DE2243986C2

DE2243986C2 - Augeneinsatz zur Verabreichung eines Arzneimittels

Info

Publication number: DE2243986C2
Application number: DE2243986A
Authority: DE
Inventors: Takeru Higuchi; Anwar Douglas Kan. Hussain; John W. Santa Clara Calif. Shell
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1971-09-09
Filing date: 1972-09-07
Publication date: 1982-12-23
Also published as: BR7206210D0; NL7212272A; IL40223A; SE431160B; IE38145B1; IL40223A0; AT337889B; ZA725758B; CH576793A5; GB1372944A; CA989732A; DK134465C; FR2157798A1; DE2243986A1; JPS5820930B2; ES406464A1; BE788575A; ATA779372A; AU471934B2; DK134465B

Description

— CH₂ oder —CH—Gruppe

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ist und Y einen solchen Wert besitzt, daß das Molekulargewicht des Polymers 4000 bis 100 000 beträgt, oder ein Gemisch derartiger Ester und/oder vernetzte Gelatine ist.

2. Augeneinsatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in Mikrokapseln aus dem biologisch abbaubaren Material eingeschlossen ist, die in das biologisch abbaubare Material eingebettet sind, das für das Arzneimittel mit größerer Geschwindigkeit durchlässig ist als das der Mikrokapseln.

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Die Erfindung betrifft einen Augeneinsatz zur geregelten kontinuierlichen Verabreichung einer vorher bestimmten Dosis eines Arzneimittels an das Auge, umfassend ein oder mehrere Reservoirs des Arzneimittels, die eingeschlossen sind innerhalb eines die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelnden Materials, das kontinuierlich eine therapeutisch wirksame Menge des Arzneimittels aus dem Reservoir an das Auge mit geregelter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgibt.

Zur Zeit werden Augenerkrankungen behandelt, indem man Arzneimittel für das Auge in flüssiger oder in Salbenform aufbringt. Die Verabreichung von Arzneimitteln für das Auge sollte jedoch, urn wirksam zu sein, in vielen Fällen im wesentlichen kontinuierlich erfolgen. Eine derartige kontinuierliche Abgabe des Arzneimittels wird bei Verwendung einer Flüssigkeit oder Salbe auch dann nicht erreicht, wenn sie in regelmäßigen Abständen während des Tages und der Nacht aufgebracht werden. Das periodische Aufbringen dieser Dosisformen führt dazu, daß das Auge eine starke, aber nicht genau vorher bestimmbare Menge des Arzneimittels zum Zeitpunkt des Aufbringens erhält, die durch Tränen sehr schnell ausgewaschen wird und das Auge bis zur nächsten Verabreichung im wesentlichen keine Medizin erhält.

Wenn man die Menge des Arzneimittels im Auge und dem umgebenden Gewebe gegen die Zeit während einer Periode, in der übliche Augenmittel verabreicht werden, aufträgt erhält man eine Kurve, die eine Reihe von Spitzen besitzt, die die Toxizitätsschwelle des Arzneimittels überschreiten können, und Täler, die unter die kritische Grenze absinken, die erforderlich ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Eine kontinuierliche Behandlung, bei der diese Spitzen und Täler vermieden werden, würde außerordentlich wichtige therapeutische Vorteile ergeben, besonders bei einigen Augenkrankheiten, die durch eine konstante Verschlechterung gekennzeichnet sind, z. B. Glaukom. Darüber hinaus sind die meisten zur Zeit erhältlichen Augensalben nicht steril und können im allgemeinen nur schwierig so angewandt werden, daß sie die Sicht nicht beeinträchtigen und verschlechtern.

Es wurde Ende des letzten Jahrhunderts angegeben, wasserlösliche arzneimittelhaltige Gele aus mit Glycerin behandelter Gelatine zu verwenden, die die Form einer Lamelle oder Augenscheibe besitzen. Derartige Lamellen wurden auf das Auge aufgebracht, um das Arzneimittel zu liefern. Bei der Verwendung löste sich der Träger aus glycerinierter Gelatine nahezu vollständig in der Tränenflüssigkeit, was zu der gleichen Wirkung führte, wie flüssige Verabreichungsformen. So sind diese Scheiben nicht geeignet für eine längere oder kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels.

Um diese Nachteile der üblichen Augenmittel auszuschalten, wurden vor einiger Zeit Einsätze in das Auge beschrieben, die das Arzneimittel freisetzen und wenn sie sich in dem Milieu des Auges befinden, das Arzneimittel für das Auge über eine lange Zeit freisetzen (US-PS 34 16 530 und 36 18 604).

Die in diesen Patentschriften beschriebenen Einsätze in das Auge werden hergestellt aus einem biologisch inerten Material, das in der Tränenflüssigkeit nicht löslich ist. Wenn ein derartiger Einsatz in den oberen oder unteren Augensack, der durch die Oberfläche der Sklera des Augapfels und der Bindehaut des Augenlids gebildet wird, eingesetzt wird, behält er seine Form und dient als Reservoir zur kontinuierlichen Freisetzung des Arzneimittels an das Auge mit einer geregelten Geschwindigkeit. Derartige Vorrichtungen besitzen den deutlichen Vorteil, daß sie eine geregelte und kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels ermöglichen. Da sie jedoch im Augenmilieu nicht löslich sind, tritt das Problem auf, daß sie nach Beendigung der Therapie entfernt werden müssen, was für manche Patienten schwierig oder unangenehm sein kann. In einigen wenigen Fällen wird die Entfernung noch schwieriger durch eine unerwünschte Wanderung des Einsatzes nach dem oberen Augengewölbe hin, wo er lange, nachdem das gesamte Arzneimittel an das Auge abgegeben ist, bleiben kann.

Darüber hinaus ist in der augenärztlichen Praxis der Kontakt zwischen Arzt und Patient nicht ausreichend, um sicherzustellen, daß die ärztlichen Anweisungen von dem Patienten genau befolgt werden. So ist es, wenn ein unlöslicher Einsatz in das Auge verwendet wird, nicht sicher, daß der Patient den Körper rechtzeitig entfernt. Das ist besonders bei älteren Patienten der Fall, die oft vergessen oder einfach nicht im Stande sind, aufgrund des fehlenden Erinnerungsvermögens oder der Sehfähigkeit, den Körper zu entfernen.

Daher besteht die Aufgabe der Erfindung darin, einen verbesserten Augeneinsatz zur Freisetzung des Arzneimittels zur kontinuierlichen geregelten Verabreichung von Arzneimitteln an das Auge über eine längere Zeit zu entwickeln, der nach Beendigung der Therapie nicht

entfernt werden muß.

Diese Aufgabe wird gelöst durch den in den Ansprüchen näher gekennzeichneten Augeneinsatz.

Der Körper kann im Milieu des Auges gleichzeitig mit der Freisetzung des Arzneimittels oder zu einer bestimmten Zeit nach der Freisetzung der therapeutisch erwünschten Menge des Arzneimittels biologisch abgebaut werden und besitzt eine Größe und anfängliche Form, die geeignet ist, um ihn in den Augensack, d. h. den Sack, der von der Oberfläche der Kenjuktiva bulbi, der Sklera des Augapfels und der Bindehaut des Augenlids gebildet wird, eingesetzt werden kann.

Eine Ausführunssform eines erfindungsgemäßen Augeneinsatzes umfaßt einen Körper aus dem biologisch abbaubaren Material, in dem das Arzneimittel eingeschlossen ist.

Eine andere Ausführungsform umfaßt eine Vielzahl von einzelnen Reservoirs, von denen jedes das Arzneimittel in einer Mikrokapsel aus ^em biologisch abbaubaren Material enthält, wobei die Mikrokapseln innerhalb eines Körpers aus biologisch abbaubaren Matrixmaterial verteilt sind, das für den Durchgang des Arzneimittels mit einer größeren Geschwindigkeit durchlässig ist als das die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Material der Mikrokapseln.

Der Ausdruck »biologisch abbaubar«, wie er hier verwendet wird, bedeutet die Eigenschaft eines Materials von einer einheitlichen Struktur innerhalb einer längeren Zeit aufgrund der Umgebung des Auges durch einen oder mehrere physikalische oder chemische Abbauprozesse, z.B. durch enzymatische Wi.kung, Oxidation oder Reduktion. Hydrolyse (Proteolyse), Verschiebung, z. B. Ionenaustausch oder Lösung durch Löslichmachen, Emulgieren oder Mizellenbildung vollständig abgebaut zu werden, wobei Produkte entstehen, die anschließend durch das Auge und das umgebende Gewebe absorbiert oder auf andere Weise aufgebracht oder ausgestoßen werden, z. B. durch Ausscheidung aus der Augenhöhle durch das Punktum mit der Tränenflüssigkeit, «ο

Der Ausdruck »längere Zeit«, wie er hier gebraucht wird, bedeutet Zeiträume von mindestens 8 h bis ungefähr 30 Tagen oder darüber und vorzugsweise von 1 bis 8 Tagen. Dieser Ausdruck bezieht sich auf das Zeitintervall, während dessen das Arzneimittel freigesetzt wird und auch auf die Zeit während deren der Einsatz in der Umgebung des Auges biologisch abgebaut wird, obwohl die beiden Zeiten nicht unbedingt übereinstimmen müssen.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Dabei ist F i g. 1 ein Aufriß einer teilweise schematischen Zeichnung des menschlichen Auges, der die wirksame Lage des erfindungsgemäßen Einsatzes kurz nach dem Einsatz in das Auge zeigt.

Fig. 2 ist ein vertikaler Schnitt einer teilweise schematischen Ansicht eines Augapfels und der oberen und unteren Augenlider, der die wirksame Lage des erfindungsgemäßen Einsatzes zeigt. F ι g. 3 und 4 sind Querschnitte durch einen erfindungsgemäßen Einsatz.

Im einzelnen zeigen die F i g. 1 und 2 ein menschliches Auge, umfassend den Augapfel 1 und die oberen und unteren Augenlider 2 bzw. 3. Der Augapfel 1 ist zum größten Teil von der Sklera 4 bedeckt und am mittleren Teil von der Kornea 5. Die Augenlider 2 und 3 sind überzogen mit einer Epithelmembran oder der Lidbindehaut (palpebral Konjunktiva). Die Sklera 4 ist ebenfalls mit einer Epithel-Membran oder Konkunktiva bulbi umgeben, die den offenen Teil des Augapfels, umfassend die Kornea 5, bedeckt, wobei der Teil, der die Kornea bedeckt, durchsichtig ist Dabei bildet der Teil der Lidbindehaut, der die oberen Augenlider 2 überzieht und der untere Teil der Konjunktiva bulbi den oberen Sack 7 und der Teil der Lidbindehaut, der das untere Augenlid 3 auskleidet und der untere Teil der Konjunktiva bulbi den unteren Sack 11. Die oberen und unteren Augenwimpern sind als 8 bzw. 9 bezeichnet. Andere Einzelheiten des Augapfels 1 haben nichts direkt mit dem erfindungsgemäßen Einsatz zu tun und sind daher weggelassen.

Ein Augeneinsatz 12 ist in dem unteren Sack 11 des Auges in der wirksamen Stellung gezeigt Der erfindungsgemäße Augeneinsatz kann in einen der Augensäcke, d. h. entweder den oberen Sack 7 oder den unteren Sack 11 eingesetzt werden. Der Einsatz in den unteren Sack ist bevorzugt, da das Auge während des Schlafens nach oben rollt, was als Bell's Phänomen bekannt ist, was für den Patienten zu Unbequemlichkeiten führen kann, wenn der Einsatz sich in dem oberen Sack 7 befindet.

Wenn er sich einmal an Ort und Stelle befindet, setzt der Augeneinsatz kontinuierlich über eine längere Zeit eine abgemessene Menge des Arzneimittels an das Auge und das umgebende Gewebe frei. Nachdem das Arzneimitlei aus dem Augeneinsatz ausgetreten ist, wird es durch den Fluß der Tränenflüssigkeit und das Blinzeln der Augenlider zu dem Auge und dem umgebenden Gewebe transportiert. Die Freisetzung des Arzneimittels wird durch die folgenden Arzneimittelübertragungsmechanismen erreicht:

1) »Geregelte Penetrationsfreisetzung«, d. h., daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels aus dem Einsatz durch die Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch das die Geschwindigkeit regulierende Material des Einsatzes bestimmt wird und/oder

2) »Geregelte Erosionsfreisetzung«, d. h., daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels aus dem Einsatz geregelt wird durch die Geschwindigkeit mit der das die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnde Material erodiert bzw. abgebaut wird aufgrund der Wirkung des Augenmilieus und das eingeschlossene Arzneimittel freisetzt. Bei dem oben angegebenen Mechanismus 1, d. h. der geregelten Penetrationsfreisetzung, kann das die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnde Material entweder nicht porös oder mikroporös sein, und daher kann der Fluß des Arzneimittels durch molekulare Diffusion erfolgen, wie es bei nicht-porösen geschwindigkeitsbestimmenden Materialien der Fall ist, oder durch einen viskosen Diffusionsfluß, wie es der Fall ist bei mikroporösen geschwindigkeitsbestimmenden Materialien, die mit Augenflüssigkeiten getränkt sind. Erfindungsgemäß sind diese beiden Arzneimittelübertragungen möglich. Als mikroporöses Material können hydrophile Materialien verwendet werden, die ursprünglich nicht porös sind, aber die im Augenmilieu quellen und eine mikroporöse Struktur annehmen.

Irgendein Material, das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels über eine längere Zeit nach einem dieser Mechanismen oder einer Kombination dieser Mechanismen über eine längere Zeit regeln kann, ist ein »die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelndes Material«.

Der erfindungsgemäße Körper bzw. Einsatz, der das Arzneimittel für das Auge freisetzt, ergibt wesentliche Vorteile gegenüber bekannten Verfahren der Verabreichung von Arzneimitteln an das Auge. Ein wesentlicher Vorteil besteht darin, daß der Augeneinsatz am Ende

■ der Behandlung nicht aus dem Auge des Patienten entfernt werden muß, da er biologisch abgebaut wird. So zeigt er die Vorteile der kontinuierlichen Verabreichung, ohne den Nachteil, daß er nach Verbrauch des Wirkstoffs aus dem Auge entfernt werden muß. Darüber hinaus wird die Gefahr vermieden, die auftritt, wenn der Patient die Anweisungen des Arztes bezüglich der Entfernung der Einlage nicht beachtet.

Ein anderer wichtiger Vorteil des erfindungsgemäßen Augeneinsatzes besteht darin, daß man eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung (Konstante) für das Arzneimittel erzielt, d. h. eine Freisetzungsgeschwindigkeit, die im wesentlichen während der gesamten Verabreichungsdauer zeitunabhängig ist.

Der Augeneinsatz sollte in einer solchen Form hergestellt werden, die ein bequemes Festhalten im Augensack erlaubt. So kann der äußere Rand des Augeneinsatzes elliptisch, ringförmig, bohnenförmig, bananenförmig, kreisförmig usw. sein. Formen mit scharfen Ecken und Kanten sollten vermieden werden. Im Querschnitt kann der Einsatz doppelt-konvex, konkavkonvex, rechteckig usw. sein. Da der Augeneinsatz flexibel ist und sich bei der Anwendung der Form des Auges anpaßt, ist der ursprüngliche Querschnitt des Körpers nicht von besonderer Wichtigkeit. Der Körper muß eine Größe besitzen, daß er leicht zu handhaben ist, d. h. er muß groß genug sein, daß er mit der Hand in den Augensack eingeführt werden kann. Die untere Grenze für die Größe des Körpers wird bestimmt durch die Menge an Arzneimittel, die an das Auge und das umgebende Gewebe abgegeben werden soll, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzielen. Die obere Grenze für die Größe des Körpers wird bestimmt durch die geometrische Begrenzung des Raums im Auge in Übereinstimmung mit einem bequemen Festhalten des Einsatzes. Zufriedenstellende Ergebnisse können erzielt werden mit einem Körper mit einer Länge von 4 bis 20 mm, einer Breite von 1 bis 12 mm und einer Dicke von 0,1 bis 2 mm. Die besten Ergebnisse erreicht man, wenn der Einsatz 4 bis 10 mm lang, 2 bis 8 mm breit und 0,1 bis 1,5 mm dick ist. Typische Ausführungsformen dieser Einsätze sind in den F i g. 3 und 4 gezeigt.

E?ei der einen Ausführungsform umfaßt der erfindungsgemäße Augeneinsatz 1) einen Vorrat bzw. ein Reservoir, enthaltend das Arzneimittel und 2) eine äußere Membran aus einem biologisch abbaubaren, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bestimmenden Material, das das innere Reservoir umgibt, wobei die Membran für das Arzneimittel durchlässig ist, aber mit einer geringeren Geschwindigkeit als das innere Reservoir. Sie regelt daher kontinuierlich den Fluß einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels aus dem Reservoir an das Auge mit gesteuerter Geschwindigkeit über längere Zeit.

Bei einem derartigen Einsatz kann das innere Reservoir ein Arzneimittel, eine Arzneimittelzubereitung oder ein Arzneimittel in einer biologisch abbaubaren inneren Matrix sein. Um dieses innere Reservoir herum ist die biologisch abbaubare äußere Membran, die das Arzneimittel freisetzt. Derartige Einsätze können so hergestellt werden, daß sie eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung, d. h. eine konstante Geschwindigkeit erreichen. Durch eine entsprechende Gestaltung und Materialauswahl wird die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Körper vorzugsweise in erster Linie bewirkt durch einen geregelten Penetrationsmechanismus und umfaßt eine Reihe von Stufen, die gekennzeichnet sind durch eine geregelte Arzneimitteldiffusion durch die äußere Membran und anschließend durch eine Kombination von Auslaugen des Arzneimittels durch die Tränenflüssigkeit und die Blinzelwirkung der Augenlider, um das Arzneimittel von der äußeren Oberfläche der Membran zu dem Auge und dem umgebenden Gewebe zu transportieren.

Eine andere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Augeneinsatzes umfaßt einen Körper aus dem biologisch abbaubaren Material, das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelt, in dem das Arzneimittel enthalten bzw. dispergiert ist. Die F i g. 3 zeigt eine solche Ausführungsform eines Augeneinsatzes, bei dem der Einsatz 50 aus einem Körper aus einem mikroporösen festen oder gelförmigen biologisch abbaubaren Matrixmaterial 51 besteht, das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelt, in dem das Arzneimittel 21 dispergiert ist. Das Matrixmaterial 51 dient sowohl als Arzneimittelreservoir als auch als Material, das die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmt, um kontinuierlich eine abgemessene Menge des Arzneimittels an das Auge und das umgebende Gewebe über eine längere Zeit abzugeben, und zwar aufgrund des oben diskutierten wichtigsten Übertragungsmechanismus, d.h. 1) geregelte Penetrationsfreisetzung und/oder 2) geregelte Erosionsfreisetzung.

Der jeweilige Regelmechanismus hängt ab von der Ausgestaltung des Einsatzes, besonders von der Wahl des Arzneimittels und des die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnden Materials. Das Folgende sind allgemeine Betrachtungen bezüglich eines Augeneinsatzes mit besonderer Berücksichtigung der Verabreichung wasserlöslichen Arzneimitteln. Der Ausdruck »wasserlöslieh«, wie er hier verwendet wird, bedeutet Materialien, die in Wasser in einer Menge von mehr als ungefähr 50 ppm löslich sind.

Ausgezeichnete Ergebnisse werden erzielt in Fällen, in denen das freizusetzende Arzneimittel nicht wasserlöslich ist und in Fällen, wo das Arzneimittel wasserlöslich ist und das Material, das die Freisetzungsgeschwindigkeit regelt, im wesentlichen wasserundurchlässig (hydrophob) ist. Die jeweilige Art der Arzneimittelübertragung hängt ab von Faktoren wie der Löslichkeit oder Unlöslichkeit des Arzneimittels in den geschwindigkeitsbestimmenden Matrixmaterial und dem Zerfallschema des Matrixmaterials, z. B. der Oberflächenerosion oder anderem. Andererseits ist es weniger günstig, wasserlösliche Arzneimittel unter Verwendung stark wasserdurchlässiger Matrixmaterialien, die die Geschwindigkeit der Freisetzung bestimmen, z. B. von hydrophilen Materialien, zur Verfugung zu stellen. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bei einer derartigen Kombination wird bestimmt durch die Geschwindigkeit der Lösung des Arzneimittels in der Tränenflüssigkeit und ist daher weder geregelt noch verlängert. Es ist daher bevorzugt, das Arzneimittel so zu modifizieren, daß es unlöslich wird. Das Unlöslichmachen des Arzneimittels kann auf 6fl zahlreiche Arten erreicht werden, z. B. durch Bildung pharmazeutisch geeigneter Derivate des Arzneimittels, die nicht wasserlöslich sind. Diese Derivate können auf bekannte Weise hergestellt und dann für die erfindungegemäßen Augeneinsätze verwendet werden. Natürlich muß das Derivat des Arzneimittels so gewählt sein, daß es im Körper durch die Wirkung der Körperenzyme, sonstiger Umwandlungen des pH-Wertes spezifischer Organaktivitäten und ähnliches in das aktive Mittel

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umgewandelt werden kann. Wahlweise kann das Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels aus

Arzneimittel unlöslich gemacht werden, indem man es einer Mikrokapsel berücksichtigt werden sollen, sind die

z. B. durch Mikroverkapselung mit einem unlöslichen Größe und die Wanddicke der Mikrokapsel und die

Material überzieht. Daher werden die in Fig. 3 Dichte des Arzneimittels. Qualitative Anhaltspunkte in

gezeigten Einsätze, wenn das Arzneimittel wasserlöslich 5 dieser Beziehung sind, daß die Freisetzungsgeschwin-

und das die Geschwindigkeit bestimmende Matrixmate- digkeit des Arzneimittels mit Zunahme jedes dieser

rial wasserdurchlässig ist, vorzugsweise hergestellt, Parameter ebenfalls zunimmt. Eine typische Kombina-

indem man das Arzneimittel unlöslich macht. Verfahren tion von Arzneimittel und Überzug ist ein 100 μΐη

und Materialien für die Mikroverkapselung des großes Chloramphenicolteilchen, das mit Polyessigsäu-

Arzneimittels zur Herabsetzung der Löslichkeit sind to re in einer Dicke von 3 μίτι überzogen ist. Derartige

später in Beziehung auf die Reservoirs in Fig.4 näher Mikrokapseln können in einer Matrix aus vemetzter

beschrieben. Diese Verfahren, Strukturen und Materia- Gelatine verteilt sein.

lien für die Mikroverkapselung sind auch geeignet für Gegebenenfalls können Trägerteilchen für das

die Verkapselung des Arzneimittels bei der Ausfüh- Arzneimittel, wie Stärke, Gummiarabicum, Aktivkohle,

rungsform des in Fig. 3 gezeigten Typs, wobei jedoch 15 Tragant, Calciumcarbonat, Polyvinylchlorid und ähnli-

bei Fig. 3 das Mikrokapselmaterial nicht für den ehe zusammen mit dem Arzneimittel in den Mikrokap-

geschwindigkeitsbestimmenden Schritt verantwortlich sein enthalten sein.

ist, wie es bei dem in Fig.4 gezeigten Einsatz der Fall Jedes der bekannten Standardverkapselungsverfah-

ist. ren kann zur Herstellung der Mikrokapseln 61

Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemä- 20 angewandt werden, die erfindungsgemäß in das

Ben Augeneinsatzes ist in Fig. 4 gezeigt. Diese Matrixmaterial 62 eingebettet werden. Das Arzneimittel

Ausführungsform umfaßt eine Vielzahl von Reservoirs, in Form von Teilchen oder Flüssigkeit kann zu dem

von denen jedes das Arzneimittel in einer Mikrokapsel Umkapselungsmaterial in flüssiger oder fester Form

aus einem biologisch abbaubaren, die Freisetzungsge- zugegeben werden, wobei das Gemisch durch Vermah-

schwindigkeit bestimmenden Material umfaßt. Die 25 len oder ähnliches zu kleinen Mikrokapseln zerkleinert

Reservoirs sind verteilt innerhalb eines biologisch wird. Wahlweise können kleine Teilchen oder Lösungen

abbaubaren Matrixmaterials, das für das Arzneimittel des Arzneimittels überzogen werden, z. B. indem man

mit einer höheren Geschwindigkeit durchlässig ist als trockene Teilchen des Arzneimittels in einem Luftstrom

das die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Mi- dispergiert und den Strom mit einem Strom des

krokapsel-Material. 30 Umkapselungsmaterials zusammenbringt, wobei das

Die F i g. 4 zeigt einen erfindungsgemäßen Augenein- Arzneimittel mit einer dafür durchlässigen Membran

satz 60, oer besonders zur Verabreichung eines überzogen wird.

wasserlöslichen Arzneimittels 64 geeignet ist. Der Ein anderes geeignetes Verfahren zur Mikroverkap-

Einsatz 60 zur f^;reisetzung des Arzneimittels besieht aus seiung ist das Coacervationsverfahren. Dieses besteht

einer biologisch abbaubaren Matrix 62, in der eine 35 im wesentlichen aus der Bildung von drei nicht

Vielzahl von Reservoirs 61 verteilt ist. Die Reservoirs 61 mischbaren Phasen, einer flüssigen Arbeitsphase, einer

sind Mikrokapseln, bestehend aus einem Arzneimittel, Phase aus dem Kernmaterial und einer flüssigen

entweder in fester oder flüssiger Form oder im Gemisch Überzugsphase. Der flüssige polymere Überzug wird

mit einem Träger, das in einem die Freisetzungsge- auf dem Kernmaterial abgeschieden und üblicherweise

schwindigkeit regelnden Material eingeschlossen ist. 40 durch thermische Behandlung, Vernetzung oder Desol-

Die Arzneimittelmoleküle, die aus den Reservoirs 61 vationsverfahren unter Bildung der Mikrokapseln

austreten, gelangen in die Matrix 62 und wandern dann erhärtet. Andere typische Verfahren zur Herstellung

durch diese hindurch. Die Freisetzung des Arzneimittels von Mikrokapseln, wie das von Bungenberg, de Jong

aus dem Reservoir, d. h. der Mikrokapsel, ist der und Kaas beschriebene, sind angegeben in Biochem. z,

geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Konstruktiv 45 Bd. 232, S. 338-345; 1931; J. Pharm. Sei., Bd. 59, Nr. 10,

kann der Einsatz als eine Einheit angesehen werden, (1970), S. 1367-1376; (DE-PS 19 39 066) und Reming-

umfassend zwei Strukturen, die zu einer wirksamen ton's Pharmaceutical Science, Bd. XIV, Mack Publishing

Arzneimittelverabreichung an das Auge zusammenwir- Company, Easton, Pa., 1970, S. 1676—1677.

ken. Die eine Struktur umfaßt die Reservoirs 61, die Geeignete Materialien für die Matrix 62 müssen

Mikrokapseln darstellen, umfassend einen Mikrokörper 50 biologisch abbaubar und für das Arzneimittel mit einer

aus einem die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmen- Geschwindigkeit durchlässig sein, die größer ist als

den Material, in dem das Arzneimittel 64 eingeschlossen diejenige des Reservoirmaterials. Die Geschwindigkeit

ist, und die andere Struktur betrifft die biologisch des biologischen Abbaus bzw. der Bioerosion des

abbaubare Matrix 62, die die Reservoirs umgibt und aus Matrixmaterials 62 kann so sein, daß das Material

einem für das Arzneimittel durchlässigen Material 55 gleichzeitig mit oder nach der Freisetzung des

besteht. Arzneimittels aus dem Reservoir 61 abgebaut wird. Es

Die zur Herstellung der Reservoirs 61, die Hohlkör- ist bevorzugt, aber nicht kritisch für die Wirksamkeit

per Feststoffe, poröse oder halbporöse Strukturen sein der erfindungsgemäßen Körper, daß das Arzneimittel,

können, geeigneten Materialien sind natürlich vorkom- im wesentlichen aus dem Reservoir 61 entfernt ist, bevor

mende oder synthetische Materialien, die nicht toxisch 60 das Reservoir aus der Matrix 62 ausgestoßen wird und

sind und die vorzugsweise eine geringe Löslichkeit der biologische Abbau erfolgt. Das Matrixmaterial kann

und/oder geringe Diffusionsfähigkeit für Wasser besit- wasserdurchlässig oder undurchlässig sein. Wenn das

zen. Im allgemeinen besitzen Materialien, die hydro- Arzneimittel wasserlöslich ist, sind undurchlässige

phob sind, diese Eigenschaften. Durch entsprechende Materialien bevorzugt

Auswahl und Regelung der Struktur dieser Reservoirs 65 Obwohl der in F i g. 4 gezeigte Einsatz besonders zur

ist eine geregelte Freisetzung einschließlich einer Verabreichung von wasserlöslichen Arzneimitteln ge-

Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung möglich. eignet ist, ist er ebenfalls geeignet zur Verabreichung

Andere Faktoren, die bei der Bestimmung der von nicht wasserlöslichen Mittteln.

Die in den F i g. 3 und 4 gezeigten Einsätze können in geeigneter Weise hergestellt werden, indem man zunächst das zu verwendende Arzneimittel, dessen Dosis und die Behandlungsdauer bestimmt. Hierdurch wird die erforderliche Freisetzungsgeschwindigkeit und die Menge des Arzneimittels, das in den Einsatz eingebaut werden muß, festgelegt. Materialien mit der entsprechenden Freisetzungsgeschwindigkeit und Abbaugeschwindigkeit können in Übereinstimmung mit dem zur Freisetzung geeigneten Oberflächenbereich hergestellt werden, wobei man einen Einsatz erhält, der die gewünschte Menge des Arzneimittels an das Auge mißt und abgibt.

Jedes der zur Behandlung des Auges und des umgebenden Gewebes geeigneten Arzneimittel kann in den erfindungsgemäßen Einsatz eingebaut werden. Man kann auch das Auge und das umgebende Gewebe als Eintrittsort für systemisch wirkende Arzneimittel oder Antigene anwenden, die schließlich in den Blutstrom oder den Nasenrachenraum, die Speiseröhre oder den Gastrointestinalbereich gelangen, um eine pharmakologische Wirkung an einer von der Anwendungsstelle entfernten Stelle zu erzielen.

Geeignete Arzneimittel, die zur Augenbehandlung mit dem erfindungsgemäßen Einsatz verwendet werden können in Übereinstimmung mit ihrer bekannten Dosis und Anwendung unterliegen keiner weiteren Beschränkung. Geeignet sind Antibiotika wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Bacitracin, Neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Gentamycin und Erythromycin; antibakterielle Stoffe wie Sulfonamide, Sulfacetamid, Sulfainethizol und Sulfisooxazol; Antivirenmittel wie Idoxuridin und andere antibakterielle Mittel wie Nitrofurazon und Na-propionat; Antiallergica wie Antazolin, Methapyrilin, Chlorpheniramin, Pyrilamin und Prophenpyridamin; entzündungshemmende Mittel wie Hydrocortison, Hydrocortison-acetat, Dexamethason, Dexamethason-21-phosphat, Fluocinolon, Medryson, Prednisolon, Methylprednisoion, Prednisolon-21-phosphat, Prednisolon-acetat, Fluormethalon, 0-Methason und Triamcinolon; Decongestantien wie Prenylephrin, Naphazolin und Tetrahydrazolin; Miotica und Anticholinsterasen wie Pilocarpin, Eserin-salicylat, Carbachol, Di-isopropyl-fluorphosphat, Phospholin-jodid und Demecarium-bromid; Mydriatica wie Atrophin-sulf at, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin und Sympathomimetica wie Epinephrin.

Die Arzneimittel können in verschiedener Form vorliegen, z. B. als unveränderte Moleküle, Molekülkomplexe oder pharmakologisch geeignete Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maieat, Tartrat, Saiicyiat usw. Für saure Arzneimittel können Metallsalze, Amine oder Salze organischer Kationen, (z. B. quaternäre Ammoniumsalze) verwendet werden. Ferner können einfache Derivate der Arzneimittel wie Äther, Ester, Amide usw., die die gewünschte Zurückhaltung des Arzneimittels, die Freisetzung oder Löslichkeit besitzen, die aber durch den pH-Wert, die Enzyme usw. des Körpers leicht hydrolysiert werden, verwendet werden. Die in dem Augeneinsatz enthaltene Arzneimittelmenge variiert je nach der Zeit, die der Augeneinsatz angewandt werden

Unschädliche pharmazeutische Träger können ebenfalls zu dem Arzneimittel zugesetzt werden. Geeignete Träger sind z. B. steriles Wasser, Salzlösung, Dextrose, Kondensationsprodukte von Ricinusöl und Äthylenoxid, umfassend ungefähr 30 bis ungefähr 35 Mol Äthylenoxid pro Mol Ricinusöl; flüssige Glycerintriester von niedermolekularen Fettsäuren, niedere Alkanole, öle, wie Maisöl und ähnliches, zusammen mit Emulgatoren wie Mono- oder Diglyceriden oder Fettsäuren oder einem Phosphat, z. B. Lecithin und ähnliches; Glykole, Polyalkylenglykole, wäßrige Medien in Gegenwart eines Suspensionsmediums, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumalginat, Poly(vinylpyrrolidon) und ähnlichem, allein oder zusammen mit geeigneten Dispersionsmitteln wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und ähnlichem. Der Träger kann auch Zusätze wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren und ähnliches enthalten.

Um eine Verträglichkeit mit dem Auge und dem umgebenden Gewebe zu erzielen, kann die Oberfläche des Augeneinsatzes, die mit dem Auge in Berührung steht, mit einer dünnen Schicht, z. B. von 1 bis 2 μίτι Dicke eines biologisch abbaubaren hydrophilen Materials überzogen sein, wie den wasserlöslichen hydrophilen Polymeren von nicht vernetzten Hydroxyalkylacrylaten und Methacrylaten, wie sie in der US-PS 35 76 760 angegeben sind, z. B. Hydron-S, Gelatine, Polysaccharide und ähnliches.

Der erlindungsgemäße Augeneinsatz ergibt eine vollständig geregelte Dosis über eine längere Zeit. Daher muß er ausreichend Arzneimittel enthalten, um die gewünschte Dosis über die Behandlungszeit hinweg aufrechtzuerhalten. Beispielsweise sollte zur Behandlung von Glaucom bei Erwachsenen die tägliche Dosis zwischen :>5 und 1000 mg Pilocarpin pro Tag liegen. Daher mü Jte ein Einsatz, der 7 Tage im Auge bleiben soll und >00μg Pilocarpin am Tag freigibt, 3,5 mg Pilocarpin enthalten.

Andere Einsätze, die verschiedene Mengen an Arzneimirel zur Anwendung über verschiedene Zeiträume entfalten und das Arzneimittel mit höherer oder geringerer Geschwindigkeit freisetzen, sind natürlich ebenfalls nöglich. Beispiele für Dosen, die mit den erfindungsgemäßen Einsätzen verwendet werden können, sind:

Antibiotics wie Polymixin:
250 μί,'/Einsatz · Tag

Sulfonamide wie Sulfacetamid:
500 μβ/Είηβαΐζ · Tag

Antivirenmittel wie Idoxuridin:
5 μg/Einsatz ■ Tag

Entzündungshemmende Mittel wie Hydrocortisonacetat oder Prednisilon:

500 μg/Einsatz · Tag

Als allgemeine Regel enthalten die erfindungsgemä-Ben Körperl μηι bis 0,1 g des Arzneimittels.

Substanzen, die zur Verwendung als biologisch abbaubare, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelnde Mikrokapseln, Membranen und Matrices für die erfindungsgemäßen Augeneinsätze sowie als die Geschwindigkeit nicht bestimmende biologisch abbaubare innere Reservoirs und Matrices verwendet werden können, sind: 1) Polyester

65 Diese Polyester sind Polymerisation-Kondensationsprodukte einbasischer Hydroxysäuren der Formel

CH_2n(OH)COOH

in der η einen Wert von 1 bis 2 hat, besonders Milchsäure und Glykolsäure. Ebenfalls geeignet sind Copolymere aus Gemischen dieser Säure. Die Herstellung der Polyester ist nicht Teil der Erfindung und es sind hierfür verschiedene Verfahren bekannt (Filachione, et al., Industrial and Engineering Chemistry, Bd. 36, Nr. 3, S. 223-228, März 1944;Tsuruta, et al., Macromol. Chem., Bd. 75, S. 211 -214 (1964) und US-PS 27 03 316, 26 68 !62,32 97 033 und 26 76 945).

2) Vernetzte Gelatine

Gelatine wird bekanntlich erhalten durch selektive Hydrolyse von Collagen und umfaßt ein komplexes Gemisch hochmolekularer wasserlöslicher Proteine. Der Ausdruck »vernetzte Gelatine« bedeutet hier das Reaktionsprodukt von Gelatine oder Gelatinederivaten mit einem Vernetzungsmittel, das mit den funktionellen Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen des Gelatinemoleküls reagiert, aber im wesentlichen nicht mit den Peptidbindungen des Gelatinemoleküls. Das Produkt der Vernetzungsreaktion besitzt vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht von 20 bis 50 000, während höhere Werte ebenfalls möglich sind. Die Reaktionsprodukte sind in dem Augenmilieu innerhalb einer längeren Zeit abbaubar.

Vernetzte Gelatinematerialien und ihre Herstellung sind bekannt. Der Grad der Vernetzung der Gelatine hängt ab von den Herstellungs- und Verarbeitungsbedingungen und wirkt deutlich auf die biologische Abbaufähigkeit der Gelatine ein. Die Geschwindigkeit (und daher der Grad) der Vernetzung der Gelatine wird in erster Linie bestimmt von

1) der wirksamen Konzentration der vorhandenen reaktionsfähigen Gruppen,

2) der Reaktionszeit,

3) der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird und

4) dem pH-Wert des Reaktionsmediums.

Beispiele für Vernetzungsmittel sind Aldehyde wie Monoaldehyde, z. B. Aldehyde mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Propanol. Acetaldehyd, Formaldehyd, Acrolein, Crotonaldehyd, 2-Hydroxyadipaldehyd, Dialdehyde wie Glutaraldehyd, Glyoxal, andere Aldehyde wie Stärkedialdehyd, Paraldehyd, Furfural und Aldehydbisulfit, Additionsverbindungen wie Aldehydbisulfit, Aldehydzucker z. B. Glucose, Lactose. Maltose und ähnliche. Ketone wie Aceton, methylolierte Verbindungen wie Dimethylolharnstoff, Trimethylolmelamin, »blockierte« methylolierte Verbindungen wie Tetramethoxymethylhamstoff. Melamin und andere Reagentien wie disubstituierte Carbodiimide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Epoxide wie Epichlorhydrin, Eponit 100 (Shell), Parabenzochinon, Dicarbonsäuren, z.B. Oxalsäure, Disulfonsäuren, z. B. m-Benzoldisulfonsäure, Ionen mehrwertiger Metalle, z. B. Chrom; Eisen; Aluminium; Zink- und Kupferionen, Amine wie Hexamethylentetramin und wäßrige Peroxydisulfate (H. L N eedles, J. Polymer Science, Teil A-1,5 (1) 1 (1967).

Aldehyde und Ketone, besonders die Aldehyde und Ketone mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, wobei Formaldehyd als Vernetzungsmittel besonders bevorzugt ist.

Bestrahlung ist ein anderes geeignetes Mittel zur Vernetzung von Gelatine (Y. Tomoda and M. Tsuda, 1. PoIv- ScU 54,32? (1961)).

Die reaktionsfähigen Hydroxyl-, Carboxyl- und Aminogruppen sind jeweils in der Gelatine in einer Menge ungefähr von 100, 75 und 50mÄg pro 100 g enthalten. Diese Mengen können als allgemeine Richtlinien zur Bestimmung der zu verwendenden Menge an Vernetzungsmittel dienen. Die jeweiligen Geschwindigkeiten für den biologischen Abbau werden jedoch, wie in den Beispielen gezeigt, vorzugsweise experimentell bestimmt. Z. B. können bei Verwendung

ίο von Formaldehyd als Vernetzungsmittel Konzentrationen von 0,01 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Gelatine, verwendet werden sowie Reaktionszeiten von 0,1 h bis zu 5 Tagen und Temperaturen von 4,0 bis 35°C. Die genaue Kombination von Konzentration, Temperatur und Zeit wird bestimmt durch die gewünschte Lösungsgeschwindigkeit. Allgemeine Informationen über vernetzte Gelatine finden sich in Adyances in Protein Chemistry, Bd. VI, Academic Press, 1951, »Cross Linkages in Protein Chemistry«, John Bjorksten.

Materialien, die für die inneren Kerne und Matrices geeignet sind, die die Freisetzungsgeschwändigkeit nicht bestimmen, sind solche, die mit dem Arzneimittel verträglich und für dieses stark durchlässig sind und verhältnismäßig schnell biologisch abgebaut werden können. Beispiele hierfür sind glycerinierte Gelatine, Collagen, Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure und Alkalimetallsalze von Alginsäure, Stärkephosphat, Stärke und Gelatine, lineare Polyacrylamide und Polymethacrylamide und ähnliche. Außerdem können die oben als geschwindigkeitsbestimmende Materialien erwähnten Substanzen ebenfalls verwendet werden als nicht geschwindigkeitsbestimmende Substanzen, solange ihre Durchlässigkeit für das Arzneimittel höher ist als diejenige des jeweils geschwindigkeitsbestimmenden Materials.

Das Arzneimittel kann auf verschiedene Weise in den Augeneinsatz eingebracht werden. Z. B. kann, wenn der Augeneinsatz in Form eines Behälters vorliegt, jedes

der bekannten Einkapselungs-, Bindungs- und Überzugsverfahren oder deren Kombinationen angewandt werden. Wenn der Augeneinsatz eine Matrix ist, in der das Arzneimittel dispergiert ist, kann er hergestellt werden durch Zusatz des Arzneimittels zu den Monomeren vor der Polymerisation, durch Zugabe des Arzneimittels zu dem Polymer in flüssiger Form, Gießen oder Formen und Härten oder durch Imprägnieren des polymeren Materials, entweder vor oder nachdem dieses in die Form des Augeneinsatzes gebracht worden ist. Es können auch Laminierungsverfahren zur Herstellung des Einsatzes angewandt werden, wobei der Körper besteht aus einem Blatt des Kernmaterials, das zwischen zwei Blättern oder Folien von äußerem Material eingeschlossen ist. Um die Haftung zwischen den einzelnen Schichten zu erhöhen, kann der innere Kern perforiert oder erhaben sein. Wenn das Matrixmaterial eine Vielzahl von Reservoir-Mikrokapseln enthält, können diese mit dem Matrix bildenden Material vermischt werden, das in fester, halbfester oder flüssiger Form während des Vermischens vorliegt Wenn die Reservoirs im allgemeinen mit den Monomeren oder Prepolymeren, die zur Herstellung der Matrix verwendet werden, verträglich sind, können die Reservoirs zu diesem frühen Zeitpunkt bei der Herstellung zugegeben werden und die Matrix in situ gebildet werden. Das Matrixmaterial, in dem die Reservoirs verteilt sind, kann durch Formen, Gießen, Pressen, Strangpressen ode" ähnliche Verfahren in die gev/ünschte Frsrrr: gebracht

werden. Hierbei erhält man gut reproduzierbare Matrices einer genauen Zusammensetzung.

Das biologisch abbaubare, die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Material kann Weichmacher, Konservierungsmittel oder andere übliche Zusätze, die in üblichen medizinischen Dosisformen enthalten sind, enthalten. Typische Weichmacher, die zur Verwendung füi die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind pharmazeutisch verträgliche Weichmacher, wie sie üblicherweise verwendet werden, wie Diäthyladipat, Di-isobutyl-adipat, Di-n-hexyl-adipat, Di-isooctyl-adipat, Di-n-hexyl-azelat, Di-2-äthyl-hexyl-azelat, Äthylenglykol-dibenzoat, Acetyl-tri-n-butyl-citrat, epoxidiertes Sojabohnenöl, Glycerin-monoacetat, Diäthylenglykol-dipelargonat, Propylen-glykol-diluarat, Iso-octylpalmitat, Tripehnyl-phosphat und ähnliche. Außerdem können Bindemittel oder Mittel, die das Zerfallen erleichtern, zur Regelung oder Erleichterung des biologischen Abbaus des Einsatzes verwendet werden. Typische derartige Materialien sind Glycerin, Dextrose, Sorbit, Mannit, Saccharose, Polyäthylenglykol, Monoglycerylester von Fettsäuren, Äthylcellulose, Stärke und ähnliche. Der verwendete Anteil des Mittels kann innerhalb weiter Grenzen variieren, je nach der gewünschten Zerfallsgeschwindigkeit sowie den Eigenschaften des verwendeten Arzneimittels. Im allgemeinen können ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 Gew.-Teile pro Gew.-Teil des Arzneimittels verwendet werden, je nach der Art des Zusatzes. Enzyme wie Pepsin, Trypsin und ähnliche können in das die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Material eingebaut werden, um die biologische Abbaugeschwindigkeit der Membran- oder Matrixmaterialien des Einsatzes, gegebenenfalls weiter zu regeln.

Wie oben diskutiert, sind die erfindungsgemäßen Augeneinsätze so gebaut, daß sie eine abgemessene Menge des Arzneimittels aus dem Reservoir an das Auge innerhalb einer längeren Zeit abgeben, und zwar in erster Linie durch einen geregelten Penetrationsoder geregelten Erosionsmechanismus. Die Geschwindigkeit des Durchgangs des Arzneimittels durch ein Material oder eine gewählte Kombination von polymeren Materialien kann leicht bestimmt werden. Standardverfahren zur Bestimmung des Durchgangs von Arzneimitteln durch arzneimitteldurchlässige Materialien sind z. B. angegeben in Encyl. Polymer Science and Technology, Bd. 5 und 9, S. 65-85 und 795-807, 1968 und der dort angegebenen Literatur, US-HS 32 79 996; Folkman und Edmonds, Circulation Research, 10 :632, 1962. Folkman und Long, J. Surg. Res., 43 :139,1964; und Powers, ]., Parasttology 51 : 53 (April 1965), Nr. 2 Teil 2.

Die Abbaugeschwindigkeit des Materials kann durch die in den Beispielen angegebenen Verfahren bestimmt werden, oder sie kann durchgeführt werden mit Vorrichtungen, wie der Vorrichtung zur Bestimmung der Zerfallsgeschwindigkeit von Tabletten, die in U.S.P. XVII beschrieben ist, wobei simulierte Träncnriüssigkeiten verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Augeneinsätze sollen kontinuierlich biologisch abgebaut werden und über eine längere Zeit geregelte Mengen des Arzneimittels an das Auge abgeben, d. h. innerhalb von Zeiträumen von 8 h bis zu 30 Tagen oder darüber. So wie der Einsatz das Arzneimittel freigibt, wird er selbst abgebaut. Im allgemeinen sind die folgenden Abbaugeschwindigkeiten für das Material zufriedenstellend, wobei die genaue Auswahl der Abbaugeschwindigkeit von den oben abgegebenen Voraussetzungen abhängt.

Nicht geschwindigkeiisbestimmendes Matrixmaterial
Geschwindigkeitsbestimmendes
Membran- oder Matrixmaterial

Typischer Abbau
mg/Tag

0,5-20
0,1-15

Das Einsetzen des Augeneinsatzes in den Augensack kann einfach dadurch erreicht werden, daß man den

ίο Körper auf die Fingerspitze auflegt oder mit ihr erfaßt oder mit einem entsprechenden Halter einer der verschiedenen üblicherweise verwendeten Arten zum Einsetzen oder Entfernen von Augenlinsen, künstlichen Augen und ähnlichem.

Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung eines Indikatorfarbstoffes in dem Einsatz möglich, der als visueller Nachweis für die zur Verfügungsstellung des Arzneimitteis in dem Einsatz oder das Vorhandensein des Einsatzes selbst im Auge dient. Methylen-blau oder irgendein geeigneter Farbstoff kann verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Augeneinsätze werden vorzugsweise unter Verwendung eines arzneimittel- und feuchtigkeitsundurchlässigen Verpackungsmaterials wie Folien — Polylaminaten, z. B. Aluminiumfolie — Polyäthylenlaminaten, verpackt. Während die Einsätze entweder feucht oder trocken verpackt werden können, ist das letztere unerläßlich, wenn der biologische Abbau durch Lösung oder Hydrolyse erreicht wird. In solchen Fällen ist eine trockene Verpackung, z. B. Vakuumverpackung, erforderlich.

Die Augeneinsätze werden vorzugsweise vor dem Einsetzen in das Auge sterilisiert. Sterilisationsverfahren, wie Bestrahlung oder Behandlung mit Äthylenoxid können angewandt werden. Einzelheiten für diese und ähnliche Verfahren sind angegeben in Remington's Pharmaceutical Sciences, Bd. XIV, 1970, S. 1501 -1518.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele

näher erläutert, in denen alle Teile als Gew.-Teile angegeben sind, soweit nicht anders vermerkt.

Beispiel 1

Augeneinsätze aus vernetzter Gelatine, enthaltend Hydrocortiso'n zur Behandlung von Augenentzündungen, wurden folgendermaßen hergestellt:

Ein Phosphatpuffer wurde hergestellt aus 1 I destilliertem Wasser, 7,1 g Dinatriumhydrogenphosphat und 6,9 g Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat. Der pH-Wert betrug 6,8.0,9 g Glycerin wurden in 40 cm³ des Phosphatpuffers gelöst und 0,15 g Chlorbutanol unter Erhitzen und Rühren zugegeben. 9 g Gelatine wurden langsam unter Rühren zu der wie oben hergestellten Pufferlösung bei 9O⁰C zugegeben. Die Gelatine kann auch zu der Pufferlösung zugegeben werden, nachdem sie auf Raumtemperatur abgekühlt ist, und das Gemisch kann dann bis zur vollständigen Lösung auf 90° erhitzt werden.

3,1 g Hydrocortison und 10 μΐ Polyoxyäthylensorbitanmonooleat wurden zusammen vermählen und in 5 cm³ Phosphatpuffer suspendiert. Das entstehende Gemisch wurde sofort zu der Gelatinelösung unter Rühren zugegeben, die auf ungefähr 50⁰C abkühlte. Das entstehende Gemisch wurde gründlich 4 min gerührt bis die Tempratur auf 40° fiel und auf eine Folie aus Polyvinylchlorid aufgegossen. Mit dem Schaber wurde die Masse auf eine Dicke der nassen Schicht von

ungefähr 1 mm ausgestrichen. Die Schicht trocknete bei Raumtemperatur innerhalb eines Tages.

Eine Lösung von 1 Gew.-% Formaldehyd wurde hergestellt durch Zugabe von 13,1 g einer 38%igen Formaldehydlösung zu 487 g Phosphatpuffer (pH 6,8). Dieses Volumen reicht aus zur Vernetzung der oben hergestellten Menge des Films. Die Gelatinefilme wurden in diese gepufferte Formaldehydlösung für 20 min bei Raumtemperatur eingetaucht, schnell mit Wasser abgespült und 2 h in Eiswasser gelegt. Die Filme wurden aus dem Eiswasser entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur liegengelassen. Die Filme wurden zum Schneiden vorbereitet, indem man sie einige Minuten in Wasser tauchte. Aus den flexiblen Filmen wurden Einsätze in elliptischer Form geschnitten und einige Stunden bei Raumtemperatur getrocknet und dann in einer Polyäthylenfolie eingeschmolzen. Die Augeneinsätze waren 11,5 mm lang und 0,5 mm dick. Beim Einsetzen in den Augensack des menschlichen Auges führte der Einsatz zu einer verhältnismäßig gleichmäßigen Freisetzung des Arzneimittels über eine Zeitdauer von 4 Tagen innerhalb der sich der Einsatz vollständig auflöste.

Beispiel 2

Die folgenden Versuche zeigen die Wirkung des Vernetzungsmittels, der Konzentration und Zeit der Behandlung auf die Geschwindigkeit des biologischen Abbaus des Augeneinsatzes aus Gelatine.

Gelatinezubereitung:

18.0 g Gelatine
1,8 g Glycerin (Weichmacher)
0,3 g Chlorbutanol (Konservierungsmittel)

90 cm³ Phosphatpuffer (0,05 m, pH 7,00)

Bei einem typischen Herstellungsverfahren wurden die oben angegebenen Mengen von Glycerin und Chlorbutanol in der Pufferlösung gelöst. Die Gelatine wurde dann zugegeben und durch Erhitzen gelöst. Es wurden Folien von einer Dicke von 432 bis 483 μιτι ausgezogen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Folien wurden von der Unterlage abgezogen und in eine Lösung eines Vernetzungsmittels bei 25°C unter den in Tabelle I und Il angegebenen Bedingungen gegeben. Die Folien wurden aus der Lösung entfernt und gewaschen bis eine chromotrope Säurelösung die vollständige Entfernung von überschüssigem Vernetzungsmittel anzeigte.

Das Vernetzungsmittel kann auch vor dem Gießen der Folien mit der Gelatine vermischt werden.

Einsätze von 115 χ 4 mm wurden aus der Folie ausgestanzt und ihre biologische Abbaugeschwindigkeit bei 37°C folgendermaßen bestimmt. Ein Einsatz wurde in 5 cm³ einer 0,05 m Phosphatpufferlösung, pH 7,0, gegeben, Nach einer bestimmten Zeit wurde der Einsatz entfernt und der Gelatinegehalt der Lösung spektrophotometrisch bestimmt. Dabei wurde die Absorption bei 230 nm als Maß für die Gelatinekonzentration genommen. Eine Reihe dieser Versuche wurde mit verschiedenen Zeiten durchgeführt, um die Abbaugeschwindigkeit des Einsatzes zu bestimmen.

A) Die Wirkung der Formaldehydkonzentration und der Behandlungszeit auf die Zeit bis zur vollständigen Lösung wurde bestimmt durch Anwendung der folgenden Vernetzungsbedingungen.

16

Tabelle I

Behandlung mit Formaldehyd

Fonnaldehydkonzentration

Behandlungszeit

(h)

0,le7

2,0

7,0
24,0

5,0

0,083

0,167

2,0

7,0
24,0

0,083
0,167

0,083
0,167
0,250
0,167
0,25
0,67
2,0
5,0
7,0
24,0
0,083
0,083

0,083
0,167
0,250
0,167
0,250
2,0
5,0
7,0
24,0

0,167
0,250
0,670
0,167
0,250
0,670

Zeit bis zur vollständigen Lösung

(h)

151

119 16 16

197 221 241

16 48 36 46 96

48 72 104 197 175 221 253

49 49

55

72

96

72

96

197

216

217

96

168

B) Die Wirkung der Glutaraldehydkonzentration und der Behandlungszeit auf die Zeit bis zur vollständigen Lösung der Folie (Tabelle II) ist im folgenden angegeben:

Tabelle II

Behandlung mit Glutaraldehyd

Glutaraldehyd	Behandlungszeit	Zeit bis zur voll
konzentration		ständigen Lösung
(%)	(h)	(h)
0,01	7	78
0,05	0,083	42
	0,167	42
	7,0	334
0,025	0,167	192
	5,0	358

Beispiel 3

Das folgende Verfahren wurde angewandt, um die Freisetzungsgeschwindigkeit von Hydrocortison aus dem Augeneinsatz zu bestimmen.

Gelatinefolien, enthaltend 10% Hydrocortisonacetat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Feststoffe, wurden Hergestellt Augeneinsätze mit einem Oberflächenbereich von 1,1 cm² wurden aus den Folien geschnitten. Die Einsätze wurden in offenmaschige Packungen aus Polyäthylenterephthalat gegeben, die an einem Draht in Kolben mit einer 0,9%igen wäßrigen NaCl-Lösung bei 37° C hingen und verschiedene Zeiten gerührt Am Ende der angegebenen Zeiträume wurden die Packungen in andere Kolben gegeben. Die Waschflüssigkeiten wurden für die Analyse aufbewahrt

Die Salzlösungen wurden zweimal mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherauszug wurde bei 35° C zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde gewonnen, in 5 cm³ Methanol gelöst in eine 1 cm große Spektrophotometerzelle gegeben und mit Hilfe eines Cary-14-Spektrophotometer im Bereich von A = 250nm bis λ = 235 nm untersucht. Die Absorptionen bei λ = 242 nm war proportional dem Hydrocortisongehalt und stimmte mit einem Standard überein.

Man erhielt innerhalb der ersten T/i h die in der folgenden Tabelle angegebenen Werte:

Tabelle III	Gesamte freigesetzte
Zeit	Menge
	(ng)
00	175
V₂	470
lVi	750
2¹A	1050
4	1500
7'/2

Obwohl die Freisetzungsuniersuchungen nach 7'/2 h abgebrochen wurden, zeigten die bei weiteren Versuchen erhaltenen Daten eine vollständige Freisetzung des Arzneimittels.

Beispiel 4

Es wurden die in vitro und in vivo Zeiten für den biologischen Abbau der entsprechend Beispiel 1 hergestellten vernetzten Gelatinematrices im Auge von Kaninchen als Funktion der Formaldehydkonzentration und der Behandlungszeit bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben.

Tabelle IV	Behandlungs zeit	Zeit bis zum vollständigen Abbau	Entsprechen der in vitro Abbau
Formaldehyd konzentration	(min)	(h)	(h)
(%)	40	90	96
5	5 6 20	18 18 60	60
6	20 40	24 96	70 120
10	20	96	120
Ή

Beispiel 5

Die folgenden Untersuchungen der Abbauzeit von Gelatinefolien, die mit Formaldehyd behandelt worden waren, wurden durchgeführt Mit Formaldehyd vernetzte Gelatinefolien ohne Arzneimittel wurden entsprechend den in Tabelle IV angegebenen Bedingungen vernetzt Die Folien wurden in Eiswasser gespült, daraus entfernt, bei Raumtemperatur getrocknet und 4 h mit ίο Äthylenoxid sterilisiert

Die unten in Tabelle V angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die Polymerisationsreaktion von der Konzentration, Zeit und Temperatur abhängt

Tabelle V

Formaldehydvernetzung von Gelatine (ohne Arzneimittel)

20 [HCHO]	Reaktions	Tempe	20 min	25°C	Abbauzeil	>. bei 37⁰C	3 Tage
	zeit	ratur	20 min	25°C			5 Tage
			20 min	25⁰C	tägliche	Gesamt	>1 Woche
			20 min	25°C	Abgabe	zeit	>1 Woche
25 A) Wirkung von [HCHO] und	60 min	25⁰C	Reaktionszeit	4 Tage
0,25%	60 min	25°C	33%	> 1 Woche
0,50%	60 min	25°C	19%	>1 Woche
0,75%	7,5%
30 0,1%	7,5%
0,25%	25%
0,50%	5%
0.75%	4%

B) Wirkung einer Erniedrigung
der Reaktionstemperatur

1,0%
2,0%
2,0%

'/3h

lh
6h

25°C
4,5⁰C
4,5⁰C

33%

25%

3%

3 Tage

4 Tage
> 1 Woche

Beispiel 6

Die Abbauzeit für Hydrocortisonacetateinsätze wurde bestimmt als Funktion der Konzentrationen an Formaldehyd und Arzneimittel und der Reaktionstemperaturen und Zeiten.

Gelatine-Folien, enthaltend entweder 80 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht Hydrocortisonacetat oder 60 Gew.-% (Trockengewicht) Hydrocortisonacetat wurden hergestellt, indem man gut gerührte Aufschlämmungen des Arzneimittels in Gelatine auf eine Cellulosetriacetat-Oberfläche aufgoß. Stücke in der Größe von Augeneinsätzen aus dieser Folie wurden mit Formaldehydlösungen bei den in Tabelle VI angegebenen Bedingungen vernetzt. Der pH-Wert betrug 7,0. Das gleiche Volumen von Formaldehydlösung pro Menge des Films wurde in jedem Falle verwendet. Die Folien wurden dann in Eiswasser 18 h gewaschen, um überschüssiges Formaldehyd zu entfernen, bei Raumtemperatur getrocknet und 16 h mit Äthylenoxid sterilisiert. Die Freisetzungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel und die Abbauzeit für den Einsatz wurden nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren bestimmt. Man erhielt die in Tabelle Vl angegebenen Werte.

Tabelle VI

Abbauzeiten für hydrocoitisonacetathaltige Einsätze als Funktion der Formaldehyd- und Arzneimittelkonzentration der Reaktionstemperaturen und Zeiten

% HCHO % Arzneimittel/ Reaktions- Gesamtabbauzeit in Tagen nach HCHO-B ehandiung von

»/.Gelatine temperatur i^ _{lh 4h 6Jl 8h}

0,05	80/20	25°C	1-2 d	1-2 d
0,05	60/40	25°C		0,1 d
0,05	80/20	25°C	1-2 d	6d
0,25	60/40	25°C		4'/3d
0,25	SO/20	25°C	5d
0,50	60/40	25⁰C		6 + d
0,50	80/20	25°C	6 + d	6 + d
0,75	60/40	25°C		6 + d
1,0	80/20	25°C
0,25	60/40	4,5⁰C		0,Id
0,25	80/20	4,5°C		6 + d
0,50	60/40	4,5°C		4,3 d
0,50	80/20	4,5°C		6 + d
0,75	80/20	4,5°C		6 + d
1,0	80/20	4,5^c C

5d 6 + d*)

6 + d 6 + d

6 + d

5d 6 + d

5d

6 + d 6 + d

5+

*) 6 + d = die Einsätze hielten länger als 6 Tage als der Versuch abgebrochen wurde.

Tabelle VII

Hydrocortisonacetat-Freisetzungsgeschwindigkeiten aus den abbaufahigen Gelatineeinsätzen

Polymerisationsoedingungen % Arznei- % HCHO X mittel	0,50	25	Zeit	Freisetzungsgeschwindigkeit des ^g/h) nach 18-24 24-29 42-47 Stunden	70	47	Arzneimittels 66-71	90-95	Gesamt- Abbau- zeit
80	0,50	25	lh	66			43	34	7 + d
60	0,75	25	lh		59	43			7 + d
80	0,75	25	lh	0			31	35	7 + d
60	0,50	4,5	lh						7 + d
80	0,50	4,5	lh				46	96	4d
80		Beispiel 7	lh		*ρ Λ η ™ /~11,.**	50	70	4d
				-7 J~~ ΓΪΙ

500 g Chloramphenicol mit einer Teilchengröße von 50 μιη wurden mit einem Polyester verkapselt, der ein Polyacrylsäurepolymer mit einem Molekulargewicht von 50 000 war und folgendermaßen hergestellt worden war: 250 g der Polyacrylsäure wurden in 2 I Chloroform gelöst. Die Chloramphenicolteilchen wurden mit Polyacrylsäure unter Anwendung der Wurster Luftsuspensionstechnik überzogen. Die Überzugsdicke wurde zu 30 μίτι bestimmt.

Ein Phosphatpuffer wurde hergestellt durch Zugabe von 1 1 destilliertem Wasser zu 7,1 g Dinatriumhydrogenphosphat und 6,9 g Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat. Der pH-Wert wurde zu 6,8 bestimmt. Eine fers wurde hergestellt und 0,15 g Chiorbutanol zugegeben und gelöst. 9 g Gelatine wurden langsam zu der wie oben hergestellten Pufferlösung bei 90" C zugegeben.

3 g der Chloramphenicolmikrokapseln wurden in der Gelatinelösung beim Abkühlen auf ungefähr 50°C dispergiert. Das Gemisch wurde auf eine Folie aus Polyvinylchlorid aufgegossen. Es wurde ein ungefähr 1 mm dicke Schicht gezogen. Die Schicht wurde 1 Tag bei Raumtemperatur getrocknet. Eine Lösung von 1 Gew.-% Formaldehyd wurde hergestellt durch Zugabe von 13,1 g einer 38%igen Formaldehydlösung zu 487 g Phosphatpuffer (pH 6,8). Dieses Volumen reichte aus zur Behandlung der wie oben hergestellten Menge der

Folie bzw. der Schicht. Die Gelatineschicht wurde in diese gepufferte Formaldehydlösung 20 min bei Raumtemperatur eingetaucht, schnell mit Wasser gespült und

2 h in Eiswasser getaucht. Sie wurde aus dem Eiswasser entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann einige Minuten in Wasser getaucht und die Einsätze aus der flexiblen Folie mit einem elliptischen Lochstempel ausgestanzt und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Augeneinsätze waren 11,5 mm lang und 0,5 mm dick. Beim Einführen in den menschlichen Augensack gab der entstehende Einsatz kontinuierlich Chloramphenicol mit einer geregelten Geschwindigkeit über eine Zeitdauer von mehr als 3 Tagen ab und wurde anschließend im Auge vollständig abgebaut.

Beispiel 8

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei 3 g Epinephrinmikrokapseln mit einer mittleren Teilchengröße von 30 μπι, die in einer Dicke von 10 μίτι mit Cholesterinpalmitat überzogen waren, anstelle der

3 g Chloramphenicolmikrokapseln des Beispiels 7 verwendet wurden. Beim Einführen in das Auge setzte der wie oben hergestellte Einsatz das Arzneimittel kontinuierlich mit einer geregelten Geschwindigkeit über eine längere Zeitdauer frei und wurde anschließend im Auge vollständig abgebaut.

Beispiel 9

Ein biologisch abbaubarer Augeneinsatz, enthaltend Chloramphenicol, wurde folgenderweise hergestellt:

1) Polymilchsäure wurde hergestellt aus dem cyclischen Lactid (R. K. Kulkarni, et al. in ). of Biomed. Mater. Res. 5,169- 191 (1971)).

2) 10 g des Polymers wurden in 100 cm³ Methylenchlorid gelöst.

3) 2,0 g Chloramphenicol wurden unter Rühren zugegeben.

4) Die Masse aus dem Polymer und dem Arzneimittel wurde auf einer Glasplatte ausgezogen. Die überzogene Platte wurde zunächst bei Raumtemperatur, dann bei 40° C getrocknet.

5) Aus der entstehenden Folie wurden kreisförmige Einsätze mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Dicke von 0,5 mm ausgestanzt. Jeder Einsatz enthielt ungefähr 2,3 mg Chloramphenicol pro cm². Beim Einsetzen in das Auge von Affen wurde aus dem Einsatz das Arzneimittel kontinuierlich mit geregelter Geschwindigkeit über eine lange Zeit freigesetzt und anschließend der Einsatz im Auge vollständig abgebaut.

Beispiel 10

Ein biologisch abbaubarer Augeneinsatz, enthaltend Pilocarpin, wurde folgendermaßen hergestellt:

1) Polyelykolsäure wurde aus Hydroxyessigsäure hergestellt (US-PS 26 76 945) und mit Hilfe einer Carver Presse bei 24O⁰C und einem Druck von 138 N/mm² zu einer 76 μπι starken Folie gepreßt.
2) Eine Folie aus dem arzneimittelhaltigen Kern wurde hergestellt durch:

a) Lösen von 10 g Polyvinylalkohol in 90 cm³ destilliertem Wasser bei 70°C.

b) Abkühlen dieser Lösung und Zugabe von 20 g Pilocarpin in Form der freien Base unter

Rühren.

c) Ausziehen dieser Lösung auf einer Glasplatte zu einer Filmdicke von 152 μπι und Trocknen des Films bei Raumtemperatur innerhalb von 24 h.

d) Ausstanzen von 4,5 mm großen Scheiben, die das Pilocarpin enthielten.

3) Die kreisförmigen Kerne wurden zwischen zwei

Polyglykolsäurenfolien, die wie oben hergestellt

worden waren, gelegt und in der Hitze bei 250"C

1 s lang mit Hilfe eines kreisförmigen Stempels vor 6 mm 0 versiegelt.

Beim Einsetzen in das Auge von Affen wurde aus derr Einsatz das Arzneimittel über eine lange Zeit freigesetz und anschließend der Einsatz vollständig biologisch abgebaut.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Augeneinsatz zur geregelten kontinuierlichen Verabreichung einer vorher bestimmten Dosis eines Arzneimittels an das Auge, umfassend ein oder mehrere Reservoirs des Arzneimittels, die eingeschlossen sind innerhalb eines die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelnden Materials, das kontinuierlich eine therapeutisch wirksame Menge des Arzneimittels aus dem Reservoir an das Auge mit geregelter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgibt, dadurch gekennzeichnet, daß das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bestimmende Material ein biologisch abbaubarer Polyester der allgemeinen Formel:

-JO-(W)-CO^

in der W eine

CH₃