DK145774B - Doseringsenhed til kontinuerlig frigoerelse af aktivt middel til vandige omgivelser og fremgangsmaade til dens fremstilling - Google Patents

Description

(19) DANMARK

6 da) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145774 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 217^/7^- (51) lnt.CI.3 A 61 K 9/22 (22) Indleveringsdag 19· apr· 197^ A 61 J 3/00 (24) Løbedag 19· apr. 1974 B 01 J 13/02 (41) Aim. tilgængelig 26. okt. 1974 (44) Fremlagt 28. feb. 1983 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 25- apr. 1973, 354359, US

(71) Ansøger ALZA CORPORATION, Palo Alto, US.

(72) Opfinder Mark S. Guillod, US: Alan S. Michaels, US.

(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.

(54) Doserings enhed til kontinuerlig frigørelse af aktivt middel til vandige omgivelser og fremgangs* måde til dens fremstilling.

Den foreliggende opfindelse angår en doseringsenhed til frigørelse af aktive midler, såsom lægemidler, kontinuerligt over en længere tid i vandige omgivelser, såsom legemsvæsker, hvilket organ virker ved en osmotisk sprængmekanisme samt en fremgangsmåde, til fremstilling af sådanne doserings-enheder.

p Kontinuerlige eller programmerede doseringsformer til frigørelse af j. aktivt middel har først og fremmest anvendt en ud af to frigørelses- ^ mekanismer, diffusionsfrigørelse eller erosionsfrigørelse. Med dif- q fusionsfrigørelsesmekanismen er midlet dispergeret i en grundmasse £ eller omgivet af en membran, gennem hvilken grundmasse eller membran midlet diffunderer med reguleret hastighed. Dette gør det muligt, at ^ frigørelsen kan ske over længere tid. Med erosionsfrigørelsesmekanis men er midlet enten belagt med eller indesluttet i et stof, der lang- 2 145774 somt og kontinuerligt eroderes gennem længere tid. Efterhånden som belægningen eller indeslutningsstoffet eroderer, frigøres midlet.

Doseringsformer med vedligeholdt frigørelse, som anvender en diffusionsfrigørelsesmekanisme, har den ulempe, at de ofte er vanskelige at fremstille og ofte kræver væsentlige forsøg for at udvælge de rigtige materialer til konstruktionen. Erosionsfrigørelsesdoseringsformer frembyder de problemer, at de ikke giver den ofte ønskede ensartede hastighed af frigørelsen og i almindelighed giver en stor begyndelsesdosis af midlet efter indføring i vandige omgivelser.

Doseringsenheden ifølge den foreliggende opfindelse anvender en anden frigørelsesmekanisme, en osmotisk sprængmekanisme. Osmotisk tryk har været anvendt i udleveringsorganer tidligere. F. eks. beskriver amerikansk patent nr. 3 752 865 et organ, hvori osmotisk tryk anvendes til at drive en bevægelig skillevæg, som kontinuerligt tvinger et aktivt middel ud fra en beholder. Fra beskrivelserne til britisk patent nr. 1.093.286 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.617.724 kendes doseringsenheder, til hvilke der anvendes osmotisk tryk til frigivelse af aktivt middel ved sprængning af en semipermeabel membran. Disse doséringsenheder frigiver hele indholdet af aktivt middel på én gang og giver således ikke en kontinuerlig frigivelse* Doseringsenheden: ifølge den foreliggende opfindelse anvender osmotisk tryk på en anden måde og har ingen bevægelige dele.

Doseringsenheden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at den er dannet af: (a) 1 vægtdel adskilte depoter af osmotisk aktiv opløsning, indeholdende nævnte aktive middel, hvilke depoter har diametre fra 0,1 til 100 mikron og er dispergeret i og dannet til et enhedslegeme med (b) 0,1 til 5 vægtdele polymere , som er i hovedsagen impermeabel for aktivt middel, uopløselig i de vandige omgivelser, i det mindste medens det aktive middel frigøres, og permeabel for vand, og som har en kohæsiv styrke, der overstiges af det potentielle osmotiske tryk af de enkelte depoter af osmotisk aktiv opløsning, således at når doseringsenheden er anbragt i de vandige omgivelser, opsuges vand os- 3 145774 motisk i depoterne nærmest den ydre overflade af doseringsenheden og udvikler derved tryk deri tilstrækkeligt til at sprænge den omgivende polymere og derved frigøre det aktive middel derfra og skaffe adgang for de vandige omgivelser til de næst nærmeste depoter osv.

Opfindelsen angiver også en fremgangsmåde til fremstilling af den ovenfor beskrevne doseringsenhed, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved,' at (a) 1 vægtdel tydeligt adskilte depoter af osmotisk aktiv opløsning med diametre fra 0,1 til 100 mikron dispergeres i og omgives af 0,1 til 5 vægtdele polymer, som er i hovedsagen impermeabel for aktivt middel, uopløselig i de vandige omgivelser, i det mindste medens det aktive middel frigøres, og permeabel for vand, og som har en kohæsiv styrke, der overstiges af det potentielle osmotiske tryk af de enkelte depoter af osmotisk aktiv opløsning, og (b) dispersionen formes til et enhedslegeme af egnet størrelse og form til indføring i de vandige omgivelser.

Opfindelsen er nærmere anskueliggjort på tegningen, hvor fig. 1 er et forstørret tværsnit af en doseringsenhed ifølge opfindelsen, fig. 2 og 3 er forstørrede tværsnit af doseringsenheden på fig. 1 efter to forskellige anvendelsesperioder, fig. 4 og 5 er skanning elektron mikrofotografier af den indre struktur af en lægemiddeldoseringsenhed ifølge opfindelsen taget henholdsvis før og efter, at der er sket udlevering af lægemiddel, fig. 6 er et forstørret perspektivisk billede af en elliptisk udførelsesform for en doseringsenhed ifølge opfindelsen til frigørelse af lægemidler til øjet.

fig. 7 er et billede af et øje, der illustrerer anvendelsen af doseringsenheden på fig. 6, 4 U5774 fig. 8 er et perspektivisk billede af en indesluttet rørformet udførelsesform for doseringsenheden ifølge opfindelsen.

fig. 9 og 11 er forstørrede billeder af to doseringsenheder ifølge opfindelsen til frigørelse af lægemidler intrauterint, fig. 10 viser doseringsenhederne på fig, 9 og 11 set fra enden, fig. 12 og 13 er en i hovedsagen indesluttet udførelsesform ifølge opfindelsen set henholdsvis fra siden og i tværsnit, og fig. 14 og 15 er en anden doseringsenhed til anvendelse i øjet set henholdsvis fra siden og i tværsnit.

Hvor det er muligt, er der anvendt samme tal til betegnelse for ens dele på figurerne.

Den på fig. 1 viste enkle udførelsesform for en doseringsenhed ifølge opfindelsen er en doseringsform 10 med reguleret frigørelse omfattende mange tydeligt adskilte depoter 11 af aktivt middel dispergeret i en grundmasse 12. Materialet i grundmassen 12 omgiver og indeslutter depoterne af aktivt middel og sammenbinder disse mange depoter til et enhedsorgan 10. Materialet i grundmassen 12 er et polymert materiale, som er uopløseligt i de vandige brugsomgivelser i det mindste i den periode, hvor midlet frigøres. Fortrinsvis og nødvendigvis i doseringsenheder, der udleverer lægemidler til patienter, er materialet i grundmassen 12 ugiftigt. Grundmassen 12 er fra begyndelsen i hovedsagen tillukket, således at intet middel tabes ved simpel opløsning (udludning). Materialet i grundmassen 12 er semipermeabelt, d.v.s. det er permeabelt for vand, men praktisk taget impermeabelt for indholdet af depoterne 11. Indholdet af depoterne 11 omfatter et opløst osmotisk effektivt stof, d.v.s. en forbindelse såsom et salt, der opløses i vand til dannelse af en opløsning, som udviser et osmotisk tryk over for vandige brugsomgivelser tværs over en vand-permeabel, men for opløst stof impenneabel spærrevæg. Det aktive middel i depotet 11 kan selv være det opløste osmotisk .effektive stof, eller et tilsat opløst materiale blandet med midlet kan levere 5 145774 den osmotiske effektivitet. Når organet 10 er anbragt i vandige brugsomgivelser, optager det vand fra omgivelserne. Fig. 2 viser organet kort efter, at det er blevet anbragt i de vandige omgivelser. Som vist på fig. 2 absorberer til at begynde med kun de yderste depoter, depoterne 11A, vand, i stedet for at alle depoterne absorberer vand ens. Efterhånden som vand passerer gennem grundmassen 12 ind i de yderste depoter 11A i kraft af en osmotisk drivmekanisme, udvikles der hydrostatisk tryk deri. Når dette tryk overstiger den kohæsive styrke af materialet i grundmassen 12, som indeslutter disse yderste depoter, sprænges materialet og frigør depotets indhold til de vandige omgivelser som vist med de sprængte depoter 11B. Denne sprængning frigør ikke blot depotindholdet, men åbner også kanaler, hvorigennem de vandige omgivelser kan bevæge sig og nå lægemiddeldepoter, som ligger længere inde, blive osmotisk opsuget og bringe dem til at sprænges. Til slut dannes et gitter af polymert materiale som vist på fig. 3, og de inderste depoter nås.

Det er væsentligt, at der anvendes mange depoter, hvis man skal realisere en kontinuerlig frigørelse. Hvis der kun var et depot f. eks., ville dets sprængning forårsage øjeblikkelig impulsfrigørelse af hele indholdet af middel. Antallet af depoter er en funktion af organets opfyldning med middel og størrelsen af depoterne. I denne henseende vil disse depoter i reglen være fra ca. 0,1 til 100 mikron i diameter og hyppigst fra 5 til 50 mikron i diameter.

Depotfyldningen, d.v.s. mængden af depoter i doseringsenheden, er også vigtig, da den delvis bestemmer frigørelsesegenskaberne. Depotfyldningen vil i reglen være fra 15 til 90%, idet 20 til 70 vægt% depoter er det almindeligste. Hvis doseringsenheden indeholder mere end ca.

85 vægt% grundmassepolymer (og derfor mindre end 15 vægt% osmotiske depoter), er det sandsynligt, at tykkelsen og den kohæsive styrke af de polymere belægninger vil være for stor til, at man kan opnå den ønskede osmotiske sprængning.

Hvis doseringsenheden indeholder meget mindre end 10 vægt% polymer, vil der ikke være tilstrækkelig meget polymer til på passende måde at indeslutte og isolere partiklerne af aktivt middel som tydeligt adskilte depoter, som der kræves ved den foreliggende opfindelse. Den fremkomne doseringsenhed vil desuden være for svag til at bevare sin konfiguration af enhedslegeme, efter at der er sket væsentlig udtømning ved sprængning af depoterne. Bevarelsen af en enhedslegemekonfigura- 6 M5774 tion er ønskelig for at muliggøre mere nøjagtig kontrol med doseringsenhedens placering og hastigheden og stillingen af det frigjorte middel

Den afgørende indre struktur af en doseringsenhed ifølge opfindelsen er nærmere vist på fig. 4 og 5, som er skanning elektron mikrofotogra-fier af dens mikrostruktur. Fig. 4 viser strukturen før brugen, og fig. 5 viser strukturen, efter at der er sket osmotisk sprængning. På fig. 5 indeholder zonen A stadig lægemiddel. Zonen B har tabt sit lægemiddel. Som fig, 5 viser, indeholder zonen B ikke lægemiddelpartikler. Alligevel bevares doseringsenhedens struktur.

Hvad angår doseringsenhedens komponenter, da må en vandpermeabel sprængbar polymer belægning og depoter af osmotisk effektivt aktivt middel forefindes i doseringsenheden ifølge opfindelsen. Disse komponenter beskrives bedst ved deres funktionelle egenskaber som allerede anført.

Typiske polymere materialer til at danne den osmotisk semipermeable sprængbare grundmasse indbefatter velkendte materialer til osmosemembraner og omvendt osmosemembraner såsom industriel uplastifice-ret celluloseacetat, plastificeret celluloseacetat, forstærket celluloseacetat, cellulosenitrat med 11% nitrogen, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, agaracetat, amylosetriacetat, β-glukanacetat, β-glukantriacetat, celluloseacetat, acetaldehyddimetylacetat, cellu= loseacetatætylkarbamat, celluloseacetatftalat, celluloseacetatmetyl= karbamat, celluloseacetatsuccinat, celluloseacetatdimetaminoacetat, celluloseacetatætylkarbonat, celluloseacetatkloracetat, cellulose= acetatætyloksalat, celluloseacetatmetylsulfonat, celluloseacetat= butylsulfonat, celluloseacetatpropionat, celluloseacetat-p-toluol= sulfonat, triacetat af johannesbrødgummi, celluloseacetat med acety-leret hydroksyætylcellulose, hydroksyleret og uhydroksyleret kopoly= mer af ætylen og vinylacetat, højt plastificeret polyvinylklorid, homo- og kopolymere af polyvinylacetat, polyestere af akrylsyre og metakrylsyre, polyvinylalkylætere, polyvinylfluorid, polykarbonater, polymere membraner indeholdende aromatisk nitrogen, som udviser vand-permeabilitet og i det væsentlige ingen passage for opløst stof, osmotiske membraner fremstillet af polymere epoksyder, osmosemem= braner fremstillet af kopolymere af et alkylenoksyd og alkylglycidyl= æter, semipermeable polyuretaner, semipermeabel polyglykolsyre eller polymælkesyre og derivater deraf, membranerne af ionisk associerede 7 145774 polyelektrolyter og derivater af polystyrol såsom poly(natriumstyrol= sulfonat) og poly(vinylbenzyltrimetylammoniumklorid). Kopolymere af ætylen og vinylacetat enten alene eller blandet med andre materialer er særligt nyttige til at danne det sprængbare grundmateriale. Foretrukne blandt de kopolymere af ætylen og vinylacetat er de, der har et smelteindeks over ca. 20 g pr. minut og et vinylacetatindhold over ca. 20%, såsom fra 20 til 45%. Foretrukne grundmaterialer kan endvidere beskrives ved deres vandpermeabiliteter, trækstyrker og maksimale forlængelser (som definerer den kohæsive styrke og sprængstyr-ken af materialet). Foretrukne som grundmassematerialer er vanduop-løselige materialer, der har vandpermeabiliteter fra ca.

2,5 x «Γ6 til 2,5 4^·'·^- cin · time · atmosfære trækstyrker fra 14 til 700 kg/cm2 (fortrinsvis 55 til 210 kg/cm2) og en maksimal forlængelse fra 10 til 2000%, fortrinsvis 200 til 1700%), medens de desuden har en høj grad af iiqperineabilitet for depotindhold (en permeabilitet for depotindhold mindre end 2 5 x 10“9 gram depotindhold * mikron ^ cm · time · atmosfære

De osmotisk effektive depoter indeholder minimalt enten et vandopløseligt aktivt middel (lægemiddel) eller en intim blanding af et aktivt middel og et opløst osmotisk effektivt stof. Udtrykket "aktivt middel" son anvendt i den foreliggende beskrivelse omfatter enhver forbindelse eller blanding af forbindelser eller stofsanrnensætning eller blanding, san, når (ten afgives, frembringer et forudbestemt gunstigt og nyttigt resultat. De aktive midler indbefatter pesticider, germicider, biocider, algicider, rodenti= cider, fungicider, insekticider, antioksydanter, plantevækstfremmende midler, plantevæksthæmmende midler, konserveringsmidler, overfladeaktive midler, desinfektionsmidler, sterilisationsmidler, katalysatorer, kemiske reagenser, forgæringsmidler, kosmetika, fødevarer, næringsstoffer, fodersupplementer,lægemidler, vitaminer, kønssteriliseringsmidler, frugtbarhedshæmmende midler, frugtbarhedsfremmende midler, luftrensemidler, midler, der svækker mikroorganismer og andre 8 145774 lignende midler, som gavner mennesket, dyr, planter eller omgivelserne. Udtrykket "lægemiddel" skal forstås som en foretrukken klasse aktive midler og omfatter enhver kemisk forbindelse eller biologisk middel, som kan administreres til en patient for at bidrage til diagnose, behandling eller forebyggelse af sygdom eller til at regulere eller forbedre enhver patologisk eller fysiologisk tilstand. Lægemidler indbefatter uden begrænsning hypnotika, sedativer, psykiske energivækkende midler, beroligende midler, muskelafslappende anti= krampemidler, analgetika, antiinflammatoriske midler, anæstetika, antispasmotika, midler mod sår, antimikrobielle midler, normale midler, kardiovaskulære midler, diuretika og antineoplastiske midler. Lægemidlet kan være i forskellige former såsom uladede molekyler, komponenter af molekulære komplekser, farmakologisk anvendelige salte såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, nitrat, borat, ace= tat, maleat, tartrat og salicylat. Til sure lægemidler kan anvendes salte af metaller, aminer eller organiske kationer, f. eks. kvater-nært ammonium. Endvidere er simple derivater af lægemidler såsom estere, ætere og amider egnede til anvendelse ifølge opfindelsen.

Som nævnt kan det aktive middel være vandopløseligt eller have begrænset opløselighed. Et vandopløseligt middel er et, som har en opløselighed i vand på 1 vægt% eller større. Et middel med begrænset opløselighed har en opløselighed i vand på mindre end 1 vægt%. Vandopløselige midler (lægemidler) er i sig selv potentielt osmotisk effektive, da de kan skabe en vandaktivitetsgradient mellem det indre af depotet og de vandige omgivelser uden for doseringsenheden.

lypiske vandopløselige lægemidler indbefatter efedrinhydroklorid, efedrinsulfat, hy= droksyamfetamin, isoprotemolhydroklorid, karbakol, pilokarpinhydroklorid,pildkarbin= nitrat, demekariumbromid, ekotiofatjodid, fysostigminsalisylat, propranololhydroklorid, homatropinhydroklorid, homatropinmetylbro= mid, metskopolaminnitrat, alverincitrat, klorfenoksaminhydroklorid, kalciumpantotenat, epinfrinbetartrat, kloramfenikol natriumsuccinat, hydrokortisonfosfat, hydrokortisonnatriumsuccinat, gentamicinsulfat, neomycinsulfat, prednisolonnatriumfosfat, tetracji&inhydroklorid og polymiksinsulfat, der alle har opløselighedsegenskaber, som gør dem egnede til brug i doseringsenheder ifølge opfindelsen uden tilsat osmotisk aktivt stof, hvis dette ønskes.

9 14577Λ

Et middel (lægemiddel), som er vanduopløseligt, kan anvendes som et derivat, der er vandopløseligt, således at det effektivt tjener som osmotisk aktivt stof. Ved dets frigørelse fra doseringsenheden omdannes det af enzymer, hydrolysefes af legemets pH-værdi eller andre processer til den oprindelige aktive form.

Når der anvendes midler med "begrænset opløselighed (og eventuelt uopløselige midler), "bliver et opløst osmotisk effektivt stof "blandet grundigt med midlet. Hvis det drejer sig om midler med begrænset opløselighed, muliggør dette, at der kan udvikles et egnet osmotisk tryk. Med vandopløselige midler muliggør det en mere nøjagtig regulering af størrelsen af det udviklede osmotiske tryk og derfor mere nøjagtig kontrol med hastigheden af frigørelsen af midlet. Disse tilsatte osmotisk effektive stoffer indbefatter vandoplø^ : selige uorganiske og organiske salte og forbindelser såsom magnium= sulfat, magniumklorid, natriumklorid, lithiumklorid, kaliumsulfat, natriumkarbonat, natriumsulfit, lithiumsulfat, kalciumbikarbonat, natriumsulfat, kalciumsulfat, surt kaliumfosfat, kalciumlaktat, mag= niumsuccinat, vinsyre, urinstof, acetamid, kolinklorid, opløselige kulhydrater såsom sorbit, mannit, raffinose, glukose, sukrose, lak= tose og blandinger deraf. Når et opløst osmotisk effektivt stof sættes til midlet, må det være en intim blanding med midlet. Depoterne af middel er ganske små i den her omhandlede doseringsenhed. Når der kræves et tilsat opløst stof, må hvert depot være osmotisk effektivt og må derfor indeholde middel plus tilsat opløst stof. Typiske lægemidler med begrænset opløselighed, som kan afgives ved brug af sådanne opløste ; osmotisk effektive stof fer," indbefatter hormoner såsom østro= gene og progestationale hormoner, steroider såsom hydrokortison-alkohol eller acetat og prednisolonacetat og andre lægemidler såsom bacitricin, iodoxuridin og catapres.

Andre materialer såsom bindemidler kan inkorporeres i de osmotiske depoter. Depotmaterialerne kan have forskellige former såsom opløsninger, dispersioner, pastaer, cremer, partikler, korn, tabletter, emulsioner, suspensioner og pulvere. I almindelighed foretrækkes dog faste eller halvfaste former, fordi de er lettere at fremstille og håndtere.

Det beskrevne simple osmotiske sprængningsorgan frembyder mange fordele frem for sædvanlige lægemiddeldoseringsformer som lægemiddeldoseringsenhed.· Det giver i et enkelt organ, der kun kræver én 10 145774 applikation, en mængde lægemiddel, der er tilstrækkelig til en hel terapeutisk behandling. Denne store mængde lægemiddel kan uden risiko administreres på én gang uden frygt for utilsigtet samlet frigørelse ved'punktur af doseringseriheden. Doseringsenheden er simpel, og af potentiel billig konstruktion. Det er vigtigt, at i en udførelsesform til dosering- af lægemiddel kan doseringsenheden anvendes i vilkårlige vandholdige legemsomgivelser uanset omgivelsernes pH-v'ærdi, enzymaktivitet, hastighed af væskeudskiftning eller andre egenskaber. Med de tidligere kendte erosionsorganer og diffusionsorganer ville ændringer i omgivelsernes betingelser såsom en ændring i omgivelsernes pH-værdi, der kunne forekomme, hvis et organ skulle passere gennem det gastro-intestinale område, bevirke større ændringer i organets lægemiddel-frigørende egenskaber.

Doseringsenhéden ifølge opfindelsen tillader også, at lægemiddelfrigørelsen kan fortsættes gennem længere tid. Udleveringshastigheden kan let justeres ved at variere styrken og vandpermeabilitetsegenskaberne af grundmassen eller membranpolymeren eller ved at variere den osmotiske effektivitet af indholdet af lægemiddeldepotet.

Den foreliggende opfindelse finder potentiel anvendelse til frigørelse af alle lægemidler til alle vandige legemsomgivelser i en patient. Selv om det ikke er udtrykkeligt defineret i det foregående, vil det være klart, at vandige legemsomgivelser kan være ethvert legemsvæv eller en legemshulhed, som indeholder et vandigt medium. Typiske vandige legemsomgivelser indbefatter øjesækken, det gastrointestinale område, vagina eller uterus, muskelvæv eller cirkulationssystemet. Doseringsgnheder ifølge opfindelsen kan have. .mange forskellige former, størrelser og konfigurationer til indsætning, anbringelse eller implantation i eller administration til disse forskellige vandige legemsomgivelser, således som det er velkendt for fagfolk.

I en foretrukken udførelsesform er doseringsenhéden en øjenindsats til lægemiddel dispensering. En typisk øjenindsats er vist på fig. 6 og betegnet med 60. Doseringsenheden 60 er vist i en elliptisk konfiguration og i forstørret målestok. I praksis vil doseringsenheden 60 have en størrelse, der er egnet til indsætning eller fastholdelse i den øvre eller nedre øjensæk, f. eks. 6 til 25 mm lang og 4 til 10 mm bred og 100 til 750 11 U5774 mikron tyk, og kan også have enhver form, der bidrager til en sådan indsætning eller tilbageholdelse. Disse anbringelser er vist skematisk på fig. 7.

På fig. 7 er vist to osmotisk sprængbare elliptiske øjenorganer 60 ifølge opfindelsen anbragt til administrering af lægemiddel til øjet 70. Øjet 70 har et øvre øjenlåg 71 og et nedre øjenlåg 72, et øjeæble 73, hvor størstedelen af dets bagareal er dækket af en sklera 74 og på det centrale område af en kornea 75. Øjenlågene 71 og 72 er overtrukket med en epitelmembran eller palpebral konjunktiva,der ikke er vist, og sklera 74 er overtrukket med en bulbar konjunktiva, som dækker den blotlagte overflade af øjeæblet 73. Kornea 75 er dækket med en transparent epitelmembran, der ikke er vist på fig.

7. Den del af de palpebrale konjunktiva, som dækker det øvre øjenlåg 71 og den underliggende del af de bulbære konjunktiva, begrænser en øvre sæk vist med punkteret linie 76, medens den del af de palpe= brale konjunktiva, som beklæder det nedre øjenlåg 72 og den underliggende del af de bulbære konjunktiva, begrænser en nedre sæk, der er vist med punkteret linie 77 på fig. 7. Den nye osmotiske lægemiddeldoser ing&enhed 60 ifølge opfindelsen er konstrueret til indsættelse i sækken 76 mellem sklera 74 og øjeæblet 73 og det øvre øjenlåg 71 eller i sækken 77 mellem øjeæblets sklera 74 og det nedre øjenlåg 72, således at det holdes i en lægemiddeladministrerende stilling ved det naturlige tryk af de respektive øjenlåg. Dose-ringsenheden 60 omfatter en semipermeabel grundmasse 12, hvori der er dis- pergeret mange adskilte osmotiske depoter 11 indeholdende lægemiddel. Lægemidlerne i de osmotiske depoter kan selv være vandopløselige osmotisk aktive øjenlægemidler såsom pilokarpinsalte (f. eks. nitratet eller hydrokloridet) eller lægemidler med begrænset opløselighed såsom det osmotisk relativt inaktive hydrokortisonacetat i intim kombination med et tilsat opløst osmotisk effektivt stof son ovenfor beskrevet. Øjensækkene frembyder en egnet vandig omgivelse for organet 60 at virke i. Øjenvæskerne, der findes i øjensækkene, indeholder vand, som opsuges gennem grundmassen 12 i den semipermeable polymere ved hjælp af en osmotisk drivmekanisme, og bevirker, at der skabes tryk inde i de yderste osmotiske lægemiddeldepoter. Dette tryk sprænger i rækkefølge det indesluttende dække om de ydre depoter, befrier depoternes lægemiddel og giver tårevæsken adgang til de underliggende depoter. Det ydre resultat af denne rækkevise osmotiske sprængning er en ·kontinuerlig udlevering af lægemiddel til øjet fortsat gennem længere tid.

12 14577Λ

Formen og størrelsen af en doseringsenhed er faktorer, som spiller en rolle for den hastighed, hvormed midlet frigøres fra doseringsenheden. Mekanismen til frigørelse ved osmotisk sprængning, der er beskrevet ovenfor, indebærer frigørelse af middel fra en indad vandrende osmotisk sprængende overflade eller front. Hastigheden af frigørelsen er en funktion af arealet af denne overflade eller front. En lægemiddeldoseringsenhed af konfiguration som organet 60 er i kraft af sin relative tyndhed i det væsentlige et todimensionalt organ. Efterhånden som det frigør lægemiddel, vil det derfor frembyde et i hovedsagen konstant overfladeareal. Antages det, at fordelingen af lægemiddeldepoter 11 i grundmassen 12 er ensartet, vil dette konstante overfladeareal resultere i en forholdsvis ensartet hastighed af lægemiddelfrigørelsen.

En anden situation haves med en kugleformet doseringsenhed ifølge opfindelsen, som kan anvendes til frigørelse af gødningsstoffer eller andre bioaktive midler eller til frigørelse af lægemidler til det gastrointestinale område eller som en implantation. Efterhånden som et kugleformet organ undergår brug, vandrer den osmotisk sprængende front stadig indad. Den sfæriske fronts radius aftager med konstant hastighed, d.v.s.

Radius = Radiusoprindelig - [K · tid] hvor K er en konstant. Det osmotisk sprængende overfladeareal,i det-te tilfælde 4 π · Radius , aftager proportionalt med kvadratet på anvendelsestiden. Hastigheden af lægemiddelfrigørelsen, som er bundet til arealet af den sprængende overflade, falder tilsvarende skarpt med tiden. Hvis man ønsker at have konstant frigørelseshastighed (d.v.s. en hastighed af frigørelsen af lægemidlet, som ikke varierer som en funktion af tiden, d.v.s. en hastighed, hvis tidsafhængighed er af orden 0,

Hastighed = K · t°), er det væsentligt at have et konstant lægemiddelfrigørende overfladeareal (naturligvis medmindre der indbygges en koncentrationsgradient af midlet i organet for at kompensere for ændringen i sprængningsareal) . Som vist med organet 60 er en måde at opnå et konstant overfladeareal at gøre organet i hovedsagen todimensionalt, d.v.s. således at det har én dimension (tykkelse) mindre end 1/10 af de andre dimensioner (længde og bredde). En sådan konfiguration er nyttig til 13 145774 frigørelse af lægemidler med konstant hastighed i tider fra ca. 1 time op til flere dage eller uger, f. eks. 20 dage.

På grund af den lille afstand (tykkelse), hvorigennem den osmotiske sprængende front "bevæger sig under brugen af et organ som organet 60, må hastigheden af frontens bevægelse være meget lav, især når udleveringen er ret lang. En sådan langsomt bevægende front er potentielt udsat for megen forstyrrelse. En konfiguration af doseringsenheden ifølge opfindelsen, som fører til et mere ensartet areal til osmotisk sprængning uden potentielle ulemper som hos organet på fig. 6, er organet 80 på fig. 8. Organet 80 omfatter en udadvendt kerne 81, d.v.s. en kerne, som har en del af sin overflade blotlagt til det ydre af organet, og resten af overfladen er dækket med en membran eller belægning 82. Kernen 81 udgøres af flere depoter 11 med osmotisk aktivt middel dispergeret i og" indesluttet af grundmassen 12. Depoterne 11 og grundmassen 12 samvirker til udlevering af midler gennem de blotlagte arealer af kernen 81 i kraft af den osmotiske sprængningsmekanisme, der er beskrevet i forbindelse med fig. 1, 2 og 3. Membranen eller belægningen 82 er et materiale, der er i hoveds sagen impermeabelt for indholdet af depoterne 11, men også imper-meabelt for de vandige brugsomgivelser. Med organet 80 kommer de vandige omgivelser ind i kernen i hovedsagen gennem de to åbne ender af organet, og osmotisk sprængning sker på to fronter, der bevæger sig fra de åbne ender indad, efterhånden som organet bruges. Arealet af de osmotiske sprængningsfronter forbliver i hovedsagen konstant, efterhånden som de bevæger sig gennem organet 80. Organet 80 er enkelt at fremstille. Et langt rør af membran eller belægning 82 fyldt med kerne 81 kan udpresses og skæres til passende længder. Et sådant enkelt og billigt organ som organet 80 kan anvendes til at dosere mange forskellige billige ikke medicinske midler.

Doseringserihedeme ifølge opfindelsen til udlevering af middel ved osmotisk sprængning har andre foretrukne udførelsesformer som intrauterine medikament af givende organer. Pig. 9 og 11 illustrerer doseringsenheda ifølge opfindelsen i to af de mange anerkendte former, som et organ, der tilbageholdes i uterus, kan have. Organet 90 på fig. 9 er et løkkeformet organ af form og størrelse egnet til indsætning gennem cervix i uterus. Organet 110 på fig. 11 er et T-formet organ, der også har en form og størrelse egnet til anbringelse i uterus. Organet 14 U5774 90 har lignende struktur som organet 80. Som vist på fig. 10 omfatter organet 90 en kerne 81, hvortil der er bundet en ydre beklædning 82. Kernen 81 omfatter en osmotisk sprængende grundmasse indeholdende osmotisk effektive lægemiddeldepoter i overensstemmelse med opfindelsen. Disse detaljer er ikke vist på fig. 10. Beklædningen 82 er impermeabel for indholdet af lægemiddeldepotet og for den vandige uterine væske, som kommer ind i organet 90 og bevirker osmotisk lægemiddelfrigørelse gennem de to åbne ender, der hver især blotlægger den indre kerne for de vandige omgivelser. Som vist med organet 110 på fig. 11 er det naturligvis ikke nødvendigt, at begge ender af et sådant organ er åben for at blotlægge kernen. I organet 110 er det overdækkede organ 80 fastgjort til en tværstang 111 til dannelse af et T. Lægemiddeldepoter findes inde i organet 80. Indholdet af disse depoter frigøres i rækkefølge ved osmotisk sprængning, efterhånden som uterin væske kommer ind i bunden af armen på organet 110 og bevirker osmotisk sprængning. Organerne 90 eller 110 giver en lægemiddelfrigørelse, som er kontinuerlig og langvarig. Den sker også med i hovedsagen konstant hastighed. Da den vej, hvorover erosionsfronterne må bevæge sig, er forholdsvis lang (længden af organet 90 f. eks.), kan der anvendes en rimelig hurtig (og derfor mindre følsom) hastighed af frontens bevægelse selv gennem længere tider såsom et år eller mere. Selv om intrauterine organer ifølge opfindelsen kan anvendes til forholdsvis kort tids administration af lægemidler til uterus såsom 0,5 til 7 dages administration af.et antibiotikum eller middel, der modvirker irritation, kan de også anvendes til afgivelse af lægemidler til uterus gennem længere tid, såsom et år eller mere. Ved sidstnævnte anvendelse finder de en foretrukken udnyttelse til afgivelse af progestationale hormoner, østrogene hormoner og hormonale antifertilitetsmidler i perioder, der fortrinsvis er fra ca. 2 måneder til 2 år. Disse hormoner er i almindelighed ikke vandopløselige, og som før nævnt vil der derfor i almindelighed være nødvendigt at tilsætte et opløseligt osmotisk aktivt stof til hormoiidépoterne i organerne.

Organerne 90 og 110 er kun to af mange nulige former, som doseringsenheden ifølge opfindelsen kan have til brug i uterus. Andre egnede former er katalogiseret i Intrauterine Contraceptive Devices, forfattet af Shubeck med flere og udgivet i 1971 af Massachusetts Institute of Technology, og denne tekst gøres til del af den foreliggende beskrivelse gennem denne henvisning.

15 145774

Ved beskrivelsen af organerne 80, 90 og 110 er omtalt deres over for vandige omgivelser upermeable ydre vægge eller spærremembraner. Mere præcist udviser gode spærremembraner en vandpermeabilitet mindre end 2,5 x 10-9 · ^0°- .

cin . titte* atmosfære

Materialer, der tilfredsstiller dette kriterium, indbefatter polymere såsom polyætylen, polyvinylidenklorid, polyvinylklorid, naturlig gummi, silikonegummi, polyisopren, polybutadien, kopolymere af styrol og butadien, gummi af ætylen og propylen og tetrafluorætylenpolymere. Disse membraner eller vægge må være uden huller og tykke nok til ikke at blive perforeret af den osmotiske kvældning eller sprængning, der finder sted inde i organets kerne.

Med de organer, der er vist på fig. 1-3 og 6-11, fås en aftagende eller konstant hastighed af midlets frigørelse. En udførelsesform for et sådant organ er vist på fig. 12 og 13 som organet 120. Pig.

12 viser et sådant organ 120 set fra siden, medens fig. 13 er et tværsnit af samme organ. Organet 120 indeholder en osmotisk sprængende kerne 81 af i hovedsagen trapezoidisk tværsnit indeholdende depot af middel. Organet 120 indeholder et middel og over for vandige omgivelser impermeable ydre vægge 121, som omgiver toppen, hunden og alle sider undtagen en del af kernen 81. Kernen 81 er blotlagt ved åbningen 122.

Ved brugen kommer væske fra de vandige omgivelser til at begynde med i berøring med kernen 81 ved åbningen 122. Osmotisk sprængning sker fra begyndelsen (ved tQ) ved denne åbning. Sprængningsfronten bevæger sig indad med tiden, i rækkefølge til tiderne t^, tt^ og 11^, og når de punkter i kernerne, som er vist med de punkterede linier på fig. 13. Bredden af sprængningsfronten vokser, når den bevæger sig indad. Da fronten fortsætter med at bevæge sig med forholdsvis konstant hastighed, betyder dette, at stigende mængder middel frigøres, og hastigheden af frigørelsen stiger.

Forskellig anden teknik kan anvendes til at variere de tidsbestemte mønstre af midlets frigørelse ned doseringsenheden ifølge opfindelsen, i stedet for ensartet at fordele depoter med ensartet indhold af mid- 16 145774 del gennem den sprængende grundmasse kan antallet af depoter eller middelindholdet i disse f. eks. varieres i en enkelt grundmasse, hvorved der kan fås en hastighed af frigørelsen, som stiger eller falder med tiden. Mere end ét middel kan også inkorporeres i et doseringsenhed på forskellige steder, således at flere forskellige midler administreres på forskellige tidspunkter.

Opfindelsen illustreres nærmere under henvisning til følgende eksempler.

Eksempel 1

En osmotisk sprængende doseringsenhed til forlænget frigørelse af lægemiddel (pilokarpinnitrat) til øjet fremstilles og afprøves på følgende måde.

a) Fremstilling af osmotisk sprængende materiale

En portion på 7 g mikroniseret pilokarpinnitrat blandes med 3 g af en kopolymer af ætylen og vinylacetat (duPont ELVAX 40) indeholdende ca. 40% vinylacetat og med et smelteindeks på 45-70 g pr. minut (ved den modificerede ASTM D 1238 prøve). Denne kopolymer har en p trækstyrke på ca. 42 til 49 kg pr. cm og en forlængelse ved brud på 1400 til 1500%. Den er semipermeabel, idet den er impermeahel for pilokarpinnitrat, men permeabel for vand. Pilokarpinnitrat er et vandopløseligt materiale (ca. 25% opløselighed i vand) og virker som et osmotisk effektivt stof. Pilokarpinnitratpartiklerne har en diameter på gennemsnitlig ca. 40 mikron. Denne blanding opvarmes til 120°C og støbes til en 580 mikron tyk film.

b) Fremstilling af øjenindsats.

Nogle 6 mm skiver egnede i størrelse til indlæggelse i øjesækken udskæres af den 580 mikron tykke film. Disse skiver har et overflade-areal på 66 mm .

17 U5774 c) Af-prøvning af indsats.

Indsatsen anbringes i efterlignede vandige øjenomgivelser. De yderste lægemiddeldepoter opsuger vand, kvælder og sprænger deres indesluttede membraner og frigør derved deres lægemiddel og blotlægger depoter, som ligger længere inde. Den frigjorte mængde lægemiddel overvåges med et UV spektrometer indstillet til bølgelængden 215 nanometer. Man begynder at iagttage en forholdsvis hurtig frigørelse af pilokarpinnitrat. Frigørelsen fortsætter i ca. 22 timer med en hastighed, der gradvis falder fra i begyndelsen 400 mikrogram pr. time til ca. 250 mikrogram pr. time efter 22 timer. Efter 22 timer falder frigørelseshastigheden hurtig. Mikroskopisk og makroskopisk sammenligning af organerne før og efter brugen viser, at de bevarer deres enhedskonfiguration, men frigør lægemiddel ved osmotisk sprængning af membranen, som omgiver lægemiddeldepoterne. Fig. 4 og 5 er elektronmikrofotografier af denne grundmasse indeholdende lægemiddel taget før og efter lægemiddelfrigørelsen, og som viser virkningen af frigørelsen ved osmotisk sprængning.

Eksempel 2

Der fremstilles en delvis indesluttet osmotisk sprængende doseringsenhed til udlevering af øjenlægemiddel.

Først fremstilles en 2500 mikron bred og ca. 20 cm lang strimmel ved udskæring af den i eksempel 1 fremstillede 580 mikron tykke osmotiske grundmasse af kopolymer af ætylen og vinylacetat indeholdende pilokarpinnitrat. Denne strimmel lamineres så mellem to 75 mi-kron plader af klart polymert materiale, som er upermeabelt for vand og lægemiddel. Elliptiske øjenindsatse udstanses af laminatet med den indesluttede grundmasse. Indsatsene er efter deres akser 6 mm x 13 mm og har en 13 mm lang, 2500 mikron bred og 580 mikron tyk strimmel af grundmasse, der forløber gennem midten. Kun enderne på 580 x 2500 mikron af grundmassen er blotlagt. Fig. 14 og 15 viser et sådant organ set henholdsvis fra siden og i tværsnit. Organet 140 har en indre grundmasse 142 og ydre laminerede delvise overdækninger 141.

En af disse indsatse anbringes i simulerede øjenomgivelser. Pilo= karpinnitrat frigøres med en kontinuerlig reguleret hastighed ved 18 145774 osmotisk sprængning. Visuel undersøgelse af organerne viser, at sprængningen finder sted langs en gradvis vandrende front, da arealerne, hvori der findes lægemiddel, er uklart hvide, og de anvendte grUndmassearealer er gennemskinnelige.

Under de første to dage falder frigørelsen fra ca. 75 mikrogram pr. time til ca. 50 mikrogram pr. time. I 6 dage mere er frigørelses-hastigheden for lægemidlet mellem ca. 50 og ca. 40 mikrogram pr. time. Efter ca. 200 timers samlet prøvetid er lægemiddelindholdet i det væsentlige opbrugt, og hastigheden af lægemiddelfrigørelsen svinder ind til nul mikrogram pr. time.

Eksempel 5 til 6

For at vise den manglende følsomhed over for omgivelsernes betingelser af doseringseiihedeme ifølge opfindelsen med reguleret frigørelse bliver en sådan doseringsenhed fremstillet i eksempel 2 anbragt i sure (pH 4) vandige omgivelser, en anden anbringes i alkaliske (pH 9) vandige omgivelser, en anbringes i 3°C vandige omgivelser, og et anbringes i en prøve af vandige laboratoriespildvæsker. Selv under disse betingelser vedbliver alle doseringsenhedeme at frigøre aktivt middel i hovedsagen som beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 7

Et rørformet system med kontinuerlig frigørelse fremstilles på følgende måde.

80 dele énbasisk ammoniumfosfatgødning formales fint til en gennemsnitspartikelstørrelse på 40 mikron.

10 dele polyvinylklorid (Geon 103), 10 dele plastificeringsmiddel (Santicizer 334) og 162 dele tetrahydrofuran blandes med kunstgødningen, og blandingen udpresses gennem et 0,6 cm mundstykke til dannelse af en sammenhængende stang, som hurtigtørres for at fjerne tetrahydrofuran. Denne stang sprøjtebelægges med en 25 mikron belægning af en for vand og gødningsstof impemeabel belægning og skæres så i li cm lange stykker. Disse stykker afprøves så i vandige omgivelser og viser sig at opsuge vand osmotisk gennem den åbne (afskårne) ende af stykkerne og gradvis at frigøre den indesluttede i 145774 19 gødning gennem en periode på flere timer. Mår de indarbejdes i kunstigt overrislet jord, opsuger disse stykker osmotisk vand ved hver overrisling og frigør gødning i overrislingsperioden.

Eksempel 8 og 9 40 g progesteron (10 μ partikler) blandes med 40 g natriumbikarbonat (10 μ partikler). Progesteronet og NaHCO^ sammenblandes i en V type tør blander i 24 timer. Blandingen af lægemiddel og bikarbonat sættes til 20 g Elvax 40 i en lille lukket blander og blandes under opvarmning i ca. 30 minutter. Efter blanding i blanderen udpresses den grundigt blandede smeltede masse i et 1,8 mm ID polyætylenrør.

En længde på 6 cm af dette rør tillukkes i den ene ende og bøjes ved hjælp af varme til en løkkeform som vist på fig. 9· En længde på 3,5 cm anvendes som midterstang i et T-formet organ ved at blive blindet til en fast polyætylentværstang som vist på fig. 10. Anbragt i uterus frigør disse organer hver progesteron med en hastighed af ca. 50 mikrogram .pr. dag. Det 6 cm lange løkkeformede organ bevarer denne frigørelseshastighed i ca. 2 år. T-organet i ca. 1 år. Efter disse tider falder frigørelseshastigheden.

Eksempel 10 3 g Elvax 40 blandes med 27 g tetrahydrofuran til dannelse af en homogen opløsning. I denne polymeropløsning blandes 7 g triætylen-tiofosforamid (40 μ partikler). Blandingen af lægemiddel, polymer og opløsningsmiddel støbes, og opløsningsmidlet afdampes til dannelse af 750 mikron tykke tørre plader. Pladerne af polymer og lægemiddel skæres i 2,4 mm brede strimler, som derpå lamineres mellem to 100 mikron tykke plader af et polymert materiale, der er imperme-abelt for lægemiddel og vand. Elliptiske organer udstanses af laminatet med den indesluttede grundmasse. Organerne, der er 13 mm lange og 6 mm brede, har 2,4 mm brede og 750 mikron tykke strimler af grundmasse, der forløber gennem midten af hovedaksen. Kun enderne af grundmassen er blotlagt.

Organet implanteres kirurgisk direkte på stedet for en kræftvækst. Efterhånden som legemsvæsker opsuges af den blotlagte grundmasse, begynder organet at frigøre triætylentiofosforamid med en konstant hastighed på ca. 2 mg pr. dag. Efter 10 dage vil lægemidlet være udtømt, og organet kan fjernes.

20 145774

Eksempel 11

Forsøget i eksempel I gentages med den ændring, at der som lægemiddel i stedet for 7 g mikroniseret pilokarpinnitrat anvendes 7 g af en grundig blanding i forholdet 50/50 af hydrokortisonacetat og natriumklorid.

Det i hovedsagen uopløselige hydrokortisonacetat alene kunne ikke bevirke osmotisk sprængning. I kombination med det opløselige salt opnås derimod en frigørelse ved osmotisk sprængning.

Eksempel 12 a) Fremstilling af osmotisk sprængende materiale 57,5 dele af den kopolymere i eksempel 1 blev opløst i 150 dele metylenklorid. 12,5 dele tetracyklinhydroklorid blev ultrasonisk blandet med 25 dele metylenklorid. De to blandinger blev så forenet, og beholderne, som indeholdt dem, blev skyllet med 10 dele metylenklorid, og skyllevæsken blev sat til de forenede blandinger. Det hele blev blandet, indtil opslæmningen havde en jævn tekstur. Opslæmningen blev støbt og forarbejdet til en en 250-500 mikron film.

b) Fremstilling af øjenindsatse

Nogle halvmåneformede (15,3 mm x 3,6 mm) indsatse blev udstanset af den ovenfor beskrevne film, hver indeholdende 3,33 mg tetracyklinhydroklorid.

. Nogle elliptiske (5 mm x 8 mm) indsatse blev også udstanset af filmen,: og hver af dem indeholdt 2,40 mg tetracyklinhydroklorid.

c) Afprøvning af indsatse

De halvmåneformede og elliptiske indsatse fremstillet under b) blev afprøvet ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1 c) med UV overvågning ved 356 nanometer bølgelængde.

Frigørelseshastigheden af tetracyklinhydroklorid til at begynde med fra de halvmåneformede indsatse viste sig at være ca. 25 pg pr. time.

21 U6774

Denne hastighed var aftaget til mellem 8-9 jag pr. time efter 40 timer og udjævnedes så til en langsomt faldende kurve. Efter 160 timer var frigørelseshastigheden 4 pg pr. time.

Frigørelseshastigheden til at begynde med fra de elliptiske indsatse var ca. 17 pg pr. time. Denne hastighed var aftaget til ca. 8 pg pr. time efter 15 timer og udjævnedes derefter til en langsomt aftagende kurve. Efter 160 timer var frigørelseshastigheden ca. 2½ pg pr. time.

Frigørelsesmekanismen var den samme som iagttaget for indsatsene i eksempel 1.

Eksempel 15 a) Fremstilling af osmotisk sprængende materiale 6 dele af den polymere fra eksempel 1 blev æltet på en valsemølle, indtil der blev dannet en film. 4 dele diætylkarbamazincitrat (<5 mikron partikelstørrelse) blev langsomt sat til filmen under yderligere æltning. Blandingen blev igen sendt igennem valsemøllen for at få en jævn dispersion af diætylkarbamazincitratet i den polymere. Den fremkomne plade blev anbragt i en udfyldningsplade og varmepresset ved 55°C i 5 minutter til en 500 mikron film.

b) Fremstilling af øjenindsatse

Nogle elliptiske indsatse blev udstanset af den ovenfor beskrevne 2 film. De var 5,8 mm x 13,5 mm og havde et overfladeareal på 1,2 cm .

c) Afprøvning af indsatse

Indsatsene fra b) blev afprøvet ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1 c), med UV overvågning ved 213,5 nanometer bølgelængde.

Frigørelseshastigheden til at begynde med af diætylkarbamazincitrat var ca. 30 μg pr. time. Denne hastighed udjævnedes efter 1 dag til ca. 25 ug pr. time, og denne hastighed opretholdtes med en svag af 22 H5774 tagen i ca. 5 dage. Efter 5 dage faldt frigørelseshastigheden hurtigt.

Frigørelsesmekanismen var den samme som iagttaget for indsatsene i eksempel 1.

Eksempel 14

Eksempel 13 blev gentaget med undtagelse af, at det osmotiske sprængende materiale blev fremstillet af 7 dele polymer og 3 dele diætyl= karbamazincitrat.

Frigørelseshastigheden til at begynde med var ca. 17-18 μg pr. time. Efter 1 dag udjævnedes hastigheden til ca. 10 μg pr. time, og denne hastighed holdt i ca. 8 dage og begyndte så at falde hurtigt.

Frigørelsesmekanismen var den samme som iagttaget for indsatsene i eksempel 1.

Eksempel 15 a) Fremstilling af osmotisk sprængende materiale

En blanding af 8 dele af den polymere fra eksempel 1 og 2 dele epi= nefrinbitartrat (partikelstørrelse 5-50 mikron) blev ved hjælp af et opløsningsmiddel støbt til en film. Denne film blev anbragt i en udfyldningsplade og smeltepresset ved 50°C til 425 mikron film.

b) Fremstilling af øjenindsatse

Nogle cirkulære indsatse (6 mm D) blev udstanset af den ovenfor beskrevne film.

c) Afprøvning af indsatse

Indsatsene fra b) blev afprøvet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 c) med UV overvågning ved 279 nanometer bølgelængde. Frigørelseshastigheden til at begynde med af epinefrinbitartrat var 32 pg pr. time. Denne hastighed aftog hurtigt til ca. 5 pg pr. time i den første dag, hvorefter den udjævnedes. Efter 120 timer var hastigheden 2 pg pr. time.

23 145774

Frigørelsesmekanismen var den samme som iagttaget for indsatsene i eksempel 1.

Eksempel 16 a) Fremstilling af osmotisk sprængende materiale

En 150 mikron tyk film af en blanding af 85 dele af den polymere i eksempel 1 og 15 dele isoproterenolhydroklorid (partikelstørrelse 5-100 mikron) blev fremstillet ved fremgangsmåden i eksempel 15 a).

En 150 mikron tyk film af en blanding af 70 dele af den polymere i eksempel 1 og 50 dele isoproterenolhydroklorid (partikelstørrelse 5-100 mikron) blev fremstillet ved fremgangsmåden i eksempel 15 a).

b) Fremstilling af ø.jenindsatse.

Nogle 6 mm cirkulære skiver blev udstanset af filmene fremstillet som ovenfor nævnt. 450 mikron tykke laminater af disse skiver omfattende en skive af 70/30 polymer/isoproterenolhydroklorid indeklemt mellem to skiver af 85/15 polymer/isoproterenolhydroklorid blev fremstillet ved varmpresning af de tre skiver sammen ved 50°C.

c) Afprøvning af indsatsene

Indsatsene fra b) blev afprøvet på den måde, der er beskrevet i eksempel 1 c) med UV overvågning ved 279 nanometer bølgelængde.

Frigørelseshastigheden til at begynde med af isoproterenolhydroklo= rid var 30 pg pr. time. Denne hastighed faldt hurtigt i løbet af den første dag til ca. 7 pg pr. time, på hvilket niveau den udjævne- des. Efter 120 timer var frigørelseshastigheden stadig ca. 7 pg pr. time.

Frigørelsesmekanismen var den samme som iagttaget for indsatsene i eksempel 1.

Claims (13)

1. 24 145774 P a t e n t k r a v.
2. 1. Doseringsenhed til kontinuerlig frigørelse af aktivt middel til vandige omgivelser, kendetegnet ved, at den er dannet af: (a) 1 vægtdel adskilte depoter (11) af osmotisk aktiv opløsning, indeholdende nævnte aktive middel, hvilke depoter har diametre fra 0,1 til 100 mikron og er dispergeret i og dannet til et enhedslegeme med (b) 0,1 til 5 vægtdele polymere (12), som er i hovedsagen imperme-abel for aktivt middel, uopløselig i de vandige omgivelser, i det mindste medens det aktive middel frigøres, og permeabel for vand, og som har en kohæsiv styrke, der overstiges af det potentielle osmo= tiske tryk af de enkelte depoter af osmotisk aktiv opløsning, således at når doseringsenheden er anbragt i de vandige omgivelser, opsuges vand osmotisk i depoterne (11A) nærmest den ydre overflade af doseringsenheden og udvikler derved tryk deri tilstrækkeligt til at sprænge den omgivende polymere og derved frigøre det aktive middel derfra og skaffe adgang for de vandige omgivelser til de næst nærmeste depoter o.s.v.
3. 2. Doseringsenhed ifølge krav 1, kendetegnet ved, at depoterne består i det væsentlige af et vandopløseligt aktivt middel.
4. 3. Doseringsenhed ifølge krav 1, kendetegnet ved, at depoterne hver omfatter et aktivt middel og et opløst osmotisk effektivt stof. •4, Doseringsenhed ifølge krav 1,kendetegnet ved, at enhedslegemet er dækket på en del af sin overflade af et spærremateriale, som er i hovedsagen impermeabelt for det aktive middel og de vandige omgivelser, og at resten af overfladen er blotlagt for de vandige omgivelser.
5. 5. Doseringsenhed ifølge krav 4, kendetegnet ved, at enhedslegemet (80, fig. 8) er cylindrisk, og at kun dets ender (81, fig. 8) er blotlagt for de vandige omgivelser.
6. 6. Doseringsenhed ifølge krav 1, kendetegnet ved, at enhedslegemet er tyndt. 25 14577Λ
7. 7. Doseringsenhed ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 2 polymere har en trækstyrke fra 14 til 700 kg pr. cm , en forlængelse ved brud fra 10 til 2000% og en permeabilitet for vand fra 3 „ n n n-6 . . n „ c cm vand · mikron 2,5 x 10 til 2,5 -~- · era · time · atmosfære
8. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af en doseringsenhed ifølge krav 1, kendetegnet ved: (a) at 1 vægtdel tydeligt adskilte depoter af osmotisk aktiv opløsning med diametre fra 0,1 til 100 mikron dispergeres i og omgives af 0,1 til 5 vægtdele polymer, som er i hovedsagen impermeabel for aktivt middel, uopløselig i de vandige omgivelser, i det mindste medens det aktive middel frigøres, og permeabel for vand, og som har en kohæsiv styrke, der overstiges af det potentielle osmotiske tryk af de enkelte depoter af osmotisk aktiv opløsning, og (b) at dispersionen formes til et enhedslegeme af egnet størrelse og form til indføring i de vandige omgivelser.
9. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at der lamineres et spærrelag på en del af overfladen af enhedslegemet, hvilket lag er i hovedsagen fri for aktivt middel og impermeabelt for aktivt middel.
10. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at en del af overfladen af enheden dækkes med et spærremateriale, som er i hovedsagen impermeabelt for aktivt middel og for de vandige omgivelser.
11. 11. Fremgangsmåde ifølge krav 8-10, kendetegnet ved, at det aktive middel er et lægemiddel.
12. 12. Fremgangsmåde ifølge krav 8-10, kendetegnet ved, at det aktive middel er et øjenlægemiddel, og at enhedslegemet har en størrelse og form til anbringelse og tilbageholdelse i øjensækken.
13. 13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at øjen-lægemidlet er et salt af pilokarpin.