DE2940146C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung der inneren weiblichen Geschlechtsorgane, das ein biologisch verträgliches und abbaubares Matrixmaterial, ein Immunisierungsmittel, ein Hormon und/oder einen anderen Wirkstoff aufweist.

In der DE-OS 27 09 488 ist ein biologisch aktives Mittel beschrieben, das aus einer biologisch abbaubaren Matrix und einer darin enthaltenen biologisch aktiven Substanz in Form eines Antigens, Hormons, Antibiotikums oder Antiallergikums besteht. Dieses Mittel wird durch Implantation oder Injektion appliziert, wobei die biologisch aktive Substanz verzögert, ununterbrochen oder in periodischen Zeitabständen freigesetzt wird. Das biologisch aktive Mittel liegt dabei in Form von kleinen Kügelchen vor, die einen Durchmesser von mehreren mm haben.

In der US 35 94 468 ist ein empfängnisverhütendes Mittel beschrieben, das in die Scheide eingeführt wird und eine bestimmte Wirkstoffkombination aufweist. Hierbei besitzt dieses Mittel noch eine germizide Wirkung. Es kann in Form von Mikrokapseln angewendet werden, wobei als Hüllmaterial Gelatine verwendet wird. Über die Größe der Mikrokapseln ist jedoch keine Aussage gemacht.

In der US 37 73 919 werden Mikrokapseln aus Polylactid beschrieben, die eine Depotsubstanz mit Hormon als Wirkstoff enthalten und entweder injiziert oder subkutan oder intramuskulär implantiert werden. Die Wirkstoffpartikel können eine Größe von 1 bis 2000 µm aufweisen; über die Gesamtgröße der Mikrokapseln (Wirkstoffpartikel+Kapselhülle) wird jedoch nichts ausgesagt.

Die US 38 75 300 betrifft ein Verhütungsmittel, welches in einer faserartigen Masse auf Zellulose-Basis verabreicht wird. Dieses pharmazeutische Mittel hat jedoch den Nachteil, daß sich das Fasermittel nicht biologisch abbaut und daß das Mittel bei Applikation in die Vagina lediglich dort wirkt.

In der US 38 87 699 wird eine Depotsubstanz beschrieben, die eine Hormonwirksubstanz enthalten kann und die injiziert wird oder oral verabreicht wird. Der Wirkstoff ist in Polylactidkügelchen eingehüllt, über dessen Größe wiederum keine Aussagen gemacht werden. Zur ortsspezifischen Wirkung müssen die Kügelchen implantiert werden.

Nachteilig an den pharmazeutischen Mitteln des zitierten Stands der Technik ist, daß diese sich bei direkter Applikation in die Vagina nicht selbst zum Uterus transportieren, entsprechend dem natürlichen Transport der Samenzellen.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein pharmazeutisches Mittel zur Verfügung zu stellen, das sich selbst zum Uterus transportiert, entsprechend dem natürlichen Transport der Samenzellen.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß das pharmazeutische Mittel in Form von Mikroteilchen einer Größe zwischen 20 µm und 70 µm ausgebildet ist.

Die beigefügten Zeichnungen werden nachstehend kurz erläutert.

Fig. 1 zeigt das pharmazeutische Mittel in Form eines monolithisch aufgebauten Mikro­ teilchens.

Fig. 2 zeigt das pharmazeutische Mittel in Form von Mikroteilchen, die aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle gebildet sind, wobei der Kern aus dem pharmazeutischen Mittel in einem Matrixmaterial und die Hülle aus Matrixmaterial besteht.

Fig. 3 zeigt das pharmazeutische Mittel in Form von Mikroteilchen, die aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle gebildet sind, wobei der Kern aus dem pharmazeutischen Mittel und die Hülle aus Matrixmaterial besteht.

Fig. 4 zeigt das pharmazeutische Mittel in Form von Mikroteilchen mit einer Zwiebel­ schalenstruktur, die abwechselnde Schichten aus Matrixmaterial und aus dem pharmazeutischen Mittel aufweisen.

Fig. 5 zeigt das pharmazeutische Mittel in Form von Mikroteilchen, die aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle gebildet sind, wobei der Kern aus einem Typ des pharmazeutischen Mittels und die Hülle aus einem einen zweiten Typ des das pharmazeutische Mittel enthalten­ den Matrixmaterials besteht.

Fig. 6 zeigt das pharmazeutische Mittel in Form von monolithischen Mikroteilchen aus einem empfängnisverhütenden Mit­ tel und einem zur Zyklusregulierung dienenden Hormon in einem Matrixmaterial.

Fig. 7 zeigt das pharmazeutische Mittel in Form von Mikroteilchen aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle, wobei der Kern aus einem empfängnisverhütenden Mittel und einem zur Zyklusregulierung dienenden Hormon und die Hülle aus Matrix­ material besteht.

Fig. 8 zeigt das pharmazeutische Mittel in Form von Mikroteilchen aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle, wobei der Kern aus einem empfängnisverhütenden Mittel und einem zur Zyklusregulierung dienenden Hormon in einem Matrixmaterial und die Hülle aus Matrixmaterial besteht.

Fig. 9 zeigt das pharmazeutische Mittel in Form von Mikroteilchen aus einem Kern und einer den Kern umgebenden Hülle, wobei der Kern aus einem empfängnisverhütenden Mittel in einem Matrixmaterial und die Hülle aus einem zur Zyklusregulierung dienenden Hormon in Matrixmaterial be­ steht.

Fig. 10 zeigt das pharmazeutische Mittel in Form von mehrere Schichten aufweisende Mikroteilchen, bei denen ein empfängnis­ verhütendes Mittel und einer zur Zyklus­ regulierung dienendes Hormon in verschie­ denen Schichten vollständig dispergiert sind.

Die Fig. 11A und 11B zeigen den Blutspiegel von Progesteron und Östradiol in Pavianweibchen, denen 7,87 mg Progesteron intramuskulär bzw. intravaginal verabreicht worden sind.

Fig. 12 ist eine Reihe von Mikrophotographien, in denen das histologische Aussehen des Pavian-Endometriums gezeigt wird.

Fig. 13 ist eine Reihe von Mikrophotographien, in denen die Morphologie der Epithel­ oberfläche der Gebärmutter von Pavianen gezeigt wird.

Die Fig. 14A und 14B zeigen die Blutspiegel von Progesteron und Östrogen in Pavianweibchen, denen 1,57 mg Progesteron intramuskulär bzw. intravaginal verabreicht worden sind.

Fig. 15 ist eine Reihe von Mikrophotographien, in denen die Morphologie der Epithel­ oberfläche des Pavian-Endometriums gezeigt wird.

Die Fig. 16A und 16B sind Aufzeichnungen der kontraktilen Aktivität des Gebärmutterhalsmuskels von zwei Pavianweibchen, von denen eines mit Östradiol enthaltenden Mikroteilchen behandelt worden war, während das andere nicht mit hormonhaltigen Mikro­ teilchen behandelt wurde.

Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden nachstehend näher erläutert.

Die Erfindung besteht darin, daß ein pharmazeutisches Mittel mit einem biologisch verträglichen und abbaubaren Matrix­ material, einem Immunisierungsmittel und/oder einem Hormon und/oder einem anderen Wirkstoff zur Verfügung gestellt wird, das in Form von Mikroteil­ chen einer Größe zwischen 20 µm und 70 µm ausgebildet ist, so daß es im Falle seiner Einführung in die Scheide durch den natürlichen Be­ förderungsmechanismus durch den Gebärmutterhals hindurch zumindest in die Gebärmutter und gegebenenfalls in die Eileiter befördert wird, wo der Wirkstoff freigesetzt wird. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Mikroteilchen zugeführt, um verschiedene Antikörper oder Antigene direkt zu den inneren Geschlechtsorganen zu befördern und dadurch zu vermeiden, daß für die Behandlung der Geschlechtsorgane Antigene oder Antikörper in den Organismus beziehungsweise systematisch eingeführt werden. Tatsächlich kommt die Einführung in den Organismus bzw. systematische Einführung für viele Antigene und Antikörper nicht als Mittel zu deren Verabreichung in den Körper zwecks Behandlung der Geschlechtsorgane in Frage. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in einer Verwendung unter Einführung von Mikro­ teilchen, die ein empfängnisverhütendes Mittel enthalten, in die Scheide, wobei die Mikroteilchen anschließend durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter befördert werden. Die direkte und lokale Einführung des empfängnisverhütenden Mittels hat den Vorteil, daß wesent­ lich kleinere Dosismengen vieler Typen von empfängnis­ verhütenden Mitteln selbst verabreicht werden können und daß dabei praktisch die gleiche empfängnisverhütende Wirkung erzielt wird wie bei der Einführung größerer Mengen eines empfängnisverhütenden Mittels in den Organismus. Die erfindungsgemäße Ver­ wendung ist wirksam hinsichtlich der Zufuhr von Mikro­ teilchen, die ein empfängnisverhütendes Mittel enthalten, im Normalfall, d. h. bei einer Frau, die einen regel­ mäßigen Menstruaktionszyklus hat. Die erfindungsgemäße Ver­ wendung kann jedoch so modifiziert werden, daß der Menstruationszyklus einer Frau, die keinen regelmäßigen Zyklus hat, reguliert werden kann und daß gleichzeitig die inneren Geschlechtsorgane in zunehmendem Maße für die Beförderung der ein empfängnisverhütendes Mittel ent­ haltenden Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals in die Gebärmutter und die Eileiter befähigt gemacht werden können. Die gewünschte Wirkung kann dadurch erzielt wer­ den, daß man in die Mikroteilchen zusätzlich zu dem empfängnisverhütenden Mittel ein Hormon einverleibt, das den Menstruationszyklus reguliert und die Beförderung durch den Gebärmutterhals erleichtert bzw. begünstigt, wobei dieses Hormon im allgemeinen ein Östrogen oder Gestagen ist.

Es gibt zwei grundlegende Verfahren, durch die die Rolle von Antikörpern im Körper stimuliert werden kann, um den Wirkungen von Antigenen entgegenzuwirken. Ein Verfahren ist die aktive und das andere die passive Immunisierung. Zur aktiven Immunisierung eines Patienten wird dem Patienten ein Antigen verabreicht, um die Bildung von endogenen Antikörpern zu veranlassen. Bei diesem Ver­ fahren werden im allgemeinen bis zu zwei Wochen benötigt, bevor eine zufriedenstellende Immunantwort durch Anti­ körperbildung erzielt wird. Wegen der damit verbundenen Verzögerung werden der Behandlung von Infektionskrank­ heiten mit einer kurzen Inkubationszeit, der Behandlung von Krankheiten mit aktivem Verlauf und der Umkehrung oder Modifizierung der Wirkungen von Drogen, Arzneimitteln, Narkotika, Toxinen, Hormonen und Enzymen mittels der aktiven Immunisierung Beschränkungen auferlegt. Das zweite grundlegende Immunisierungsverfahren besteht in der passiven Immunisierung, bei der zur Erzielung einer vorübergehenden Immunität Antikörper verabreicht werden.

Die passive Immunisierung hat den Vorteil, daß die biologi­ schen Wirkungen unmittelbar eintreten, und sie kann bei Patienten, die an Immunmangelkrankheiten leiden, in wirksamer Weise angewendet werden. Des weiteren ist die pas­ sive Immunisierung nicht auf die Verwendung von nicht­ toxischen Antigenen beschränkt, weil als Quelle für die schützenden Antikörper Tierarten eingesetzt werden können. Die Beförderung der Mikroteilchen wird durch die zyklischen Veränderungen in den endogenen Eierstock-Steroidhormonen, Östradiol und Progesteron, reguliert. Während der ersten 14 Tage des Menstruationszyklus, der Follikelreifungs­ phase oder Östrogenphase des Zyklus, erzeugen die Eier­ stöcke Östradiol, das eine stimulierende Wirkung auf die Kontraktion des Gebärmutterhalsmuskels hat. Die Frequenz und die Amplitude der Gebärmutterhals-Kontraktionen wachsen während der Follikelreifungsphase vom nullten bis zum 14. Tag ständig an. Am 14. Tage kommt es zur Ovulation, und der Zyklus tritt in die luteale oder Progesteron­ phase ein, wenn die Eierstöcke mit der Ausscheidung von Progesteron beginnen. Progesteron hat eine hemmende Wirkung auf die kontraktile Aktivität des Gebärmutterhalses oder alternativ eine entspannende bzw. erschlaffende Wirkung auf den Muskel des Gebärmutterhalses. Die Eierstock­ hormone zeigen auch eine entgegengesetzte Wirkung in den Zellen des Gebärmutterhalses, die darin besteht, daß Östradiol eine Ansammlung von sekretorischen Produkten in den Zellen des Gebärmutterhalses verursacht, während Progesteron die Freigabe dieser Produkte in das Lumen des Gebärmutterhalses fördert. Die beschriebenen Wechsel­ wirkungen sind der Mechanismus, durch den es zu Verände­ rungen in der Viskosität des Zervixschleims kommt.

Das Fluidum oder der Schleim des Gebärmutterhalses (der Zervixschleim) ist dynamisch und stellt einen wäßrigen Typ eines Hydrogels dar. Die Beförderung von Mikroteilchen und von Spermien hängt von der Durchlässigkeit des Zervixschleims für die Mikroteilchen sowie von der treibenden Kraft in Form von Kontraktionen des Gebär­ mutterhalses ab, die durch Östrogen hervorgerufen werden. Die geeignetste Zeit für die durch den Gebärmutterhals hindurch erfolgende Beförderung von Mikroteilchen tritt ein, wenn die Gebärmutter die maximale kontraktile Aktivität und die maximale Durchlässigkeit des Zervixschleims für die Mikroteilchen aufweist. Demnach sollte zwischen dem 12. und dem 16. Tag des Menstruations­ zyklus die Geschwindigkeit der Beförderung von Spermien oder Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals am größten sein, obwohl der tatsächliche Tag der Ovulation bei verschiedenen Einzelpersonen um 4 bis 6 Tage variieren kann, so daß es bei bestimmten Personen vor dem 12. Tag des Zyklus zu einer gewissen Beförderung kommt. Im allgemeinen ist der Gebärmutterhals während der ersten 12 Tage sowie zwischen dem 16. und dem 28. Tag des Menstruationszyklus nicht sehr empfänglich für eine Beförderung. Daher brauchen zwecks Zuführung von Antigene, Antikörper oder empfängnis­ verhütende Mittel enthaltenden Mikroteilchen in den Gebärmutterhals die Mikroteilchen nur vor dem 16., vorzugsweise vor dem 12. Tage des Zyklus in einer geeigneten Dosismenge in die Scheide eingeführt zu wer­ den.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Tatsache ausgenutzt werden, daß die Östrogen- und Gestagen-Hormone eine die Beförderung stimulierende Wirkung auf die inneren Geschlechtsorgane haben. So können Mikroteilchen, die entweder ein Östrogen oder ein Gestagen und ein Arzneimittel enthalten oder Mikroteilchen, die Östrogen oder Gestagen enthalten zusammen mit Mikro­ teilchen, die ein Arzneimittel enthalten, in die Scheide eingeführt werden, um den Menstruationszyklus einer Frau, die keinen regelmäßigen Zyklus hat, zu regulieren oder um den Gebärmutterhals zu stimulieren, damit Mikro­ teilchen durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebär­ mutter und die Eileiter befördert werden. Durch das in einer biologisch wirksamen Mengen lokal absorbierte Ge­ stagen oder Östrogen werden die notwendigen sekretorischen Veränderungen im Endometrium des Gebärmutterhalses hervor­ gerufen und wird die kontraktile Aktivität des Gebärmutter­ halses, die für die Beförderung von Mikroteilchen not­ wendig ist, unterstützt bzw. erregt. Sobald die Beförderungs­ aktivität eingesetzt hat, werden die Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter befördert. Die Beförderung wird sowohl durch Östrogen als auch durch Gestagen in geeigneten Mengen stimuliert. Gestagen, das in einer zu hohen Konzentration eingesetzt wird, hat jedoch eine nachteilige Wirkung auf die Beförderung von Mikroteilchen, weil die Gestagene auf die Gewebe des Gebärmutterhalses eine muskelentspannende bzw. Muskelerschlaffung herbeiführende Wirkung ausüben. Die nachteilige Wirkung des verabreichten Gestagens kann jedoch durch Verabreichung einer ausreichenden Konzen­ tration eines Östrogens aufgehoben werden, wobei das Östrogen, z. B. Östradiol, das, wie vorstehend erläutert wurde, die kontraktile Aktivität der Gewebe des Gebär­ mutterhalses herbeiführt, in Form von östrogenhaltigen Mikroteilchen verabreicht wird. Wenn Östradiol lokal mittels der Mikroteilchen zugeführt wird, sollte die Menge der verabreichten Mikroteilchen im allgemeinen zur Zu­ lieferung von 0,1 bis 1 mg pro Tag über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen ausreichen. Andererseits sollte im Falle der Einverleibung von Progesteron in die Mikro­ teilchen die Menge der verabreichten Mikroteilchen zur Zulieferung von 0,5 bis 2 mg pro Tag über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen ausreichen.

Wie vorstehend angedeutet wurde, bieten die er­ findungsgemäßen Mikroteilchen die Möglichkeit einer lokalen Verabreichung eines empfängnisverhütenden Mittels, eines Antigens oder eines Antikörpers zum Gebärmutterhals, während gleichzeitig der Menstruationszyklus einer Frau, deren monatliche Regelblutung ausbleibt, durch Verabreichung eines geeigneten Eierstockhormons exogen aktiviert und der Gebärmutterhals für eine Beförderung von Mikroteilchen exogen stimuliert wird. Folglich können östrogenhaltige Mikroteilchen in der Weise verabreicht werden, daß Östradiol oder ein synthetisches Östrogen über einen Zeitraum von 14 Tagen am Gebärmutterhals freigesetzt werden, wodurch die erste Hälfte des Menstruationszyklus nachgeahmt wird. Bei der durch den Gebärmutterhals hin­ durch erfolgenden Beförderung der Mikroteilchen wird der Gebärmutter ein in den Mikroteilchen oder in getrennten Mikroteilchen vorhandenes Arzneimittel zugeführt. 14 Tage nach der Verabreichung der östrogenhaltigen Mikroteilchen werden dann progesteronhaltige Mikroteilchen, die gegebenenfalls einen Antikörper oder ein Antigen ent­ halten, verabreicht. Auf diese Weise kann der vollständige natürliche Menstruationszyklus nachgeahmt werden, während ein Schutz durch Antikörper oder Antigen geboten wird. Es liegt natürlich auch im Bereich der Erfindung, in den Gebärmutterhals zwecks Regulierung des Zyklus Östrogen oder Gestagen enthaltende Mikro­ teilchen zu liefern und danach in der Zyklusperiode, in der der Gebärmutterhals für die Beförderung empfänglich ist, Antigen oder Antikörper enthaltende Mikroteilchen zu verabreichen. Bei dem künstlich hervorgerufenen Zyklus wird die maximale Beförderung durch den Gebärmutterhals zwischen dem 12. und dem 16. Tag erzielt. Da die den Zyklus regulierenden Hormone beim erfindungsgemäßen Ver­ fahren lokal verabreicht werden, kann mit Dosismengen zwischen 0,01 und 0,07 mg pro Tag eine wirksame Östradiol- Aktivität erzielt werden, während eine wirksame Progesteron- Aktivität mit Dosismengen von 0,04 bis 0,14 mg pro Tag erreicht werden kann. Östradiol und Progesteron sind die den Zyklus regulierenden Hormone der Wahl. Natürlich können jedoch auch andere bekannte, synthetische Östrogene und Gestagene als Ersatz für Östradiol bzw. Progesteron eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Östrogene sind Östron, Mestranol, Äthinylöstradiol, 2-Methoxy­ östron, 2-Hydroxyöstron und Östriol. Beispiele für ge­ eignete Gestagene sind Norethindron, Dimethisteron, Ethynodioldiacetat, Norethynodiol, Norethindronacetat und Norgestrol. Wenn die synthetischen Verbindungen einge­ setzt werden, hängt die angewandte Dosis ganz von der biologischen Wirksamkeit der synthetischen Östrogen- oder Gestagenverbindung ab.

Mikroteilchen, die ein Arzneimittel wie einen Anti­ körper, ein Antigen oder ein empfängnisverhütendes Mittel und/oder ein den Menstruationszyklus regulierendes Hormon enthalten, können in einer Vielzahl von Strukturen gebildet werden. In dem wahrscheinlich einfachsten Fall, der in den Fig. 1 und 6 gezeigt wird, werden mono­ lithisch aufgebaute Mikroteilchen hergestellt, in denen das gewünschte Antigen oder der gewünschte Antikörper 2 einerseits oder das empfängnisverhütende Mittel 21 und das den Zyklus regulierende Hormon 22 andererseits vollständig in einem Matrixmaterial 1 (oder 23), das biologisch abbaubar und biologisch verträglich ist, verteilt werden. Sobald die Mikroteilchen in die Scheide eingeführt worden sind, beginnen sie sich langsam zu zersetzen, wodurch das erwünschte Arzneimittel über einen ausgedehnten Zeitraum, der sich von der Zeit, in der die Mikroteilchen in die Scheide eingeführt worden sind, bis zu einem Zeitpunkt erstreckt, der weit nach der Beförderung der Mikroteilchen durch den Gebärmutterhals und ihrer Einlagerung in die Gebärmutter liegt, unter Er­ zielung der gewünschten täglichen Dosismenge kontinuierlich freigesetzt wird. Wenn die Mikroteilchen ein den Zyklus regulierendes Hormon enthalten, werden die Eigenschaften des Zervixschleims und die kontraktile Aktivität des Gebärmutterhalses durch die kontinuierliche Freisetzung des Hormons reguliert. Da die Mikroteilchen bei dieser besonderen Ausführungsform ihre aktiven Bestandteile vom Zeitpunkt ihrer Einführung in die Scheide an kontinuierlich freisetzen, ist es offensichtlich, daß sehr günstige Er­ gebnisse erhalten werden, wenn die Mikroteilchen so ge­ bildet werden, daß ihre effektive Lebensdauer in der Nähe des Intermenstruums liegt, damit die Mikroteilchen nur einmal während des Zyklus verabreicht zu werden brauchen. Dies stellt jedoch nur eine bevorzugte Ausführungsform dar, weil die Mikroteilchen zur Erzielung der empfängnisverhütenden und den Zyklus regulierenden Wirkungen so oft verabreicht werden können, wie es gewünscht wird.

Fig. 2 zeigt eine andere Ausführungsform der Mikroteilchen mit einer monolithischen Struktur, bei der ein Antigen oder Antikörper 2 in ein Matrixmaterial 1 einverleibt ist, das wiederum von einer Umhüllung 3 aus einem arzneimittelfreien Matrixmaterial umgeben ist. Dieser Typ der Gestalt eines Mikroteilchens, bei dem die Teilchen eine solche Größe haben, daß sie eine Stell­ vertreterwirkung für die Spermien besitzen, ist erwünscht, wenn die Freisetzung des Arnzeimittels über einen be­ stimmten Zeitraum nach der Einführung der Mikroteilchen in die Scheide verzögert werden soll. Die durch die Ver­ wendung der vorstehend beschriebenen Mikroteilchen er­ zielte Verzögerung der Freigabe des Arzneimittels würde es zum Beispiel erlauben, daß genügend Zeit zur Verfügung steht, damit die Mikroteilchen in der Scheide eingelagert, durch den Gebärmutterhals hindurchbefördert und in der Gebärmutter eingelagert werden, bevor sie die Mikroteil­ chen bis zu dem Punkt zersetzt haben, bei dem die äußere Wand im wesentlichen entfernt worden ist und die Frei­ setzung des Arzneimittels beginnt.

Fig. 7 zeigt Mikroteilchen, bei denen ein Kern 25 aus einem empfängnisverhütenden Mittel 21 und einem den Zyklus regulierenden Hormon 22 in einer Hülle 27 aus einem Matrixmaterial 24 eingekapselt ist. Diese besondere Gestalt der Mikroteilchen würde erwünscht sein, wenn es notwendig ist, die Freisetzung der aktiven Be­ standteile der zugeführten Mikroteilchen zu verzögern, wie es vorstehend für die Mikroteilchen von Fig. 2 be­ schrieben worden ist.

Bei einer weiteren Gestalt der Mikroteilchen, die in Fig. 3 gezeigt wird, können die Mikroteilchen zur plötzlichen Freigabe einer großen Menge des Antikörpers oder Antigens bestimmt werden. Zu diesem Zweck können die Mikroteilchen so gebildet werden, daß ein Kern 5 aus Antigen oder Antikörper in einer Hülle 1 aus einem Matrix­ material eingekapselt ist. In den Fällen, bei denen zum Spalten bzw. Zerbrechen der äußeren Hülle der Mikro­ teilchen ein endogener Faktor ausgenutzt wird, würden Mikroteilchen, die einen Kern aus einem Arzneimittel enthalten, besonders gut geeignet sein. Zum Beispiel kann der pH-Unterschied zwischen dem schleimigen Fluidum in der Scheide einerseits und im Gebärmutterhals und der Gebärmutter andererseits in der Weise ausgenutzt werden, daß die äußere Hülle zersetzt wird, wenn die Mikroteilchen den Bereich des Gebärmutterhalses oder der Gebärmutter erreichen. In diesem Fall würde der saure pH der Scheide einen geringen oder keinen Effekt auf die Hülle der Mikro­ teilchen haben. Der Abbau bzw. die Spaltung der äußeren Hülle würde jedoch beginnen, wenn die Mikroteilchen in den Gebärmutterhals befördert werden, wo sie dem darin herrschenden, neutralen pH ausgesetzt sind, und dies würde schließlich zur plötzlichen Freisetzung des Arznei­ mittels führen, was vorteilhaft ist, wenn man einer Patientin, die an einer akuten Infektion leidet oder eine hohe Konzentration eines Toxins aufweist, eine beträchtliche Menge eines Antikörpers zuführen will. Dieses Verfahren wäre besonders dann erwünscht, wenn man beabsichtigt, in einer Einzelperson, die schon eine primäre Imunisierung erhalten hat, eine Verstärkungs- bzw. Auffrischungs- Imunisierung zu verursachen.

Bei der Behandlung von Patientinnen mit bestimmten gesundheitlichen Störungen ist es vorteilhaft, wenn man ein Antigen oder einen Antikörper intermittierend verab­ reichen kann. Dies könnte durch die Verwendung von Mikroteilchen mit der in Fig. 4 gezeigten Gestalt erzielt werden, bei der konzentrische Schichten ausgebildet sind, die abwechselnd nur aus Arzneimitteln bzw. aus in einem Matrixmaterial dispergierten Arzneimittel (Schichten 7) und aus arzneimittelfreiem Matrixmaterial (Schichten 1) bestehen. Wenn solche Mikroteilchen in die Scheide einge­ führt werden, wird das Arzneimittel vor der Zersetzung der äußeren Schicht der Mikroteilchen nicht freigesetzt. Sobald die unter der äußeren Schicht liegende Schicht freigelegt bzw. exponiert ist, beginnt die Freisetzung des Arzneimittels, die anhält, bis sich die Schicht zer­ setzt oder das Arzneimittel freigesetzt hat. Die Freisetzung des Arzneimittels hört auf, wenn die nächste darunter­ liegende, arzneimittelfreie Schicht erreicht ist. Auf diese Weise wird eine intermittierende Freisetzung des Arzneimittels erzielt. Ein Beispiel für die Anwendbarkeit dieses Verfahrens kann bei der aktiven Imunisierung ge­ funden werden, wobei die äußerste Arzneimittelschicht über eine Dauerperiode Antigen freisetzt, auf die eine Periode von z. B. einer Woche oder zwei Wochen folgt, in der kein Arzneimittel freigesetzt wird. Nach der Zer­ setzung der kein Arzneimittel enthaltenden Schicht be­ ginnt eine zweite Periode der Freisetzung von Antigen. Auf diese Weise könnten durch eine einzige Verabreichung von Mikroteilchen eine primäre Imunisierungsdosis und eine auf diese folgende Verstärkungs- bzw. Auffrischungs­ dosis vorgesehen werden.

Wenn nicht nur die Beförderung eines Antigens oder eines Antikörpers zur Gebärmutter durch den Gebärmutter­ hals, sondern auch eine Verabreichung eines den Zyklus regulierenden Hormons zwecks Aktivierung oder Regulierung des natürlichen Beförderungsmechanismus gewünscht wird, ist die Verabreichung von monolithisch augebauten Mikro­ teilchen möglich, wie sie in Fig. 1 gezeigt werden, bei denen sowohl Antigen oder Antikörper als auch ein den Zyklus regulierendes Hormon vollständig in einem Matrix­ material dispergiert sind. Auf diese Weise beginnt die Freisetzung sowohl von Hormon als auch von Antigen oder Antikörper, sobald die Mikroteilchen in die Scheide einge­ führt werden, und die Mikroteilchen werden schließlich durch den Gebärmutterhals hindurch in die Gebärmutter befördert. Eine Verabreichungsweise mit einer möglicher­ weise noch höheren Selektivität könnte durch Mikro­ teilchen erzielt werden, die eine äußere Matrixschicht, in der ein den Zyklus regulierendes Hormon enthalten ist, und einen inneren Kern aus einem ein Antigen oder einen Antikörper enthaltenden Matrixmaterial aufweisen. Wenn solche Mikroteilchen verabreicht werden, tritt die Dauerfreisetzung des den Zyklus regulierenden Hormons ein, und wenn der Gebärmutterhals für die Beförderung empfänglich ist, werden die Mikroteilchen durch den Ge­ bärmutterhals hindurch in die Gebärmutter befördert. Die Freisetzung des Antigens oder Antikörpers im Gebär­ mutterhals oder der Gebärmutter erfolgt, wenn unter der äußeren Matrixschicht liegende, Antigen oder Anti­ körper enthaltende Kern der Mikroteilchen freigelegt bzw. exponiert wird. Fig. 5 zeigt Mikroteilchen mit der vorstehend erläuterten Struktur, bei der ein innerer, Antigen oder Antikörper enthaltender Kern 11 durch eine äußere Schicht 9, in der ein den Zyklus regulierendes Hormon enthalten ist, eingekapselt ist. Der Kern der Mikroteilchen kann aus dem Antigen oder dem Antikörper allein bestehen, oder der Antikörper oder das Antigen können zur Bildung des Kerns 11 in dem Matrixmaterial dispergiert werden. Die äußere Schicht oder Hülle 9 wird jedoch formuliert, indem man ein den Menstruationszyklus regulierendes Hormon in einem Matrixmaterial dispergiert.

Die vorstehenden Erläuterungen machen deutlich, daß ein Antikörper oder ein Antigen allein oder in Verbindung mit einem den Zyklus regulierenden Hormon in einer Viel­ zahl von Konfigurationen bzw. Strukturen, die davon an­ hängen, wie das oder die Arzneimittel freigesetzt werden sollen, in Mikroteilchen einverleibt werden könen. Zwar werden Mikroteilchen mit mehreren Schichten wie die in den Fig. 2, 4 und 5 gezeigten Typen im allgemeinen aus einem einzigen Typ eines Matrixmaterials gebildet, es ist jedoch außerdem möglich, ja unter bestimmten Bedingungen erwünscht, aneinander angrenzende Schichten der Mikroteilchen aus verschiedenen Matrixmaterialien zu formulieren. Außerdem kann es unter bestimmten Umständen erwünscht sein, den inneren Geschlechtsorganen mehr als einen Antikörper oder mehr als ein Antigen zuzuführen, um mehr als einen Zustand zu behandeln. So könnten z. B. monolithische Mikroteilchen hergestellt und zugeführt werden, die zur passiven Behandlung von zwei verschiedenen Krankheiten zwei verschiedene Antikörper enthalten. Tat­ sächlich kann es unter bestimmten Umständen erwünscht sein, mit Antigenen bzw. Antikörpern, die in den gleichen Mikroteilchen zugeführt werden, eine Patientin gleich­ zeitig gegen eine gesundheitliche Störung aktiv und gegen eine zweite gesundheitliche Störung passiv zu imunisieren. Wenn mehr als ein Antigen und/oder Antikörper in einem Mikroteilchen kombiniert sind, wo sie in Berührung sein können und sich gegebenenfalls nicht in verschiedenen Schichten des Mikroteilchens befinden, dürfen sie natür­ lich nicht miteinander reagieren.

Eine weitere Mikroteilchenstruktur wird in Fig. 8 gezeigt, wo ein empfängnisverhütendes Mittel 21 und ein den Zyklus regulierendes Hormon 22, die verträglich, d. h. nicht miteinander reaktiv sind, unter Bildung eines Kerns 5 in einem Matrixmaterial 23 dispergiert sind. Die Mikroteilchen werden fertiggestellt, indem man die Teilchen aus dem arzneimittelhaltigen Matrix­ material in einer Hülle 27 aus einem Matrixmaterial 24 einkapselt. Die Matrixmaterialien 23 und 24 des inneren Kerns 25 und der Hülle 27 können aus dem gleichen Material oder aus verschiedenen Materialien bestehen. Die Verwendung von verschiedenen Matrixmaterialien ist besonders nützlich, wenn die Ausnutzung der verschiedenen Zersetzungsgeschwindig­ keiten der Matrixmaterialien oder der verschiedenen Diffusionsgeschwindigkeiten des Arzneimittels durch die Matrixmaterialien erwünscht ist. Vor der Zersetzung der Hülle aus dem Matrixmaterial 24 werden das empfängnis­ verhütende Mittel und das den Zyklus regulierende Hormon nicht freigesetzt.

Fig. 9 zeigt eine Mikroteilchenstruktur, bei der aus einem empfängnisverhütenden Mittel 21 in einem Matrixmaterial 23 ein Kern 25 gebildet wird, der dann mit einer Hülle 27 aus einem Matrixmaterial 24 umgeben wird, in dem ein den Zyklus regulierendes Hormon 22 enthalten ist. Die Mikroteilchen mit dieser besonderen Struktur sind besonders geeignet, wenn es erwünscht ist, Mikro­ teilchen in die Scheide einzulagern, um anfangs nur eine allmähliche Freisetzung des den Zyklus regulierenden Hormons 22 zu erzielen, durch das der Monatszyklus reguliert und die durch den Gebärmutterhals hindurch erfolgende Beförderung der Mikroteilchen stimuliert wird. Auf diese Weise können die Regulierung des Monats­ zyklus und eine zumindest anfängliche Beförderung der Mikroteilchen zu dem Zeitpunkt eingeleitet sein, in dem der innere Kern 25 ausreichend freigelegt ist, um eine Freisetzung des eingekapselten empfängnisverhütenden Mittels 21 zu erlauben. Natürlich kann das empfängnis­ verhütende Mittel allein eingekapselt oder vollständig in einem Matrixmaterial des Kerns dispergiert sein, das dem Matrixmaterial 24 der Hülle gleicht oder sich von diesem unterscheidet.

In Fig. 10 wird eine Mikroteilchenstruktur mit mehreren Schichten gezeigt. Diese Mikroteilchen weisen einen inneren Kern 25 aus einem empfängnisverhütenden Mittel 21 auf, das allein vorliegt oder in einem Matrix­ material 23 dispergiert ist. Der Kern 25 ist in einer Hülle 27 aus einem Matrixmaterial 24 eingekapselt, die ihrerseits in einer äußeren Hülle 31 aus einem Matrixmaterial 29 eingekapselt ist, das ein den Zyklus regulierendes Hormon 28 enthält. Mikroteilchen mit dieser besonderen Struktur würden in solchen Fällen erwünscht sein, bei denen nach der Einführung der Mikroteilchen in die Scheide eine Zuführung des den Zyklus regulierenden Hormons erwünscht ist. Nachdem das ganze den Zyklus regulierende Hormon freigesetzt worden ist, würde die Freisetzung des empfängnisverhütenden Mittels verzögert werden, bis sich die innere Hülle 27 in einem ausreichenden Ausmaß zersetzt hat, um eine Freisetzung des empfängnis­ verhütenden Mittels aus dem Kern 25 zu gestatten. In der Zwischenzeit werden die Mikroteilchen befördert, so daß eine verzögerte Freisetzung des empfängnisverhütenden Mittels erzielt wird, bis die Hauptmenge der Mikroteilchen in die Gebärmutter befördert worden ist.

Was die körperliche Gestalt der Mikroteilchen betrifft, so können diese jede mögliche Form, von regel­ mäßigen wie sphärischen oder ovalen Formen bis zu un­ regelmäßigen Formen, annehmen. Die Gestalt der Mikroteilchen spielt für deren Beförderung keine Rolle. Im allgemeinen diffundiert bzw. verbreitet sich das Arzneimittel aus den Mikroteilchen wegen der allmählichen Zersetzung des Matrixmaterials und/oder weil das Arzneimittel durch das Matrixmaterial hindurchdringt.

Die Größe der Mikroteilchen ist insofern wichtig, als die Mikroteilchen eine Stellvertreterwirkung für die Spermien besitzen müssen, so daß sie durch den natürlichen Beförderungsmechanismus der Geschlechts­ organe aus dem Gebärmutterhals nach oben in die Gebär­ mutter und schließlich bzw. gegebenenfalls in die Eileiter befördert werden können. Wenn die Mikroteilchen zu groß sind, verursachen sie Kontraktionen des Gebärmutterhalses, durch die die Mikroteilchen hinausgetrieben bzw. ausge­ stoßen werden. Mikroteilchen, die zu klein sind, werden nicht nach oben in die inneren Geschlechtsorgane befördert. Die Mikroteilchen haben eine Größe zwischen 20 und 70 µm, vorzugsweise zwischen 20 und 60 µm.

Das Matrixmaterial, aus dem die Mikroteilchen gebildet werden und in dem das empfängnisverhütende Mittel und das den Zyklus regulierende Hormon dispergiert sind, ist nicht nur vom Gesichtspunkt der Stellvertreterwirkung für die Spermien aus, sondern auch im Hinblick auf die biologische Verträglichkeit wichtig. Das Material sollte keine nachteilige Wirkung auf die inneren weiblichen Geschlechtsorgane haben, damit es sich als Matrixmaterial eignet. Das Matrixmaterial sollte auch in der Hinsicht biologisch verträglich sein, daß es die Gewebe des Gebär­ mutterhalses oder der Gebärmutter nicht reizt; es darf nicht karzinogen sein und sollte in den Körpergeweben keine Entzündung hervorrufen. Das Matrixmaterial sollte mit den Körpergeweben verträglich sein und muß mit dem Zervixschleim mischbar sein. Ein anderer wichtiger Faktor besteht darin, daß das Matrixmaterial in dem Sinne bio­ logisch abbaubar sein muß, daß die chemischen Prozesse des Körpers dazu in der Lage sind, das Polymer schließlich abzubauen, damit es sich nicht im Körper ansammelt. Das Matrixmaterial sollte auch die Fähigkeit besitzen, daß es sich in Form des Mikroteilchens über einen Zeitraum, der mindestens dem Intermen­ struum entspricht, langsam zersetzt. Beispiele für geeignete polymere Materialien sind Polymere bzw. Poly­ kondensate der Glykolsäure, Polymere bzw. Polykondensate der d,1-Milchsäure, deren Copolymere usw. Beispiele für andere geeignete Matrixmaterialien sind Materialien wie Glycerinmono- und -distearat. Beispiele für weitere Matrixmaterialien sind Materialien, die sich im neutralen Milieu des Gebärmutterhalses zersetzen.

Bei der Herstellung der antikörper- oder antigen­ haltigen Mikroteilchen können im wesentlichen alle bekannten Antigene oder Antikörper in die Mikroteilchen einverleibt werden, jedoch werden vorzugsweise die Anti­ körper oder Antigene eingesetzt, die in besonderem Maße zur Behandlung von Zuständen und Krankheiten der inneren Geschlechtsorgane angewandt werden. Beispiele für geeignete Typen von Antigenen, die in die erfindungs­ gemäßen Mikroteilchen einverleibt werden können, sind bakterielle und virale Pathogene von Mensch und Tieren, jedoch können auch Enzyme und andere biologische Faktoren eingesetzt werden, die mit dem Fortpflanzungsprozeß ver­ bunden sind. Beispiele für geeignete pathogene Antigene sind Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, Herpes-Virus (hominis, Typ 1 und 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemphilus vaginalis, Streptococcus coli Gruppe B, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Granuloma inguinale, Lymphopatia venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Beucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Pferde-Herpes-Virus 1, Pferde-Arteritis-Virus, IBR-IBP- Virus, BVD-MB-Virus, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actino­ bacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium pyogenes, Actinobacillus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani und Corynebacterium equi.

Geeignete Beispiele für Enzyme, die mit dem Fort­ pflanzungsprozeß verbunden sein können, sind Ribonuclease, Neuramidinase, Trypsin, Glykogenphosphorylase, Spermien- Lactatdehydrogenase, Spermien-Hyaluronidase, Adenosin­ triphosphatase, alkalische Phosphatase, alkalische Phosphataseesterase, Aminopeptidase, Trypsin-Chymotrypsin, Amylase, Muramidase, Akrosom-Proteinase, Diesterase, Glutaminsäuredehydrogenase, Bernsteinsäuredehydrogenase, β-Glykolophosphatase, Lipase, ATP-ase-α-peptat-γ-glutamylo­ transpeptidase, Sterol-2-β-ol-dehydrogenase und DPN- Di-aprorase.

Geeignete Beispiele für Hormone, die als Antigene wirken, sind die gonadotropen Chorionhormone des Menschen, das Plazentalactogen des Menschen, Progesteron, Östradiol usw. Beispiele für andere Antigene sind die unter dem Namen "embryonale zellulare Antigene" bekannten Antigene, die auf der Zellularoberfläche des Tropho­ blasten und nur bei diesem auftreten. Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Pathogenen können auch Mischungen von Pathogenen, die die weiblichen Geschlechtsorgane infizieren können, in Mikroteilchen einverleibt werden.

Beispiele für Antikörper zur passiven Immunisierung, die in Mikroteilchen einverleibt werden können, sind diejeni­ gen, die den vorstehend beschriebenen Antigenen ent­ sprechen, die für die aktive Immunisierung effektiv sind. Auch Antikörper, die gegen Spermien, Eier, Produkte der Empfängnis usw. effektiv sind, können eingesetzt werden.

Wenn die Antigen oder Antikörper enthaltenden Mikro­ teilchen einer Patientin verabreicht werden, erfolgt die Verabreichung in einer solchen Menge, daß die erwünschte tägliche Dosierungshöhe des Antigens oder Antikörpers in einer Menge zugeführt wird, die ausreicht, um über die gewünschte Zeitperiode die gewünschte Antwort bzw. Immunantwort hervorzurufen. Dies würde bei einem Antigen einer Menge von etwa 0,5 bis 1 mg des Antigens pro Tag über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen entsprechen. Der für eine Verstärkungs- bzw. Wiederholungsimmunisierung erforderliche Dosierungsbereich würde von 0,5 bis 1 mg pro Tag über einen Zeitraum von 24 h variieren. Hinsicht­ lich der passiven Immunisierung über die Verabreichung eines Antikörpers steht die Gewichtsmenge des verabreich­ ten Antikörpers nicht notwendigerweise in einer direkten Beziehung zu der verwirklichten therapeutischen Wirkung. Der Titer des Antikörpers oder die biologische Wirksam­ keit ist der wichtige Faktor vom Standpunkt der Dosierung für eine passive Immunisierung. Der Titer eines Anti­ körpers bezieht sich auf die maximale Verdünnung des Antikörpers, die in einer Testsituation eine Wirkung hervorruft. Ebenso sind zwei verschiedene Zubereitungen eines Antikörpers nicht auf Basis der Gewichtsmenge ver­ gleichbar, weil sie eine verschiedene biologische Wirk­ samkeit haben. Für jeden Antikörper, der durch eine erfin­ dungsgemäße Verwendung verabreicht werden soll, stellt ein immunologischer Titer von 1 : 500 die minimale bio­ logische Wirksamkeit dar. Außerdem sollte die Geschwindig­ keit, mit der das Immunoglobulin oder der Antikörper dem Gebärmutterhals, der Gebärmutter und den Eileitern zugeführt werden, 0,1 mg des Antikörpers pro Tag nicht überschreiten. Jede Dosierungsgeschwindigkeit, die unter diesem Wert liegt und in bezug auf das Hervorrufen einer therapeutischen Antwort effektiv ist, ist vertretbar.

Die Antigen, Antikörper oder empfängniverhütende Mittel enthaltenden Mikroteilchen können in geeigneter Weise durch ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von arzneimittelhaltigen Mikroteilchen hergestellt werden. Zwar ist die Menge des Antigens oder des Antikörpers und des den Menstruationszyklus regulierenden Hormons, falls ein solches vorhanden sein soll, nicht entscheidend, jedoch sollten die Mikroteilchen normalerweise etwa 10 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-% und insbesondere 10 bis 25 Gew.-%, des Antikörpers oder Anti­ gens enthalten.

In der klinischen Medizin wird die primäre Begrenzung für die Erzeugung einer passiven Immunisierung bei einem Patienten mittels Verabreichung von Antikörpern dadurch festgelegt, daß Antikörper, die in Tieren produziert worden sind, relativ oft eine Serumkrankheit oder Anaphylaxie verursachen, wenn sie in Menschen als Empfänger injiziert werden. Erfindungsgemäß wird dieses Problem jedoch durch die lokale Zufuhr von Mikroteilchen umgangen, weil nicht nur kleinere Dosen der Antikörper erforderlich sind, sondern auch eine systematische Verabreichung von Anti­ körpern vermieden wird.

In einigen Fällen, z. B. für einen dauernden Schutz gegen Infektionskrankheiten, ist eine aktive Immunisierung vorteilhafter als eine passive Immunisierung. Bei der Zuführung eines Antigens zur Gebärmutter und den Eileitern durch die erfindungsgemäßen Mikroteilchen werden daher Antikörper ausgeschieden, die nicht nur zu der erwünschten immunologischen Wirkung führen, sondern im Vergleich mit dem Typ der Antikörper, die als Antwort auf eine systemische Immunisierung produziert werden, auch strukturell und grundsätzlich einzigartig sind. Systemische Antikörper werden durch die Geschlechtsorgane nicht ausgeschieden, und aus diesem Grund ist die systemische Immunisierung kein effektives Verfahren für die Erzeugung von Antikörpern in den Fluiden des Gebär­ mutterhalses, der Gebärmutter und der Eileiter.

Ein anderer Gesichtspunkt der aktiven Immunisierung bezieht sich auf die Fruchtbarkeit. In diesem Falle werden durch die Beförderung von antigenhaltigen Mikrokapseln in den Gebärmutterhals, die Gebärmutter und die Eileiter Spermien-Antigene zugeführt. Das Antigen, das über einen Dauerzeitraum langsam freigesetzt wird, stimuliert die sekretorischen Gewebe der Organe, so daß in die Fluid­ schicht, die die inneren Organe bedeckt, bei denen es sich im wesentlichen um den Gebärmutterhals, die Gebär­ mutter und die Eileiter handelt, schützende Antikörper ausgeschieden werden. Nach der Begattung und der Einfüh­ rung von Sperma in die Scheide verursachen Antikörper im Zervixschleim eine Agglutination der Spermien im Gebärmutterhals und verhindern eine weitere Beförderung der Spermien in die Gebärmutter. Die Antikörper gegen die Spermien verursachen nicht nur durch die Agglutination, sondern auch durch andere Vorgänge eine Inaktivierung der Spermien.

Zur Formulierung der ein empfängnisverhütendes Mittel enthaltenden erfindungsgemäßen Mikroteilchen kann jedes empfängnisverhütende Mittel eingesetzt werden, das, insbesondere bei der Frau oder bei Säugetieren, die erwünschte empfängnisverhütende Wirkung hat.

Beispiele für geeignete empfängnisverhütende Mittel sind spermicide Verbindungen wie Nonylphenoxypolyoxyäthy­ lenäthinol, Benzethoniumchlorid, (Benzyldimethyl-[2- 1,1,3,3-tetramethylbutylphenoxy)-äthoxy)-äthyl]-ammonium­ chlorid), Chlorindanol (7-Chlor-4-indanol) usw. und natürliche und synthetische Hormone wie Progesteron (Δ4-Pregnen-3,20-dion), Östradiol (Östradiol-3,17β- dicypionat), Norethindron (17-Hydroxy-19-nor-17α-pregn- 4-en-20-in-3-on), Norgestrel (d,1-13β-Äthyl-17α-äthinyl-17β- hydroxy-4-gonen-3-on), Ethynodioldiacetat (3β,17β- Diacetoxy-17α-äthinyl-4-estren), Lynestrenol (17α- Äthinylöstr-4-en-17β-ol), Medroxyprogesteronacetat (17β-Hydroxy-6α-methylpregn-4-3,20-dion), Dimethi­ steron (17β-Hydroxy-6α-methyl-17-1-propinyl-androst- 4-en-3-on), Megestrolacetat (17α-Hydroxy-6-methyl-preg- na-4,6-dien-3,20-dionacetat), Chlormadinoacetat (6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dionacetat), Äthinylöstradiol (17α-Äthinyl-1,3,5(10)-östratien-3β- diol), Mestranol (3-Methoxy-19-nor-17-α-pregna-1,3,5(10)- trien-20-in-17-ol) usw. Eine andere Gruppe von Verbindungen, die für die erfindungsgemäßen Mikroteilchen eingesetzt werden können, verursacht bei Frauen oder Säugetieren einen frühzeitigen Abort. Beispiele für geeignete Verbindungen, die eine abortive Wirkung haben, sind Antihistamine, Cytotoxine, Mutterkornalkaloide, Hormone, Prostaglandine wie die Prostaglandine E₂ und F₂ (11α,15(S)-Dihydroxy-9-ketoprosta-5-cis-13-trans­ diensäure bzw. 9α,11α-15(S)-Trihydroxy-prosta-5-cis- 13-trans-diensäure, sympatholytische Verbindungen usw. Natürlich können auch Mischungen verschiedener empfängnis­ verhütender Mittel eingesetzt werden, bei denen die einzelnen Verbindungen biologisch verträglich sind.

Die Menge der in die Scheide eingeführten Mikro­ teilchen hängt von der Menge des empfängnisverhütenden Mittels ab, die der Gebärmutter und den Eileitern zuge­ führt werden muß, um die gewünschte empfängnisverhütende Wirkung zu erzielen. Bei Hormonen, die eine empfängnis­ verhütende Wirkung hervorrufen, liegt die Dosis des zu verabreichenden Hormons im Bereich von 20 bis 100 µg pro Tag. Im Falle der spermiciden empfängnisverhütenden Mittel ist es an den meisten Tagen des Menstruations­ zyklus nicht notwendig, eine tägliche Dosis zu verabreichen. Es ist nur an einigen Tagen rund um die Zyklusmitte, wenn eine Empfängnis möglich ist, notwendig, ein spermicides Mittel in einer zur Empfängnisverhütung ausreichenden Dosierungshöhe zu verabreichen. Im allgemeinen führt eine tägliche Dosis von 25 bis 100 µg über einen Zeitraum von 7 Tagen, die etwa in der Zyklusmitte liegen, zu der ge­ wünschten Wirkung. Andere Arten von empfängnisverhütenden Mitteln, die verwendet werden können, wie es vorstehend dargelegt wurde, enthalten Abortivmittel. Die Verab­ reichung dieser Abortivmittel sollte sofort an eine ausgelassene Menstruationsperiode folgen, und zwar 3 bis 5 Tage lang in einer Dosis von 1 bis 500 mg pro Tag.

Bei der Herstellung von Mikroteilchen, die Antigene oder Antikörper und/oder ein den Menstruationszyklus regulierendes Hormon enthalten, können alle bekannten Verfahren zur Bildung von Mikroteilchen angewendet werden. Die Auswahl eines bestimmten Verfahrens hängt hauptsächlich von den technischen Anforderungen des Matrixmaterials und von der besonderen Weise ab, in der die Mikroteilchen verwendet werden sollen. Im allgemeinen können die Mikro­ verkapselungsverfahren in drei Grundtypen eingeordnet werden: (1) Phasentrennungsverfahren, z. B. Verfahren der Trennung von wäßrigen und organischen Phasen, Schmelzdispersion und Sprühtrocknung; (2) Reaktionen an Grenzflächen, z. B. die Grenzflächenpolymerisation, die Polymerisation in situ und die chemische Abscheidung aus der Dampfmaschine und (3) physikalische Verfahren, z. B. die Fließbett-Sprühbeschichtung, die Zentrifugalbeschich­ tung mit einer und mit mehreren Düsen bzw. Öffnungen, die elektrostatische Beschichtung und die physikalische Abscheidung aus der Dampfphase.

Arzneimittel oder Therapeutika enthaltende Mikro­ teilchen können durch eine Vielzahl von Verfahren in die Scheide eingeführt werden. Vorzugsweise wird eine festge­ legte Anzahl von Mikroteilchen in einen Behälter einver­ leibt, der für eine leichte Einführung von Hand in die Scheide bestimmt ist. Der zum Einführen dienende Behälter sollte aus einem biologisch abbaubaren Material hergestellt sein, das sich innerhalb von Minuten nach dem Einbringen in die Scheide auflöst und so die Mikro­ teilchen entläßt. Gelatinekapseln vom pharmazeutischen Typ können geeigneterweise als Zuführungseinrichtung für Mikroteilchen verwendet werden. Die Dosishöhe kann durch Erhöhung oder Verminderung der Anzahl der Mikro­ teilchen in der Zuführungseinrichtung verändert werden. Natürlich können als Variationsmöglichkeiten andere Ver­ fahren oder dieses bevorzugte Verfahren angewandt werden. Zum Beispiel können die Mikroteilchen unter Bildung eines festen Vaginalzäpfchens geformt werden, das die einfachste und direkteste Anwendungsmethode der Mikro­ teilchen bietet, indem man ein geeignetes Suspensions­ medium wie Gelatine einsetzt. Als Suspensionsmedium für Mikroteilchen können Kremen, Gelees, Schäume oder Flüssig­ keiten eingesetzt werden. Zubereitungen dieser Art können durch Verwendung einer auffüllbaren Spritze oder bestimmter, unter Druck stehender Vorrichtungen für die Einführung in die Scheide, z. B. einer Aerosolvorrichtung, oder von zu quetschenden Tuben oder Kolben in die Scheide eingeführt werden. Eine Vielzahl von verschiedenen Typen von Verabreichungs­ vorrichtungen, die für die Einführung von pharmazeutischen Mitteln in die Scheide und in den Mastdarm vorgesehen sind, werden allgemein verwendet. Auch eine Gelatinekapsel ist ein geeigneter Träger für die Zuführung von Mikroteilchen.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von progesteronhaltigen Polymilch­ säure-Mikrokapseln

2,5 g Progesteron und 10,0 g d-1-Polymilchsäure wurden in 38 g Methylenchlorid aufgelöst. Die resultierende, zähflüssige Lösung wurde in einen 250-ml-Kessel hineinge­ gossen, der 120 ml einer 5gew.-%igen, wäßrigen Poly­ vinylalkohollösung enthielt. Die erhaltene Dispersion wurde mit etwa 200 U/min gerührt, bis sich eine stabile Emulsion gebildet hatte, deren Tröpfchen einen Durchmesser im Bereich von 50 bis 100 µm hatten. An die Emulsion wurde ein Vakuum angelegt, bis sie zu schäumen begann, worauf die Rührgeschwindigkeit auf 600 U/min herabgesetzt wurde. Nach 2 h war der größte Teil des Methylenchlorids verdampft. Des weiteren war kein kontinuierliches Rühren erforderlich, um die in Entwicklung befindlichen Mikro­ kapseln an einer Zusammenballung zu hindern. Danach wurde die Emulsion zentrifugiert, die wäßrige Polyvinylalkohol­ lösung wurde dekantiert, und die Mikrokapseln wurden wieder in 150 ml entionisiertem Wasser suspendiert. Danach wurde über einen Zeitraum von etwa 18 h an die gerührte, wäßrige Suspension kontinuierlich ein Vakuum angelegt. Darauf wurde die Suspension zentrifugiert, und die erhaltenen Mikrokapseln wurden mit Wasser gewaschen und dann durch Vakuumfiltration gesammelt. Die Mikrokapseln wurden bei Raumtemperatur über Nacht unter einem starken Vakuum getrocknet und dann gesiebt, wobei eine Fraktion zwischen 43 und 61 µm erhalten wurde. Durch dieses Ver­ fahren wurden Mikrokapseln erhalten, die 22±1,5 Gew.-% Progesteron enthielten.

Beispiel 2 Herstellung von progesteronhaltigen Glycerin­ monostearat-Mikrokapseln

1,0 g Progesteron wurden zu 4 g geschmolzenem Glycerin­ monostearat hinzugegeben, und ein Teil der geschmolzenen Mischung wurde in den Vorratsbehälter eines Schmelzsprüh­ geräts hineingegossen und auf 167°C erhitzt. Zur Kühlung wurden 60 l/min Stickstoff in das Gerät hineinströmen gelassen, während der Strom des zum Aerosolisieren der geschmolzenen Mischung in das Sprühgerät eingeführten Stickstoffs auf die maxi­ male Geschwindigkeit von 5,75 l/min eingestellt wurde. Das Aerosol wurde intermittierend versprüht, und die Mikrokapseln wurden gesammelt und gesiebt, wobei eine Größenfraktion zwischen 43 und 61 µm gesammelt wurde. Die durch dieses Verfahrens hergestellten Mikrokapseln waren sphärisch und enthielten eine theoretischen Füllung von 20 Gew.-% Progesteron.

Beispiel 3

4 Pavianweibchen wurden d,1-Polymilchsäure-Mikro­ kapseln injiziert, die 7,87 mg Progesteron enthielten, während 5 Pavianweibchen durch vaginale Verabreichung mit d,1-Polymilchsäure-Mikrokapseln behandelt wurden, die 7,87 mg Progesteron enthielten. Alle Paviane wurden am 5. Tage behandelt, und Biopsien der Gebärmutter wurden am 12. Tage vorgenommen. Auch der tägliche Blutspiegel von Östradiol und Progesteron wurde gemessen. Die Ergebnisse der täglichen Bestimmungen werden in Fig. 11 gezeigt, wo­ bei Fig. 11A den Progesteron- und den Östradiolspiegel für die intramuskuläre Injektion der Mikrokapseln zeigt, während in Fig. 1B der Progesteron- und der Östradiol­ spiegel für die vaginale Verabreichung der Mikrokapseln gezeigt wird. Es ist offensichtlich, daß bei den durch intramuskuläre Injektion behandelten Pavianen eine höhere Blutspiegelkonzentration von Progesteron gefunden wird als bei den vaginal behandelten Pavianen. Es gibt zwei Möglichkeiten zur Erklärung dieser Tatsache: (1) Nicht alle Mikrokapseln, die in die Scheide hineingebracht wurden, verbleiben über den 7tägigen Behandlungszeitraum im Körper; (2) das Progesteron, das nach dem Hineinbringen der Mikrokapseln in die Scheide aus diesen freigesetzt wird, erreicht den Blutstrom nicht vollständig. Diese Möglichkeiten leisten wahrscheinlich beide einen Beitrag zu den Unterschieden im systematischen Progesteronspiegel zwischen den zwei Behandlungsgruppen. Wenn die systematische Zuführung von Progesteron allein betrachtet und die Möglich­ keit der lokalen, direkten Zuführung zur Gebärmutter bei den intravaginal behandelten Tieren ausgeschlossen wird, ist es logisch, bei Pavianen, die durch Injektion behandelt wurden, eine intensivere gestagene Wirkung als bei vaginal behandelten Pavianen zu erwarten. Die Ergebnisse von Dosis-Ansprech-Experimenten unterstützen diese Er­ wartung. Diese Vermutung wird jedoch durch eine ver­ gleichende histologische Prüfung der Biopsien des Endo­ metriums der Paviane nicht gestützt. Die histologische Prüfung zeigt keine signifikante Verminderung der Höhe der durch Progesteron hervorgerufenen sekretorischen Aktivität bei durch intravaginale Verabreichung behandelten Pavianen im Vergleich mit Pavianen, die durch intra­ muskuläre Injektion behandelt worden waren. Dies ist im Hinblick auf den Unterschied im systematischen Progesteron­ spiegel etwas unerwartet. Tatsächlich wird durch diesen anscheinend widersprüchlichen Befund die Möglichkeit der lokalen Zuführung von Progesteron bei den vaginal be­ handelten Pavianen bestätigt. Die Fig. 12a und 12b zeigen das histologische Aussehen des Endometriums eines Pavian­ weibchens, das durch intravaginale Verabreichung von Mikrokapseln behandelt wurde, die 7,87 mg Progesteron ent­ hielten (mit H+E gefärbtes Gewebe bei 20- bis 100facher Vergrößerung). In den Fig. 12c und 12d wird das gleiche Gewebe (mit PAS gefäbrt) bei 20- bis 100facher Ver­ größerung gezeigt.

Ein zweiter Weg für einen histologischen Beweis, der die lokale Zuführung von Progesteron bei den vaginal behandelten Tieren bestätigt, ergibt sich aus der Beob­ achtung, daß durch Progesteron hervorgerufene Veränderungen in der Histologie des Endometriums bei Pavianen, die durch Infektionen behandelt worden sind, im ganzen Endometrium gleichmäßig verteilt sind, während die Effekte bei Pavianen, die durch intravaginale Einführung der Mikro­ kapseln behandelt worden sind, lokalisiert sind und von Drüse zu Drüse variieren, wobei die Intensität der Stimulation in den Oberflächendrüsen, die unter dem Ober­ flächenepithel liegen, auffällig ist (Fig. 12). Die Ab­ wesenheit von subnuklearen Vakuolen in den Oberflächen­ drüsen bei durch Injektion behandelten Pavianen und die große Menge der subnuklearen Vakuolen, die in den Ober­ flächendrüsen von intravaginal behandelten Pavianen auf­ treten, beweisen die lokale intrauterine Zuführung von Progesteron bei den intravaginal behandelten Pavianen.

Eine vergleichende Untersuchung der Morphologie des Oberflächenepithels durch Raster-Elektronenmikroskopie erbringt einen weiteren Beweis für lokalisierte gestagene Effekte im Anschluß an die intravaginale Behandlung mit den Mikrokapseln. In Fig. 13 wird die Morphologie der Gebär­ mutterepithel-Oberfläche verglichen. Es zeigt

Fig. 13a das normale Pavian-Endometrium am 12. Tage ohne Behandlung;

Fig. 13b das normale Endometrium am 20. Tage ohne Behandlung;

Fig. 13c das Endometrium am 12. Tage im Falle der Behandlung durch intramuskuläre Injektion von 7,87 mg Progesteron enthaltenden Mikrokapseln und

Fig. 13d das Endometrium am 12. Tage im Falle der Behandlung durch intravaginale Einführung von 7,87 mg Progesteron enthaltenden Mikrokapseln.

Progesteron ruft die Bildung von ausgeprägten Vorsprüngen in Form von Mikrovilli auf der luminalen Oberfläche der glandulären Epithelzellen hervor. Vor der Ovulation (man vergleiche Fig. 13a) sind normalerweise keine Mikrovilli vorhanden, sie werden jedoch nach der Ovulation relativ deutlich sichtbar (siehe Fig. 13b). Durch die kontinuierliche Behandlung mit Progesteron zwischen dem 5. und dem 12. Tage wird die Bildung von zahlreichen Vorsprüngen in Form von Mikrovilli verursacht. Auf den Epitheloberflächen von Pavianen, die durch In­ jektion behandelt werden, treten Mikrovilli in gleich­ mäßiger Verteilung auf, während sie bei Pavianen, die intravaginal behandelt wurden, in Form von einzelnen bzw. getrennten, fleckenförmigen Bereichen auftreten. Die fleckenförmige, ungleichmäßige Verteilung von Mikro­ villi tritt in Form von Bereichen, bei denen den Epithel­ zellen Mikrovilli fehlen, und anderen Bereichen, bei denen die Mikrovilli hinsichtlich der Größe variieren, auf. Diese ungleichmäßige Verteilung einer durch Progesteron hervorgerufenen Veränderung in der Morphologie des Oberflächenepithels zeigt lokalisierte Bereiche der Stimulation durch Progesteron an. Im Anschluß an eine systematische Zuführung erhalten alle Bereiche des Endo­ metriums eine gleichmäßige Dosis des Arzneimittels, während bei der lokalen Zuführung bestimmte Bereiche höhere oder niedrigere Dosen erhalten können, was davon abhängt, wo die Mikrokapseln innerhalb der Gebärmutter lokalisiert sind.

In den Fig. 14A und 14B werden der mittlere Progesteron- Spiegel und der mittlere Östradiol-Spiegel von Pavianen verglichen, die entweder durch intramuskuläre Injektion (Fig. 14A) oder durch intravaginale Verabreichung (Fig. 14B) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen mit einer Dosis von 1,57 mg Progesteron enthaltenden Mikrokapseln behandelt worden waren. Diese niedrige Dosis von Mikro­ kapseln hat einen in geringfügigem Maße hemmenden Effekt auf den Östradiol-Spiegel, wenn sie durch Injektion verabreicht wird, und sie hat keinen Effekt, wenn sie intravaginal verabreicht wird. Bei Pavianen, die durch Injektion behandelt wurden, ist exogenes Progesteron zwischen dem 5. und dem 12. Tage mit einem niedrigen Blutspiegel vorhanden. Bei Pavianen, die auf vaginalem Wege behandelt wurden, konnte jedoch innerhalb des Empfindlichkeitsbereichs des Analysenverfahrens zwischen dem 5. und dem 12. Tage kein exogenes Progesteron im Blut festgestellt werden.

Auf der Basis der in Fig. 14 gezeigten, vergleichenden Angaben zu den Hormonen und beim Ausschließen der Möglich­ keit einer lokalen Zuführung scheit es logisch, zu erwarten, daß die Histologie des Endometriums der vaginal behandelten Paviane dem bei normalen, zur Kontrolle nicht behandelten Tieren beobachteten Muster ähnelt. Die logische Grundlage für diese Erwartung liegt darin, daß der Progesteron- und der Östradiol-Blutspiegel bei Pavianen, die auf intravaginalem Wege mit der niedrigen Dosis der Mikrokapseln behandelt worden sind, mit dem normaler­ weise auftretenden Blutspiegel identisch ist. Daher be­ steht auf Basis der endokrinen Daten wenig Grund zur Er­ wartung von durch Hormon hervorgerufenen Veränderungen in der Histologie des Endometriums. Für die Tiere, die durch Injektion behandelt worden sind, gilt jedoch nicht die gleiche Erklärung, weil zwischen dem 5. und dem 12. Tage im Anschluß an die Behandlung ein feststellbarer Progesteronspiegel im Blut gefunden wurde. Außerdem scheinen die Östradiol-Blutspiegel im Vergleich mit den normalen Östradiol-Spiegeln bei zur Kontrolle nicht be­ handelten Tieren etwas herabgesetzt zu sein. Wieder stehen die histologischen Befunde im Widerspruch zu den erwarteten Ergebnissen. Trotz des Fehlens von meßbarem, systematischem Progesteron bei Pavianen, die auf vaginalem Wege behandelt wurden, zeigt das Endo­ metrium deutliche getragene Effekte.

Die Prüfung der Morphologie des Oberflächenepithels durch Raster-Elektronenmikroskopie zeigt das häufige Auftreten von Mikrovilli, was einen klaren Beweis für die Stimulierung durch Progesteron darstellt (siehe Fig. 15). Die Fig. 15a und 15b sind Mikrophotographien des Oberflächenepithels des behandelten Pavians am 12. Tage des Menstruationszyklus mit niedriger (9600) und hoher (18 240) Vergrößerung. Fig. 15c ist eine Mikrophotographie des Epithels und zeigt auf der Ober­ fläche des Epithels Progesteron enthaltende Mikrokapseln, während Fig. 15d eine Mikrophotographie der Mikrokapseln selbst ist. Zwar könnten die durch Progesteron hervorge­ rufenen Veränderungen in der Histologie des Endometriums als Antwort auf systematisches Progesteron auftreten, das wegen seiner zu geringen Konzentration durch das angewandte Analysensystem nicht gemessen werden konnte, es ist jedoch eine wahrscheinlichere Erklärung, daß die durch Progesteron hervorgerufenen Veränderungen ein Ergebnis der direkten, lokalen, intrauterinen Zufuhr von Progesteron sind.

Der wichtigste Punkt, der betont werden muß, ist die Tatsache, daß mit einer niedrigen Dosis von Mikrokapseln (d. h. mit 7,87 mg Progesteron) in dem Endometrium sekretorische Veränderungen hervorgerufen wurden. Außerdem wurde eine mit den Veränderungen verbundene Antwort bzw. Reaktion auf die Dosis gezeigt, wodurch nahegelegt wird, daß es möglich sein sollte, durch Erhöhung der Dosis einen Effekt zu erzielen, der durch Hemmung der Fortpflanzungs­ funktion ausreicht.

In den Fig. 16A und 16B wird das Muster der kontraktilen Aktivität des Gebärmutterhalses von zwei Pavian­ weibchen am gleichen Tage des Menstruationszyklus verglichen. Ein spezieller Meßfühler bzw. Meßgrößenwandler, der so gebaut war, wie es von W. D. Blair und L. R. Beck in Ovum Transport and Fertility Regulation, 1976, S. 41-74, Scriptor Publication (Copenhagen) beschrieben wird, wurde in den Gebärmutterhals jedes Pavianweibchens hineingebracht und zur Messung des in den Figuren gezeigten Diagramms der Gebärmutterhalskontraktionen eingesetzt. Der Meßfühler bzw. Meßgrößenwandler wurde mit einem Streifenschreiber verbunden. Fig. 16A zeigt die Ergebnisse, die bei einem Pavianweibchen erzielt wurden, das durch Einführung von östradiolhaltigen Mikroteilchen in die Scheide behandelt worden war, während die Ergebnisse, die bei einem zur Kontrolle nicht mit Mikroteilchen behandelten Pavianweib­ chen erhalten wurden, in Fig. 16B gezeigt werden. Die Ergebnisse zeigen, daß die Behandlung sowohl die Frequenz als auch die Amplitude der Gebärmutterhalskontraktionen stimuliert. Diese Kontraktionen bewegen die Mikroteilchen durch das System.

Claims (9)

1. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung der inneren weiblichen Geschlechtsorgane, das ein biologisch verträgliches und abbaubares Matrixmaterial, ein Immunisierungsmittel und/oder ein Hormon und/oder einen anderen Wirkstoff aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel in Form von Mikroteilchen einer Größe zwischen 20 µm und 70 µm ausgebildet ist.

2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Immunisierungsmittel ein Antigen und/oder einen Antikörper enthält.

3. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Antigen von einem bakteriellen oder viralen Pathogenen hergeleitet ist und daß der Antikörper auf ein Antigen aus einem viralen oder bakteriellen Pathogen anspricht.

4. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es 10 bis 60 Gew.-% des Antigens oder Antikörpers enthält.

5. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 4 Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als Hormon die den Menstruationszyklus regulierenden Hormone, insbesondere Östrogen oder Gestagen, enthält.

6. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als anderen Wirkstoff ein empfängnisverhütendes Mittel enthält.

7. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das empfängnisverhütende Mittel in dem Fall, daß es ein empfängnisverhütendes Hormon ist, ein von dem den Menstruationzyklus regulierenden Hormon verschiedenes Hormon ist und wobei das den Menstruationszyklus regulierende Hormon den natürlichen Beförderungsmechanismus stimulieren kann, nachdem die Mikroteilchen in die Scheide eingeführt worden sind.

8. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Matrixmaterial ein Polymer bzw. Polykondensat von Milchsäure oder Glykolsäure oder ein Copolymer von Glykolsäure und Milchsäure enthält.

9. Pharmazeutisches Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es unter Bildung eines Mittels in Form eines Zäpfchens, einer Kreme, eines Gelees, eines Schaums oder einer Flüssigkeit mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel bzw. einer pharmazeutisch verträglichen Hülle formuliert worden ist.