JP5758388B2 - 適応制御を有する電解質薬物送達ポンプ - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６１／２３４，７４２号（２００９年８月１８日出願）の優先権の利益を主張し、この出願の全体を本明細書に参照によって援用する。

（発明の分野）
種々の実施形態において、本発明は、薬物送達ポンプに関する。具体的には、本発明の実施形態は、その作動が動的かつ適応的に制御され得る薬物送達ポンプに関する。

医療では、しばしば、患者の身体の特定の部分に治療薬（例えば、薬剤、薬物等）を投与する必要がある。患者がより長く生存し、慢性および／または衰弱性の病気であると診断されると、さらに多くのタンパク質治薬、低分子薬、および他の薬物を、患者の身体全体にわたって標的領域内に配置する必要性が高くなる可能性がある。しかしながら、特定の疾患は、現在利用可能な療法で治療することが困難であり、および／または到達を達成するのが困難な解剖学的領域への薬物の投与を必要とする。

患者の眼は、到達するのが困難な解剖学的領域の最たる例であり、網膜色素変性症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、および緑内障を含む、視力を脅かす多くの疾病が、現在利用可能な療法のうちの多くでは治療が困難である。例えば、経口薬は、全身性副作用を起こす可能性があり、局所的適用は、刺すような痛みを伴い、患者のコンプライアンス不良をもたらし得、概して通院を必要とする注射は、疼痛を伴う可能性があり、かつ感染リスクがあり、徐放性インプラントは、典型的には、それらの供給が終了した後で除去されなければならない（また、概して、臨床像に応じて用量を変更する能力が限られている）。

別の例は、乳癌または髄膜腫等の癌であり、ラパマイシン、ベバシズマブ（例えば、ＡＶＡＳＴＩＮ）、またはイリノテカン（ＣＰＴ−１１）等の、高用量の中毒性の高い化学療法剤が、典型的には患者に静脈内投与され、標的領域以外に非常に多くの望ましくない副作用をもたらし得る。さらに別の例は、膝への薬物送達であり、変形性関節症等の疾病では、薬物が無血管の軟骨組織を透過するのが困難であることが多い。

補充可能な薬物貯蔵部、薬物を送達するためのカニューレ、逆止弁等を有してもよい移植可能な薬物送達デバイス（例えば、薬物送達ポンプ）は、概して、特定の標的への水剤の制御送達を可能にする。薬物貯蔵部内の薬物が枯渇すると、医師は、患者の体内にデバイスが移植された状態のままで、例えば、注射器で、貯蔵部に補充することができる。この手法は、移植のために必要な切開を最小に抑えることができ、典型的には、将来的なまたは度重なる侵襲的手術もしくは手技を回避することができる。

移植可能な薬物送達ポンプは、特に眼への適用において、薬物送達のための受動的機構を用いることが多い（例えば、薬物貯蔵部を指で押圧するとポンピングによって薬物を出す）。これらの従来の受動的に駆動される薬物送達ポンプの限界の１つは、ポンプ内部の変化（例えば、故障、閉塞等）または薬物送達標的領域における変化（例えば、圧力上昇、ポンプのカニューレの屈曲、炎症によってカニューレの周囲に生じる圧力等）に動的に反応する能力を持たないことである。そのような変化に反応する能力は、ポンプの治療的価値のみならず、安全性も向上させることができる。

能動的な薬物送達ポンプ、特にフィードバック駆動式ポンプは、受動的に駆動されるポンプに対する実質的な改良を意味する。典型的には、これらのフィードバック駆動式ポンプは、電動型の機械的ポンプである。これらは、概して、標的治療領域を監視するセンサからの入力を受信し、それに応じて、所望の結果を達成するように医薬品または治療薬の放出を誘導する制御ユニットを用いる。したがって、各投薬期間に放出される薬物の量は、標的領域の現在の状態によって大きく左右され、標的領域がどのような状態を必要としているかに依存して可変であることが企図される。

しかしながら、医薬的な治療計画は、薬物送達標的領域における状態が変化しているにもかかわらず、定期的な時間間隔で一定量の薬物が投与されることを必要とし得る。既存の閉ループフィードバック駆動式システムによって生成される投与量レベルは、治療領域のパラメータに大きく依存する可能性があり、したがって変動しやすいため、それらは、周期的間隔で一定の薬物投与量を送達するには不適切である。例えば、閉塞または他の生化学的もしくは生理学的事象等の、標的領域の状態の変化により、様々なレベルの薬物が標的領域に送達され得る。したがって、そのような変化にもかかわらず標的投与量レベルを維持するフィードバック駆動式ポンプの必要性が存在する。

また、標的領域の状態に基づくフィードバックは多数の治療用途において重要であるが、ポンプ自体の内部の状態が変化することから、薬物の投与において誤差が生じる可能性もある。従来のポンプは、概して、同様に可変量の薬物の放出をもたらす可能性のあるそのような変化を考慮に入れない。したがって、例えば、周期的間隔で一定投与量の薬物を連続して放出するために、ポンプ自体の内部の状態の変化に動的に反応する薬物送達ポンプの必要性も存在する。

種々の実施形態において、本発明は、動的な適応制御システムを含む、外部または移植可能な薬物送達ポンプを特徴とする。制御システムは、実質的に一定量の医薬品または治療薬を定期的な間隔で標的治療領域に放出するためにポンプを操作することができる。特定の実施形態において、制御システムは、ポンプ作動の程度および期間、そして最終的には放出される薬物の量に影響を与えるポンプ内部の状態を継続的に（直接的または間接的のいずれか）監視する。本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、（例えば、重量または体積の）±１０％、いくつかの実施形態においては±５％を意味する。

一実施形態において、薬物送達ポンプは、電解駆動式ポンプ等の電気化学的に作動されるポンプである。電気化学的に作動されるポンプは、電動型の機械的ポンプと比較して、薬物送達システムにいくつかの利点を提供する。例えば、それらは概して少ない可動部を有するため、小型化および携帯が可能であり、電動型の機械的ポンプと比べて機械的な故障を起こしにくい。具体的には、電気化学的に作動されるポンプは、眼の環境等の、小さいポンプサイズを必要とする環境に好適である。本明細書にさらに記載されるように、電解駆動式ポンプは、概して、薬物を制御方式で分注するために、別個のチャンバ内に含有される薬物を可変的に加圧する電気化学的に活性なガスを産生するための電極を用いる。分注される薬物の量は、ポンプアクチュエータによって可変的に産生されるガスの圧力に依存し、一方でガスの圧力は、電極を通過する電流に依存する。これらの電解駆動式ポンプにおける固有の可変性のために（例えば、ガスの体積および／または電解質の量は、ポンプ周期ごとに変化し得る）、本明細書に記載される適応制御設計は、後にさらに説明するように、実質的な利点を付与することができる。

一般的に、一態様において、本発明の実施形態は、薬物貯蔵部と、貯蔵部から標的部位に液体を誘導するためのカニューレと、液体を貯蔵部からカニューレを通して押し進めるためのポンプアクチュエータと、アクチュエータを制御するための回路とを含む、薬物送達ポンプを特徴とする。具体的には、回路は、ｉ）最初に、実質的に固定した投与量の液体を経時的に（例えば、周期的な時間間隔で、または持続注入によって）標的部位に送達し、ｉｉ）実質的に固定した投与量の液体の標的部位への経時的な（例えば、周期的な時間間隔で、または持続注入によって）送達を維持するかまたは再開するように、ポンプの状態の変化を補償するためにアクチュエータを制御する。

一般的に、別の態様において、本発明の実施形態は、薬物貯蔵部と、貯蔵部から患者に液体を押し進めるためのポンプアクチュエータとを含む薬物送達ポンプから患者に薬物を送達する方法を特徴とする。方法は、薬物貯蔵部と患者（すなわち、標的部位）との間に流体連通を確立するステップと、ポンプアクチュエータを制御するステップとを伴う。具体的には、アクチュエータは、ｉ）最初に、実質的に固定した投与量の液体を経時的に（例えば、周期的な時間間隔で、または持続注入によって）薬物貯蔵部から患者に送達し、ｉｉ）実質的に固定した投与量の液体の患者への経時的な送達を維持するかまたは再開するように、ポンプの状態の変化を補償するために制御される。

種々の実施形態において、制御回路は、以前の送達事象時（例えば、各送達間隔の時）のポンプの状態を保存するためのメモリを含む。さらに、薬物送達ポンプは、カニューレを通って患者に入る液体の流量を測定するための流量センサを含んでもよく、回路は、流量の解析に少なくとも一部基づいてポンプアクチュエータを制御することができる。回路はまた、以前の投与から保存されたポンプの状態および／またはアクチュエータからのリアルタイムデータに基づいてアクチュエータを制御することもできる。

前述のように、薬物送達ポンプは、電解駆動式ポンプであってもよい。より具体的には、ポンプアクチュエータは、電解液チャンバと、電解液チャンバを薬物貯蔵部から分離し、それらの間に流体障壁を提供する拡張可能なダイヤフラムと、電解液チャンバ内でガスを発生させる電解電極とを含んでもよい。ガスの発生によってダイヤフラムが拡張され、液体が薬物貯蔵部からカニューレ内に押し進められる。種々の実施形態において、ダイヤフラムの拡張は、電極に供給される作動電流を変化させることによって調整される。他の実施形態において、ダイヤフラムの拡張は、電極の作動時間を変化させることによって調整される。本明細書に記載されるように、電解電極は、定電流または時変電流波形のいずれかによって駆動されてもよい。

一般的に、さらに別の態様において、本発明の実施形態は、薬物貯蔵部と、電解液チャンバと、電解電極と、電解液チャンバを薬物貯蔵部から分離し、それらの間に流体障壁を提供する拡張可能なダイヤフラムと、薬物貯蔵部から標的部位に液体を誘導するためのカニューレと、標的部位の状態（例えば、標的部位における１つ以上の生化学的パラメータの変化、標的部位における電気活性の変化、および／または標的部位における圧力の変化）に基づいてダイヤフラムの拡張を調整するための回路とを含む、薬物送達ポンプを特徴とする。ポンプは、そのような状態を検出するためのセンサを含んでもよい。これらの部分のために、電解電極は、電解液チャンバ内でガスを発生させるように作動され得、それによってダイヤフラムが拡張され、液体が薬物貯蔵部からカニューレ内に押し進められる。

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
薬物送達ポンプであって、
薬物貯蔵部と、
該貯蔵部から標的部位まで液体を誘導するカニューレと、
該液体を該貯蔵部から該カニューレを通して押し進めるポンプアクチュエータと、
回路であって、該回路は、該アクチュエータを制御することにより、ｉ）最初に、実質的に固定した投与量の該液体を経時的に該標的部位に送達することと、ｉｉ）該実質的に固定した投与量の該液体の該標的部位への経時的な送達を維持または再開するように、該ポンプの状態の変化を補償することとを行う、回路と
を備える、ポンプ。
（項目２）
前記回路は、以前の送達事象のときにおける前記ポンプの状態を保存するメモリを備える、項目１に記載のポンプ。
（項目３）
前記カニューレを通る前記液体の流量を測定する流量センサをさらに備える、項目１に記載のポンプ。
（項目４）
前記回路は、前記流量の解析に少なくとも部分的に基づいて、前記アクチュエータを制御する、項目３に記載のポンプ。
（項目５）
前記回路は、以前の投与からの保存された前記ポンプの状態に基づいて、前記アクチュエータをさらに制御する、項目４に記載のポンプ。
（項目６）
前記回路は、前記アクチュエータからのリアルタイムデータに基づいて、該アクチュエータをさらに制御する、項目４に記載のポンプ。
（項目７）
前記アクチュエータは、
電解液チャンバと、
拡張可能なダイヤフラムであって、該チャンバと前記貯蔵部とを分離し、それらの間に流体障壁を提供するダイヤフラムと、
該電解液チャンバ内にガスの発生を引き起こして、該ダイヤフラムを拡張させる電解電極であって、それにより、該液体が該貯蔵部から前記カニューレの中に押し進められる、電解電極と
を備える、項目１に記載のポンプ。
（項目８）
ダイヤフラムの拡張は、前記電極に供給される作動電流を変化させることによって調整される、項目７に記載のポンプ。
（項目９）
ダイヤフラムの拡張は、前記電極の作動時間を変化させることによって調整される、項目７に記載のポンプ。
（項目１０）
前記電解電極は、定電流によって駆動される、項目７に記載のポンプ。
（項目１１）
前記電解電極は、時変電流波形によって駆動される、項目７に記載のポンプ。
（項目１２）
前記実質的に固定した投与量の前記液体は、周期的な時間間隔で前記標的部位に送達される、項目１に記載のポンプ。
（項目１３）
前記実質的に固定した投与量の前記液体は、前記標的部位に経時的に連続して注入される、項目１に記載のポンプ。
（項目１４）
薬物送達ポンプから患者まで薬物を送達する方法であって、該薬物送達ポンプは、薬物貯蔵部と、該貯蔵部から患者の中に液体を押し進めるポンプアクチュエータとを備え、該方法は、
該薬物貯蔵部と該患者との間に流体的な連絡を確立することと、
該ポンプアクチュエータを制御することであって、それにより、ｉ）最初に、実質的に固定した投与量の該液体を該薬物貯蔵部から該患者の中に経時的に送達することと、ｉｉ）該実質的に固定した投与量の該液体の該患者の中への経時的な該送達を維持または再開するように、該ポンプの状態の変化を補償することとを行う、ことと
を含む、方法。
（項目１５）
以前の送達事象のときにおける前記ポンプの状態を保存することをさらに含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記患者の中への前記液体の流量を測定することをさらに含む、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記ポンプアクチュエータを制御することは、前記流量、以前の投与からの保存された前記ポンプの状態、または該ポンプアクチュエータからのリアルタイムデータのうちの少なくとも１つを解析することを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ポンプは電解駆動式ポンプであり、該ポンプを制御することは、電解電極に供給される作動電流を変化させることを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記ポンプは電解駆動式ポンプであり、該ポンプを制御することは、電解電極の作動時間を変化させることを含む、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記ポンプは電解駆動式ポンプであり、該ポンプを制御することは、定電流によって電解電極を駆動することを含む、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記ポンプは電解駆動式ポンプであり、該ポンプを制御することは、時変電流波形によって電解電極を駆動することを含む、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記実質的に固定した投与量の前記液体は、周期的な時間間隔で前記患者の中に送達される、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記実質的に固定した投与量の前記液体は、前記患者の中に経時的に連続して注入される、項目１４に記載の方法。
本明細書に開示される本発明の実施形態の利点および特徴とともに、これらおよび他の目的は、以下の説明、添付の図面、および特許請求の範囲を参照することによって、より明白になるであろう。さらに、本明細書に記載される種々の実施形態の特徴は、たとえ本明細書に明示的に記載されていなくても、相互に排他的ではなく、種々の組み合わせおよび順列で存在することができることを理解されたい。

図面中、同様の参照文字は、異なる図を通して概して同じ部分を言及する。また、図面は必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、概して本発明の主旨を示すことに重点をおいている。以下の説明において、本発明の種々の実施形態を以下の図面を参照して説明する。
図１は、本発明の一実施形態による移植可能な薬物送達ポンプを断面で概略的に示す。 図２は、本発明の別の実施形態による移植可能な薬物送達ポンプを断面で概略的に示す。 図３は、本発明の一実施形態による薬物送達ポンプのブロック図である。 図４は、図１〜３に示す薬物送達ポンプの各々が、標的投与量レベルを送達するために、ポンプ内の変化する状態にどのように適応し得るかの例を表すグラフである。 図５Ａは、フィードバック制御なしで動作するポンプの例示的な流量および作動プロファイルを示す。 図５Ｂは、ポンプの効率が減少するに連れて、そのアクチュエータがより長い期間作動されるポンプの例示的な流量および作動プロファイルを示す。 図５Ｃは、ポンプの効率が減少するに連れて、その作動電流が増加するポンプの例示的な流量および作動プロファイルを示す。 図６は、本発明の一実施形態にしたがって、患者の眼の中への薬物送達ポンプの移植を示す患者の眼の側面像である。

一般的に、本発明の実施形態は、その動作が動的かつ適応的に制御され得る外部または移植可能な薬物送達ポンプ（それらが再利用可能および補充可能なポンプ、使い捨てポンプ等であるか否かに関わらない）に関する。例えば、薬物送達ポンプの実施形態は、患者の眼または脳の中等の患者の体内に移植可能であってもよい。特定の実施形態において、移植可能な薬物送達ポンプは、小型サイズと補充可能な薬物貯蔵部とを兼ね備える。小型サイズは、薬物送達ポンプが患者に与える不快感を最小に抑え、補充可能な貯蔵部は、ポンプを交換する必要なく、インサイチューで補充することを可能にする。そのため、薬物の溶液等の流体を長時間にわたって患者に供給することができる。

（Ａ．例示的な薬物送達ポンプ）
本発明の実施形態は、様々な種類の薬物送達ポンプとともに（それらが外部ポンプまたは患者の体内に移植可能なポンプであろうとも）用いることができる。図１および２は、患者の眼１０４の中に移植された例示的な移植可能な薬物送達ポンプ１００（すなわち、例示的な電解ポンプまたは電解駆動式ポンプ１００）の２つの変形例を概略的に示す。しかしながら、ポンプ１００は、代わりに患者の身体の他の部分に移植されてもよい。例えば、ポンプは、（例えば、脳の柔組織に直接投与することによって）脳に化学療法を提供するため、または別の種類の治療を提供するために、脳のくも膜下腔内に；化学療法を提供するために、患者の身体のいずれかの部分にある腫瘍の近くに；インスリンの放出をトリガする薬剤（例えば、タンパク質、ウイルスベクター等）を提供するために、グルコースに応答不良な膵臓内に；患者の外部からではあるが、皮下または腹腔内に留置されたカニューレを用いてインスリンを送達するために；変形性関節症または他の軟骨疾患を治療する薬物を提供するために膝の中に、；鎮痛剤もしくは抗炎症剤を提供するために脊椎の近くに、または他の場所に移植されてもよい。

図１および２に示すように、ポンプ１００の実施形態は、壁１１５によって少なくとも部分的に囲まれた一対のチャンバ１０８、１１２およびカニューレ１２０の２つの主要な構成要素を含んでもよい。図１に示すように、チャンバ１０８、１１２を囲む壁１１５は、独立型パリレン膜１１６と、その上に、比較的剛性の生体適合性材料（例えば、医療グレードのポリプロピレン）でできた別個の保護シェル１２８とを含んでもよいか、またはそれらから構成される。代替として、図２に示すように、壁１１５は、パリレンで被覆され得る保護シェル１２８のみに対応してもよい。

上部チャンバ１０８は、患者を治療するために使用されるときに、液体形態で投与される薬物を含有し得る薬物貯蔵部を画定する。この部分のために、下部チャンバ１１２は、電解を受けたときにガス生成物を発生する液体を含有してもよい。例えば、その液体は水であってもよく、印加電圧によって、水素ガスと酸素ガスとに電解分離され得る。代わりに、他の例として、電解液は、食塩水（すなわち、Ｈ_２Ｏ中にＮａＣｌ）であってもよいか、または硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウムのいずれかを含有する溶液であってもよい。一実施形態において、２つのチャンバ１０８、１１２は、波形ダイヤフラム１２４によって分離される。換言すると、ダイヤフラム１２４は、２つのチャンバ１０８、１１２の間に流体障壁を提供する。独立型の膜１１６と同様に、ダイヤフラム１２４は、例えば、パリレンから構築されてもよい。

図１に示すように、独立型の膜１１６は、薬物貯蔵部１０８の外側障壁としての役割を果たしてもよく、保護シェル１２８は、膜１１６が圧力を及ぼす硬い表面を提供してもよい。そのような場合、シェル１２８は、眼液、脳液、または他の体液の移動を可能にするように有孔であってもよい。代替として、図２に示すように、保護シェル１２８自体が、薬物貯蔵部１０８の外側障壁としての役割を果たしてもよく、また無孔であってもよい。図１および２に示される両方の実施形態において、保護シェル１２８は、薬物貯蔵部１０８に外圧が作用することを防止することができる。図１に示すように、保護シェル１２８の底部分１２６（すなわち、床部１２６）は、縫合糸孔１３０を含んでもよい。同様に、図１または図２のいずれにも示されていないが、カニューレ１２０も、その側面に沿って縫合糸孔を含み得る。縫合糸孔１３０は、患者の体内の所定の位置にポンプ１００を縫合する（すなわち、係止する）際に用いられてもよい。

また、図１に示すように、ポンプ１００に電力を提供し、それとともにデータ伝送を可能にするために、チャンバ１０８、１１２の下に（すなわち、薬物貯蔵部１０８の独立型パリレン膜１１６の底部分と保護シェル１２８の床部１２６との間に）電池および制御回路１３２が埋め込まれてもよく（例えば、密封されて）、誘導コイル１３６が（例えば、射出成形によって）保護シェル１２８内に一体化されてもよい。図２は、電池を収容するための密封ケース１３５および従来の制御回路１３２をより明確に示しているが、簡素化するために、その中に収容される構成要素は示していない。密封ケース１３５は、生体適合性の金属（例えば、チタン）または合金から作製されてもよい。密封ケース１３５の底は平坦であってもよいか、または移植可能なポンプ１００を患者の眼１０４に被嵌することに役立つように窪んでいてもよい。

一実施形態において、誘導コイル１３６は、外部デバイス（例えば、ハンドセット）との無線（例えば、無線周波数）通信を可能にする。ハンドセットは、ポンプ１００をプログラムする、再プログラムする、操作する、較正する、または他の方法で構成するために、制御回路１３２に無線信号を送信するために使用されてもよい。一実施形態において、制御回路１３２は、電解液貯蔵部１１２の底部分に架橋する金属相互接続（ビア）１３８によって、電解液チャンバ１１２内の電解電極１３４と電気的に連絡する。電解電極１３４は、例えば、白金、金、および／または他の金属（単数または複数）から作製されてもよい。後にさらに記載するように、制御回路１３２は、以下に記載する閉ループ制御処理を含んで、ポンプ１００のポンプ作用を制御する。

一実施形態において、図１に示すように、カニューレ１２０は、薬物貯蔵部１０８を投与部位に挿入された逆止弁１４０に接続する。逆止弁１４０は、あらゆる流体が薬物貯蔵部１０８内に逆流することを防止する一方向逆止弁であってもよい。代替として、またはそれに加えて、図２に示すように、逆止弁１４０は、カニューレ１２０と一体化され、その近位端（すなわち、薬物貯蔵部１０８に最も近い端部）に位置してもよい。しかしながら、より一般的には、逆止弁１４０は、カニューレ１２０に沿ったいずれの場所に位置してもよい。さらに、薬物の流量を監視するための、またそうすることにより、送達される薬物の体積および／もしくはカニューレ１２０を通る薬物の流量の測定を可能にする１つ以上の流量センサ１４４が、カニューレ１２０の近位、中間、または遠位部分のうちの１つ以上と関連付けられてもよい。任意選択的に、図１に示すように、投与部位（例えば、硝子体内チャンバ、肩カプセル、膝カプセル、脳室、脊髄管等）において１つ以上のパラメータを測定するために、１つ以上の標的部位センサ（単数または複数）１４８が、カニューレ１２０の遠位端（すなわち、薬物貯蔵部１０８から最も遠い端部）において一体化されてもよい。例えば、標的部位センサ（単数または複数）１４８は、標的部位における生物学的または生化学的パラメータの変化（例えば、特定の被分析物濃度の変化、特定の生化学的マーカーの有無等）、標的部位における電気活性の変化（例えば、生理学的変化によってもたらされ得る）、および標的部位における圧力の変化のうちの１つ以上を感知するために用いられてもよい。一実施形態において、標的部位センサ（単数または複数）１４８は、閉ループ制御処理によって薬物の流量を計量できるように、制御回路１３２にフィードバック（すなわち、リアルタイムの測定値）を提供する。例えば、薬物標的領域内の圧力が上昇すると、ポンプ１００からの薬物の流量を減少させる必要があり得る。

図１に示すように、カニューレ１２０は、独立型パリレン膜１１６の延長であってもよい。代替として、図２に示すように、カニューレ１２０は、保護シェル１２８に連結された別個の構成要素（例えば、パリレン構成要素）であってもよい。例えば、カニューレ１２０の近位端は、保護シェル１２８に形成される流体接続ポートを通して挿入され、例えば、生体適合性エポキシ糊１５０によって、そこに接着されてもよい。シリコーンシース１５４がカニューレ１２０の一部の周囲に配置されてもよいが（図２を参照）、これは任意選択的である（図１を参照）。

一実施形態において、図１に示すように、充填ポート１５２は、薬物貯蔵部１０８とともに組み立てられ、封止剤（例えば、生体適合性エポキシ）１５６によって独立型膜１１６および保護シェル１２８に対して封止される。さらに別の実施形態において、図２に示すように、保護シェル１２８およびその中に特徴付けられる充填ポート１５２を通る孔が形成されてもよい。さらに別の実施形態において、充填ポート１５２は、ポンプ１００上の他の場所に形成され、管を介して薬物貯蔵部１０８に接続されてもよい。例えば、充填ポート１５２は、生体適合性材料から成形され、密封ケース１３５上の適合する切欠きに連結され、管を介して薬物貯蔵部１０８に接続されてもよい。一実施形態において、管は、薬物貯蔵部１０８を囲む壁に形成される流体接続ポートを通して挿入され、生体適合性エポキシ糊によってそこに接着される。いずれの場合でも、充填ポート１５２は、薬物貯蔵部１０８と流体的に連絡し、ポンプ１００の操作者（例えば、医師）がインサイチューで（例えば、ポンプ１００が患者の眼１０４の中に移植されている間に）薬物貯蔵部１０８を補充することを可能にする。一般的に、薬物貯蔵部１０８は、充填ポート１５２に補充用の針を挿入し、それを通して補充することができる。

種々の実施形態において、ポンプ１００の主要部分（すなわち、一対のチャンバ１０８、１１２およびカニューレ１２０）は、複数のパリレン層処理を用いたモノリシックな微細加工および一体化に適している。充填ポート１５２、保護シェル１２８、および他の構成要素は、微細加工処理の後にポンプ１００とともに組み立てられてもよい。

動作において、電解電極１３４に電流が供給されると、電解液がガスを発生して波形ダイヤフラム１２４を拡張し（すなわち、図１および２においてダイヤフラム１２４を上向きに移動させる）、液体（例えば、薬物）が薬物貯蔵部１０８から出て、カニューレ１２０に入ってそこを通り、その遠位端から投与標的部位に出るまで押し進める。拡張可能なダイヤフラム１２４における波形または他の折り目のために、ダイヤフラム１２４が弛緩されたときに、薬物貯蔵部１０８内の容量を犠牲にすることなく、大規模な拡張が可能となる。電流を停止すると、電解ガスが凝縮してその液体状態に戻り、ダイヤフラム１２４が、その空間効率のよい波形を回復する。

（Ｂ．内部ポンプの状態に基づく適応制御）
一般に、電解電極１３４に供給される所与の入力電流に対する電解駆動式ポンプ１００の反応は、薬物貯蔵部１０８の中にどの程度の液体が残っているかに依存する。例えば、薬物貯蔵部１０８がほぼ空である場合、圧力が上昇し始めることができ、ポンピングを開始することができる前に薬物貯蔵部１０８をその「充填された」構成にするためには、より多くの電流が必要である。その一方で、薬物貯蔵部１０８が完全に充填されている場合、薬物の送達を開始する前にごくわずかな電流が必要である。同様に、所与の入力電流に対する電解駆動式ポンプ１００の反応は、電解チャンバ１１２内のガス／液体比にも依存する。具体的には、ポンプ１００の反応は、薬物貯蔵部１０８が薬物で充填されているとき（例えば、電解チャンバ１１２が低いガス／液体比で動作する場合）は、薬物貯蔵部１０８がほぼ空であるとき（例えば、電解チャンバ１１２が高いガス／液体比で動作する場合）とは非常に異なる。また、例えば、電解電極１３４の劣化、電解チャンバ１１２内の電解質濃度の変化、逆止弁１４０の流量特性の変化、および組織成長または特定の他の機構に起因して、カニューレ１２０の出口において形成される制約を含む他の要因も、電解駆動式ポンプ１００の反応を経時的に変化させる。

これらの要因のために、電解ポンプ１００は本質的に変化しやすい。したがって、本明細書による適応制御は、ポンプ１００に実質的な利点を付与することができる。例えば、後にさらに説明するように、ポンプ１００が所与の入力電流にどのように反応したかを確認するために以前の投与を解析することによって、現在の投与に最適な設定（例えば、最も正確かつ最も短い投与を与える設定）を得ることができる。これは、薬物貯蔵部１０８の容積と比較して投与体積が低い場合に特に有益であり得る。そのような状況において、ポンプ１００の状態パラメータ（例えば、薬物貯蔵部１０８内に残留する薬物の体積、電解チャンバ１１２内の液体／ガス比、電極１３４の状態、逆止弁１４０の特性等）は、ある投与からその直後の投与まではほぼ同一であり、そのため、以前の投与は、現在の投与のための優れた予測因子である。

図３は、制御回路１３２をより詳細に示す薬物送達ポンプ２００のブロック図である。薬物送達ポンプ２００は、薬物貯蔵部１０８からカニューレ１２０に入ってそこを通るように液体を押し進めるアクチュエータ２０４を有する任意の種類の外部または内部ポンプであってもよい。例えば、薬物送達ポンプ２００は、電解駆動式ポンプであってもよく、上述の図１および２を参照すると、ポンプアクチュエータ２０４は、電解液チャンバ１１２、拡張可能なダイヤフラム１２４、および電解電極１３４を含んでもよい。この部分のために、制御回路１３２は、ポンプ２００の１つ以上の状態を保存するためのコンピュータメモリ２０８と、ポンプ２００の状態の変化に基づいてポンプアクチュエータ２０４を制御するための適応制御装置２１２とを含む。任意選択的に、制御回路１３２はまた、流量センサ１４４から受信した生データを意味のある値（例えば、流量（ｎＬ／分））に変換するため、および／または、ポンプアクチュエータ２０４から受信した生データを同様に意味のある値に変換するための、１つ以上のモジュール（単数または複数）を含んでもよい。代替として、そのようなモジュール（単数または複数）によって実行される機能は、適応制御装置２１２によって代わりに実行されてもよい。

コンピュータメモリ２０８は、あらゆる種類の揮発性または非揮発性（例えば、フラッシュ）メモリとして実装することができることに対し、上述の適応制御装置２１２および／またはモジュール（単数または複数）は、各々、本明細書に記載される機能を提供することができる任意のソフトウェアプログラム、ハードウェアデバイス、またはそれらの組み合わせとして実装されてもよい。例えば、上述の適応制御装置２１２および／またはモジュール（単数または複数）は、各々、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）またはフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）であってもよい。代替として、適応制御装置２１２は、いずれかの好適なプログラミング言語（単数または複数）（例えば、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ、ＬＩＳＰ、ＢＡＳＩＣ、ＰＥＲＬ等）を使用してプログラムされる汎用マイクロプロセッサ（例えば、Ｉｎｔｅｌ Ｃｏｒｐ．によって供給されるＰＥＮＴＩＵＭ（登録商標）マイクロプロセッサのうちのいずれか）を使用して実装されてもよい。好適な制御プログラミングは、過度の実験を行うことなく、当業者によって単純に実装される。

ある特定の実施形態において、後にさらに記載するように、制御回路１３２は、薬物貯蔵部１０８から標的部位に周期的な時間間隔で一定投与量の薬物を送達するようにプログラムされ、これらの時間間隔の各々におけるポンプ２００の状態をコンピュータメモリ２０８内に保存するように構成される。各投与間隔で（または他の周期的な間隔で）保存され得るポンプ２００の内側のいくつかの例示的および非限定的な状態は、電解電極１３４を通る電流、該電極にわたる電圧、該電極の抵抗；電解電極１３４を駆動するために使用される全体電荷；カニューレ１２０を通る薬物の最大流量；カニューレ１２０を通る薬物のフローパターンにおける任意の変動；カニューレ１２０を通る薬物の特定の流量を達成するためにポンプ２００に必要とされる作動時間；薬物の流れが、特定の流量から流量ゼロまで徐々に減少するために必要とされる時間；ポンプ２００の初期作動から薬物が最初にカニューレ１２０を流れるまでの時間の遅延；ポンプアクチュエータ２０４の効率（電解駆動式ポンプ２００の場合、アクチュエータ２０４を通ってポンピングされる電荷の量と、それによって産生されるガスの量との比として定義されてもよい）；薬物貯蔵部１０８の内部圧力；ポンプ２００によって経験される加速度；流量センサ１４４のアーキテクチャに特有の流量センサのパラメータ（例えば、流量センサ１４４が抵抗温度検出器である場合、センサおよび加熱要素の抵抗が保存されてもよい）；ポンプアクチュエータ２０４、薬物貯蔵部１０８、および／またはカニューレ１２０の物理的寸法を含むが、これらは、閉塞、瘢痕化、または他の生化学的／生理学的事象のために変化し得る。

一実施形態において、これらのパラメータは、例えば、流量センサ（単数または複数）１４４、薬物貯蔵部１０８もしくはカニューレ１２０内の圧力センサ、加速度計、ジャイロスコープ、高度計、電解電極１３４付近のセンサ（例えば、それらの抵抗、そこを通過する電流、および／またはそこにおける電圧もしくはそこにわたる電圧を測定するため）、またはポンプ２００の全体にわたって分散する任意の他のセンサ等の物理的センサを使用して、直接的または間接的のいずれかで測定される。他の実施形態において、これらのパラメータは、既知の関係を用いて決定される。例えば、カニューレ１２０を通る薬物の流量は、カニューレ１２０内の圧力センサを使用して、また圧力と流量との間の周知の線形関係を用いて決定されてもよい。さらに他の実施形態において、これらのパラメータのうちの多くは、ポンプアクチュエータ２０４を駆動するために使用される電気波形を解析することによって、および／または流量センサ（単数または複数）１４４によって感知される流量プロファイルを解析することによって確認されてもよい。

全ての場合において、後にさらに記載するように、制御回路１３２の適応制御装置２１２は、このパラメータデータを受信および処理することができ、標的投与量レベルを維持するようにその動作を調整するために、ポンプ２００の状態の任意の変化も補償することができる。この「自己補償」は、上述のように、電解電極１３４および／または次の投与事象におけるそれらの作動時間に最適な作動電流を決定するために、以前の投薬時のポンプ２００の状態からのパラメータデータを保存することによって、そしてリアルタイムのパラメータ値を考慮することによって達成されてもよい。例えば、図３に示すように、適応制御装置２１２は、ポンプアクチュエータ２０４への適切な出力信号を確認および誘導するため（すなわち、ポンプ２００を適切な様式で駆動するため）に、以前の投与から保存されたパラメータ、ポンプアクチュエータ２０４からのリアルタイムデータ、および流量センサ（単数または複数）１４４からのリアルタイムデータ（例えば、流量データ）を受信、解析、および処理することができる。初回投与に対して、または上記データが利用不可能となり得る（例えば、ポンプ２００のリセット動作のために）場合には、適応制御装置２１２は、一連の所定の基準パラメータ値を用いることができる。これらの基準値は、用いられる特定のポンプ２００の特性に固有であってもよく、例えば、用いられる電解電極１３４の種類、使用される電解液の種類、ならびに／またはポンプアクチュエータ２０４、薬物貯蔵部１０８、およびカニューレ１２０の物理的寸法に固有であってもよい。

電解駆動式ポンプ２００を操作する一様式において、電解電極１３４は、可変期間の間、定電流を使用して駆動される。この様式では、定電流は、電流が停止されるまで、カニューレ１２０を通る薬物の流量を単調に上昇させ、その時点で、ポンプ２００内の残留圧力は、流量がゼロに達するまで流量を徐々に減少させる。この動作様式に関する機能的な一例において、各投与間隔において、次の３つのパラメータがコンピュータのメモリ２０８内に保存される：ポンプ２００を駆動するために電解電極１３４に供給される電流（Ｉ）；カニューレ１２０を通る薬物の最大流量（Ｆ_ｍａｘ）；および、ポンプアクチュエータ２０４が無効にされた後の残留圧力のためにポンプ２００によって送達される液体（すなわち、薬物）の体積（Ｖ_{ｓｈｕｔｏｆｆ}）。この保存された情報は、投与の速度および正確性を向上させるために、将来的な投与において後に使用される。例えば、将来的な投与を駆動するために使用される電流は、各投与の期間および各投与で送達される薬物の体積を比較的一定に維持するために、以前の投与データに基づいて調整されてもよい（例えば、最大流量が少な過ぎる場合は増加させ、最大流量が多過ぎる場合は減少させる）。一実施形態において、これは次のように線形的に行われ、
Ｉ_{ｃｕｒｒｅｎｔ}＝Ｆ_{ｏｐｔｉｍａｌ}／Ｆ_{ｍａｘ，ｐｒｅｖｉｏｕｓ}×Ｉ_{ｐｒｅｖｉｏｕｓ}
式中、Ｉ_{ｃｕｒｒｅｎｔ}は、現在の投与の間に電解電極１３４に供給される電流であり、Ｆ_{ｏｐｔｉｍａｌ}は、カニューレ１２０を通る薬物の所望の最大流量であり、Ｆ_{ｍａｘ，ｐｒｅｖｉｏｕｓ}は、以前の投与の間にカニューレ１２０を通った薬物の最大流量であり、Ｉ_{ｐｒｅｖｉｏｕｓ}は、以前の投与の間に電解電極１３４に供給された電流である。

別の例として、送達される薬物の体積を比較的一定に維持するために、ポンプアクチュエータ２０４の遮断時間が、代わりにまたは追加として、調整されてもよい（例えば、ポンプアクチュエータ２０４が無効にされた後において、送達されていた液体の体積が予想したよりも少ない場合は、後で遮断し、ポンプアクチュエータ２０４が無効にされた後において、送達されていた液体の体積が予想したよりも多い場合は、早めに遮断する）。この場合も同様に、線形近似を使用して行われてもよく、ポンプアクチュエータ２０４は、以下の条件が満たされるとすぐに無効にされ、
Ｖ_{ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ}＋Ｆ／Ｆ_{ｍａｘ，ｐｒｅｖｉｏｕｓ}×Ｖ_{ｓｈｕｔｏｆｆ，ｐｒｅｖｉｏｕｓ}＝Ｖ_{ｔａｒｇｅｔ}
式中、Ｖ_{ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ}は、現在の投与でこれまでに送達された薬物の全体積であり、Ｆは、カニューレ１２０を通る薬物のリアルタイムの流量であり、Ｆ_{ｍａｘ，ｐｒｅｖｉｏｕｓ}は、以前の投与からのカニューレ１２０を通った薬物の最大流量であり、Ｖ_{ｓｈｕｔｏｆｆ，ｐｒｅｖｉｏｕｓ}は、以前の投与において、ポンプアクチュエータ２０４が遮断された後に、送達された薬物の体積であり、Ｖ_{ｔａｒｇｅｔ}は、送達される薬物の標的体積である。この方法において、適応制御装置２１２は、ポンプ２００が作動される態様を常に調整し、ポンプ２００の特性における系統的な非ランダムな変化の原因となる。

カニューレ１２０を通る薬物の流れを開始させ、次いで、特定の流量に達するために必要な電流の量、および電解電極１３４に電流が印加されなくなった後の薬物貯蔵部１０８から送達される液体の量の両方を決定および制御することは、ポンプ２００が電解駆動式ポンプである場合に特に有益である。具体的には、カニューレ１２０を通る薬物の流れを開始させるためおよび特定の流量に達するために必要な電流の量は、薬物貯蔵部１０８にどれくらいの液体が残っているかに依存するので、第１のパラメータは重要である。低過ぎる電流を使用すると、たとえカニューレ１２０を通る薬物の流量が全くないかまたは非常に低い場合であっても全システムが稼動するので、電力効率が悪い。その一方で、高過ぎる電流を使用すると、薬物の流量を危険なレベルまでオーバーシュートさせる可能性がある。ポンプ２００を停止した後に送達される薬物の体積は、主として電解チャンバ１１２内のガス／液体比に依存するので、第２のパラメータも重要である。ポンプ２００の寿命の後期における投与では（例えば、ポンプ２００が電解チャンバ１１２内で高いガス／液体比で可動する）、ポンプ２００が完全に停止できる前により多くのガスが消散する必要がある。早期の投与の場合、その逆が当てはまる。

当業者には理解されるように、上に挙げた２つの例に加えて、ポンプアクチュエータ２０４、そして最終的には薬物貯蔵部１０８からの薬物の分散を制御するときに、適応制御装置２１２は、ポンプ２００の内部状態における多数の他の変化を認識および解析することができる。例えば、ポンプ２００が、特定の期間（ｔ_{ｏｐｔｉｍａｌ}）に各投与の最適な流量（Ｆ_{ｏｐｔｉｍａｌ}）に達し、次いで、投与の残りの期間はその流量を維持することが望ましい状況があるかもしれない。これを達成するための１つの方法は、最適な流量（Ｆ_{ｏｐｔｉｍａｌ}）に達するまで、ポンプ２００の電解電極１３４を駆動するために定電流（Ｉ_{ｓｔａｒｔｉｎｇ}）を使用することによって各投与を開始することであり、その時点で、流量センサ１４４からのフィードバックおよびアルゴリズム（例えば、比例・積分・微分（「ＰＩＤ」）アルゴリズムまたは別のアルゴリズム）が、投与の残りの期間、最適な流量（Ｆ_{ｏｐｔｉｍａｌ}）を維持するように電解電極１３４に供給される電流を調整するために使用されてもよい。換言すると、ポンプ２００は、時変電流波形を使用して駆動されてもよい。一実施形態において、所定の期間（ｔ_{ｏｐｔｉｍａｌ}）に最適な流量（Ｆ_{ｏｐｔｉｍａｌ}）に達するために、起動電流（Ｉ_{ｓｔａｒｔｉｎｇ}）が投与ごとに調整される。以前と同様の様式で、例えば、線形近似を使用してこれを行うことができる（当業者には理解されるように、非線形近似もまた、本明細書において導出されるパラメータのうちの任意のものに対して用いられてもよい）。より具体的には、現在の投与のための起動電流（Ｉ_{ｓｔａｒｔｉｎｇ，ｃｕｒｒｅｎｔ}）は、以前の投与からの起動電流（Ｉ_{ｓｔａｒｔｉｎｇ，ｐｒｅｖｉｏｕｓ}）と、以前の投与（ｔ_{ｐｒｅｖｉｏｕｓ}）において流量が最適な流量（Ｆ_{ｏｐｔｉｍａｌ}）に達するまでにかかった時間を使用して、次のように計算することができる：
Ｉ_{ｓｔａｒｔｉｎｇ，ｃｕｒｒｅｎｔ}＝ｔ_{ｐｒｅｖｉｏｕｓ}／ｔ_{ｏｐｔｉｍａｌ}×Ｉ_{ｓｔａｒｔｉｎｇ，ｐｒｅｖｉｏｕｓ}
次に図４を参照すると、上述の適応制御が薬物の投与量レベルに与える影響を示す例示的なグラフ３００が示される。この例において、各放出事象の間に送達される標的投与量レベルは２００ナノリットル（ｎＬ）である。事象１は、基準パラメータ値を使用した計算に基づいて初回投与量１８０ｎＬに対応する。次いで、適応制御装置２１２は、事象２で標的送達量である２００ｎＬが達成されるまで、ポンプ２００のパラメータに対する適切な調整値を計算する（例えば、上述のように、標的部位に送達される薬物の体積を増加させるために、電解電極１３４に供給される電流の量および／またはその作動時間が増加されてもよい）。図示するように、事象１と事象２との間の期間にポイント３０４があってもよく、その間に適応制御装置２１２が過補償し、ポンプ２００が標的投与量よりも多く（例えば、２０５ｎＬ）を送達する。この場合、適応制御装置２１２は、事象２において標的送達量である２００ｎＬが実際に達成されるまで、ポンプ２００のパラメータに対するその調整値を精密に決定する（例えば、上述のように、標的部位に送達される薬物の体積を増加させるために、電解電極１３４に供給される電流の量および／またはその作動時間が増加されてもよい）。

図４のグラフ３００に示す例を続けて参照すると、次いで、ポンプ２００のパラメータのうちの１つ以上の変化のために、事象３の投与量が１９０ｎＬまで減少する。送達される薬物の投与量を変更してそのような減少をもたらし得る（すなわち、ポンプ２００の効率を低下させる）ポンプ２００自体の内部の例示的な状態は、電解電極１３４の劣化（例えば、侵食または腐食）、電解チャンバ１１２内に存在する溶液中の電解質の濃度の減少、および／または一般的な機械的もしくは化学的な磨耗を含むことができる。それに応じて、次いで、事象４において、ポンプ２００が正しい量の薬物を放出するように、適応制御装置２１２が上述のように補償する。つまり、ポンプ２００は、ポンプ２００の状態の変化に動的に反応する。

図５Ａは、制御回路１３２によって提供される、フィードバック制御なしで動作するポンプの（例えば、開ループ制御システムを用いるポンプの）例示的な流量プロファイル４００および作動プロファイル４０４を示す。示されるように、たとえ作動電流が同じであっても、ポンプ効率の低下のために、後期に送達される薬物の量が減少する（図５Ａにおいて、初期投与と後期投与との作動プロファイル４０４は重複している）。

図５Ｂは、制御回路１３２によって提供されるフィードバック制御によって動作するポンプの例示的な流量プロファイル４０８および作動プロファイル４１２を示す。具体的には、図５Ｂは、後期投与のポンピング時間を延長することによって、どのようにしてポンプ２００の効率低下を補償することができるかを示している。より具体的には、後期投与において、ポンプ２００は、標的投与量を良好に送達するために、同じ電流でより長い期間の間、作動する。

図５Ｃもまた、制御回路１３２によって提供されるフィードバック制御によって動作するポンプ２００の例示的な流量プロファイル４１６および作動プロファイル４２０を示す。具体的には、図５Ｃは、後期投与の作動電流を増加させることによって、初期投与および後期投与の投与時間を一定に維持しつつ、どのようにしてポンプ２００の効率の低下を補償することができるかを示している。初期投与と後期投与の流量プロファイル４１６とは重複しており、両方の投薬の間に同量の薬物が送達されることを示している。

（Ｃ．標的部位の状態に基づく適応制御）
他の実施形態において、図１〜３を再び参照すると、適応制御装置２１２はまた、薬物送達治療領域を監視する標的部位センサ（単数または複数）１４８から情報を受信し、その後、特定期間の間、標的投与量を変更することもできる。より具体的には、治療領域における変化（例えば、症状の悪化または改善、生物学的または生化学的パラメータの変化、電気活性の変化、圧力の変化等）が、より多くのもしくはより少ない投与レベルまたは投薬頻度の変更を必要とする場合に、適応制御装置２１２は、投与量を調整し、別の変更が必要となるまでそれを新しいレベルにおいて維持するように、ポンプアクチュエータ２０４を制御することができる。換言すると、適応制御装置２１２は、特定の生理学的状態または生化学的パラメータの調整等の所望の結果を達成するように、ポンプ２００を作動させることができる。前と同様に、標的センサ（単数または複数）１４８によって感知されるパラメータ（例えば、圧力、温度等）は、（例えば、送達される薬物の適切な投与量を決定する際の比較のため等）後に使用するために、コンピュータメモリ２０８内に保存されてもよい。

一例として、ポンプ２００が、３０分毎に初期の標的投与量である２００ｎＬを送達すると仮定する。一定期間後、治療領域または投与計画のいずれかにおける変化のために、投与量を１５０ｎＬまで減少させる必要があるかもしれない。次に、適応制御装置２１２は、治療領域における別の変化またはポンプ２００のユーザのいずれかによって別途指示されるまで、３０分毎に１５０ｎＬの薬物を送達するようにポンプアクチュエータ２０４を操作することができる。

有利なことには、この柔軟性が、長期にわたって異なる投与量または投薬頻度をずらして調整することを必要とし得る幅広い範囲の治療計画を有するポンプ２００の使用を容易にする。

任意選択的に、適応制御装置２１２は、ポンプ２００自体の状態の変化、およびそれと同時に、標的治療領域の状態の変化の両方に反応するようにプログラムされてもよい。換言すると、適応制御装置２１２は、センサもしくはポンプ２００の内部の他のデバイスおよび標的部位センサ（単数または複数）１４８の両方からデータを受信し、両方の組のデータを解析し、両方の組のデータを考慮してポンプアクチュエータ２０４を制御することができる。代替として、別の実施形態において、決定論的なパラメータが治療領域のものではなくポンプ２００自体のものである場合に、適応制御装置２１２は、例えば、生理学的変化または瘢痕化によって標的領域内に形成し得る閉塞に基づいて、動作を開始することを避けるようにプログラムされてもよい。

（Ｄ． 動的な適応的に制御される薬物送達ポンプの例示的使用）
図６は、本発明の一実施形態にしたがって患者の眼の中に移植された薬物送達ポンプ１００、２００を概略的に示す。図示するように、ポンプ１００、２００は、眼の結膜上に配置され、カニューレ１２０の遠位端は、そこを通って眼の後眼房内に挿入される。そのため、カニューレ１２０の遠位端（つまりは薬物貯蔵部１０８）は、患者と流体的に連絡している。次いで、薬物送達ポンプ１００、２００は、カニューレ１２０と、前述のように、液体の逆流を防止するために用いられてもよい逆止弁１４０とを介して、眼の後眼房に治療液を投与する。具体的には、ポンプアクチュエータ２０４は、薬物貯蔵部１０８からカニューレ１２０を通して患者の眼の中に１種類以上の投与量の液体を送達するために、本明細書で上述した方法のうちのいずれかにおいて（例えば、ポンプ自体の状態の変化に基づいて、および／または標的部位の状態に基づいて）、適応制御装置２１２および他の制御回路１３２の使用によって制御されてもよい。

他の実施形態において、水晶体によって後眼房から分離されている眼の前眼房に液体を投与するためにポンプ１００、２００が使用される。しかしながら、より一般的には、ポンプ１００、２００は、前述のように、患者の身体の任意の部分に液体を投与するために用いられてもよい。

さらなる例として、ポンプ１００、２００は、患者の皮下組織内に薬物を注入するために身体に接着された電解駆動式ポンプであってもよい。例えば、ポンプ１００、２００は、３日乃至７日間にわたって患者の身体にインスリンを連続して送達することができる。しかしながら、患者は、食後の間欠的なインスリンのボーラス注射を行うために、インスリン送達を再度計算し（例えば、経時的に基本比率を増加または減少させる）、ポンプ１００、２００をプログラムする必要があり得る。したがって、この例におけるポンプ１００、２００は、経時的に正しい流体体積を正確に送達するために、インスリンの流量を増加または減少させるように電解質を適合させることができる。さらに、３日等の長期にわたる薬物の注入は、ポンプ１００、２００を新しい環境条件に供し得る。例えば、患者は、低緯度から高緯度に運転するか、または加圧された飛行機に乗る可能性がある。ポンプ１００、２００は、両方の環境的信号（例えば、高度計、圧力変化、流量変化等）を使用して、薬物の流量を調整し、薬物の正確な送達を確実にすることができる。

さらに別の例として、ポンプ１００、２００は、患者の姿勢を感知するために加速度計またはジャイロスコープからの入力を使用してもよい。例えば、ポンプ１００、２００は、それまでの７日間、１０ｐｍから６ａｍまでの時間の間、患者が水平位にあったことを感知できる（例えば、患者が眠っていたため）。この場合、ポンプ１００、２００は、次いで、患者の睡眠時間（すなわち、患者が水平位にあることを感知することから）またはＲＥＭ睡眠周期を認識し、次いでその情報を使用して、最適な状態に対応するように異なる体積の薬物（または特定の時間に薬物）を注入することができる。例えば、ポンプ１００、２００の流量は、睡眠中の注入に対して医師によって予め処方された量に調整されてもよい（例えば、特定の緑内障の薬物は、薬物を眼の全体にわたってより良好に分布させるために、ＲＥＭ睡眠周期の間に患者の眼に注入することが最善である場合が多く、網膜のための抗ＶＥＧＦ薬等の他の薬物は、１ヶ月の期間にわたって作用するため、ガラス体の中に静かに注入されるべきである。また、低い基礎量のインスリンまたはより少ない疼痛の薬物は、睡眠中に注入されてもよい）。いつ患者が眠っているかを理解することとは対照的に、ポンプ１００、２００はまた、患者が運動している時または患者が仰臥位ではない時も認識し、それに応じてその薬物の注入を調整することができる（例えば、特定の活動の間の注入に対して、医師によって予めプログラムされている量まで等）。

有利なことには、本明細書に記載される制御回路１３２は、ユーザが選択した好みまたは製造工程の間に生じる変動のいずれかに起因して、それらの特性が一様ではないポンプに対して用いることができる。使用される電極および電解液の種類が、例えば、電解駆動式ポンプの性能を決定する。しかしながら、制御回路１３２は、幅広い範囲のパラメータ値にわたって動作するポンプに対応することに十分にロバストであり、多様性に富んでいる。別の例として、流量センサ要素の抵抗における製造工程による変動は、制御回路１３２の適応性によって軽減され得る。より具体的には、工程の変動によって生じる流量センサ要素における抵抗の不一致は、制御回路１３２が補償することができるオフセットをもたらす。

任意選択的に、制御回路１３２はまた、特定の重要なポンプのパラメータを監視することによって、ポンプ１００、２００の安全性および効率を強化する役割も果たし得る。例えば、許容範囲が、特定のポンプの状態に対応する各パラメータまたはいくつかのパラメータの全体的な組み合わせについて定義されてもよく、その間、ポンプ１００、２００は正常に動作し続ける。個々のパラメータまたはいくつかのパラメータの組み合わせがこれらの所定範囲内にない場合、遮断または対応が必要だというユーザ警告等の動作が、ポンプ１００、２００内でトリガされてもよい。例えば、ポンプ１００、２００は、照射、音、振動、または衝撃によって患者に警告することができる。一実施形態において、警告が、患者が動いている時に発生するようにプログラムされることにより、患者が警告を受信する可能性を最大にし、および患者が眠っている間の警告を防止することによって電池の電力を節約する。

ある特定の例において、制御回路１３２は、流量センサ１４４の不具合に反応することおよびそれを予測することができる。例えば、流量センサ１４４が一群の加熱器および抵抗温度検出器を含む場合、この使用中に経験される熱応力に起因して、不定の数の投与の後、その要素のうちの１つが故障し始めるかもしれない。制御回路１３２は、加熱要素の抵抗を周期的に（例えば、投与毎に）監視して、故障の開始または完全な故障（開放回路等）を示唆し得る抵抗の変化を検出することができる。抵抗性または容量性の要素を用いるセンサおよびアクチュエータを含む他のポンプ構成要素も、適切な機能動作を確実にするために、同様に制御回路１３２によって監視することができる。

本発明の特定の実施形態について記載してきたが、当業者には、本明細書において開示される概念を取り入れた他の実施形態が、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく使用されてもよいことは明白であろう。例えば、適応制御装置２１２および他の制御回路１３２は、主として電解駆動式ポンプと関連する使用について記載してきたが、これは例示目的のためであるに過ぎない。当業者は、適応制御装置２１２および他の制御回路１３２もまた、例えば、電気浸透、機械的作動、または圧力駆動機構等に依存する他の種類の薬物送達ポンプにおいて有効に用いられ得ることを容易に認識および理解するであろう。したがって、記載した実施形態は、全ての面において例示的であり、限定的ではないものと見なされる。

Claims (12)

1. 薬物送達ポンプであって、
   各ポンピング周期で減少する薬物体積を有する薬物貯蔵部と、
   該貯蔵部から標的部位まで液体を誘導するカニューレと、
   電極を内部に含む電解チャンバと、
   該ポンプの作動時に、該薬物貯蔵部内に残留する薬物体積と該電解チャンバ内の液体／ガス比とを含むパラメータを保存するメモリと、
   該電解チャンバ内の電解を引き起こして該電解チャンバを該薬物貯蔵部に対して拡張させることによって、該液体を該貯蔵部から該カニューレを通して押し進めるポンプアクチュエータと、
   回路であって、該回路は、該アクチュエータを制御することにより、ｉ）最初に、実質的に固定した投与量の該液体を経時的に該標的部位に送達することと、ｉｉ）該ポンプの以前の作動からの該保存されたパラメータに基づいて該電極に最適な作動電流を提供することと、ｉｉｉ）該実質的に固定した投与量の該液体の該標的部位への経時的な送達を維持または再開するように、該ポンプの状態の変化を補償することとを行う、回路と
   を備える、ポンプ。
2. 前記カニューレを通る前記液体の流量を測定する流量センサをさらに備える、請求項１に記載のポンプ。
3. 前記回路は、前記流量の解析に少なくとも部分的に基づいて、前記アクチュエータを制御する、請求項２に記載のポンプ。
4. 前記回路は、前記アクチュエータからのリアルタイムデータに基づいて、該アクチュエータをさらに制御する、請求項３に記載のポンプ。
5. 前記アクチュエータは、拡張可能なダイヤフラムを備え、
   該ダイヤフラムは、前記電解チャンバと前記貯蔵部とを分離し、それらの間に流体障壁を提供し、
   前記電極は、該電解チャンバ内にガスの発生を引き起こして、該ダイヤフラムを拡張させ、それにより、該液体が該貯蔵部から前記カニューレの中に押し進められる、請求項１に記載のポンプ。
6. ダイヤフラムの拡張は、前記電極に供給される作動電流を変化させることによって調整される、請求項５に記載のポンプ。
7. ダイヤフラムの拡張は、前記電極の作動時間を変化させることによって調整される、請求項５に記載のポンプ。
8. 前記電極は、定電流によって駆動される、請求項５に記載のポンプ。
9. 前記電極は、時変電流波形によって駆動される、請求項５に記載のポンプ。
10. 前記実質的に固定した投与量の前記液体は、以前のポンプ周期および後続のポンプ周期から時間的に分離されている各ポンプ周期で前記標的部位に送達される、請求項１に記載のポンプ。
11. 前記実質的に固定した投与量の前記液体は、前記標的部位に経時的に連続して注入される、請求項１に記載のポンプ。
12. 前記保存されたパラメータは、前記電極の状態をさらに含む、請求項１に記載のポンプ。

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