sind die den Zyklus regulierenden Hormone der Wahl. Natürlich können jedoch auch andere bekannte, synthetische Östrogene und Gestagene als Ersatz für Östradiol bzw. Progesteron eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Östrogene sind Östron, Mestra-nol, Äthinylöstradiol, 2-Methoxyöstron, 2-Hydroxyöstron und Östriol. Beispiele für geeignete Gestagene sind Noret-hindron, Dimethisteron, Ethynodioldiacetat, Norethyno-diol, Norethindronacetat und Norgestrol. Wenn die synthetischen Verbindungen eingesetzt werden, hängt die angewandte Dosis ganz von der biologischen Wirksamkeit der synthetischen Östrogen- oder Gestagenverbindung ab.

Die erfindungsgemässen Mikroteilchen können in einer Vielzahl von Ausführungsformen hergestellt werden. In dem wahrscheinlich einfachsten Fall, der in den Fig. 1 und 6 gezeigt wird, werden monolithisch aufgebaute Mikroteilchen hergestellt, in denen das gewünschte Antigen oder der gewünschte Antikörper 2 einerseits oder das empfängnisverhütende Mittel 21 und das den Zyklus regulierende Hormon 22 anderseits vollständig in einem Matrixmaterial 1 (oder 23), das biologisch abbaubar und biologisch verträglich ist, verteilt werden. Sobald die Mikroteilchen in die Scheide eingeführt worden sind, beginnen sie sich langsam zu zersetzen, wodurch das erwünschte Arzneimittel über einen ausgedehnten Zeitraum, der sich von der Zeit, in der die Mikroteilchen in die Scheide eingeführt worden sind, bis zu einem Zeitpunkt erstreckt, der weit nach der Beförderung der Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals und ihrer Einlagerung in die Gebärmutter liegt, unter Erzielung der gewünschten täglichen Dosismenge kontinuierlich freigesetzt wird. Wenn die Mikroteilchen ein den Zyklus regulierendes Hormon enthalten, werden die Eigenschaften des Zervixschleims und die kontraktile Aktivität des Gebärmutterhalses durch die kontinuierliche Freisetzung des Hormons reguliert. Da die Mikroteilchen bei dieser besonderen Ausführungsform ihre aktiven Bestandteile vom Zeitpunkt ihrer Einführung in die Scheide an kontinuierlich freisetzen, ist es offensichtlich,

dass sehr günstige Ergebnisse erhalten werden, wenn die Mikroteilchen so gebildet werden, dass ihre effektive Lebensdauer in der Nähe des Intermenstruums liegt, damit die Mikroteilchen nur einmal während des Zyklus verabreicht zu werden brauchen. Dies stellt jedoch nur eine bevorzugte Ausführungsform dar, weil die Mikroteilchen zur Erzielung der empfängnisverhütenden und den Zyklus regulierenden Wirkungen so oft verabreicht werden können, wie es gewünscht wird.

Fig. 2 zeigt eine andere Ausführungsform der Mikroteilchen mit einer monolithischen Struktur, bei der ein Antigen oder Antikörper 2 in ein Matrixmaterial 1 einverleibt ist, das wiederum von einer Umhüllung 3 aus einem arzneimittelfreien Matrixmaterial umgeben ist. Dieser Typ der Gestalt eines Mikroteilchens, bei dem die Teilchen eine solche Grösse haben, dass sie eine Stellvertreterwirkung für die Spermien besitzen, ist erwünscht, wenn die Freisetzung des Arzneimittels über einen bestimmten Zeitraum nach der Einführung der Mikroteilchen in die Scheide verzögert werden soll. Die durch die Verwendung der vorstehend beschriebenen Mikroteilchen erzielte Verzögerung der Freigabe des Arzneimittels würde es zum Beispiel erlauben, dass genügend Zeit zur Verfügung steht, damit die Mikroteilchen in der Scheide eingelagert, durch den Gebärmutterhals hindurchbefördert und in der Gebärmutter eingelagert werden, bevor sich die Mikroteilchen bis zu dem Punkt zersetzt haben, bei dem die äussere Wand im wesentlichen entfernt worden ist und die Freisetzung des Arzneimittels beginnt.

Fig. 7 zeigt Mikroteilchen, bei denen ein Kern 25 aus einem empfängnisverhütenden Mittel 21 und einem den Zyklus regulierenden Hormon 22 in einer Hülle 27 aus einem Matrixmaterial 24 eingekapselt ist. Diese besondere Gestalt der Mikroteilchen würde erwünscht sein, wenn es notwendig ist, die Freisetzung der aktiven Bestandteile der zugeführten Mikroteilchen zu verzögern, wie es vorstehend für die Mikroteilchen von Fig. 2 beschrieben worden ist.

Bei einer weiteren Gestalt der Mikroteilchen, die in Fig. 3 gezeigt wird, können die Mikroteilchen zur plötzlichen Freigabe einer grossen Menge des Antikörpers oder Antigens bestimmt werden. Zu diesem Zweck können die Mikroteilchen so gebildet werden, dass ein Kern 5 aus Antigen oder Antikörper in einer Hülle 1 aus einem Matrixmaterial eingekapselt ist. In den Fällen, bei denen zum Spalten bzw. Zerbrechen der äusseren Hülle der Mikroteilchen ein endogener Faktor ausgenutzt wird, würden Mikroteilchen, die einen Kern aus einem Arzneimittel enthalten, besonders gut geeignet sein. Zum Beispiel kann der pH-Unterschied zwischen dem schleimigen Fluidum in der Scheide einerseits und im Gebärmutterhals und der Gebärmutter andererseits in der Weise ausgenutzt werden, dass die äussere Hülle zersetzt wird, wenn die Mikroteilchen den Bereich des Gebärmutterhalses oder der Gebärmutter erreichen. In diesem Fall würde der saure pH der Scheide einen geringen oder keinen Effekt

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auf die Hülle der Mikroteilchen haben. Der Abbau bzw. die Spaltung der äusseren Hülle würde jedoch beginnen, wenn die Mikroteilchen in den Gebärmutterhals befördert werden, wo sie dem darin herrschenden, neutralen pH ausgesetzt sind, und dies würde schliesslich zur plötzlichen Freisetzung des Arzneimittels führen, was vorteilhaft ist, wenn man einer Patientin, die an einer akuten Infektion leidet oder eine hohe Konzentration eines Toxins aufweist, eine beträchtliche Menge eines Antikörpers zuführen will. Dieses Verfahren wäre besonders dann erwünscht, wenn man beabsichtigt, in einer Einzelperson, die schon eine primärelmunisierung erhalten hat, eine Verstärkungs- bzw. Auffrischungs-Imunant-wort zu verursachen.

Bei der Behandlung von Patientinnen mit bestimmten gesundheitlichen Störungen ist es vorteilhaft, wenn man ein Antigen oder einen Antikörper intermittierend verabreichen kann. Dies könnte durch die Verwendung von Mikroteilchen mit der in Fig. 4 gezeigten Gestalt erzielt werden, bei der konzentrische Schichten ausgebildet sind, die abwechselnd nur aus Arzneimittel bzw. aus in einem Matrixmaterial dispergierten Arzneimittel (Schichten 7) und aus arzneimittelfreiem Matrixmaterial (Schichten 1) bestehen. Wenn solche Mikroteilchen in die Scheide eingeführt werden, wird das Arzneimittel vor der Zersetzung der äusseren Schicht der Mikroteilchen nicht freigesetzt. Sobald die unter der äusseren Schicht liegende Schicht freigelegt bzw. exponiert ist, beginnt die Freisetzung des Arzneimittels, die anhält, bis sich die Schicht zersetzt oder das Arzneimittel freigesetzt hat. Die Freisetzung des Arzneimittels hört auf, wenn die nächste darunterliegende, arzneimittelfreie Schicht erreicht ist. Auf diese Weise wird eine intermittierende Freisetzung des Arzneimittels erzielt. Ein Beispiel für die Anwendbarkeit dieses Verfahrens kann bei der aktiven Imunisierung gefunden werden, wobei die äusserste Arzneimittelschicht über eine Dauerperiode Antigen freisetzt, auf die eine Periode von z.B. einer Woche oder zwei Wochen folgt, in der kein Arzneimittel freigesetzt wird. Nach der Zersetzung der kein Arzneimittel enthaltenden Schicht beginnt eine zweite Periode der Freisetzung von Antigen. Auf diese Weise könnten durch eine einzige Verabreichung von Mikroteilchen eine primäre Imunisierungsdosis und eine auf diese folgende Verstärkungs- bzw. Auffrischungsdosis vorgesehen werden.

Wenn nicht nur die Beförderung eines Antigens oder eines Antikörpers zur Gebärmutter durch den Gebärmutterhals, sondern auch eine Verabreichung eines den Zyklus regulierenden Hormons zwecks Aktivierung oder Regulierung des natürlichen Beförderungsmechanismus gewünscht wird, ist die Verabreichung von monolithisch aufgebauten Mikroteilchen möglich, wie sie in Fig. 1 gezeigt werden, bei denen sowohl Antigen oder Antikörper als auch ein den Zyklus regulierendes Hormon vollständig in einem Matrixmaterial dispergiert sind. Auf diese Weise beginnt die Freisetzung sowohl von Hormon als auch von Antigen oder Antikörper, sobald die Mikroteilchen in die Scheide eingeführt werden, und die Mikroteilchen werden schliesslich durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter befördert. Eine Verabreichungsweise mit einer möglicherweise noch höheren Selektivität könnte durch Mikroteilchen erzielt werden, die eine äussere Matrixschicht, in der ein den Zyklus regulierendes Hormon enthalten ist, und einen inneren Kern aus einem ein Antigen oder einen Antikörper enthaltenden Matrixmaterial aufweisen. Wenn solche Mikroteilchen verabreicht werden, tritt die Dauerfreisetzung des den Zyklus regulierenden Hormons ein, und wenn der Gebärmutterhals für die Beförderung empfänglich ist, werden die Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter befördert. Die Freisetzung des Antigens oder Antikörpers im Gebärmutterhals oder der Gebärmutter erfolgt, wenn der unter der äusseren Matrixschicht liegende, Antigen oder Antikörper enthaltende Kern der Mikroteilchen freigelegt bzw. exponiert wird. Fig. 5 zeigt Mikroteilchen mit der vorstehend erläuterten Struktur, bei der in innerer, Antigen oder s Antikörper enthaltender Kern 11 durch eine äussere Schicht 9, in der ein den Zyklus regulierendes Hormon enthalten ist, eingekapselt ist. Der Kern der Mikroteilchen kann aus dem Antigen oder dem Antikörper allein bestehen, oder der Antikörper oder das Antigen können zur Bildung des Kerns 11 in io dem Matrixmaterial dispergiert werden. Die äussere Schicht oder Hülle 9 wird jedoch formuliert, indem man ein den Menstruationszyklus regulierendes Hormon in einem Matrixmaterial dispergiert.

Die vorstehenden Erläuterungen machen deutlich, dass 15 ein Antikörper oder ein Antigen allein oder in Verbindung mit einem den Zyklus regulierenden Hormon in einer Vielzahl von Konfigurationen bzw. Strukturen, die davon abhängen, wie das oder die Arzneimittel freigesetzt werden sollen, in Mikroteilchen einverleibt werden können. Zwar wer-20 den Mikroteilchen mit mehreren Schichten wie die in den Fig. 2,4 und 5 gezeigten Typen im allgemeinen aus einem einzigen Typ eines Matrixmaterials gebildet, es ist jedoch ausserdem möglich, ja unter bestimmten Bedingungen erwünscht, aneinander angrenzende Schichten der Mikroteil-25 chen aus verschiedenen Matrixmaterialien zu formulieren. Ausserdem kann es unter bestimmten Umständen erwünscht sein, den inneren Geschlechtsorganen mehr als einen Antikörper oder mehr als ein Antigen zuzuführen, um mehr als einen Zustand zu behandeln. So könnten z.B. monolithische 30 Mikroteilchen hergestellt und zugeführt werden, die zur passiven Behandlung von zwei verschiedenen Krankheiten zwei verschiedene Antikörper enthalten. Tatsächlich kann es unter bestimmten Umständen erwünscht sein, mit Antigenen bzw. Antikörpern, die in den gleichen Mikroteilchen zuge-3s führt werden, eine Patientin gleichzeitig gegen eine gesundheitliche Störung aktiv und gegen eine zweite gesundheitliche Störung passiv zu immunisieren. Wenn menr als ein Antigen und/oder Antikörper in einem Mikroteilchen kombiniert sind, wo sie in Berührung sein können und sich gegebenen-40 falls nicht in verschiedenen Schichten des Mikroteilchens befinden, dürfen sie natürlich nicht miteinander reagieren.

Eine weitere Mikroteilchenstruktur wird in Fig. 8 gezeigt, wo ein empfängnisverhütendes Mittel 21 und ein den Zyklus regulierendes Hormon 22, die verträglich, d.h. nicht 45 miteinander reaktiv sind, unter Bildung eines Kerns 25 in einem Matrixmaterial 23 dispergiert sind. Die Mikroteilchen werden fertiggestellt, indem man die Teilchen aus dem arz-neimittelhaltigen Matrixmaterial in einer Hülle 27 aus einem Matrixmaterial 24 einkapselt. Die Matrixmaterialien 23 und so 24 des inneren Kerns 25 und der Hülle 27 können aus dem gleichen Material oder aus verschiedenen Materialien bestehen. Die Verwendung von verschiedenen Matrixmaterialien ist besonders nützlich, wenn die Ausnutzung der verschiedenen Zersetzungsgeschwindigkeiten der Matrixmaterialien ss oder der verschiedenen Diffusionsgeschwindigkeiten des Arzneimittels durch die Matrixmaterialien erwünscht ist. Vor der Zersetzung der Hülle aus dem Matrixmaterial 24 werden das empfängnisverhütende Mittel und das den Zyklus regulierende Hormon nicht freigesetzt.

6o Fig. 9 zeigt eine Mikroteilchenstruktur, bei der aus einem empfängnisverhütenden Mittel 21 in einem Matrixmaterial 23 ein Kern 25 gebildet wird, der dann mit einer Hülle 27 aus einem Matrixmaterial 24 umgeben wird, in dem ein den Zyklus regulierendes Hormon 22 enthalten ist. Die Mikroteil-65 chen mit dieser besonderen Struktur sind besonders geeignet, wenn es erwünscht ist, Mikroteilchen in die Scheide einzulagern, um anfangs nur eine allmähliche Freisetzung des den Zyklus regulierenden Hormons 22 zu erzielen, durch das der

Monatszyklus reguliert und die durch den Gebärmutterhals hindurch erfolgende Beförderung der Mikroteilchen stimuliert wird. Auf diese Weise können die Regulierung des Monatszyklus und eine zumindest anfängliche Beförderung der Mikroteilchen zu dem Zeitpunkt eingeleitet sein, in dem der innere Kern 25 ausreichend freigelegt ist, um eine Freisetzung des eingekapselten empfängnisverhütenden Mittels 21 zu erlauben. Natürlich kann das empfängnisverhütende Mittel allein eingekapselt oder vollständig in einem Matrixmaterial des Kerns dispergiert sein, das dem Matrixmaterial 24 der Hülle gleicht oder sich von diesem unterscheidet.

In Fig. 10 wird eine Mikroteilchenstruktur mit mehreren Schichten gezeigt. Diese Mikroteilchen weisen einen inneren Kern 25 aus einem empfängnisverhütenden Mittel 21 auf, das allein vorliegt oder in einem Matrixmaterial 23 dispergiert ist. Der Kern 25 ist in einer Hülle 27 aus einem Matrixmaterial 24 eingekapselt, die ihrerseits in einer äusseren Hülle 31 aus einem Matrixmaterial 29 eingekapselt ist, das ein den Zyklus regulierendes Hormon 28 enthält. Mikroteilchen mit dieser besonderen Struktur würden in solchen Fällen erwünscht sein, bei denen nach der Einführung der Mikroteilchen in die Scheide eine Zuführung des den Zyklus regulierenden Hormons erwünscht ist. Nachdem das ganze den Zyklus regulierende Hormon freigesetzt worden ist, würde die Freisetzung des empfängnisverhütenden Mittels verzögert werden, bis sich die innere Hülle 27 in einem ausreichenden Ausmass zersetzt hat, um eine Freisetzung des empfängnisverhütenden Mittels aus dem Kern 25 zu gestatten. In der Zwischenzeit werden die Mikroteilchen befördert, so dass eine verzögerte Freisetzung des empfängnisverhütenden Mittels erzielt wird, bis die Hauptmenge der Mikroteilchen in die Gebärmutter befördert worden ist.

Was die körperliche Gestalt der Mikroteilchen betrifft, so können diese jede mögliche Form, von regelmässigen wie sphärischen oder ovalen Formen bis zu unregelmässigen Formen, annehmen. Die Gestalt der Mikroteilchen spielt für deren Beförderung keine Rolle. Im allgemeinen diffundiert bzw. verbreitet sich das Arzneimittel aus den Mikroteilchen wegen der allmählichen Zersetzung des Matrixmaterials und/oder weil das Arzneimittel durch das Matrixmaterial hindurchdringt.

Die Grösse der Mikroteilchen ist insofern wichtig, als die Mikroteilchen eine Stellvertreterwirkung für die Spermien besitzen müssen, so dass sie durch den natürlichen Beförderungsmechanismus der Geschlechtsorgane aus dem Gebärmutterhals nach oben in die Gebärmutter und schliesslich bzw. gegebenenfalls in die Eileiter befördert werden können. Wenn die Mikroteilchen zu gross sind, verursachen sie Kontraktionen des Gebärmutterhalses, durch die die Mikroteilchen hinausgetrieben bzw. ausgestossen werden. Mikroteilchen, die zu klein sind, werden nicht nach oben in die inneren Geschlechtsorgane befördert. Die Mikroteilchen haben im allgemeinen eine Grösse zwischen 20 und 70 |xm, vorzugsweise zwischen 20 und 60 (im.

Das Matrixmaterial, aus dem die Mikroteilchen gebildet werden und in dem das empfängnisverhütende Mittel und das den Zyklus regulierende Hormon dispergiert sind, ist nicht nur vom Gesichtspunkt der Stellvertreterwirkung für die Spermien aus, sondern auch im Hinblick auf die biologische Verträglichkeit wichtig. Das Material sollte keine nachteilige Wirkung auf die inneren weiblichen Geschlechtsorgane haben, damit es sich als Matrixmaterial eignet. Das Matrixmaterial sollte auch in der Hinsicht biologisch verträglich sein, dass es die Gewebe des Gebärmutterhalses oder der Gebärmutter nicht reizt; es darf nicht karzinogen sein und sollte in den Körpergeweben keine Entzündung hervorrufen. Das Matrixmaterial sollte mit den Körpergeweben verträglich sein und muss mit dem Zervixschleim misch645545

bar sein. Ein anderer wichtiger Faktor besteht darin, dass das Matrixmaterial in dem Sinne biologisch abbaubar sein muss, dass die chemischen Prozesse des Körpers dazu in der Lage sind, das Polymer schliesslich abzubauen, damit es sich nicht im Körper ansammelt. Das Matrixmaterial sollte auch die Fähigkeit besitzen, dass es sich in Form des Mikroteilchens über einen Zeitraum, der mindestens dem Intermen-struum entspricht, langsam zersetzt. Beispiele für geeignete polymere Materialien sind Polymere bzw. Polykondensate der Glykolsäure, Polymere bzw. Polykondensate der d,l-Milchsäure, deren Copolymere usw. Beispiele für andere geeignete Matrixmaterialien sind Materialien wie Glycerinmo-no- und -distearat. Beispiele für weitere Matrixmaterialien sind Materialien, die sich im neutralen Milieu des Gebärmutterhalses zersetzen.

Bei der Herstellung der antikörper- oder antigenhaltigen Mikroteilchen können im wesentlichen alle bekannten Antigene oder Antikörper in die Mikroteilchen einverleibt werden, jedoch werden vorzugsweise die Antikörper oder Antigene eingesetzt, die in besonderem Masse zur Behandlung von Zuständen und Krankheiten der inneren Geschlechtsorgane angewandt werden. Beispiele für geeignete Typen von Antigenen, die in die erfindungsgemässen Mikroteilchen einverleibt werden können, sind bakterielle und virale Pathoge-ne von Mensch und Tieren, jedoch können auch Enzyme und andere biologische Faktoren eingesetzt werden, die mit dem Fortpflanzungsprozess verbunden sind. Beispiele für geeignete pathogene Antigene sind Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, Herpes-Virus (hominis, Typ 1 und 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Streptococcus coli Gruppe' B, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Granuloma inguinale, Lymphopathia venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Perde-Herpes-Virus 1, Pferde-Arteritis-Virus, IBR-IBP-Virus, BVD-MB-Virus, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinoba-cillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium pyogenes, Actinobacillus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiper-dum, Babesia caballi, Clostridium tetani und Corynebacterium equi.

Geeignete Beispiele für Enzyme, die mit dem Fortpflanzungsprozess Verbunden sein können, sind Ribonuclease, Neuramidinase, Trypsin, Glykogenphosphorylase, Sper-mien-Lactatdehydrogenase, Spermien-Hyaluronidase, Ade-nosintriphosphatase, alkalische Phosphatase, alkalische Phosphatasèesterase, Aminopeptidase, Trypsin-Chymotryp-sin, Amylase, Muramidase, Akrosom-Proteinase, Diestera-se, Glutaminsäuredehydrogenase, Bernsteinsäuredehydroge-nase, ß-Glykolophosphatase, Lipase, ATP-ase-a-peptat-y-glutamylotranspeptidase, Sterol-3-ß-ol-dehydrogenase und DPN-Di-aprorase.

Geeignete Beispiele für Hormone, die als Antigene wirken, sind die gonadotropen Chorionhormone des Menschen, das Plazentalactogen des Menschen, Progesteron, Östradiol usw. Beispiele für andere Antigene sind die unter dem Namen «embryonale zellulare Antigene» bekannten Antigene, die auf der Zellularoberfläche des Trophoblasten und nur bei diesem Auftreten. Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Pathogenen können auch Mischungen von Pathogenen, die die weiblichen Geschlechtsorgane infizieren können, in Mikroteilchen einverleibt werden.

Beispiele für Antikörper zur passiven Immunisierung, die in Mikroteilchen einverleibt werden können, sind diejenigen,

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die den vorstehend beschriebenen Antigenen entsprechen, den durch die Geschlechtsorgane nicht ausgeschieden, und die für die aktive Immunisierung effektiv sind. Auch Anti- aus diesem Grund ist die systemische Immunisierung kein ef-

körper, die gegen Spermien, Eier, Produkte der Empfängnis fektives Verfahren für die Erzeugung von Antikörpern in usw. effektiv sind, können eingesetzt werden. den Fluiden des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter und

Wenn die Antigen oder Antikörper enthaltenden Mikro- s der Eileiter.

teilchen einer Patientin verabreicht werden, erfolgt die Ver- Ein anderer Gesichtspunkt der aktiven Immunisierung abreichung in einer solchen Menge, dass die erwünschte täg- bezieht sich auf die Fruchtbarkeit. In diesem Falle werden liehe Dosierungshöhe des Antigens oder Antikörpers in einer durch die Beförderung von antigenhaltigen Mikrokapseln in Menge zugeführt wird, die ausreicht, um über die gewünsch- den Gebärmutterhals, die Gebärmutter und die Eileiter te Zeitperiode die gewünschte Antwort bzw. Immunantwort 10 Spermien-Antigene zugeführt. Das Antigen, das über einen hervorzurufen. Dies würde bei einem Antigen einer Menge Dauerzeitraum langsam freigesetzt wird, stimuliert die sekre-von etwa 0,5 bis 1 mg des Antigens pro Tag über einen Zeit- torischen Gewebe der Organe, so dass in die Fluidschicht, räum von 7 bis 14 Tagen entsprechen. Der für eine Verstär- die die inneren Organe bedeckt, bei denen es sich im wesent-kungs- bzw. Wiederholungsimmunisierung erforderliche Do- lichen um den Gebärmutterhals, die Gebärmutter und die sierungsbereich würde von 0,5 bis 1 mg pro Tag über einen 15 Eileiter handelt, schützende Antikörper ausgeschieden wer-Zeitraum von 24 h variieren. Hinsichtlich der passiven Im- den. Nach der Begattung und der Einführung von Sperma in munisierung über die Verabreichung eines Antikörpers steht die Scheide verursachen Antikörper im Zervixschleim eine die Gewichtsmenge des verabreichten Antikörpers nicht not- Agglutination der Spermien im Gebärmutterhals und ver-wendigerweise in einer direkten Beziehung zu der verwirk- hindern eine weitere Beförderung der Spermien in die Gelichten therapeutischen Wirkung. Der Titer des Antikörpers 20 bärmutter. Die Antikörper gegen die Spermien verursachen oder die biologische Wirksamkeit ist der wichtige Faktor . nicht nur durch die Agglutination, sondern auch durch an-vom Standpunkt der Dosierung für eine passive Immunisie- dere Vorgänge eine Inaktivierung der Spermien.

rung. Der Titer eines Antikörpers bezieht sich auf die maxi- Zur Formulierung der ein empfängnisverhütendes Mittel male Verdünnung des Antikörpers, die in einer Testsituation enthaltenden erfindungsgemässen Mikroteilchen kann jedes eine Wirkung hervorruft. Ebenso sind zwei verschiedene Zu- 2s empfängnisverhütende Mittel eingesetzt werden, das, insbe-

bereitungen eines Antikörpers nicht auf Basis der Gewichts- sondere bei der Frau oder bei Säugetieren, die erwünschte menge vergleichbar, weil sie eine verschiedene biologische empfängnisverhütende Wirkung hat.

Wirksamkeit haben. Für jeden Antikörper, der durch eine Beispiele für geeignete empfängnisverhütende Mittel sind erfindungsgemässe Verwendung verabreicht werden soll, spermicide Verbindungen wie Nonylphenoxypolyoxyäthy-

stellt ein immunologischer Titer von 1:500 die minimale bio- 30 lenäthinol, Benzethoniumchlorid, (Benzyldimethyl-[(2-

logische Wirksamkeit dar. Ausserdem sollte die Geschwin- (l,l,3,3-tetramethylbutylphenoxy)-äthoxy)-äthyl]-ammo-

digkeit, mit der das Immunoglobulin oder der Antikörper niumchlorid), Chlorindanol (7-Chlor-4-indanol) usw. und dem Gebärmutterhals, der Gebärmutter und den Eileitern natürliche und synthetische Honnone wie Progesteron (A4-

zugeführt werden, 0,1 mg des Antikörpers pro Tag nicht Pregnen-3,20-dion), Östradiol (ÖstradioI-3,17ß-dicypionat),

überschreiten. Jede Dosierungsgeschwindigkeit, die unter 35 Norethindron (17-Hydroxy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-

diesem Wert liegt und in bezug auf das Hervorrufen einer on), Norgestrel (d,l-13ß-Äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4-

therapeutischen Antwort effektiv ist, ist vertretbar. gonen-3-on), Ethynodioldiacetat (3(3,17ß-Diacetoxy-17a-

Die Antigen, Antikörper oder empfängnisverhütende äthinyl-4-estreh), Lynestrenol (17a-Äthinylöstr-4-en-17ß-ol),

Mittel enthaltenden Mikroteilchen können in geeigneter Medroxyprogesteronäcetat )17ß-Hydroxy-6a-methyIpregn-

Weise durch ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von 40 4-en-3,20-dion), Dimethisteron (17ß-Hydroxy-6a-methyl-17-

arzneimittelhaltigen Mikroteilchen hergestellt werden. Zwar l-propinyl-androst-4-en-3-on), Megestrolacetat (17a-Hy-

ist die Menge des Antigens oder des Antikörpers und des droxy-6-methyl-pregna-4,6-dien-3,20-dionacetat), Chlorma- :

den Menstruationszyklus regulierenden Hormons, falls ein dinonacetat (6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-

solches vorhanden sein soll, nicht entscheidend, jedoch soll- dionacetat), Äthinylöstradiol (17a-Äthinyl-l,3,5(10)-östra-

ten die Mikroteilchen normalerweise etwa 10 bis 60 Gew.-%, 45 trien-3ß-diol), Mestranol (3-Methoxy-19-nor-17a-pregna-

vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-% und insbesondere 10 bis 25 l,3,5(10)-trien-20-in-17-ol) usw. Eine andere Gruppe von

Gew.-%, des Antikörpers oder Antigens enthalten. Verbindungen, die für die erfindungsgemässen Mikroteil-

In der klinischen Medizin wird die primäre Begrenzung chen eingesetzt werden können, verursacht bei Frauen oder für die Erzeugung einer passiven Immunisierung bei einem Säugetieren einen frühzeitigen Abort. Beispiele für geeignete

Patienten mittels Verabreichung von Antikörpern dadurch 50 Verbindungen, die eine abortive Wirkung haben, sind Anti-

festgelegt, dass Antikörper, die in Tieren produziert worden histamine, Cytotoxine, Mutterkornalkaloide, Hormone,

sind, relativ oft eine Serumkrankheit oder Anaphylaxie ver- Prostaglandine wie die Prostaglandind Ez und F2 (1 la,

Ursachen, wenn sie in Menschen als Empfänger injiziert wer- 15(S)-Dihydröxy-9-ketoprosta-5-cis-13-transdiensäure bzw.

den. Erfindungsgemäss wird dieses Problem jedoch durch 9 a, 11 a-15(S)-Trihydroxy-prosta-5-cis-13-trans-diensäure,

die lokale Zufuhr von Mikroteilchen umgangen, weil nicht 55 sympatholytische Verbindungen usw. Natürlich können nur kleinere Dosen der Antikörper erforderlich sind, son- auch Mischungen verschiedener empfängnisverhütender dern auch eine systemische Verabreichung von Antikörpern Mittel eingesetzt werden, bei denen die einzelnen Verbindun-

vermieden wird. gen biologisch verträglich sind.

In einigen Fällen, z. B. für einen dauernden Schutz gegen Die Menge der in die Scheide eingeführten Mikroteilchen

Infektionskrankheiten, ist eine aktive Immunisierung vor- 6o hängt von der Menge des empfängnisverhütenden Mittels teilhafter als eine passive Immunisierung. Bei der Zuführung ab, die der Gebärmutter und den Eileitern zugeführt werden eines Antigens zur Gebärmutter und den Eileitern durch die muss, um die gewünschte empfängnisverhütende Wirkung erfindungsgemässen Mikroteilchen werden daher Antikör- zu erzielen. Bei Hormonen, die eine empfängnisverhütende per ausgeschieden, die nicht nur zu der erwünschten immu- Wirkung hervorrufen, liegt die Dosis des zu verabreichenden nologischen Wirkung führen, sondern im Vergleich mit dem 65 Hormons im Bereich von 20 bis 1000 [ig pro Tag. Im Falle

Typ der Antikörper, die als Antwort auf eine systemische der spermiciden empfängnisverhütenden Mittel ist es an den

Immunisierung produziert werden, auch strukturell und meisten Tagen des Menstruationszyklus nicht notwendig,

grundsätzlich einzigartig sind. Systemische Antikörper wer- eine tägliche Dosis zu verabreichen. Es ist nur an einigen Ta-

gen rund um die Zyklusmitte, wenn eine Empfängnis möglich ist, notwendig, ein spermicides Mittel in einer zur Empfängnisverhütung ausreichenden Dosierungshöhe zu verabreichen. Im allgemeinen führt eine tägliche Dosis von 25 bis 1000 ng über einen Zeitraum von 7 Tagen, die etwa in der Zyklusmitte liegen, zu der gewünschten Wirkung. Andere Arten von empfängnisverhütenden Mitteln, die verwendet werden können, wie es vorstehend dargelegt wurde, enthalten Abortivmittel. Die Verabreichung dieser Abortivmittel sollte sofort an eine ausgelassene Menstruationsperiode folgen, und zwar 3 bis 5 Tage lang in einer Dosis von 1 bis 500 mg pro Tag.

Bei der Herstellung von erfindungsgemässen Mikroteilchen können alle bekannten Verfahren zur Bildung von Mikroteilchen angewendet werden. Die Auswahl eines bestimmten Verfahrens hängt hauptsächlich von den technischen Anforderungen des Matrixmaterials und von der besonderen Weise ab, in der die Mikroteilchen verwendet werden sollen. Im allgemeinen können die Mikroverkapselungs-verfahren in drei Grundtypen eingeordnet werden: (1) Phasentrennungsverfahren, z.B. Verfahren der Trennung von wässrigen und organischen Phasen, Schmelzdispersion und Sprühtrocknung; (2) Reaktionen an Grenzflächen, z.B. die Grenzflächenpolymerisation, die Polymerisation in situ und die chemische Abscheidung aus der Dampfphase und (3) physikalische Verfahren. z.B. die Fliessbett-Sprühbeschicht-ung, die Zentrifugalbeschichtung mit einer und mit mehreren Düsen bzw. Offnungen, die elektrostatische Beschichtung und die physikalische Abscheidung aus der Dampfphase.

Die erfindungsgemässen Mikroteilchen können durch eine Vielzahl von Verfahren in die Scheide eingeführt werden. Vorzugsweise wird eine festgelegte Anzahl von Mikroteilchen in einen Behälter einverleibt, der für eine leichte Einführung von Hand in die Scheide bestimmt ist. Der zum Einführen dienende Behälter sollte aus einem biologisch abbaubaren Material hergestellt sein, das sich innerhalb von Minuten nach dem Einbringen in die Scheide auflöst und so die Mikroteilchen entlässt. Gelatinekapseln vom pharmazeutischen Typ können geeigneterweise als Zuführungseinrich-tung für Mikroteilchen verwendet werden. Die Dosishöhe kann durch Erhöhung oder Verminderung der Anzahl der Mikroteilchen in der Zuführungseinrichtung verändert werden. Natürlich können als Variationsmöglichkeiten andere Verfahren oder dieses bevorzugte Verfahren angewandt werden. Zum Beispiel können die Mikroteilchen unter Bildung eines festen Vaginalzäpfchens geformt werden, das die einfachste und direkteste Anwendungsmethode der Mikroteilchen bietet, indem man ein geeignetes Suspensionsmedium wie Gelatine einsetzt. Als Suspensionsmedium für Mikroteilchen können Kremen, Gelees, Schäume oder Flüssigkeiten eingesetzt werden. Zubereitungen dieser Art können durch Verwendung einer auffüllbaren Spritze oder bestimmter, unter Druck stehender Vorrichtungen für die Einführung in die Scheide, z.B. einer Aerosolvorrichtung, oder von zu quetschenden Tuben oder Kolben in die Scheide eingeführt werden. Eine Vielzahl von verschiedenen Typen von Verabreichungsvorrichtungen, die für die Einführung von pharmazeutischen Mitteln in die Scheide und in den Mastdarm vorgesehen sind, werden allgemein verwendet. Auch eine Gelatinekapsel ist ein geeigneter Träger für die Zuführung von Mikroteilchen.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von progesteronhaltigen Polymilchsäure-Mikrokapseln

2,5 g Progesteron und 10,0 g d-1-Polymilchsäure wurden

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in 38 g Methylenchlorid aufgelöst. Die resultierende, zähflüssige Lösung wurde in einen 250-ml-Kessel hineingegossen, der 120 ml einer 5 Gew.-%igen, wässrigen Polyvinylal-kohollösung enthielt. Die erhaltene Dispersion wurde mit etwa 200 U/min gerührt, bis sich eine stabile Emulsion gebildet hatte, deren Tröpfchen einen Durchmesser im Bereich von 50 bis 100 pm hatten. An die Emulsion wurde ein Vakuum angelegt, bis sie zu schäumen begann, worauf die Rührgeschwindigkeit auf 600 U/min herabgesetzt wurde. Nach 2 h war der grösste Teil des Methylenchlorids verdampft. Des weiteren war kein kontinuierliches Rühren erforderlich, um die in Entwicklung befindlichen Mikrokapseln an einer Zusammenballung zu hindern. Danach wurde die Emulsion zentrifugiert, die wässrige Polyvinylalkohol-lösung wurde dekantiert, und die Mikrokapseln wurden wieder in 150 ml entionisiertem Wasser suspendiert. Danach wurde über einen Zeitraum von etwa 18 h an die gerührte, wässrige Suspension kontinuierlich ein Vakuum angelegt. Darauf wurde die Suspension zentrifugiert, und die erhaltenen Mikrokapseln wurden mit Wasser gewaschen und dann durch Vakuumfiltration gesammelt. Die Mikrokapseln wurden bei Raumtemperatur über Nacht unter einem starken Vakuum getrocknet und dann gesiebt, wobei eine Fraktion zwischen 43 und 61 (im erhalten wurde. Durch dieses Verfahren wurden Mikrokapseln erhalten, die 22+1,5 Gew.-% Progesteron enthielten.

Beispiel 2 Herstellung von progesteronhaltigen Glycerinmonostearat-Mikrokapseln

1,0 g Progesteron wurden zu 4 g geschmolzenem Glyce-rinmonostearat hinzugegeben, und ein Teil der geschmolzenen Mischung wurde in den Vorratsbehälter eines Schmelzsprühgeräts hineingegossen und auf 167 °C erhitzt. Zur Kühlung wurden 601/min Stickstoff in das Gerät hineinströmen gelassen, während der Strom des zum Aerosolisieren der geschmolzenen Mischung in das Sprühgerät eingeführten Stickstoffs auf die maximale Geschwindigkeit von 5,751/min eingestellt wurde. Das Aerosol wurde intermittierend versprüht, und die Mikrokapseln wurden gesammelt und gesiebt, wobei eine Grössenfraktion zwischen 43 und 61 um gesammelt wurde. Die durch dieses Verfahren hergestellten Mikrokapseln waren sphärisch und enthielten eine theoretische Füllung von 20 Gew.-% Progesteron.

Test

4 Pavianweibchen wurden d,l-Polymilchsäure-Mikrokapseln injiziert, die 7,87 mg Progesteron enthielten, während 5 Pavianweibchen durch vaginale Verabreichung mit d,l-Polymilchsäure-Mikrokapseln behandelt wurden, die 7,87 mg Progesteron enthielten. Alle Paviane wurden am 5. Tage behandelt, und Biopsien der Gebärmutter wurden am 12. Tage vorgenommen. Auch der tägliche Blutspiegel von Östradiol und Progesteron wurde gemessen. Die Ergebnisse der täglichen Bestimmungen werden in Fig. 11 gezeigt, wobei Fig. 11A den Progesteronund den Östradiolspiegel für die intramuskuläre Injektion der Mikrokapseln zeigt, während in Fig. IIB der Progesteron- und der Östradiolspiegel für die vaginale Verabreichung der Mikrokapseln gezeigt wird. Es ist offensichtlich, dass bei den durch intramuskuläre Injektion behandelten Pavianen eine höhere Blutspiegelkonzentration von Progesteron gefunden wird als bei den vaginal behandelten Pavianen. Es gibt zwei Möglichkeiten zur Erklärung dieser Tatsache: (1) Nicht alle Mikrokapseln, die in die Scheide hineingebracht wurden, verbleiben über den 7-tägigen Behandlungszeitraum im Körper; (2) das Progesteron, das nach dem Hineinbringen der Mikrokapseln in die Scheide aus diesen freigesetzt wird, erreicht den Blutstrom

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nicht vollständig. Diese Möglichkeiten leisten wahrschein- deutlich sichtbar (siehe Fig. 13b). Durch die kontinuierliche lieh beide einen Beitrag zu den Unterschieden im systemi- Behandlung mit Progesteron zwischen dem 5. und dem 12. sehen Progesteronspiegel zwischen den zwei Behandlungs- Tage wird die Bildung von zahlreichen Vorsprüngen in gruppen. Wenn die systemische Zuführung von Progesteron Form von Mikrovilli verursacht. Auf den Epitheloberflä-allein betrachtet und die Möglichkeit der lokalen, direkten s chen von Pavianen, die durch Injektion behandelt werden, Zuführung zur Gebärmutter bei den intravaginal behandel- treten Mikrovilli in gleichmässiger Verteilung auf, während ten Tieren ausgeschlossen wird, ist es logisch, bei Pavianen, sie bei Pavianen, die intravaginal behandelt wurden, in Form die durch Injektion behandelt wurden, eine intensivere gesta- von einzelnen bzw. getrennten, fleckenförmigen Bereichen gene Wirkung als bei vaginal behandelten Pavianen zu er- auftreten. Die fleckenförmige, ungleichmässige Verteilung warten. Die Ergebnisse von Dosis-Ansprech-Experimenten io von Mikrovilli tritt in Form von Bereichen, bei denen den unterstützen diese Erwartung. Diese Vermutung wird jedoch Epithelzellen Mikrovilli fehlen, und anderen Bereichen, bei durch eine vergleichende histologische Prüfung der Biopsien denen die Mikrovilli hinsichtlich der Grösse variieren, auf. des Endometriums der Paviane nicht gestützt. Die histologi- Diese ungleichmässige Verteilung einer durch Progesteron sehe Prüfung zeigt keine signifikante Verminderung der hervorgerufenen Veränderung in der Morphologie des Ober-Höhe der durch Progesteron hervorgerufenen sekretorischen is flächenepithels zeigt lokalisierte Bereiche der Stimulation Aktivität bei durch intravaginale Verabreichung behandel- durch Progesteron an. Im Anschluss an eine systemische Zu-ten Pavianen im Vergleich mit Pavianen, die durch intramus- führung erhalten alle Bereiche des Endometriums eine kuläre Injektion behandelt worden waren. Dies ist im Hin- gleichmässige Dosis des Arzneimittels, während bei der loka-blick auf den Unterschied im systemischen Progesteronspie- len Zuführung bestimmte Bereiche höhere oder niedrigere gel etwas unerwartet. Tatsächlich wird durch diesen anschei- 20 Dosen erhalten können, was davon abhängt, wo die Mikronend widersprüchlichen Befund die Möglichkeit der lokalen kapseln innerhalb der Gebärmutter lokalisiert sind. Zuführung von Progesteron bei den vaginal behandelten Pa- In den Fig. 14A und 14B werden der mittlere Progeste-vianen bestätigt. Die Fig. 12a und 12b zeigen das histologi- ron-Spiegel und der mittlere Östradiol-Spiegel von Pavianen sehe Aussehen des Endometriums eines Pavianweibchens, verglichen, die entweder durch intramuskuläre Injektion das durch intravaginale Verabreichung von Mikrokapseln 25 (Fig. 14A) oder durch intravaginale Verabreichung behandelt wurde, die 7,87 mg Progesteron enthielten (mit H (Fig. 14B) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen 4- E gefärbtes Gewebe bei 20- bzw. 100-facher Vergrösse- mit einer Dosis von 1,57 mg Progesteron enthaltenden Mi-rung). In den Fig. 12c und 12d wird das gleiche Gewebe (mit krokapsetn behandelt worden waren. Diese niedrige Dosis PAS gefärbt) bei 20- bzw. 100-facher Vergrösserung gezeigt. von Mikrokapseln hat einen in geringfügigem Masse hem-

Ein zweiter Weg für einen histologischen Beweis, der die 30 menden Effekt auf den Östradiol-Spiegel, wenn sie durch Inlokale Zuführung von Progesteron bei den vaginal behandel- jektion verabreicht wird, und sie hat keinen Effekt, wenn sie ten Tieren bestätigt, ergibt sich aus der Beobachtung, dass intravaginal verabreicht wird. Bei Pavianen, die durch Injek-durch Progesteron hervorgerufene Veränderungen in der Hi- tion behandelt wurden, ist exogenes Progesteron zwischen stologie des Endometriums bei Pavianen, die durch Infektio- dem 5. und dem 12. Tage mit einem niedrigen Blutspiegel nen behandelt worden sind, im ganzen Endometrium gleich- 35 vorhanden. Bei Pavianen, die auf vaginalem Wege behandelt mässig verteilt sind, während die Effekte bei Pavianen, die wurden, konnte jedoch innerhalb des Empfindlichkeitsbe-durch intravaginale Einführung der Mikrokapseln behandelt reichs des Analysenverfahrens zwischen dem 5. und dem 12. worden sind, lokalisiert sind und von Drüse zu Drüse variie- Tage kein exogenes Progesteron im Blut festgestellt werden, ren, wobei die Intensität der Stimulation in den Oberflächen- Auf der Basis der in Fig. 14 gezeigten, vergleichenden drüsen, die unter dem Oberflächenepithel liegen, auffällig ist 40 Angaben zu den Hormonen und beim Ausschliessen der (Fig. 12). Die Abwesenheit von subnuklearen Vakuolen in Möglichkeit einer lokalen Zuführung scheint es logisch, zu den Oberflächendrüsen bei durch Injektion behandelten Pa- erwarten, dass die Histologie des Endometriums der vaginal vianen und die grosse Menge der subnuklearen Vakuolen, behandelten Paviane dem bei normalen, zur Kontrolle nicht die in den Oberflächendrüsen von intravaginal behandelten behandelten Tieren beobachteten Muster ähnelt. Die logi-Pavianen auftreten, beweisen die lokale intrauterine Zufüh- 45 sehe Grundlage für diese Erwartung liegt darin, dass der rung von Progesteron bei den intravaginal behandelten Pa- Progesteron- und der Östradiol-Blutspiegel bei Pavianen, die vianen. auf intravaginalem Wege mit der niedrigen Dosis der Mikro-Eine vergleichende Untersuchung der Morphologie des kapseln behandelt worden sind, mit dem normalerweise auf-Oberflächenepithels durch Raster-Elektronenmikroskopie tretenden Blutspiegel identisch ist. Daher besteht auf Basis erbringt einen weiteren Beweis für lokalisierte gestagene Ef- so der endokrinen Daten wenig Grund zur Erwartung von fekte im Anschluss an die intravaginale Behandlung mit den durch Hormon hervorgerufenen Veränderungen in der Hi-Mikrokapseln. In Fig. 13 wird die Morphologie der Gebär- stologie des Endometriums. Für die Tiere, die durch Injek-mutterepithel-Oberfläche verglichen. Es zeigen: tion behandelt worden sind, gilt jedoch nicht die gleiche Er-

Fig. 13a das normale Pavian-Endometrium am 12. Tage klärung, weil zwischen dem 5. und dem 12. Tage im An-

ohne Behandlung; ss schluss an die Behandlung ein feststellbarer Progesteronspie-

Fig. 13b das normale Endometrium am 20. Tage ohne gel im Blut gefunden wurde. Ausserdem scheinen die Östra-

Behandlung; diol-Blutspiegel im Vergleich mit den normalen Östradiol-

Fig. 13c das Endometrium am 12. Tage im Falle der Be- Spiegeln bei zur Kontrolle nicht behandelten Tieren etwas handlung durch intramuskuläre Injektion von 7,87 mg Pro- herabgesetzt zu sein. Wieder stehen die histologischen Be-

gesteron enthaltenden Mikrokapseln und 60 funde im Widerspruch zu den erwarteten Ergebnissen. Trotz

Fig. 13d das Endometrium am 12. Tage im Falle der Be- des Fehlens von messbarem, systemischen Progesteron bei handlung durch intravaginale Einführung von 7,87 mg Pro- Pavianen, die auf vaginalem Wege behandelt wurden, zeigt gesteron enthaltenden Mikrokapseln. das Endometrium deutliche gestagene Effekte.

Progesteron ruft die Bildung von ausgeprägten Vor- Die Prüfung der Morphologie des Oberflächenepithels

Sprüngen in Form von Mikrovilli auf der luminalen Oberflä- 65 durch Raster-Elektronenmikroskopie zeigt das häufige Auf-

che der glandulären Epithelzellen hervor. Vor der Ovulation treten von Mikrovilli, was einen klaren Beweis für die Stimu-

(man vergleiche Fig. 13a) sind normalerweise keine Mikro- Iierung durch Progesteron darstellt (siehe Fig. 15). Die villi vorhanden, sie werden jedoch nach der Ovulation relativ Fig. 15a und 15b sind Mikrophotographien des Oberflä-

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chenepithels des behandelten Pavians am 12. Tage des Menstruationszyklus mit niedriger (9600) und hoher (18 240) Vergrösserung. Fig. 15c ist eine Mikrophotographie des Epithels und zeigt auf der Oberfläche des Epithels Progesteron enthaltende Mikrokapseln, während Fig. 15d eine Mi- 5 krophotographie der Mikrokapseln selbst ist. Zwar könnten die durch Progesteron hervorgerufenen Veränderungen in der Histologie des Endometriums als Antwort auf systemisches Progesteron auftreten, das wegen seiner zu geringen Konzentration durch das angewandte Analysensystem nicht io gemessen werden konnte, es ist jedoch eine wahrscheinlichere Erklärung, dass die durch Progesteron hervorgerufenen Veränderungen ein Ergebnis der direkten, lokalen, intrauterinen Zufuhr von Progesteron sind.

Der wichtigste Punkt, der betont werden muss, ist die ' is Tatsache, dass mit einer niedrigen Dosis von Mikrokapseln (d.h. mit 7,87 mg Progesteron) in dem Endometrium sekretorische Veränderungen hervorgerufen wurden. Ausserdem wurde eine mit den Veränderungen verbundene Antwort bzw. Reaktion auf die Dosis gezeigt, wodurch nahegelegt 20 wird, dass es möglich sein sollte, durch Erhöhung der Dosis einen Effekt zu erzielen, der zur Hemmung der Fortpflanzungsfunktion ausreicht.

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In den Fig. 16A und 16B wird das Muster der kontraktilen Aktivität des Gebärmutterhalsmuskels von zwei Pavianweibchen am gleichen Tage des Menstruationszyklus verglichen. Ein spezieller Messfühler bzw. Messgrössenwandler, der so gjbaut war, wie es von W.D. Blair und L.R. Beck in Ovum Transportand Fertility Regulation, 1976, S. 41-74, Scriptor Publication (Copenhagen) beschrieben wird, wurde in den Gebärmutterhals jedes Pavianweibchens hineingebracht und zur Messung des in den Figuren gezeigten Diagramms der Gebärmutterhalskontraktionen eingesetzt. Der Messfühler bzw. Messgrössenwandler wurde mit einem Streifenschreiber verbunden. Fig. 16A zeigt die Ergebnisse, die bei einem Pavianweibchen erzielt wurden, das durch Einführung von östradiolhaltigen Mikroteilchen in die Scheide behandelt worden war, während die Ergebnisse, die bei einem zur Kontrolle nicht mit Mikroteilchen behandelten Pavianweibchen erhalten wurden, in Fig. 16B gezeigt werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung sowohl die Frequenz als auch die Amplitude der Gebärmutterhalskontraktionen stimuliert. Diese Kontraktionen bewegen die Mikroteilchen durch das System.

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8 Blatt Zeichnungen

Claims (10)

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   PATENTANSPRÜCHE

   1. Mikroteilchen zur Behandlung der inneren weiblichen Geschlechtsorgane, dadurch gekennzeichnet, dass sie

   (a) ein Antigen oder einen Antikörper und ein den Menstruationszyklus regulierendes Hormon oder

   (b) ein empfängnisverhütendes Mittel und ein den Menstruationszyklus regulierendes Hormon enthalten, die in zumindest ein biologisch verträgliches und biologisch abbaubares Matrixmaterial einverleibt sind, wobei die Mikroteilchen nach ihrer Einführung in die Scheide durch den natürlichen Beförderungsmechanismus der inneren weiblichen Geschlechtsorgane durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter und in die Eileiter befördert werden können.
2. 2. Mikroteilchen nach Anspruch 1 zur aktiven oder passiven Immunisierung der inneren weiblichen Geschlechtsorgane, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Antigen oder einen Antikörper, die in ein biologisch verträgliches und biologisch abbaubares Matrixmaterial einverleibt sind, in einer Menge enthalten, die dazu ausreicht, eine Immunantwort hervorzurufen, wobei die Mikroteilchen nach ihrer Einführung in die Scheide durch den natürlichen Mechanismus der inneren weiblichen Geschlechtsorgane durch den Gebärmutterhals in die Gebärmutter befördert werden können.
3. 3. Mikroteilchen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Grösse von 20 bis 70 um haben und als Matrixmaterial ein Polymer bzw. Polykondensat von Milchsäure oder Glykolsäure oder ein Copolymer von Gly-kolsäure und Milchsäure enthalten.
4. 4. Mikroteilchen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10 bis 60 Gew.-% des Antigens oder Antikörpers enthalten.
5. 5. Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Antigen von einem bakteriellen oder viralen Pathogen hergeleitet ist und dass der Antikörper auf ein Antigen aus einem viralen oder bakteriellen Pathogen anspricht.
6. 6. Mikroteilchen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein den Menstruationszyklus regulierendes Hormon und ein empfängnisverhütendes Mittel enthalten, die in ein Matrixmaterial einverleibt sind, und dass sie eine Sper-mien-Stellvertreterwirkung besitzen, wobei das empfängnisverhütende Mittel in dem Fall, dass es ein empfängnisverhütendes Hormon ist, ein von dem den Menstruationszyklus regulierenden Hormon verschiedenes Hormon ist und wobei das den Menstruationszyklus regulierende Hormon den natürlichen Beförderungsmechanismus stimulieren kann, nachdem die Mikroteilchen in die Scheide eingeführt worden sind.
7. 7. Mikroteilchen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Grösse von 20-70 um haben und, dass das biologisch abbaubare und biologisch verträgliche Matrixmaterial aus Polymeren bzw. Polykondensaten von Glykolsäure, Polymeren bzw. Polykondensaten von Milchsäure und Mischungen davon ausgewählt worden ist.
8. 8. Mikroteilchen nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das den Menstruationszyklus regulierende Hormon, das die Beförderung hervorruft, ein Östrogen oder ein Gestagen ist.
9. 9. Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass das empfängnisverhütende Mittel ein aus Progesteron, Östradiol, Norethindron, Norg-estrel, Ethynodioldiacetat, Lynestrenol, Medroxyprogeste-ronacetat, Dimethisteron, Megestrolacetat, Chlormadinona-cetat, Äthinylöstradiol und Mestranol ausgewähltes Hormon ist.
10. 10. Mittel zur Behandlung der inneren weiblichen Geschlechtsorgane, enthaltend Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Zäpfchens, einer Crème, eines Gelees, eines Schaums oder einer Flüssigkeit mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel bzw. einer pharmazeutisch verträglichen Hülle formuliert ist.

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