DK144850B - Osmotisk drevet dispenser - Google Patents

Description

rm) dø) DANMARK \r|/

© (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 1 ^4850 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 4024/76 (51) |nt.CI.3 B 65 D 83/00 (22) Indleveringsdag 7· sep. 1976 A61K 9/00 (24) Løbedag 7. s ep. 1976 (41) Aim. tilgængelig 9· tnar. 1977 (44) Fremlagt 21. jun. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 8. sep. 1975* 6l 1504, US

(71) Ansøger ALZA CORPORATION, Palo Alto, US.

(72) Opfinder Felix Theeuwes, US.

(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.

(54) Osmotisk drevet dispenser.

Den foreliggende opfindelse angår en osmotisk drevet dispenser til dispensering af et osmotisk effektivt aktivt middel til omgivelser, som indeholder en væske, hvori det aktive middel er opløseligt, hvilken dispenser omfatter en indre kerne indeholdende det aktive middel, en kernen omgivende ydre væg, som er gennemtrængelig for væsken og i det væsentlige uigennemtrængelig for det aktive middel, og som bevarer sin strukturelle form under dispenseringsperi-oden, samt en udløbspassage i væggen, hvorigennem det aktive middel

D

i opløsning dispenseres.

O

O

-j- Der kendes dispensere fremstillet af mikroporøse materialer til sty- £ ret og kontinuerlig afgivelse af et aktivt middel. Midlet er gene relt indesluttet i eller omgivet af det mikroporøse materiale, og ^ dets frigørelse derfra påvirkes ofte på uheldig måde som følge af 2 144850 ydre 'betingelser. E.eks. omhandler U.S.A. patentskrift nr. 2.846.057 en dispenser bestående af en porøs cellofanvæg, som omgiver natrinm= fluorid, der frigøres ved hjælp af vand, som strømmer ind i porerne til opløsning og udludning af dette fra indretningen. På tilsvarende måde omhandler U.S.A. patentskrift nr. 3.538.214 en dispenser bestående af lægemiddel, som er overtrukket med en hinde af vanduopløse-ligt plast indeholdende et modificerende middel, som er opløseligt ved en bestemt pH-værdi. Hår denne dispenser findes i mave-tarmkanalen, opløses det modificerende middel helt eller delvis fra hinden ved hjælp af gastrointestinal væske til dannelse af en porøs hinde. Denne lader fluidum passere gennem hinden til opløsning af lægemidlet og udludning af dette udefter gennem porerne og ind i tarmkanalen.

En anden dispenser, der er beregnet til frigørelse af lægemiddel fra en indifferent plastgrundmasse, er beskrevet i Acta Pharm. Suecica, bind 8, side 153-168, 1971 og i J. Pharm. Sci., bind 60, side 1028-1033, 1971. Indretningen omhandlet i disse trykskrifter består af en porøs poly(vinylchlorid)-grundmasse, hvori lægemiddel er indesluttet.

Et fælles træk ved de i ovennævnte U.S.A. patentskrifter omhandlede dispensere består i, at de fungerer ved hjælp af difussion og ikke ved hjælp af osmose. Dispenserne foreligger i form af tabletter bestående af en lægemiddelkerne, der er indkapslet i en semipermeabel eller porøs membran. Den således indkapslede lægemiddelkerne består ikke af et lægemiddel, der er dispergeret i en mikroporøs polymer.

Den anden dispenser, der foreligger i form af en tablet og er beskrevet i en artikel i det ovennævnte tidsskrift J. Pharm. Sci., består af kaliumchlorid, der er dispergeret i porøst polyvinylchlo-rid. Tabletten omfatter ikke en indkapslende semipermeabel membran, og det gælder også for denne tablet, at den fungerer ved hjælp af diffusion i stedet for ved hjælp af osmose.

Den foreliggende opfindelse tager sigte på at angive en dispenser, som er i stand til at dispergere et lægemiddel med en mere konstant hastighed, end det er muligt med nogen af de ovenfor omtalte ved hjælp af diffusion fungerende dispenseringstabletter.

144850 3

Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.419.795 kendes fremdeles en osmotisk fungerende dispenser bestående af en dispersion af partikler af et osmotisk effektivt lægemiddel i en semipermeabel polymer= grundmasse. Denne omslutter eller indkapsler i det ideile tilfælde hver enkelt lægemiddelpartikel således, at et kontinuert lag af polymeren omgiver hver partikel. Ved placering af dispenseren i vand opsuger lægemiddelpartiklerne vand, indtil der i rummet, som den pågældende partikel optager, er opbygget et tilstrækkeligt stort hydrostatisk tryk til sprængning af det omgivende polymerlag. Denne sprængning eller gennembrydning af polymerlaget foregår i rækkefølge udefra og indefter begyndende med partiklerne, der er placeret nærmest ved dispenserens overflade, som udsættes for van det.

Den i offentliggørelsesskriftet omhandlede dispenser anvender ikke et mikroporøst materiale endsige en mikroporøs polymer som den grundmasse, hvori lægemiddelpartiklerne er dispergeret. Ved dispenserens fremstilling skal der endvidere udvises stor omhu med hensyn til partikelstørrelsen og dispersionens homogenitet med henblik på at sikre, at dispenseringshastigheden bliver ensartet.

Den foreliggende opfindelse tager sigte på at angive en dispenser, som er let at fremstille, og ved hvis fremstilling partikelstørrelsen og dispersionens homonogenitet ikke er af afgørende betydning.

I U.S.A. patentskrift nr. 3.916.899 er omhandlet en osmotisk drevet dispenser for aktivt middel, hvilken dispenser omfatter: en kerne af et osmotisk effektivt aktivt middel, en vanduopløselig væg, som er uigennemtrængelig for midlet, hvilken væg har en styret gennemtræn-gelighed for vand og omslutter kernen, samt én eller flere særligt dimensionerede passager, som forløber gennem væggen til kernen. Ved placering af dispenseren i vandige omgivelser, såsom i mave-tarmka-nalen, øjet, vagina og uterus, opsuges vand af midlet fra omgivelserne gennem væggen, hvilket får midlet til at blive opløst, en trykgradient til at dannes mellem dispenserens indre og ydre, og det opløste middel til at blive pumpet gennem passagen eller passagerne ud til omgivelserne.

14 4 3 5 G

4

Den osmotisk drevne dispenser ifølge opfindelsen til dispensering af et osmotisk effektivt aktivt middel til omgivelser, som indeholder en væske, hvori det aktive middel er opløseligt, omfatter en indre kerne indeholdende det aktive middel, en kernen omgivende ydre væg, som er gennemtrængelig for væsken og i det væsentlige u-igennemtrængelig for det aktive middel, og som bevarer sin strukturelle fom under dispenseringsperioden, samt en udløbspassage i væggen, gennem hvilken det aktive middel i opløsning dispenseres, og dispenseren er ejendommelig ved, at kernen er fremstillet af et mikroporøst materiale, hvori det aktive middel er dispergeret i porerne.

Herved opnås to grundlæggende fordele set i relation til den i U.S.A. patentskrift nr. 3.916.899 omhandlede dispenser. Por det første er den maksimale størrelse af udløbspassagen i væggen, gennem hvilken det aktive middel i opløsning dispergeres, af mindre afgørende betydning end tilfældet er for størrelsen af udløbspassagen i den kendte dispenser. For det andet kan væggen, hvor igennem det aktive middel via udløbspassagen dispenseres, være sammensmeltet med kernen, hvorved der opnås en bedre bevarelse af væggens strukturelle fom under dispenseringsperioden og derved mulighed for at gøre væggen tyndere. Som følge af muligheden for at gøre væggen tyndere bliver det muligt for et givet vægmateriale at indstille gennemtrængeligheden for den pågældende væske, hvori dis-pensereii ifølge opfindelsen skal placeres.

I en udførelsesfom for dispenseren ifølge opfindelsen er det mikro-porøse materiale gennemtrængeligt for det aktive middel. Herved opnås mulighed for, at det aktive middel foruden at være indeholdt i det mikroporøse materiales porer også for en dels vedkommende kan være dispergeret i selve den mikroporøse polymer.

I en yderligere udførelsesfom er det mikroporøse materiale uigennemtrængeligt for det aktive middel. I denne udførelsesform er det aktive middel udelukkende indeholdt i det mikroporøse materiales porer.

5 U4850

Den omhandlede osmotiske dispenser fremstilles ved, at det aktive middel inkorporeres i det mikroporøse materiales porer,at blandingen af mikroporøst materiale og aktivt middel formes til en kerne, der dimensioneres og formgives til placering i omgivelser, der indeholder en væske, og at kernen omgives med en væg fremstillet af et materiale, som er uigennemtrængeligt for det aktive middel, men er gennemtrængeligt for væsken i omgivelserne, således at en del af kernens overflade udsættes for omgivelserne.

Opfindelsen forklares nærmere i det følgende under henvisning til tegningen, hvor fig. 1 viser en udførelsesform for dispenseren ifølge opfindelsen beregnet til oral dispensering af et lægemiddel, fig. 2 i større målestok et vandret tværsnit gennem indretningen i fig. 1 efter linien 2-2, fig. 3 et sidebillede af en udførelsesform for indretningen ifølge opfindelsen beregnet til dispensering af et lægemiddel i tarmkanalen, hvor en del af indretningens væg er fjernet af illustrative grunde, fig. 4 i større målestok et tværsnit gennem en udførelsesform for indretningen ifølge opfindelsen beregnet til dispensering af lægemiddel til et øje, fig. 5 et delvis skematisk frontbillede af udførelsesformen ifølge fig. 4 anvendt i et menneskeøje, fig. 6 et udsnit af en uterin hulhed visende en intrauterin indretning som udførelsesform for dispenseren ifølge opfindelsen placeret i den uterine hulhed, fig. 7 en grafisk afbildning, hvori frigørelseshastigheden for aktivt middel fra en dispenser bestående af en ikke-overtrukket mikroporøs tablet sammenlignes med frigørelseshastigheden for en dispenser ifølge opfindelsen, og fig. 8 en grafisk afbildning, hvori to udførelsesformer for dispenseren ifølge opfindelsen sammenlignes med en dispenser bestående udelukkende af en ikke-overtrukket tablet.

6 144850 På tegningen er samme dele i sammenhørende figurer identificeret med samme henvisningstal.

Den orale lægemiddeldispenser i fig. 1 har henvisningstallet 10. Som vist i fig. 2 omfatter dispenseren 10 en kropdel 11 med en væg 12, som omgiver en kerne eller et reservoir 13, der er dannet af et mi-kroporøst materiale indeholdende mikroporer 14, af hvilke i det mindste én mikropore 13 er en udløbspassage for aktivt middel og kommunikerer med en åbning 16 i væggen 12. Yæggen 12 omgiver et reservoir 13 delvis og kan eventuelt være overtrukket omkring eller sprøjtet på reservoiret 13. Yæggen 12 er dannet af et i det væsentlige uper-foreret homogent materiale, der er gennemtrængeligt for en i brugs-omgivelserne tilstedeværende væske og i det væsentlige uigennemtrængeligt for et ikke vist aktivt middel, som rummes i reservoiret 13. Når eksempelvis dispenseren 10 er beregnet til dispensering af lægemidler til det menneskelige legeme, er væggen 12 gennemtrængelig for vand og i det væsentlige uigennemtrængelig for lægemiddel.

Reservoiret 13 er dannet af et naturligt forekommende eller syntetisk fremstillet fast stof eller halvfast mikroporøst materiale, som er forligeligt med væsken, som kommer ind i reservoiret 13. Anvendelsen af materialer, som hurtigt opløses i væsken, må undgås, eftersom opløsning af reservoiret vil påvirke konstantheden for midlets frigørelse samt dispenserens evne til at forblive på plads i udstrakte tidsrum. Med andre ord bør reservoiret 13 bevare sin strukturelle helhed under hele dispenseringsperioden.

Eet aktive middel i reservoiret er et osmotisk effektivt opløst stof, dvs. et stof, scm i opløst tilstand er osmotisk effektivt. I denne henseende kan materialet være et aktivt middel, scm selv er et sådant opløst stof, og scm er rent eller sammensat med en bærer, scm enten også er eller ikke er et sådant opløst stof, eller materialet kan være et middel, som ikke er et sådant opløst stof, der er sammensat med en bærer, som er et sådant opløst stof. I sin osmotisk effektive rolle som opløst stof absorberer materialet væske fra omgivelserne indefter gennem dispenseren 10’s væg 12. Det absorberede vand opløser materialet, og en statisk trykforskel etableres over væggen 12 mellem opløsningen af aktivt middel og væsken i omgivelserne. Yæske absorberes kontinuerligt ind i dispenseren 10 i overensstemmelse med den osmotiske trykgradient over væggen 12. Den absorberede væske presser på sin side kontinuerligt materialeopløs-

1Λ Λ S 5 O

7 ningen gennem reservoirets mikroporer 14, indtil opløsningen når mi-kroporen 15 og åbningen 16 i væggen 12, hvorfra den dispenseres til omgivelserne. Følgelig skulle det opløste stof frembringe et betydeligt højere osmotisk tryk i opløsning, end det osmotiske tryk i væsken i omgivelserne, hvori dispenseren anvendes. F.eks. i udformninger, som frigør lægemidler i legemsvæsker, skal der anvendes opløste stoffer, som udviser et betydeligt højere osmotisk tryk end sådanne væsker (d.v.s. betydeligt højere end ca. 750 kPa). Opløste stoffer, som udviser osmotiske tryk i intervallet fra ca. 20.000 til ca. 40.000 kPa, vil normalt blive benyttet i sådanne udformninger af lægemiddeldispensere. Osmotisk tryk kan måles med et i handelen gående osmometer, som måler damptryksforskellen mellem ren væske og opløsningen af materialet. Damptryksforholdet kan omregnes til osmotisk trykforskel ved hjælp af termodynamiske standardberegninger.

Indretningen 10 vist i fig. 1 og 2 kan dimensioneres, formgives og tilpasses til frigørelse af aktivt middel i mange brugsomgivelser. F.eks. kan indretningen 10 anvendes til administration af lægemidler til mennesker, avlsdyr, husdyr, jagtdyr og dyr i zoologiske haver, samt fjerkræ, fisk og krybdyr.

Fig. 5 viser en anden indretning 10, som er beregnet til administration af lægemiddel i et menneskes tarmkanal (ikke vist). Indretningen 10 er formgivet ligesom en obelisk med en indføringsende 8 og en bageste ende 9, og den er sammensat af en væg 12, hvoraf en del er fjernet ved 12a til 12b, hvilken væg omgiver et reservoir 13 indeholdende et medikament 17. Væggen 12 er dannet af et semipermeabelt materiale med samme egenskaber som væggen i dispenseren ifølge fig. 1 og 2. Reservoiret 13 er dannet af et mikroporøst materiale med et svampelignende udseende, som det ses i det åbne afsnit 12a til 12b, med talrige indbyrdes forbundne mellemrum og porer 15. Medikament 17 er fordelt gennem reservoiret 13 og frigøres fra indretningen 10 gennem en mikropore 15, som fører til en åbning 16 i væggen 12. Medikament 17 frigøres ved hjælp af den ovenfor beskrevne osmotiske mekanisme.

Fig. 4 og 5 viser en anden udførelsesform for dispenseren ifølge opfindelsen i form af en øjendispenser 10 til afgivelse af medikament til et øje 29. Under henvisning først til fig. 4 er dispenseren 10 set i tværsnit, og den omfatter en væg 12, der omfatter et reservoir 13 indeholdende et medikament 17. Væggen 12 er dannet af et ikke- 8 144350 allergenlsk, ‘biologisk indifferent materiale, som er uopløseligt i tårevæske, hvilket materiale er gennemtrængeligt for øjenvæske og i det væsentlige uigennemtrængeligt for medikament 17. Reservoiret 13 er dannet af et mikroporøst materiale med mange mikroporer 15 indeholdende medikament 17» der frigøres fra reservoiret 13 til dispenseren 10's omgivelser gennem i det mindst én mikropore, som ender ved en åbning 16 i væggen 12. Anvendelsen af et mikroporøst materiale til reservoiret 13 har den yderligere fordel, at meget tynde vægge 12 kan anvendes til dispenseren 10, og dette muliggør også indretninger med høje afgivelseshastigheder. Medikament 17 findes i reservoiret 13 som et fast stof eller et halvfast stof, enten alene eller blandet med en bærer, og fortrinsvis foreligger det i en form, så at det ikke siver ud af indretningen. Det foretrækkes, at væggen 12 og reservoiret 13 er fremstillet af halvfleksible eller fleksible materialer af hensyn til velbefindendet i brugerens øje.

I fig. 5 ses en dispenser 10 i et øje 29 med henblik på administration af medikament 17 til øjet 29 med en afpasset doseringshastighed. I fig. 5 er øjet 29 sammensat af et øvre øjenlåg 30 med øjenvipper 31 samt et nedre øjenlåg 32 med øjenvipper 33. Øjet 29 er anatomisk sammensat af et øjeæble 34, som for størstedelens vedkommende er dækket af øjets senehinde 35 og ved dettes midterområde af hornhinden 36. Øjenlågene 30 og 32 er beklædt med en epitelmembran eller øjen-lågsbindehinde, og senehinden 35 er beklædt med en bulbærbindehinde, som dækker den blottede overflade af øjeæblet 34. Hornhinden 36 er dækket af en transparent epitelmembran. Den del af øjenlågsbindehin-'den, der beklæder det øvre øjenlåg 30 og den underliggende del af bulbærbindehinden, afgrænser en øvre cul-de-sac, medens den del af øjenlågsbindehinden, der beklæder det nedre øjenlåg 32 og den underliggende del af bulbærbindehinden, afgrænser en nedre cul-de-sac. Øjenindretningen 10 er beregnet til placering i den øvre sac eller den nedre sac. Indretningen 10 er vist med punkteret streg i den nedre sac og holdes på plads af det naturlige tryk fra det nedre øjenlåg 32.

Fig. 6 viser en anden udførelsesform for dispenseren ifølge opfindelsen udformet som en intrauterin dispenser 10 omfattende to tværgående dele, en indføringsdel 41 og en efterfølgende del 42, der er forbundet ved hjælp af en aflang, langsgående del 43. Dispenseren 10 er dimensioneret og indrettet til indføring og placering i den uterine hulhed 44, hvori den er i kontakt med siderne 45 samt moder-grundende i uterus 44. En tråd er forbundet med den efterfølgende 144850 9 ende 42 med henblik på manuel fjernelse af dispenseren 10 fra uterus 44. Dispenseren 10 omfatter en væg dannet af et semipermeabelt materiale, hvilken væg omgiver et reservoir 13 fremstillet af et mikro-porøst materiale indeholdende frugtbarhedshaemmende middel 17. En åbning 16 i væggen 12 tjener som udgangsåbning til frigørelse af midlet 17 fra reservoiret 13 ind i uterus 44. Midlet 17 er opløseligt i uterin væske, som kommer ind i reservoiret 13 gennem væggen 12, og udviser en osmotisk trykgradient overfor væsken. Midlet 17 kan også være opløseligt i uterin væske og foreligge i en form, der er inaktiv indtil midlets frigørelse fra dispenseren 10, hvor det ved hjælp af uterus 44 omdannes til en aktiv frugtbarhedshaemmende form.

Mikroporøse materialer, der er egnede til fremstilling af reservoiret 13 i dispenserne ifølge opfindelsen, kan beskrives som havende en svampelignende karakter, der tilvejebringer en understøttende struktur for mikroskopiske indbyrdes forbundne porer og mellemrum. Materialerne kan være isotrope materialer, hvori strukturen er homogen helt igennem et tværsnitsareal, eller de kan være anisotrope materialer, hvori strukturen ikke er homogen helt igennem et tværsnitsareal. Generelt defineres mikroporøse materialer ved hjælp af porestørrelsen, antallet af porer, bugtetheden af den mikroporøse bane samt porøsiteten, som forbinder størrelsen og antallet af porerne. Porestørrelsen i et mikroporøst materiale kan fastslås ved måling af den iagttagne porediameter ved overfladen af materialet under et elektronmikroskop. G-enerelt kan der anvendes materialer med fra 5f° til 95fo porer og med en porestørrelse fra 10 Ångstrøm til 100 micron. Porestørrelsen og andre parametre, som karakteriserer den mikroporøse struktur, kan også opnås ud fra strømningsmålinger, hvorved en væskestrøm, J, frembringes ved hjælp af en trykforskel ΔΡ over en membran. Væskestrømmen gennem en membran med porer med ensartet radius forløbende gennem membranen og vinkelret på dennes overflade fremgår af den efterfølgende relation (1): j = Ifar4AP (1)

8rjAx K J

hvori J er det pr. tidsenhed transporterede volumen, membranarealet indeholder antallet N porer med en radius r, er væskens viskositet, og ΔΡ er trykforskellen over membranen med tykkelsen Δχ. Por denne 10 144850 membrantype kan antallet I porer "beregnes ud. fra den nedenstående relation (2), hvori ε er porøsiteten defineret som forholdet mellem mellemrumsvolumen og membranens samlede volumen: „ _ 1 I vægt af porøs membran j / p \ ε y vægt af membran af / samme størrelse, men fri for porer

Derefter beregnes poreradius ud fra den efterfølgende relation (3): I = <8«ί JÅE^) 1/2 (3) hvori J er volumenstrømmen gennem membranen pr. arealenhed frembragt af trykforskellen ΔΡ over membranen, η., ε og Δχ har den ovenfor anførte betydning, og T er bugtetheden defineret som forholdet mellem diffusionsbanelængden i membranen og membrantykkelsen. Relationer af denne type er omhandlet i "transport Phenomena in Membranes” af lakshminatayanaiah, ΪΓ, kapitel 6, 1969, udgivet af Academic Press, Inc.

Som forklaret i dette trykskrift på side 336 i tabel 6,13, kan porøsiteten af en membran med poreradius r udtrykkes i forhold til størrelsen af det transporterede molekyle, som har en radius a, og når forholdet mellem molekylradius og porestørrelseradius a/r falder, bliver membranen porøs overfor dette molekyle. Dette vil sige, at i tilfælde af at forholdet a/r er mindre end 0,3, bliver membranen i det væsentlige mikroporøs udtrykt ved hjælp af den osmotiske reflek-tionskoefficient O\ som kommer ned under 0,5. Mikroporøse materialer med en reflektionskoefficient i intervallet fra 0 til 0,5 og fortrinsvis mindre end 0,1 med hensyn til det aktive materiale er egnede til fremstilling af reservoiret. Reflektionskoefficienten bestemmes ved formgivning af materialet i form af en membran og udførelse af vandstrømsmålinger som funktion af hydrostatisk trykforskel og som funktion af den osmotiske trykforskel frembragt af det aktive middel.

Den osmotiske trykforskel frembringer en osmotisk volumenstrøm, den hydrostatiske trykforskel frembringer en hydrostatisk volumenstrøm, 11 144350 og reflektionskoefficienten udtrykkes ved hjælp af nedenstående relation (4): q. _ hydrostatisk trykforskel x osmotisk volumenstrøm / -, osmotisk trykforskel x hydrostatisk volumenstrøm ^

Mikroporøse materialers egenskaber er beskrevet i Science, bind 170, side 1302-1305, 1970, Nature, bind 214, side 285, 1967, Polymer Engineering and Science, bind 11, side 284-288, 1971, U.S.A. patentskrifterne nr. 3.567.809 og 3.751.536, samt i Industrial Processing with Membranes af R.E. Lacey og Loeb, Sidney, side 131-134, 1972, udgivet af Wiley, Interscience, New York.

Mikroporøse materialer er i handelen gående materialer og fremstilles ved hjælp af kendte metoder. Materialerne kan fremstilles ved hjælp af "etched nuclear tracking", ved køling af en opløsning af flydedygtig polymer under frysepunktet, hvorved opløsningsmiddel fordamper fra opløsningen i form af krystaller, som er dispergeret i polymeren, og derefter hærdning af polymeren efterfulgt af fjernelse af opløsningsmi dde 1kr ys tallerne ved hjælp af kold eller varm strækning ved lave eller høje temperaturer, indtil porer dannes, ved udludning fra polymeren af en opløselig komponent ved hjælp af et passende opløsningsmiddel, ved hjælp af ionbytningsreaktion samt ved hjælp af po-lyelektrolytprocesser.

Mikroporøse materialer, som er egnede til fremstilling af reservoiret, indbefatter mikroporøse polycarbonater omfattende lineære polyestere af kulsyre, hvori carbonatgrupperne er gentaget i polymerkæden, mikroporøse materialer fremstillet ved phosgenering af en dihydroxyl-aromatisk forbindelse, såsom bisphenol A, poly(vinylchlorid) 605¾ og acrylonitril, styren-acrylsyre og copolymere deraf, porøse polysul-foner karakteriseret ved diphenylensulfongrupper i en lineær kæde deraf, halogeneret poly(vinyliden), poly-chlor-ethere, acetalpoly-mere, polyestere fremstillet ved esterifikation af en dicarboxylsyre eller -anhydrid med en alkylenpolyol, poly(alkylensulfider) og phe-nolpolyestere, asymmetrisk porøse polymere samt tværbundne olefinpo-lymere.

12 144850

De semipermeable materialer, der er egnede til fremstilling af væggen til dispenseren, er materialer, som ikke på uheldig måde påvirker det aktive middel eller brugsomgivelserne. De semipermeable materialer er gennemtrængelige for ydre væske og er i det væsentlige uigennemtrængelige for det aktive middel. Semipermeable membraner, der er egnede til det omhandlede formål, kan karakteriseres ved deres evne til at transportere et opløsningsmiddel, såsom vand, hvilken egenskab kan udtrykkes ved hjælp af permeabilitetskoefficienten Lp. Semipermeabilitetsgraden for en membran med hensyn til et bestemt osmotisk effektivt opløst stof kan udtrykkes ved hjælp af re-flektionskoefficienten hvor Lp og o' defineres ved hjælp af den efterfølgende relation (5): J = £ Lp (ΔΡ - σ Δπ) (5) hvori J er det pr. tidsenhed gennem membranen transporterede volumen, frembragt ved hjælp af en osmotisk trykforskel Δπ og en hydrostatisk trykforskel ΔΡ, A er membranarealet, og h er membrantykkelsen. I relationen (5) viser en reflektionskoefficient, der er tilnærmelsesvis lig med 1, at membranen er ideelt semipermeabel, og en reflektions= koefficient, der er tilnærmelsesvis lig med 0, viser, at membranen er porøs. Reflektionskoefficienten & for en membran kan andrage fra 1 ned til 0 afhængigt af den osmotisk effektive molekylstørrelse eller molekylart for det opløste stof. Dette vil sige, at reflektionskoefficienten viser den grad, hvori membranen er semipermeabel eller porøs. Generelt har semipermeable membraner, der er egnede til opfindelsens formål, en reflektionskoefficient fra 0,5 til 1 med hensyn til det opløste stof, fortrinsvis større end 0,8.

Som det fremgår af relationen (5), kan permeabilitetskoefficienten Lp måles ved hjælp af et konventionelt strømningsforsøg under anvendelse af ΔΡ som drivende tryk i fravær af opløst stof (Δπ = 0), eller den kan måles ud fra et osmotisk strømningsforsøg, hvor det drivende tryk fremkommer ved hjælp af et opløst stof med en reflektionskoefficient på (cr = l) for membranen, i fravær af et hydrostatisk tryk.

Reflektionskoefficienten kan måles ud fra et osmotisk strømningsforsøg og beregnes ud fra relationen (6), hvor symbolerne har den ovenfor anførte betydning, og permeabilitetskoefficienten Lp opnås som ovenfor beskrevet. Relationen (6) er som følger: 13 U4850 * = <6>

Den osmotiske trykforskel over membranen kan måles ved udtagning af prøver på begge sider af diffusionscellen samt måling af det osmotiske tryk i hver opløsning ved hjælp af damptryksosmometri.

- 7 -4 2

Membraner, son har en fluidumpermeabilitet på 2,54-10 til 2,54-10 ml cm/cm time · atmosfære, udtrykt pr. atmosfære hydrostatisk eller osmotisk trykforskel over membranen ved brugstemperaturen, og som samtidig har en høj grad af impermeabilitet overfor det opløste stof, er generelt anvendelige til fremstilling af indretningerne. Blandt de egnede semipermeable membraner er endvidere hinder, som danner membraner med en vandoptagelse, der er større end 1$ og mindre end 50 vægt$ ved omgivelsernes temperatur, hvor de i øjeblikket foretrukne semipermeable membraner har en vandoptagelse, der er større end 5Ί og mindre end 50 vægti° ved omgivelsernes temperatur.

Materialerne kan være i det væsentlige uopløselige i væsker, eller de kan bioerodere efter et forudbestemt tidsrum, hvor erosionen finder sted ved afslutningen af frigørelsestiden for midlet. Eksempler på semipermeable materialer indbefatter i handelen gående cellulose= acetat, cellulosetriacetat, agaraeetat, amylosetriacetat, beta-glucan= acetat, beta-glucantriacetat, acetaldehyddimethylacetat, cellulose^ acetat-ethylcarbamat, celluloseacetatphthalat, celluloseacetat-methyl= carbamat, celluloseacetatsueeinat, celluloseacetat-dimethylaminoace= tat, celluloseacetat-ethylcarbonat, celluloseacetat-chloracetat, eel-luloseacetat-ethyloxalat, celluloseaeetat-methylsulfonat, cellulose= acetat-butylsulfonat, celluloseethere, celluloseacetatpropionat, poly(vinylmethylether)-copolymere, celluloseacetat-diethylaminoacetat, celluloseacetatoctat, celluloseacetatlaurat, methylcellulose, cellu= loseacetat-p-toluensulfonat, triacetat af johannesbrød, hydroxyleret ethylen-vinylacetat, celluloseacetatbutyrat, permeabilitetselektive polymere membraner indeholdende aromatisk nitrogen, hvilke membraner udviser vandgennemtrængelighed og i det væsentlige ingen gennemtræn-gelighed for opløst stof, semipermeable membraner fremstillet af polymere epoxider, materialer fremstillet ud fra copolymere af et alky-lenoxid og en alkylglycidylether, samt semipermeable eroderbar poly= glycolsyre eller polyeddikesyre samt derivater deraf, som eroderer efter at indretningen har frigivet sit middel.

14 144850

For et semipermeabelt materiale bestemmes strømmen for en ydre væske, d.v.s. hastiglieden af vanddamptransmission gennem materialet, ved anvendelse af proceduren beskrevet i "Diffusion in Polymers" af J.

Crank og G.S. Park, side 1-39, 1968, udgivet af Academic Press, H.Y., og derefter angivelse af resultaterne som WTR eller vanddamptrans-missionshastighed gennem en film i g/645 cm /24 timer/2,54*10 cm tyk film. Andre WTR-værdier kan findes i "Plastic Film Technology", W.W.R. Park, 1969, udgivet af Tan Rostrand-Reinho1d Inc., og i "Diffusion in Polymers", side 274-276. Typiske tal er anført i tabel 1, hvori hinden er materialet, og WTR er som anført.

Tabel 1

Hinde WTR

Polyvinylalkohol 100

Polyurethan 30-150

Methylcellulose 70

Celluloseacetat 40-75

Ethylcellulose 75

Celluloseacetatbutyrat 50

Polyvinylchlorid, støbt 10-20

Polyvinylchlorid, ekstruderet 6-15

Polycarbonat 8

Polyvinylfluorid 3

Ethylen-vinylacetat 1-3

Polyestere 2

Cellofan, overtrukket med polyethylen >1,2

Polyvinylidenfluorid 1,0

Polyethylen 0,5-1,2

Ethylen-propylencopolymer 0,8

Polypropylen 0,7

Polyvinylchlorid, stift 0,7

Osmotisk effektive forbindelser, der kan anvendes i forbindelse med aktive midler i dispenseren ifølge opfindelsen, indbefatter organiske og uorganiske forbindelser, som udviser en osmotisk trykgradient overfor en ydre væske tværs over dispenserens semipermeable væg. Forbindelserne anvendes ved hjælp af homogen eller heterogen blanding af forbindelsen eller en blanding af forbindelser med et middel, enten før de indføres i reservoiret, eller ved hjælp af selvblanding efter at de er indført i reservoiret. Under drift trækker disse for- 15 144850 bindeiser væske ind i dispenseren og producerer en opløsning af forbindelse, som afgives fra dispenseren under samtidig transport af uopløst eller opløst aktivt middel til dispenserens omgivelser. Osmotisk effektive forbindelser, der er egnede til det omhandlede formål, indbefatter magnesiumsulfat, magnesiumchlorid, natriumchlorid, lithiumchlorid, kaliumsulfat, natriumcarbonat, natriumsulfit, lithi= umsulfat, kaliumchlorid, calciumbicarbonat, natriumsulfat, calcium= sulfat, surt kaliumphosphat, calciumlactat, d-mannitol, urinstof, ino= sitol, magnesiumsuccinat, vinsyre, carbohydrater, såsom raffinose, sucrose, glucose og α-d-lactosemonohydrat, og blandinger deraf. Forbindelsen er til at begynde med til stede i overskud, og den kan foreligge i enhver fysisk form, såsom partikel, krystal, pille, tablet, strimmel, hinde eller granul. Det osmotiske tryk af mættede opløsninger af forskellige osmotisk effektive forbindelser samt for blandinger af forbindelser ved 37°C i vand er opført i tabel 2. I tabellen er det osmotiske tryk % anført i kilo Pascals, kPa. Det osmotiske tryk måles med et i handelen gående osmometer, som måler damptryksforskellen mellem rent vand og opløsningen, der analyseres, og i overensstemmelse med termodynamiske standardprincipper omdannes damptryksforskellen til osmotisk tryk. I tabel 2 er osmotiske tryk anført fra 2000 kPa til 50.000 kPa. Indenfor opfindelsens rammer indbefattes selvsagt anvendelsen af lavere osmotiske tryk fra 0 samt højere osmotiske tryk end de tryk, der til eksempel er anført i tabel 2. Det til de foreliggende målinger benyttede osmometer kan betegnes som damptryksosmometer model 302B, Hewlett Packard, Avondale, Penna.

Tabel 2

Osmotisk tryk

Forbindelse eller blanding ^pa χ ^-2 lactose - fructose 500

Dextrose - fructose 450

Sucrose - fructose 430

Mannitol - fructose 415

Natriumchlorid 356

Fructose 355 lactose - sucrose 250

Kaliumchlorid 245 lactose - dextrose 225

Mannitol - dextrose 225 16 144850

Dextrose - sucrose 190

Mannitol - sucrose 170

Sucrose 150

Mannitol - lactose 150

Dextrose 82

Kaliumsulfat 39

Mannitol 38

Tribasisk natriumpliosphat, 121^0 36

Dibasisk natriumpliosphat, 71^0 31

Dibasisk natriumpliosphat, 12H20 31

Dibasisk vandfrit natriumpliosphat 29

Monobasisk natriumphosphat, HgO 28

Udtrykket "aktivt middel", som her benyttet, indbefatter enhver forbindelse, stofsammensætning eller blanding deraf, som kan afgives fra indretningen til frembringelse af et gunstigt og anvendeligt resultat. Midlet kan være opløseligt i en væske, som kommer ind i reservoiret og fungerer som et osmotisk effektivt opløst stof, eller det kan have begrænset opløselighed i væsken samt være blandet med en osmotisk effektiv forbindelse, som er opløselig i væsken, der afgives fra indretningen. Det aktive middel indbefatter pesticider, herbicider, germicider, biocider, algicider, rodenticider, fungicider, insekticider, antioxidanter, plantevækstfremmere, plantevækstinhibitorer, præserveringsmidler, desinfektionsmidler, steriliserende midler, katalysatorer, kemiske reaktanter, fermenteringsmidler, næringsmidler, fødemidler, fødemiddelsupplementstoffer, kosmetika, medikamenter, vitaminer, seksualsteriliseringsmidler, frugtbarhedsinhibitorer, frugtbarhedsfremmere, luftrensere, mikroorganismesvækkere samt andre midler, som gavner brugsomgiveIserne.

I beskrivelsen og de ledsagende krav indbefatter udtrykket "medikament" ethvert fysiologisk eller farmakologisk aktivt materiale, som frembringer en lokal eller systemisk virkning eller virkninger i dyr, indbefattet pattedyr, mennesker og primater, fjerkræ, husdyr, jagtdyr eller dyr i landbruget, såsom får, geder, kvæg, heste og svin, til administration til laboratoriedyr, såsom mus, rotter og marsvin, samt til fisk, krybdyr og dyr i zoologiske haver.

Lægemidlet kan også foreligge i forskellige former, såsom uladede molekyler, molekylåre komplekser, farmakologisk acceptable salte, såsom 17 144850 hydrochlorider, hydrobromider, sulfat, laurylat, palmitat, phosphat, nitrat, borat, acetat, maleat, tartrat, oleat og salicylat. Til sure medikamenter kan metalsalte, aminer eller organiske kationer, f. eks. kvaternært ammonium, anvendes. Medikamentderivater, såsom estere, ethere og amider, som har opløselighedsegenskaber, der er egnede til den omhandlede anvendelse, kan anvendes alene eller i blanding med andre medikamenter. Et medikament, som er vanduopløse-ligt, kan også anvendes i en form, som er et vandopløseligt derivat deraf, med henblik på effektivt at fungere som et opløst stof, og ved dets afgivelse fra indretningen omdannes ved hjælp af enzymer, hydrolyseres ved hjælp af legems-pH-værdi eller andre stofskifteprocesser til opnåelse af den oprindelige form eller en biologisk aktiv form. Midlet kan i reservoiret foreligge i form af en opløsning, dispersion, pasta, creme, partikler, granuler, en emulsion, en suspension eller et pulver. Midlet kan også blandes med et bindemiddel, et dispergeringsmiddel, et emulgeringsmiddel eller et befugtningsmid-del.

Mængden af i dispenseren tilstedeværende middel er til at begynde med større end den mængde, som kan opløses i den væske, som kommer ind i reservoiret. Under denne fysiske tilstand, hvor midlet foreligger i et overskud, vil dispenseren fungere osmotisk til frembringelse af en i det væsentlige konstant frigørelseshastighed. Mønsteret for hastigheden af midlets frigørelse kan også varieres ved at have forskellige mængder af midlet i reservoiret til dannelse af opløsninger indeholdende forskellige koncentrationer af midlet til afgivelse fra dispenseren.

Dispenseren ifølge opfindelsen fremstilles ved hjælp af standardteknik. Reservoiret fremstilles ud fra et mikroporøst materiale, som forinden er dannet ud fra en polymer indeholdende en opløselig komponent, som blev udludet derfra, efterfulgt af gennemvædning af det mikropo-røse materiale i en mættet eller overmættet opløsning af midlet med henblik på fyldning af reservoiret med midlet. Væggen kan påføres på reservoiret ved sprøjtning, dypning, støbning, overtrækning, opløsningsmiddelfordampning, formning eller presning af det vægdannende materiale på eller omkring reservoiret. Åbningen i væggen kan dannes ved dækning af en del af væggen med tape, som fjernes efter overtrækning af reservoiret med væggen, ved bortskæring af en del af væggen eller ved prikning af en åbning i væggen.

10 144850 lo

Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1

En osmotisk, dispenser til styret og kontinuerlig frigørelse af medikamentet kaliumchlorid blev fremstillet som følger. Til at begynde med blev en i handelen gående grundmasse bestående af mikroporøst poly(vinylchlorid) indeholdende 750 mg kaliumchlorid overtrukket med en semipermeabel membran bestående af celluloseacetat, "E-320", som fås fra Eastman Kodak, ved anvendelse af Wurster-luftsuspensionstek-nikken. Inkorporeringen af KC1 i det mikroporøse materiales porer foregik ved gennemvædning (udblødning) af materialet i en KCl-opløsning samt tørring af materialet til efterladelse af en KCl-rest i porerne. En 5% polyrteropløsning i acetone blev benyttet til påføring af overtræk vejende henholdsvis 7,5, 16,5 og 24,5 mg til tre dispensere. Disse overtræk svarer til tykkelserne, henholdsvis 25, 50 og 75 itdkron. Derpå blev dispenserne tørret i en uge ved 50°C til fjernelse af tilbageværende opløsningsmiddel. En åbning blev med et hurtiggående bor frenbragt i hver dispensers semipermeable væg med henblik på at slutte en mikroporøs bane i reservoiret til dispenserens omgivelser.

Erigørelseshastigheden for dispenserne blev målt i et bad, som bestod af en række på 15 forsøgsrør, der hver indeholdt 25 ml destilleret vand ved 37°C. Eorsøget blev udført ved placering af dispenserne i det første rør i 1 time, hvorefter dispenseren blev overført til det andet rør i 1 time, og derefter med tilsvarende placeringer i de tilbageværende rør. Dispenserne blev langsomt oscilleret gennem forsøget i rørene indeholdende forsøgsopløsningen. Mængden af afgivet kaliumchlorid blev bestemt ved hjælp af elektriske ledningsmålinger for hvert rør under anvendelse af en ledningsmåler, som var kalibreret med kendte standarder. Resultaterne af forsøgene er illustreret i fig. 7· I fig. 7 viser kurven gennem cirklerne frigørelseshastigheden for et ikke-overtrukket mikroporøst poly(vinylchlo-rid)-reservoir indeholdende 750 mg kaliumchlorid, og kurven gennem kvadraterne viser frigørelseshastigheden for et mikroporøst poly(vi-nylchlorid)-reservoir indeholdende 750 mg kaliumchlorid, der er overtrukket med 7,5 mg semipermeabelt celluloseacetat.

Eksempel 2

En osmotisk dispenser blev fremstillet som følger. Til at begynde med blev et reservoir bestående af 750 mg kaliumchlorid, som var in-

Claims (2)

19 144850 desluttet i en porøs poly (vinylchlorid) -grundmasse, dyppet i en 10% vægt/vægt celluloseacetatopløsning i dioxan, og det hindeovertrukne reservoir blev tørret ved 50°C i 24 timer. Inkorporeringen af KC1 i det mikroporøse materiales porer skete som ovenfor anført. Dette frerrbragte en hinde med en tykkelse på ca. 125 mikron. Derefter blev en åbning dannet i hinden ved fjernelse af 6 nm af hinden med en skalpel, hvilket bragte mikroporerne i kommunikation med reservoiret og med dispenserens omgivelser. En anden dermed identisk dispenser blev også fremstillet ved hjælp af denne procedure. Dispenserne blev derpå placeret i et bad, som langsomt oscillerede dispenserne i forsøgsrør indeholdende 25 ml destilleret vand ved 37°C. Efter 1 time blev hver dispenser automatisk overført til et andet forsøgsrør, og den 1 times cyklus blev gentaget ialt 15 timer eller med 15 rør. En ledningsmåler blev benyttet til måling af den mængde kaliumchlorid, som var frigjort efter hver time. Frigørelses-hastigheden for en ikke-overtrukket indretning blev også målt ved hjælp af denne procedure. Erigørelseshastigheden for dispenserne ses i fig. 8. I denne figur viser den krumme linie afsat gennem cirklerne frigørelseshastigheden for en ikke-overtrukket indretning bestående af 750 mg kaliumchlorid. linien afsat gennem trekanterne og kvadraterne viser to dispensere med semipermeable vægge, hvoraf 6 mm er fjernet. Dispenserne frigør kaliumchlorid over en udstrakt 15 timers periode, og samtidig sænkes den første times frigørelseshastighedstop med mere end 60$. Kår dispenseren er i brugsomgivelser, f.eks. mave-tarmkanalen, er frigørelseshastigheden pr. tidsenhed i det væsentlige den samme i mavesaft som i tarmvæske, idet frigørelse foregår uafhængigt af ydre faktorer, såsom enzymkoncentration. Patentkrav. At

1. Osmotisk drevet dispenser til dispensering af et osmotisk effektivt aktivt middel til omgivelser, der indeholder en væske, hvori det aktive middel er opløseligt, hvilken dispenser omfatter en indre kerne indeholdende det aktive middel, en kernen omgivende ydre væg, som er gennemtrængelig for væsken og i det væsentlige uigennemtrængelig for det aktive middel, og som bevarer sin strukturelle form under dispenseringsperioden, samt en udløbspassage i væggen, gennem hvilken det aktive middel i opløsning dispenseres, kendetegnet ved, at kernen er fremstillet af et mikropo-