DE2243986A1 - Biologisch abbaubarer augeneinsatz zur verabreichung eines arzneimittels - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft einen Körper zur geregelten kontinuierlichen Verabreichung eines Arzneimittels an das Äuge über eine längere Zeit. Sie betrifft besonders einen arzneimittelhaltigen Körper, der in das Auge eingesetzt werden kann und der im Augenmilieu biologisch abgebaut bzw. 'aufgelöst ■ werden kann, während er gleichzeitig das Arzneimittel freisetzt oder zu einem geeigneten Zeitpunkt nachdem die gewünschte Menge an Arzneimittel verabreicht worden ist»

Zur Zeit werden Augenerkrankungen behandelt, indem man Arzneimittel für das Auge in flüssiger oder in Salbenform aufbringt. Die Verabreichung von Arzneimitteln f'uv

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das Auge sollte, um wirksam zu sein, in vielen. Fällen im wesenblichen kontinuierlich erfolgen." Eine derartige kontinuierliche Abgabe des Arzneimittels wird bei Verwendung einer Flüssigkeit oder Salbe auch dann nicht erreicht, wenn. sie in regelmäßigen Abständen während des Tages und der Nacht aufgebracht werden. Das periodische Aufbringen dieser Dosisformen führt dazu, daß das Auge eine starke, aber nicht genau vorher bestimmbare Menge des Arzneimittels zum Zeitpunkt des Aufbringens erhält, die durch Tränen sehr schnell ausgewaschen wird und das Auge bis zur näclisten Verabreichung im wesentlichen keine Medizin erhalte

Wenn man die Menge des Arzneimittels im Auge und dem umgebenden Gewebe gegen die Zeit während einer Periode wenn Übliche Augenmittel verabreicht werden,aufträgt erhält man eine Kurve, die eine Heihe von Spitzen besitzt, die die Toxizitätsschwelle des Arzneimittels überschreiten können und Täler, die unter, die kritische Grenze absinken, die erforderlich ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Eine kontinuierliche Behandlung, bei der diese Spitzen und Täler vermieden werden, würde außerordentlich wichtige therapeutische Vorteile ergeben, besonders bei einigen Augenkrankheiten, die durch eine konstante Verschlechterung gekennzeichnet sind, ζ·Β· Glaukom. Dariiberhinaus sind die meisten zur Zeit erhältlichen Augensalben, nicht steril und können im allgemeinen nur schwierig so angewandt werden, daß sie die Sicht nicht beeinträchtigen und verschlechtern.

Es wurde Ende des letzten Jahrhunderts angegeben, wasserlösliche arzneiiaittelhaltige Gele aus mit Glj'cerin behandelter Gelatine zu verwenden, die die Form einer Lamelle oder Augenscheibe besitzen* Derartige Lamellen wurden auf das

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Auge aufgebracht, um das Arzneimittel zu liefern. Bei .der Verwendung lös to sich der Träger aus glyceriliiert er Gelatine ' nahezu vollständig in der Tränenflüssigkeit, was zu der gleichen wirkung führte wie flüssige Verabreichungsformen. So Bind diese Scheißen.nicht geeignet für eine längere oder kontinuierliche Preisetzung des Arzneimittels„

Um diese Nachteile der üblichen Augenmittel auszuschalten, wurden vor einiger Zeit Einsätze in das Auge beschrieben, die das Arzneimittel freisetzen und wenn sie sich in dem Milieu des Auges befinden, das Arzneimittel für das Auge über eine lange Zeit freisetzen (US-PS 3 416 530 und 3 618 604),

Die in diesen Patentschriften beschriebenen Einsätze in das Auge werden hergestellt aus einem biologisch inerten Material, das in der Tränenflüssigkeit nicht löslich isto Wenn ein derartiger Einsatz in den oberen oder unteren Augensack, der durch die Oberfläche der Sklera des Augapfels und der Bindehaut des Augenlids, gebildet wird, eingesetzt wird, behält er seine Form und dient als Reservoir zur kontinuierlichen Freisetzung des Arzneimittels an das Auge mit einer geregelten Geschwindigkeit. Derartige Vorrichtungen besitzen den deutlichen Vorteil, daß sie eine geregelte und kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels ermöglichen. Da sie jedoch, im Augenmilieu nicht löslich sind, tritt das Problem auf, daß sie nach Beendigung der Therapie entfernt werden müssen was für manche Patienten schwierig oder una-ngenehm sein kann. In einigen wenigen Fällen wird die Entfernung noch schwieriger .durch eine unerwünschte v/anderung des Einsatzes nach-dem oberen Augengewölbe hin_?.. wo es lange nachdem das gesamte Arzneimittel an das Auge abgegeben-ist, bleiben kann»

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DarUberhinaus ist in der augenärztlichen Praxis der Kontakt zwischen Arzt und Patient nicht ausreichend, um sicherzustellen, daß die ärztlichen Anweisungen von dem Patienten genau befolgt wercLen. So ist es, wenn ein unlöslicher Einsatz in das Auge verwendet wird, nicht sicher, daß der Patient den Körper rechtzeitig entfernt. Das ist besonders bei älteren Patienten der Fall, die oft vergessen oder einfach nicht im Stande sind, aufgrund des fehlenden Erinnerungsvermögens oder der Sehfähigkeit, den Körper zu entfernen.

Daher besteht die Aufgabe der Erfindung darin, einen verbesserten Augeneinsatz zur Freisetzung des Arzneimittels zur kontinuierlichen geregelten Verabreichung von Arzneimitteln an das Auge über eine längere Zeit zu entwickeln, der nach Beendigung der Therapie nicht entfernt werden muß.

Die Erfindung betrifft daher einen biologisch abbaubaren Körper zur kontinuierlichen Verabreichung einer vorher bestimmten Menge eines Arzneimittels an das Auge, der ein od'er mehrere Reservoirs enthält, von denen jedes eine Arzneimittelzubereitung in einem biologisch abbaubaren, die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnden Material eingeschlossen enthält, wodurch kontinuierlich die Freisetzung einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels aus dem Reservoir an das Auge mit einer geregelten Geschwindigkeit über eine längere Zeit möglich ist. Uer Körper kann im Milieu bzw. der Umgebung des Auges gleichzeitig mit der Freisetzung des Arzneimittels oder zu einer bestimmten Zeit nach der Freisetzung der therapeutisch erwünschten kenge des Arzneimittels biologisch abgebaut werden und besitzt eine Größe und anfängliche Form, die geeignet ist, um ihn in den Augensack, d.h. den Sack, der von der Oberfläche der Konjuktivajbulbi, der Sklera des Aug-

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apfels und der Bindehaut des Augenlides gebildet wird, eingesetzt werden kann. " - ' '. * ·

Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft einen Augeneinsatz zur geregelten kontinuierlichen Verabreichung einer vorher bestimmten Dosis eines Arzneimittels an das Auge über eine lange Zeit, umfassend einen Körper aus einem Material, das biologisch abbaubar ist und die Preisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelt, inpem.das Arzneimittel eingeschlossen ist, wobei der Körper eine Größe und anfängliche Form besitzt, die geeignet ist, ihn in den Augensack einzusetzen, wobei der Körper kontinuierlich die Abgabe einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels an das Auge in einer geregelten Geschwindigkeit über eine längere Zeit mißt und in der Umgebung des Auges gleichzeitig mit der Freisetzung des Arzneimittels oder an einem bestimmten Punkt nach der Freisetzung einer vorher bestimmten Dosis des Arzneimittels biologisch abgebaut werden kann.

Die Erfindung betrifft ferner einen Einsatz in das Auge, umfassend eine Vielzahl von einzelnen Reservoirs,von denen jedes das Arzneimittel in einer Mikrokapsel aus einem Material enthält, das biologisch abbaubar ist und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelt, wobei die Mikrokapseln innerhalb des'ganzen Körpers des biologisch abbaubaren Matrixmaterials verteilt sind, das für den Durchgang des Arzneimittels mit einer größeren Geschwindigkeit durchlässig ist als die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den Mikrokapseln,aus dem Material, das die Freisetzungsgeschwindigkeit regelt, wobei die therapeutisch wirksame Dosis des Arzneimittels, die an das Auge mit einer geregelten Geschwindigkeit über lange Zeit abgegeben v/ird, durch das letztere bestimmt

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wird und wobei der Körper aus dem Matrixmaterial eine Anfan^sform besitzt, die geeignet ist, in den Tränensack des Auges eingesetzt zu werden und wobei die Mikrokapseln und die Matrix im Augenmilieu gleichzeitig mit der Freisetzung oder zu einen bestimmten Punkt nach der Freisetzung der therapeutisch gewünschten Menge des Arzneimittels abgebaut werden können.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Dabei ist Pig. 1 ein Aufriß einer teilweise schematischen Zeichnung des menschlichen Auges, der die wirksame Lage des erfindungsgemäßen Einsatzes kurz nach dem Einsatz in das Auge zeigt. Fig. 2 ist ein vertikaler Schnitt einer teilweise schematischen Ansicht eines Augapfels und der oberen und unteren Augenlider, der die wirksame Lage des erfindungsgemäßen.Einsatzes zeigt. Die Fig. 3 und 4 sind Querschnitte durch einen erfindungsgemäßen Einsatz.

.Der Ausdruck "biologisch abbaubar", wie er hier verwendet wird, bedeutet die Eigenschaft eines Materials von einer einheitlichen Struktur * vollständig abgebaut zxx werden bzw. zu zerfallen innerhalb einer längeren Zeit aufgrund der Umgebung des Auges durch ein oder mehrere physikalische oder chemische Abbauprozesse, z.B. durch enzymatische Wirkung, Oxidation oder Reduktion, Hydrolyse (Proteolyse), Verschiebung, z„B. Ionenaustausch oder Lösung durch Löslichmachen, ' Emulgieren oder Llizellenbildung, wobei Produkte - entstehen, die anschließend durch das Auge und das umgebende Gewebe absorbiert oder auf andere Weise aufgebraucht oder ausgestoßen werden, z.B. durch Ausscheidung aus der Augenhühlunr; durch das Punktum mit der Tränenflüssigkeit.

Der Ausdruck "längere Zeit", wie er hier gebraucht wird, bedeutet Zeiträume von mindestens 0 h bi3 ungefähr 30 Tn^on

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oder darüber und vorzugsweise von 1 bis 8 Sägern Dieser Ausdruck bezieht sich auf das Zeitintervall, währendjdessen das Arzneimittel freigesetzt wird und auch auf die Zeit während/deren der Einsatz in-der Umgebung des Auges biologisch abgebaut wird, obwohl die beiden Zeiten nicht unbedingt übereinstimmen müssen.

Im einzelnen zeigen die Figo 1 und 2 ein menschliches Auge, umfassend einen Augapfel 1 und die oberen und unteren Augenlider 2 bzw. 3. Der Augapfel 1 ist zum größten Teil von der Sklera 4 bedeckt und am mittleren Teil von der Kornea 5. Die Augenlider 2 und 3 sind überzogen mit einer. Epithelmembran oder der Lidbindehaut (palpebral Eonjunktiva)» Die Sklera 4 ist ebenfalls mit einer epithelen Membran oder Konjunktiva bulbi umgeben, die den "offenen Teil des Augapfels, umfassend die Kornea 5, bedeckt, wobei der Teil, der die Kornea bedeckt, transparent isto Dabei bildet der Teil der Lidbindehaut, der die oberen Augenlider 2 überzieht und der untere Teil der Konjunktiva bulbi den oberen Sack (cul-de-sac) 7 und der Teil der Lidbindehaut, der das untere Augenlid 3 auskleidet und der untere Teil der Konjunktiva bulbi den unteren Sack 11 ο Die oberen und unteren Augenwimpern sind als 8 bzw. 9 bezeichnete Andere Einzelheiten des Augapfels 1 haben nichts direkt mit dem erfindungsgemäßen Einsatz zu tun und sind daher weggelassen·

Ein Augeneinsatz 12 ist in dem unteren Sack 11 des Auges in der wirksamen Stellung gezeigt» Der erfindungsgemäße Augeneinsatz kann in irgendeinen der Augensäcke, d_eh." entweder den oberen Sack 7 oder den unteren Sack 11 eingesetzt werden. Der Einsatz in den unteren Sack ist bevorzugt, da das Auge während des Schlafens nach oben rollt, was als Bell's Phänomen bekannt ist, was für den Patienten zu Unbequemlich-

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keiten fuhren kann, wenn der Einsatz sich in dem oberen Sack 7 befindet.

Wenn er sich einmal an.Ort und Stelle befindet, setzt der Augeneinsatz kontinuierlich eine abgemessene Menge des Arzneimittels an das Auge und das umgebende Gewebe über eine längere Zeit frei. Nachdem das Arzneimittel aus dem Augeneinsatz austritt, wird es durch den Fluß der Tränenflüssigkeit und das Blinzeln der Augenlider zu dem Auge und dem umgebenden Gewebe transportiert. Die Freisetzung dee Arzneimittels wird durch die Arzneimittelübertragungsmechanismen erreicht ι 1) "Geregelte Penetrationsfreisetzung", d.h. daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels aus dem Einsatz durch die Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch das die Geeehwindigkeit regulierende Material des Einsatzes bestimmt wird und/oder 2) "Geregelte Erosionsfreisetzung", d.h. daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels aus dem Einsatz geregelt wird durch die Geschwindigkeit mit der das die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnde Material erodiert bzw. abgebaut wird aufgrund der Wirkung des Augenmiiieus und das eingeschlossene Arzneimittel freisetzt. Es ist in Beziehung auf den oben angegebenen Mechanismus 1, d.h. die geregelte^enetrationsfreisetzung zu verstehen, daß das die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnde Material entweder nicht durchlöchert (imperforate) oder mikroporös sein kann und daß daher der Fluß des Arzneimittels durch molekulare Diffusion erfolgen kann, wie es bei nichtdurchlöcherten geschv/indigkeitsbestimmenden Materialien der Fall ist, oder durch einen viskosen Diffusionsfluß, wie es der Fall ist bei mikroporösen geschwindigkeitsbestimmenden Materialien, die mit Augenflüssigkeiten getränkt sind. Erfindungsgemäß sind diese beiden Arzneimittelübertragungen möglich. Außerdem können als mikroporöses Material hydrophile

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Materialien verwendet werden, die ursprünglich nicht durchlöchert sind, aber die im Augenmilieu quellen und eine mikroporöse Struktur annehmen» ·

Irgendein Material, das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels über eine längere Zeit nach einem dieser Mechanismen oder einer Kombination dieser Mechanismen über eine längere Zeit regeln kann, ist ein "die Preisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelndes Material".

Der erfindungsgemäße Körper bzw. Einsatz, der das Arzneimittel für das Auge freisetzt, ergibt wesentliche Vorteile gegenüber bekannten Verfahren der Verabreichung von Arzneimitteln an das Auge,, Ein wesentlicher Port schritt des erfindungsgemäßen Körpers besteht darin, daß der Körper, außer daß er das Arzneimittel kontinuierlich über lange Zeit freisetzen kann, am Ende der Behandlung nicht aus dem Auge des Patienten entfernt werden muß, da er biologisch abgebaut bzw. aufgelöst werden kann«. So besitzen die erfindungsgemäßen Körper die Vorteile der kontinuierlichen Verabreichung, ohne den Hachteil, daß sie nach Verbrauch des Wirkstoffs aus dem Auge entfernt werden müssen. Darüberhinaus wird die Gefahr vermieden, die auftritt, wenn der Patient die Anweisungen des Arztes bezüglich der Entfernung der Einlage nicht beachtet.

Ein anderer wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Körper besteht darin, daß man eine Preisetzungsgeschwindigkeit erster Ordnung (Konstante) für das Arzneimittel erzielt, d.h» eine PreisetZungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel, die im wesentlichen während der gesamten Verabreichungsdauer zeitunabhängig ist. therapeutische Vorteile können dadurch erhöht werden, wenn da3 Arzneimittel in einer im-

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wesentlichen konstanten Dosis vorhanden ist.'

Der Augeneinsatz sollte in einer solchen Form hergestellt werden, die ein bequemes Pesthalten im Augensack erlaubt. So kann der äußere Rand des Augeneinsatzes elliptisch, ringförmig, bohnenförmig, bananenförmig, kreisförmig usw. sein. Formen mit scharfen Ecken sollten vermieden werden. Im Querschnitt kann der Einsatz doppelt-konvex, konkavkonvex, rechteckig usw. sein. Da der Augeneinsatz flexibel ist und sich bei der Anwendung der Form des Auges anpaßt, ist der ursprüngliche Querschnitt des Körpers nicht von besonderer Wichtigkeit. Der Körper muß eine Größe besitzen, daß er leicht zu handhaben ist, d.h. er muß groß genug sein, daß er mit der Hand in den Augensack eingeführt werden kann. Die untere Grenze für die Größe des Körpers wird bestimmt durch die Menge an Arzneimittel, die an das Auge und das umgebende Gewebe abgegeben werden soll, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzielen. Die obere Grenze der Größe des Körpers wird bestimmt durch die geometrische Begrenzung des Raums im Auge in Obereinstimmung mit einem bequemen Festhalten des Einsatzes. Zufriedenstellende Ergebnisse können erzielt werden mit einem Körper zum Einsetzen in den Augensack mit einer Länge von 4 bis 20 mm, einer Breite von 1 bis 12 mm und einer Dicke von 0,1 bis 2 mm. Die besten Ergebnisse erreicht nan, wenn der Einsatz 4 bis 10 mm lang, 2 bis 8 mm breit und 0,1 bis 1,5 mm dick ist. Typische Ausführungsformen dieser Einsätze sind in den Fig. 3 und 4 gezeigt.

.Bei der einen Ausführungsform umfaßt der erfindun^sgemäße Augeneinsatz 1) einen inneren Vorratsbehälter bzw. ein Reservoir, enthaltend das Arzneimittel und 2) eine äußere Membran aus einem biologisch abbaubaren, die Frei-

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Setzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bestimmenden Material, das das innere Reservoir umgibt, wobei die Membran für das Arzneimittel durchlässig ist, aber mit einer geringeren Geschwindigkeit als das innere Reservoir.'Der Einsatz besitzt eine anfängliche G-rcJße und Form, die- geeignet ist zum Einsatz und zum Festhalten in dem Augensack und die äußere Membra.iP^es'^timml:ontinuierlich den Fluß einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels aus dem Reservoir zu dem Auge mit einer geregelten Geschwindigkeit über lange Zeit. Der Einsatz wird in der Umgebung bzw. dem Milieu des Auges gleichzeitig mit der Freisetzung oder zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Freisetzung der therapeutisch erwünschten Menge des Arzneimittels biologisch abgebaut.

Bei einem derartigen Einsatz kann das innere Reservoir ein Arzneimittel, eine Arzneimittelzubereitung oder ein Arzneimittel in einer biologisch abbaubaren inneren Matrix sein» Um dieses innere Reservoir herum ist eine biologisch abbaubare äußere Membran, die das Arzneimittel freisetzt· . Derartige Einsätze können so hergestellt v/erden, daß sie eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung erreichen, deh. eine konstante Geschwindigkeit über eine längere Zeit. Durch eine entsprechende Gestaltung und Materialauswahl wird die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Körper vorzugsweise in erster Linie bewirkt durch einen geregelten Penetrationsmechanismus und umfaßt eine Reihe von Stufen, die gekennzeichnet sind durch eine geregelte Arzneimitteldiffusion durch die äußere Membran und anschließend durch eine Kombination von Auslaugen des Arzneimittels durch die Tränenflüssigkeit und die Blinzelwirkung der Augenlider, um das Arzneimittel von der äußeren Oberfläche der äußeren Membran zu dem Auge und dem umgebenden Gewebe zu transportieren·

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Ein anderer erfindungsgemäßer Augeneinsatz zur geregelten kontinuierlichen Verabreichung einer vorher bestimmten Dosis ■ eines Arzneimittels an das Auge Über eine längere Zeit umfaßt einen Körper aus einem biologisch abbaubaren Material, das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelt, inpem das Arzneimittel enthalten ist, wobei der Körper eine anfängliche Größe und Form besitzt, die zum Einsetzen und Pesthalten im Augensack geeignet ist und der Körper kontinuierlich -den Fluß einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels an das Auge mit geregelter Geschwindigkeit über eine längere Zeit mißt. Dieser Körper wird in dem Augenmilieu gleichzeitig mit der Freisetzung oder zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Freisetzung der therapeutisch erforderlichen Menge des Arzneimittels biologisch abgebaut. Die Fig. 3 zeigt eine AusfUhrungsform eines derartigen Augeneinsatzes, bei dem der Einsatz 50 besteht aus einem Körper aua einem mikroporösen festen oder gelförmigen biologisch abbaubaren Hatrixmaterial 51» das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelt, indem das Arzneimittel 21 dispergiert ist. Das Matrixmaterial 51 dient sowohl als Arzneimittelreservoir und als Material, das die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmt, um kontinuierlich eine abgemessene Menge des Arzneimittels an daa Auge und das umgebende Gewebe über eine längere Zeit abzugeben, und zwar aufgrund des oben diskutierten wichtigsten Übertragungsmechanismus, d.h.

1) geregelte Penetrationsfreisetzung und/oder

2) geregelte Erosionsfreisetzung.

Der jeweilige Regelmechanismus hängt ab von der Ausgestaltung des Einsatzes, besonders von der Wahl des Arzneimittels und des die Freisetzungsgeschv/indigkeit regelnden Materials. Das folgende sind verallgemeinernde Betrachtungen zur Bezeichnung eines Augeneinsatze3 mit besonderer Berücksichtigung der Verabreichung von wasserlöslichen Arzneimitteln.

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Der Ausdruck "wasserlöslich", wie er hier verwendet wird, bedeutet Materialien, die in Wasser in einer Menge von mehr als ungefähr 50 ppm löslich sind.,

Ausgezeichnete Ergebnisse werden erzielt in Fällen,

zu
in denen das freisetzende Arzneimittel nicht wasserlöslich ist und in Fällen, wo das Arzneimittel wasserlöslich ist und das Material, das die Freisetzungsgeschwindigkeit rege.lt, im wesentlichen wasserundurchlässig (hydrophob) ist» Zufriedenstellende Augeneinsätze können hergestellt werden, wenn die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Körper in das Auge bewirkt wird durch einen oder eine Kombination der oben angegebenen Übertragungsmechanismen 1) und 2)_o Die !jeweilige Art der Arzneimittelübertragung hängt ab von Faktoren wie der Löslichkeit oder Unlöslichkeit des Arzneimittels in dem geschwindigkeitsbestimmenden Matrixmaterial und dem Zerfallschema des Matrixmaterials, z_oB. der Oberflächenerosion oder anderem» Andererseits ist es nicht bevorzugt, wasserlösliche Arzneimittel unter Verwendung stark wasserdurchlässiger Matrixmaterialien, dü,e die Geschwindigkeit der Freisetzung bestimmen, Z₀B₀ von hydrophilen Materialien, zur Verfügung zu stellen. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bei einer derartigen Kombination wird bestimmt durch die Geschwindigkeit der lösung des Arzneimittels in der Tränenflüssigkeit und ist daher weder geregelt noch verlängert. Es ist daher bevorzugt, das. Arzneimittel so zu modifizieren, daß es unlöslich wird. Da3 Unlöslichmachen des Arzneimittels kann auf zahlreiche Arten erreicht werden, z.B. durch pharmazeutisch geeignete Derivate des Arzneimittels, die nicht wasserlöslich sinde Diese Derivate können auf bekannte Weise hergestellt und dann für die erfindungsgemäßen Augeneinsätze verwendet werden«, natürlich

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muß" das Derivat des Arzneimittels so sein, daß es im Körper durch die V/irkung der Körperenzyme^ sonstiger Umwandlungen des pH-Wertea spezifischer Organaktivitäten und' ähnliches in das aktive Mittel umgewandelt werden kann. V/ahlweise kann das Arzneimittel unlöslich gemacht werden, indem man es z.B. durch Mikroumkapseiung (microencapsulation) mit einem unlöslichen Material überzieht. Daher werden die in Fig. 3 gezeigten Einsätze, wenn das Arzneimittel wasserlöslich und das die Geschwindigkeit bestimmende Matrixmaterial wasserdurchlässig ist, vorzugsweise hergestellt, indem man das Arzneimittel unlöslich macht. Verfahren und Materialien für die Hikroumkapselung des Arzneimittels zur Herabsetzung der Löslichkeit des Arzneimittels sind später in Beziehung auf die .Reservoirs in Fig. 4 näher beschrieben. Diese Verfahren, Strukturen und Materialien für die Mikroumkapseiung sind geeignet für die Umkapselung des Arzneimittels bei der Ausführungsform des in Fig. 3 gezeigten Typs, wobei jedoch bei Fig. 3 das Mikrokapselmaterial nicht für den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt verantwortlich ist, wie es bei dem in Fig. 4 gezeigten Einsatz der Fall ist.

Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Einsatzes ist in Fig. 4 gezeigt» Diese Ausführungsform umfaßt eine Vielzahl von Reservoirs, von denen jedes das Arzneimittel in einer Mikrokapsel aus einem biologisch abbaubaren, die FreisetZungsgeschwindigkeit bestimmenden Material umfaßt. Die Reservoirs sind verteilt innerhalb eines biologisch abbaubaren Matrixmaterials, das für das Arzneimittel mit einer höheren Geschwindigkeit durchlässig ist αϊε das die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Material, so daß zuletzt genannte eine therapeutisch wirksame Menge des Arzneimittels, die von dem Reservoir mit einer gerogelten Geschwindigkeit über eine längere Zeit an das Auge abgegeben

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wird, mißt. Der Einsatz besitzt eine anfängliche' Form, die geeignet ist, um ihn in den Augensack einzusetzen und dort festzuhalten. Das Reservoir und· die Matrix werden aus der Augenhöhlung durch Bioerosion in dem Augenmilieu entfernt und diese Entfernung findet gleichzeitig mit der Freisetzung oder zu einem Zeitpunkt nach der Freisetzung der therapeutisch gewünschten Menge des Arzneimittels statt.

Die Fig. 4· zeigt einen erfindungsgemäßen Augeneinsatz 60, der besonders zur Verabreichung eines wasserlöslichen Arzneimittels 64 geeignet ist. Der Einsatz 60 zur Freisetzung des Arzneimittels besteht aus einem biologisch abbaubaren Matrix 62, in der eine Vielzahl von Reservoirs 61 verteilt sind. Die Reservoirs 61 sind Mikrokapseln, bestehend aus einem Arzneimittel, entweder in fe.ster oder flüssiger Form oder im Gemisch mit einem Träger, das in einem die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnden Material eingeschlossen ist» Die Arzneimittelmoleküle, die aus den Reservoirs 61 austreten, gelangen in die Matrix 62 und wandern dann durch die Matrix zur Verabreichung des Arzneimittels an das Auge. Die Frei-, se'tzung des Arzneimittels aus dem Reservoir ist der geschwindigkeit sbestiinmende Schritt für die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Einsatz. Konstruktiv kann der Einsatz als eine einzelne Einheit angesehen werden, umfassend zwei Strukturen, die zu einer wirksamen Arzneimittelverabreichung an das Auge zusammenwirken. Die eine Struktur umfaßt die Reservoirs 61, die Mikrokapseln darstellen, umfassend einen Mikrokörper aus einem die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Material, in dem das Arzneimittel 64 eingeschlossen ist und die andere Struktur betrifft die biologisch abbaubare Matrix 62, die die Reservoirs umgibt und aus einem für das Arzneimittel durchlässigen Itiaterial besteht.

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Die Reservoirs 61 können als Hohlbehälter ausgebildet " · sein, in denen das Arzneimittel enthalten ist· Sie können auch feste Teilchen sein, in denen das Arzneimittel verteilt ist oder sie können eine poröse Struktur besitzen. Durch entsprechende Auswahl und Regelung der Struktur dieser Reservoirs ist eine geregelte Freisetzung einschließlich einer Freisetzungsgeschwindigkeit nuliter Urdnung möglich.

Die zur Herstellung der Reservoirs 61,die hohle Körper, feststoffe, poröse oder halbporöse Strukturen sein können, geeigneten Materialien sind natürlich vorkommende oder synthetische Materialien, die nicht toxisch sind und die vorzugsweise eine geringe Löslichkeit und/oder geringe Diffusionsfähigkeit für Wasser besitzen<> Im allgemeinen besitzen Materialien, die hydrophob sind, diese Eigenschaften. Die zur Herstellung der Reservoirs 61 verwendeten geschwindigkeitsbestimmenden Materialien sollten biologisch abbaubar sein.

In einigen Fällen können Mikrokapseln entsprechender Größe (z.B. 100 /um oder kleiner) aus der Augenhöhle durch das Punktum austreten, wobwohl dieses Verfahren der Eliminierung weniger bevorzugt ist. Materialien, die zur Herstellung von Mikrokapseln mit einer Größe, die durch das Punktum austreten kann, geeignet sind, umfassen hydrophobe Polymere, wie Polyvinylchlorid und Siliconkautschuk, Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, einige hydrophile Polymere und ähnliches. Biologisch abbaubare Materialien, die zur Herstellung der Mikrokapseln geeignet sind, sind später angegeben. Da3 jeweilige Material wird so gewählt, daß es die ?reiaetzungsgesohwindigkeit des wasserlöslichen

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Arzneimittels in der gewünschten Menge herab/ kann. Hydrophobe Materialien sind bevorzuct. _ 17 _

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Andere Faktoren, die bei der Bestimmung der Preise tzungsgesc'hwindigkeit des Arzneimittels aus einer Mikro- - kapsel berücksichtigt werden sollen, sind die Größe und die Wanddicke der Mikrokapsel und die Dichte des Arzneimittels· Qualitative Anhaltspunkte in dieser Beziehung sind , daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels mit Zunahme jedes dieser Parameter ebenfalls zunimmt. Eine typische Kombination von Arzneimittel und Überzug ist ein 100 /um groß'es Ghloramphenicolteilchen, das mit Polyessigsäure in einer Dicke von 3 /um überzogen ist ο Eine derartige Mikrokapsel kann in einer vernetzten Gelatinematrix verteilt sein.

Gegebenenfalls können Trägerteilchen für das Arzneimittel, wie Stärke, Gummiarabicum, Aktivkohle, Tragant, Calciumcarbonat, Polyvinylchlorid und ähnliche zusammen mit dem Arzneimittel in den Mikrokapseln enthalten sein»

Jedes der bekannten Standardumkapselungs- oder Imprägnierungsverfahren kann zur Herstellung der Mikrokapseln 61 angewandt werden, die erfindungsgemäß in das Matrixmaterial eingebettet werden. Das Arzneimittel in Form von Teilchen oder Flüssigkeit kann zu dem Umkapselungsmaterial in flüssiger oder fester Form zugegeben werden, wobei das Gemisch durch Vermählen oder ähnliches zu kleinen Mikrokapseln zerkleinert wird. Wahlweise können kleine Teilchen oder Losungen des Arzneimittels überzogen werden, z_oB. indem man trockene Teilchen des Arzneimittels in einem luftstrom dispergiert und den btrom mit einem Strom des Umkapselungsmaterials zusammenbringt, wobei da3 Arzneimittel mit einer dafür durchlässigen Membran überzogen wird. -

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Ein anderes geeignetes Verfahren zur Mikroumkapselun^ ist das Goacervationsverfahren. Das Coacervationsverfahren bei der Herstellung besteht im wesentlichen aus der Bildung von drei nicht mischbaren Phasen, einer flüssigen Herstellungsphase, einer Phase aus dem Kernmaterial und einer flüssigen Uberzugsphase. Der flüssige polymere Überzug wird auf dem Kernmaterial abgeschieden und üblicherweise durch thermische Behandlung, Vernetzung oder Desolvationsverfahren unter Bildung der Mikrokapseln erhärtet. Andere typische Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, wie das von Bungenberg, de Jong und Kaas beschriebene, sind angegeben in Biochem. z, Bd, 232, S. 338-345} 1931} J. Pharm.Sci., Bd. i>9, ITr. 10, (1970), S. 1367-1376; (DT-PS 1 939 066) und Remington's Pharmaceutical Science, 3d. XIV, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1970, S. 1676-1677.

Geeignete Materialien für die Matrix 62 müssen biologisch abbaubar und für das Arzneimittel mit einer Geschwindigkeit durchlässig sein, die größer ist als diejenige für den Durchtritt des Arzneimittels durch das Reservoirmaterial. Das Matrixmaterial 62 muß nicht die Durchgangsgeschwindigkeit des Arzneimittels regeln. Die Geschwindigkeit des biologischen Abbaus bzw. der Bioerosion des Iiatri:-:- materials 62 kann so sein, daß das Material gleichzeitig mit oder nach der Freisetzung des Arzneimittels aus dem Reservoir 61 abgebaut wird. Es ist bevorzugt, aber nicht kritisch für die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Körper, daß das Arzneimittel,im wesentlichen aus dem Reservoir 61 entfernt ist, bevor das Reservoir aus der Matrix 62 ausgestoßen wird und die Bioerosion oder der Durchgang durch das Punktum erfolgt. Das Matrixmaterial kann wasserdurchlässig oder undurchlässig sein. Wenn das Arzneimittel v/nsuerlöolieh ist, sind undurchlässige Materialien bevorzugt,

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Obwohl der in Fig. 4 gezeigte Einsatz zur Verabreichung von wasserlöslichen Arzneimitteln geeignet ist, ist er ebenfalls geeignet zur Verabreichung von nicht wasserlöslichen Mitteln. -

Die in den Fig, 3 und 4 gezeigten Einsätze können in geeigneter Weise hergestellt werden, indem man zunächst das zu verwendende Arzneimittel, dessen Dosis und die Behandlungsdauer bestimmt. Hierdurch wird die erforderliche Freisetzungsgeschwindigkeit und die Menge des Arzneimittels, das in den Einsatz eingebaut werden muß, festgelegt. Materialien mit der entsprechenden Freisetzungsgeschwindigkeit und Abbaugeschwindigkeit können in Übereinstimmung mit dem zur Freisetzung geeigneten Oberflächenbereich hergestellt werden, wobei man einen Einsatz erhält, der die gewünschte Menge des Arzneimittels an das Auge mißt und abgibt.

Jedes der zur Behandlung des Auges und des umgebenden Gewebes geeigneten Arzneimittel kann in den erfindungsgemäßen Einsatz eingebaut werden. Man kannauch das Auge und das umgebende Gewebe als Eintritts crt für systemisch wirkende Arzneimittel oder Antigene anwenden, die schließlich in den Blutstrom oder den Nasenrachenraum,die Speiseröhre oder den Gastrointestinalbereich gelangen, um eine pharmakologische Wirkung an einer von der Anwendungsstelle entfernten Stelle zu erzielen.

Geeignete Arzneimittel, die zur Augenbehandlung mit dem erfindungsgemäßen Einsatz verwendet werden können in Übereinstimmung mit ihrer bekannten Dosis und Anwendung unterliegen keiner weiteren Beschränkung. Geeignet sind Antibiotika wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Bacitracin, Neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol,

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Gentamicin und Erythromycin; antibakterielle Stoffe wie Sulfonamide,' SuIfacetamid, Sulfamethizol und Sulfieoxazolj * · Antivirenmittel wie Idoxuridin und andere antibakte.rie4.le Mittel wie Nitrofurazon und Na-propionatj Antiallergica wie Antazolin, Methapyrllin, Chlorpheniramin, Pyrilamin und Prophenpyridaminj entzündungshemmende Mittel wie Hydrocortison, Hydrocortison-acetat, Dexamethason, Dexamethason-21-phoßphat, Fluocinolon, Medryson, Prednisolon, Hethyiprednisolon,·rrednisolon-21-phosphat, Prednisolon-acetat, Fluorinethaion, ß-Methason und Triamcinolonj Decongestantien wie Prenylephrin, Naphazolin und Tetrahydrazolinj Miotica und Anticholinsterasen wie Pilocarpin, Eserin-salicylat, Carbachol, Di-isopropyl-flaorphosphat, Phospholin-jodid und Demecarium-bromidf Mydriatica wie Atropin-sulfat, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin und Sympathomi^metica wie Epinephrin.

Die Arzneimittel können in verschiedener Form vorliegen, z.B. als unveränderte Moleküle, Molekülkomplexe oder nicht störende pharmakologisch geeignete Salze, wie Hydrochlorid, Hyärobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Salicylat usw. Für saure Arzneimittel können Metallsalze, Amine oder Salze organischer Kationen,(z.B. quaternäre Ammoniumsalze) verwendet werden; Ferner können einfache Derivate der Arzneimittel wie Äther, Ester, Amide usw., die die gewünschte Zurückhaltung des Arzneimittels,die Freisetzung oder löslichkeit besitzen, die aber durch den pH-Wert^die Enzyme usw. des Körpers leicht hydrolysiert werden, verwendet werden. Die in dem Augeneinsatz enthaltene Arzneimittelmenge variiert je nach der Zeit, die der Augeneinsatz angewandt werden soll·

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Unschädliche pharmazeutische Träger können ebenfalls zu dem Arzneimittel zugesetzt werden. Geeignete Träger sind z.B. steriles Wasser, Salzlösung, Dextrose, Kondensationsprodukte von Ricinusöl und Äthylenoxid, umfassend ungefähr 30 bis ungefähr 35 Mol Äthylenoxid' pro Mol Ricinusöl} flüssige Glycerintriester von niedermolekularen Fettsäuren, niedere Alkanole, öle, wie Maisöl und ähnliches, zusammen mit Emulgatoren wie Mono- oder Diglyceriden oder Fettsäuren oder einem Phosphat, z.B. Lecithin und ähnliches; Glykole, Polyalkylenglykole, wäßrige Medien in Gegenwart eines Suspensionsmediums, ZeB. Uatriumcarboxymethylcellulose, ^atriumalginat, Poly(vinylpyrrolidon) und ähnlichem, allein oder zusammen mit geeigneten Dispersionsmitteln wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und ähnlichem. Der Träger kann auch Zusätze wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren und ähnliches enthalten»

Um eine Verträglichkeit mit dem Auge und dem umgebenden Gewebe zu erzielen, kann die Oberfläche des Augeneinsatzes, die mit dem Auge in Berührung steht, mit einer dünnen Schicht, z.B₀ von 1 bis 2 /um Dicke eines biologisch abbaubaren hydrophilen Materials überzogen sein, wie den wasserlöslichen hydrophilen Polymeren von nicht vernetzten Hydroxyalkylacrylaten und Methacrylaten, wie sie in der US-PS 3 576 760 angegeben sind, z.B. Hydron-S, Gelatine, Polysaccharide und ähnliches»

Der erfindungsgemäße Augeneinsatz ergibt eine vollständig geregelte > Dosis über eine längere Zeit. Daher muß er ausreichend Arzneimittel enthalten, um die gewünschte Dosis über die Behandlungszeit hinweg aufrechtzuerhalten. Beispielsweise sollte zur Behandlung von Glaucom bei Erwachsenen die tägliche Dosis zwischen 25 und 1 000 mg PiIo-

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22Α398Θ

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carpin pro Tag liegen. Daher müßte ein Einsatz, der 7 Tage im Auge bleiben soll und 500 >ug Pilocarpin am Tag freigibt, 3,5 mg Pilocarpin enthalten·

Andere Einsätze, die verschiedene Mengen an Arzneimittel zur Anwendung über verschiedene Zeiträume enthalten und das Arzneimittel mit höherer oder geringerer Geschwindigkeit freisetzen, sind natürlich ebe^nfalls möglich/Beispiele für Dosen, die mit den erfindungsgemäßen Einsätzen verwendet werden können, sindi

Antibiotica wie

Polymixini 250 /Ug/Einsatz . Tag Sulfonamide wie

SuIfacetamid: 500 /Ug/^insatz . Tag Antivirenmittel wie

Idoxuridin: 5 /Ug/Einsatz . Tag Entzündungshemmende
Mittel wie

Hydrocortison-
· acetat oder Pred-

nieolon: 500 /Ug/Einsatz . Tag

Als allgemeine Regel enthalten die erf indunssgemäßen. Körper 1 /um bis 0,1 g des Arzneimittels.

Substanzen, die zur Verwendung als biologisch abbaubare, die Freisetzung3geschwindigkeit des Arzneimittels regelnde Mikrokapseln, Membranen und Matrices für die erfindungsgemäßen Augeneinsätze sowie als die Geschwindigkeit nicht bestimmende biologisch abbaubare innere Reservoire und Matrices verwendet werden können, sind Materialien, die nicht toxisch und mit dem verwendeten Arzneimittel verträglich

- 23 309813/0789 ^ßAD original

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sind, wobei ,das spezielle Material in Übereinstimmung mit den früher gemachten Bemerkungen bezüglich des Abbaus und der Freisetzungsgeschwindigkeit ausgewählt wird· Beispiele für Materialien, die für diese Strukturen verwendet werden können, sind:

1) Polyester

Polyester der allgemeinen Formel

-K)-(W)-CO-J-

und deren Gemische, wobei
W eine -GH₂-;

OH
oder ι 3 -Gruppe ist,

-CH-

Y einen solchen Wert hat, daß das Molekulargewicht des Polymers 4 000 bis 100 000 beträgt_o

Diese Polymere sind Polymerisation-Kondensationsprodukte einbasischer Hydroxysäuren der Formel

C_nH_2n(OH)COOH II

in der η einen Wert von 1 bis 2 hat, besonders Milchsäure und Glykolsäure. Ebenfalls geeignet sind Copolymere, aus Gemischen dieser Säure«, Die Herstellung von Polymeren der Formel I ist nicht Teil der Erfindung und es sind verschiedene Verfahren bekannt (Filachione, et al, Industrial and . Engineering Chemistry, Bd₀ 36, Hr. 3, S. 223-228, März 1944;

BAD ORIGINAL" ²⁴

_r,., 309813/0789

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Tsuruta, et al, Macromol. Chera., Bd. 75, S. 211-214 (1964) und US-PS 2 703 316, 2 668 162, 3 297 033 und 2 676 945). · ·

2) Vernetzte Gelatine

Gelatine wird bekanntlich erhalten durch selektive Hydrolyse von Collagen und umfaßt ein komplexes Gemisch hochmolekularer wasserlöslicher Proteine. Der Ausdruck "vernetzte Gelatine" bedeutet hier das Reaktionsprodukt von Gelatine" oder Gelatinederivaten mit einem Vernetzungsmittel, das mit den funktionellen Hydroxyl-, Carboxy I- oder Aminogruppen des Gelatinemoleküls reagiert, aber im wesentlichen nicht mit den .reptidbindungen des Gelatinemoleküls ο Das Produkt der Vernetzungsreaktion besitzt vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht von 20 bis 50 zwischen den Vernetzungen, während höhere Werte ebenfalls möglich sind. Die Reaktionsprodukte sind in dem Augenmilieu innerhalb einer längeren Zeit abbaubar»

Vernetzte Gelatinematerialien und ihre Herstellung sind bekannt. Der Grad-der Vernetzung der Gelatine hängt ab von den Herstellungs- und Verarbeitungsbedingungen und wirkt deutlich auf die biologische Abbaufähigkeit der Gelatine ein. Die Geschwindigkeit (und daher der Grad) der Vernetzung der Gelatine wird in erster Linie bestimmt von ' 1) der wirksamen Konzentration der vorhandenen reaktionsfähigen Gruppen, 2) der Reaktionszeit, 3) der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird und 4) dem pH-Y/ert des Reaktionsmediums.

Beispiele für Vernetzungsmittel sind Aldehyde wie Monoaldenyde, s.3_o Aldehyde mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Propanal, Acetaldehyd, Formaldehyd, Acrolein, Ürotonaldehyd, 2-lIydroxyadipaldeh,yd, Dialdchydo wie Gluxaraldehyri,

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Glyoxal, andere Aldehyde wie Stärkedialdehyd, Paraldehyd, Furfural und Aldehydbisulfit, Additionsverbindungen wie Aldehydbisulfit, Aldehydzucker z.B. Glucose, Lactose, Maltose und ähnliche, Ketone wie Aceton, methylolierte Verbindungen wie Dimethylolharnstoff, Trimethylolmelamin, "blockierte" methylolierte Verbindungen wie Tetramethoxymethylharnstoff, Melamin und andere Reagentien wie disubstituierte Carbodiimide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Epoxide wie Epichlorhydrin, Eponit 100 (Shell), Parabenzochinon, Dicarbonsäuren, z.B„ Oxalsäure, Disulfonsäuren, z.B. m-Benzoldisulfonsäure, Ionen mehrwertiger' Metalle, z.B. Chrom; Eisen-, Aluminium; Zink-und Kupferionen, Amine wie Hexamethylentetramin und wäßrige Peroxydisulfate (H.L. Needles, J. Polymer Science, Teil A-I, 5 (D 1 (1967).

Aldehyde und Ketone, besonders die Aldehyde und Ketone mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, wobei Formaldehyd als Vernetzungsmittel besonders bevorzugt ist.

Bestrahlung ist ein anderes geeignetes Mittel zur Vernetzung von Gelatine (Y. Tomoda and M. Tsuda, J. Poly. Sei., 54, 321 (1961).

Die reaktionsfähigen Hydroxyl-, Carboxyl- und Aminogruppen sind jeweils in der Gelatine in ungefähr einer Menge von 100, 75 und 5QnAg pro 100 g enthalten. Diese Mengen können als allgemeine Richtlinie zur Bestimmung der zu verwendenden Menge an Vernetzungsmittel dienen. Die jeweiligen Geschwindigkeiten für den biologischen Abbau werden jedoch, wie in den .ieispielen gezeigt, vorzugsweise experimentell bestimmt,, ZoB₀ können bei Verwendung von Formaldehyd als Vernetzungsmittel Konzentrationen von 0,01

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r- 26 - 1A-41 911

bis 60 Ge\7.-#, bezogen auf das Gewicht der Gelatine, verwendet werden sowie Reaktionszeiten von 0,1 h bin zu 5 Tagen und Temperaturen von 4,0 bis 35⁰G. Die genaue Kombination von Konzentration, Temperatur und Zeit wird bestimmt durch die gewünschte Lösungsgeschwindigkeit. Allgemeine Informationen über vernetzte Gelatine finden sich in Advances in Protein Chemistry, Bd. VI, Academic Press, 1951, "Cross Linkages in Protein Chemistry", John Bjorksten.

Diese Materialien werden nur als beispielhaft angesehen. Jedes biologisch abbaubare Material, das mit dem Arzneimittel verträglich und nicht toxisch ist und das die gewünschte Abbau- und I'reisetzungsgeschwindigkeit besitzt, kann ebenfalls verwendet werden. Die Polyester und vernetzten Gelatinen, die oben angegeben sind, sind als abbaubare und die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnde Materialien jedoch bevorzugt.

Materialien, die für die inneren Kerne und Matrices geeignet sind, die die Preiset Zungsgeschwindigkeit nicht bestimmen, sind solche, die mit dem Arzneimittel verträglich und für dieses stark durchlässig sind und verhältnismäßig schnell biologisch abgebaut werden können. Beispiele hierfür sind glycerinierte Gelatine, Collagen, Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure und Alkalimetallsalze von Alginsäure, Stärkephosphat, Stärke und Gelatine, lineare Polyacrylamide und Polymethacrylamide und ähnliche. Außerdem können die oben als geschwindigkeitsbestimmende Materialien erwähnten Substanzen ebenfalls verwendet werden als nicht geschwindigkeitsbestimnende Substanzen, solange ihre Durchlässigkeit für das Arzneimittel höher ist als diejenige des jeweils geschwindigkeitsbestimmenden Materials.

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Dao Arzneimittel kann auf verschiedene Weise in den Augeneinsatz eingebracht werden. Z.B₀ kann, wenn der Augeneinsatz in Form eines Behälters vorliegt, jedes der· bekannten Einkapselungs-,· Bindungs- und Überzugsverfahren oder deren Kombinationen angewandt.werden. Wenn der Augeneinsatz eine Matrix ist, in der das Arzneimittel dispergiert ist, kann er hergestellt werden durch Zusatz des Arzneimittels zu den Monomeren vor der Polymerisation durch Zugabe des Arzneimittels zu dem Polymer in flüssiger Form. Gießen oder Formen und Härten oder durch Imprägnieren des polymeren Materials, entweder vor oder nachdem dieses in die Form des Augeneinsatzes gebracht worden ist» Es können auch Laminierungsverfahren zur Herstellung des Einsatzes angewandt werden, wobei der Körper besteht aus einem Blatt des Kernmaterials, das zwischen zwei Blättern oder Folien vom äußere.n Material eingeschlossen ist. Um die Haftung zwischen den einzelnen Schichten zu erhöhen, kann der innere Kern perforiert oder erhaben sein. Wenn das Matrixmaterial eine Vielzahl von Reservoir-Mikrokapseln enthält, können diese mit dem Matrix bildenden Material vermischt werden, das in fester, halbfester oder flüssiger Form während des Yeriaischens vorliegt_o Wenn die Reservoirs im allgemeinen mit den Monomeren oder Prepolymeren, die zur Herstellung der Matrix, verwendet werden, verträglich sind, können die Reservoirs zu diesem frühen Zeitpunkt bei der Herstellung zugegeben werden und die Matrix in situ gebildet werden. Das Matrixmaterial, in dem die Reservoirs verteilt sind, kann durch Formen, Gießen, Pressen, Strangpressen oder ähnliche Verfahren in die gewünschte Form gebracht werden. Hierbei erhält man gut reproduzierbare Matrices einer genauen Zusammensetzung·

_Λ'_ΛΛ" BADORiGiNAL

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Das biologisch abbaubare, die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Material kann Weichmacher, Konservierungsmittel oder andere übliche Zusätze, die in üblichen

• ■ *

medizinischen Dosisformen enthalten sind, enthalten. Typische Weichmacher, die zur Verwendung für die erfindungs_ gemäßen Zwecke geeignet sind, sind pharmazeutisch verträgliche Weichmacher, wie sie üblicherweise verwendet werden, wieDiäthyladipat, Di-isobutyl-adipat, Di-n-hexyl-adipat, Di-isooctyl-adipat, Di-n-hexyl-azelat, Di-2-äthyl-hexylazelat, Äthylenglykol-dibenzoat, Acetyl-tri-n-butyl-citrat, epoxidiertes Sojabohnenöl, G-lycerin-monoacetat, Diäthylenglykol-dipelargonat, Propylen-glykol-diluarat, Iso-octylpälmitat, Tripheny!-phosphat und ähnliche. Außerdem können Bindemittel oder Mittel, die das Zerfallen erleichtern, zur Regelung oder Erleichterung des biologischen Abbaus des Einsatzes verwendet werden. Typische derartige liaterialien sind Glycerin, Dextrose, Sorbit, Mannit, Saccharose, Polyäthylenglykol, Monoglycerylester von Fettsäuren, Xthylcellulose, Stärke und ähnliche» Der verwendete Anteil des Mittels kann innerhalb weiter Grenzen variieren, je nach der gewünschten Zerfallsgeschwindigkeit sowie den Eigenschaften des verwendeten Arzneimittels. Im allgemeinen können ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 Gew.-Teile pro Gew.-Teil des Arzneimittels verwendet werden, je nach der Art des Zusatzes. Enzyme wie repsin, Trypsin und ähnliche können in das die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Material eingebaut werden, um die biologische Abbaugeschwindigkeit der Membran-oder Matrixmaterialien des Einsatzes, gegebenenfalls weiter zu regeln.

Wie oben diskutiert, sind die erfindungsgemäßen Augeneinsätze so gebaut, daß sie eine abgemessene Menge des Arzneimittels aus dem Reservoir an das Auge innerhalb

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einer längeren Zeit abgeben, und zwar in erster Linie durch einen geregelten Penetrations- oder geregelten Erosionsmechanismus. Die Geschwindigkeit des Durchgangs des Arzneimittels durch ein Material, oder eine gewählte Kombination von polymeren Materialien kann leicht bestimmt werden. Standardverfahren zur Bestimmung des Durohgangs von Arzneimitteln durch arzneimitteldurchlässige Materialien sind z„B. angegeben in Encyl. Polymer Science and Technology, Bd. 5 und 9, S. 65-85 und 795-807, 19b8 und der dort angegebenen Literatur.US-PS 3 279 996} Folkman und Edmonds, Circulation Research, 10:632, 1962, Folkman und Long, J. Surg. Res., 43s139» 1964; und Powers, J., Parasitology 51:53 (April 1965), Nr. 2 Teil 2.

Die Abbaugeschwindigkeit des Materials kann durch die in den Beispielen angegebenen Verfahren bestimmt werden oder sie kann durchgeführt werden mit Vorrichtungen, Wie der Vorrichtung zur Bestimmung der Zerfallsgeschwindig.ceit von Tabletten, die in Ü.S.Po XVII beschrieben ist, wobei simulierte Tränenflüssigkeiten verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Augeneinsätze sollen kontinuierlich biologisch abgebaut werden und über eine längere Zeit geregelte Mengen des Arzneimittels an das Auge abgeben, deh. innerhalb von Zeiträumen von 8 h bis zu 30 Tagen oder darüber« So wie der Einsatz das Arzneimittel freigibt, wird er selbst abgebaut. Im allgemeinen sind die'folgenden Abbaugeschwindigkeiten für das Material zufriedenstellend, wobei die genaue Auswahl der Abbaugeschwindigkeit von den oben abgegebenen Voraussetzungen abhängt₀

- - 30 -

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Typischer Abbau mg/Tag

Nicht geschwindigkeits- ' ·

bestimmendes Matrixmaterial 0,5-20

Geschwindigkeitsbe-

stimmendes Membran- oder

Matrixmaterial 0,1 - 15

Daa Einsetzen des Augeneinsatzes in den Augensack kann einfach dadurch erreicht werden, indem man den Körper auf die Fingerspitze auflegt oder mit ihr erfaßt oder mit einem entsprechenden Halter einer der verschiedenen üblicherweise verwendeten Arten zum Einsetzen oder Entfernen von Augenlinsen, künstlichen Augen und ähnlichem. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Indikatorfarbstoffes in dem Einsatz, der als visueller Nachweis/für die zur Verfügungstellung des Arzneimittels in dem Einsatz oder das Vorhandensein des Einsatzes selbst im Auge. Methylen blau oder irgendein geeigneter Farbstoff kann verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Augeneinsätze werden vorzugsweise unter Verwendung eines arzneimittel-und feuchtigkoitsundurchlässigen Verpackungsmaterials wie Folien lolylaminaten, z.B. Aluminiumfolie - Polyäthylenlaminaten, verpackt. Während die Einsätze entweder feucht oder trocken verpackt werden können, ist das letztere unerläßlich, wenn der biologische Abbau durch Lösung oder Hydrolyse erreicht wird. In solchen Fällen ist eine trockene Verpackung,z.B. Vakuumverpackung,erforderlich.

Die Augeneinsätze werden vorzugsweise vor dem Einsetzen in das Auges sterilisiert. Sterilisationsverfahren, wie Bestrahlung oder Behandlung mit Äthylenoxid können angewandt werden. Einzelheiten für diese und ähnliche Verfahren sind

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-■ 31 - 1A-41 911

angegeben in Remington's Pharmaceutical Sciences, Bd. XIV, 1970, S. 1501-1b18. - .

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, in denen alle Teile als Gew.-Teile angegeben sind, soweit nicht anders vermerkt.

Beispiel 1 ' ·

Augene-insätze aus vernetzter Gelatine, enthaltend Hydrocortison zur Behandlung von Augenentzündungen, wurden folgendermaßen hergestellt:

Ein Phosphatpuffer wurde hergestellt aus 1 1 destilliertem V/asser, 7,1 g Dinatriumhydrogenphosphat und 6,9 g Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat. Der pH-Wert betrug

■2.

6,8ο 0,9 g Glycerin wurden in 40 cm des Phosphatpuffers gelöst und 0,15 g Chlorbutanol unter Erhitzen und Rühren zugegeben. 9 g Gelatine (Atlantic Pharmagel 250 Bloom Type A USP) wurden langsam unter Rühren zu der wie oben hergestellten Pufferlösung bei 90⁰C zugegebene Die Gelatine kann auch zu der Pufferlösung zugegeben v/erden, nachdem sie auf Raumtemperatur abgekühlt ist und das Gemisch kann dann bis zur vollständigen Lösung auf 90° erhitzt werden.

3,1 g Hydrocortison (Galbiochem) und 10 /ul Tween 80 (Atlas, USP) wurden zusammen vermählen und in 5 cnr Phosphatpuffer suspendiert» Das entstehende Gemisch wurde sofort zu der Gelatinelösung unter Rühren zugegeben, die auf ungefähr 50⁰G abkühlte. Das entstehende Gemisch wurde gründlich 4 min gerührt bis die Temperatur auf 40 fiel und auf eine Folie aus Polyvinylchlorid aufgegossen. Mit dem Schaber wurde die Masse auf eine Dicke der nassen Schicht von ungefähr 1 mm (40 mils) ausgestrichen. Die Schicht trocknete bei Raum-

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temperatur innerhalb eines Tages.

Eine Lösung von 1 Gew.-^ formaldehyd wurde hergestellt durch Zugabe von 13,.1 g einer 38 #-igen Formaldehydlösung zu 487 g Phosphatpuffer (pH 6,8). Dieses Volumen reicht aus zur Vernetzung der oben hergestellten Menge des Films. Die Gelatinefilme wurden in diese gepufferte Formaldehydlösung für 20 min bei Raumtemperatur eingetaucht, schnell mit Wasser abgespült und 2 h in Eiswasser gelegt. Die Filme wurden aus dem Eiswasser entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur liegengelassen. Die Filme wurden zum Schneiden vorbereitet, indem man sie einige Minuten in Wasser tauchte. Aus den flexiblen Filmen wurden Einsätze in elliptischer Form geschnitten und einige Stunden bei laumtemperatur getrocknet und dann in einer Polyäthylenfolie laminiert. .. Die Augeneinsätze waren 11,5 Mm

lang und 0,5 mm dick. Beim Einsetzen in den Augensack des menschlichen Auges führte der Einsatz zu einer verhältnismäßig gleichmäßigen Freisetzung des Arzneimittels über eine Zeitdauer von 4 Tagen innerhalb der sich der Einsatz vollständig auflöste.

Beispiel 2

Die folgenden Versuche zeigen die Wirkung des Vernetzungsmittels der Konzentration und Zeit der Behandlung auf die Geschwindigkeit des biologischen Abbaus des Augeneinsatzes aus Gelatine.

Gelatinezubereitung:

18,0 g Pharmagel Bloom Type A
1,8 g Glycerin (Weichmacher)
0,3 g Chlorbutanol (Konservierungsmittel) 90cm·⁵ Phosphatpuffer (0,05m., pH 7,00)

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Hei einem typischen Herstellungsverfahren wurden die oben angegebenen Mengen von Glycerin und Chlorbutanol in der Pufferlösung gelöst. Die Gelatine wurde dann zugegeben und durch Erhitzen gelöst. Bs wurden Folien von einer Dicke von 390 bis 440 yum (17 - 19 mil) ausgezogen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Folien wurden von der Unterlage abgezogen und in eine Lösung eines Vernetzungsmittels bei 25⁰C unter den in Tabelle I und II angegebenen Bedingungen gegeben. Die Folien wurden aus der lösung entfernt und gewaschen bis eine chromotrope Säurelösung die vollständige Entfernung von überschüssigem Vernetzungsmittel anzeigte

Das Vernetzungsmittel kann auch vor dem Gießen der Folien mit der Gelatine vermischt werden.

Einsätze von 115 χ 4 mm wurden aus der Folie ausgestanzt und ihre biologische Abbaugeschwindigkeit bei 37⁰C

3 folgendermaßen bestimmte Ein Einsatz wurde in 5 cnr einer 0|05 m Phosphatpufferlösung, pH 7,0, gegeben. Nach einer bestimmten Zeit wurde der Einsatz entfernt und der Gelatinegehalt der Lösung spektrophotometrisch bestimmt. Dabei wurde die Absorbtion bei 230 mn als Maß für die Gelatinekonzentration genommen. Eine Reihe dieser Versuche wurde mit verschiedenen Zeiten durchgeführt, um die Abbaugeschwindigkeit des Einsatzes zu bestimmen.

A) Die Wirkung der Formaldehydkonzentration und der Behandlungszeit auf die Zeit bis zur vollständigen Lösung wurde bestimmt durch Anwendung der folgenden Vernetzungsbedingungen«.

- 34 -

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	- 34 - 1A-41	911	-	gen Lösung Ch)
	Tabelle I		5
	Behandlung mit Formaldehyd	Behandlungszeit Zeit bis zur voll-	51
Formaldehyd-	(h) ständi	91
konzentration	0,167	151
0,05	2,0	119
	7,0	16
	24,0	16
	5,0	197
1	0,083	221
2	0,167	241
	2,0	16
	7,0	48
	24,0	36
	0,083	46
2,5	0,167	96
	0,083	48
3	0,167	72
	0,250	104
	0,167	197
5	0,25	175
	0,67	221
	2,0	253
	5,0	49
	7,0	49
	24,0	55
	0,083	72
6	0,083	96
8	0,083	72
10	0,167	96
	0,250	197
	0,167	216
	0,250	216
	2,0	217
	5,0
	7,0
	24,0

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- 35 - 1A-41

Formaldehyd- Behandlungszeit Zeit bis zur voll-

konzentration · (h) ständigen Lösung

W (h)

20 0,167 96

- 0,250 168

0,670 ' 168

37 0,167 . 168

0,250 168

0,670 168

B) Die Wirkung der Glutaraldehydkonzentration und der Behandlungszeit auf die Zeit bis zur vollständigen Lösung der Folie (Tabelle II) ist im folgenden angegeben:

	Tabelle II	Zeit bis zur voll ständigen Lösung (H)
		78 42 42 334 192 358
Glutaraldehyd konzentration (?»)■	Behandlung mit G-lutaraldehyd
0,01 0,05 0,025	Behandlungszeit (h)
7 0,08.3 0,167 7,0 0,167 5,0

Beispiel 3

Das folgende Verfahren wurde angewandt, um die Freisetzungsgescliwindigkeit von Hydrocortison aus dem Augeneinsatz zu bestimmen.

Gelatinefolien, enthaltend 10 ^a/o Hydrocortisonacetat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Feststoffe, wurden herge-

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stellt. Augeneinsätze mit einem Oberflächenbereich von

1,1 cm wurden aus den Folien geschnitten, Die Einsätze _v _, . „ (Polyäthjleiiterephthalat)

wurden in offenmaschige Dacronpackungen/gegeoen, die an einem Draht in Kolben mit einer 0,9 ^-igen wäßrigen NaCl-Lösung bei 37⁰C hingen und verschiedene Zeiten gerührt. Am Ende der angegebenen Zeiträume wurden die Packungen in andere Kolben gegeben. Die Waschflüssigkeiten wurden für die Analyse aufbewahrt· ■

•Uie Salzlösungen wurden zweimal mit Diäthylather extrahiert. Der A'therauszug wurde bei 35⁰C zur Trpckne eingedampft. Der Rückstand wurde gewonnenen b cm Methanol gelöst, in eine 1 cm große Spektrophotometerzelle gegeben und mit Hilfe eines Cary-14-Spektrophotometers im Bereich vqn Λ= 250 nm bis λ= 235 nm untersucht· Die Absorptionen bei λ= 242 nm war proportional dem Hydrocortison^gehalt und stimmte mit einem Standard überein.

Man erhielt innerhalb der ersten 7 1/2 η die in der folgenden Tabelle angegebenen Werteι

Tabelle III

Zeit (h) gesamte freigesetzte Menge-. (ng)

1/2 175

1 1/2 470

2 1/2 750 4 1050 7 1/2 1500

Obwohl die FreisetZungsuntersuchungen nach 7 1/2 h abgebrochen wurden, zeigten die bei weiteren Versuchen erhaltenen Daten eine vollständige Freisetzung des Arzneimittels«

.. 37 -

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Beispiel 4

Es wurden die in vitro und in vivo Zeiten für den biologischen Abbau der entsprechend Beispiel 1 hergestellten vernetzten G-elatinematrices im Auge von Kaninchen als Funktion der Formaldehydkonzentration und der Behandlungszeit bestimmte Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben.

Formaldehydkonzentration

Tabelle	IV	> Entsprechender
Behandlungs	Zeit bis zum	in vitro Abbau
zeit (min)	vollständigen	(H)
	Abbau (h)	96
40	90
5	18
6	18	60
20	60	70
20	24	120
40	96	120 ·
20	96

Beispiel 5

Die folgenden Untersuchungen der Abbauzeit von Gelatinefolien, die mit Formaldehyd behandelt worden waren, wurden durchgeführt ο Formaldehyd vernetzte Gelatinefolien ohne Arzneimittel wurden entsprechend den in Tabelle IV angegebenen Bedingungen vernetzt._t Die Folien wurden in Eiswasser gespült, daraus entfernt, bei Raumtemperatur getrocknet und 4 h mit Ethylenoxid sterilisiert.

Die unten in Tabelle V angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die Polymerisationsreaktion von der Konzentration, Zeit und Temperatur abhängt.

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Tabelle V

iOrmaldehydvernetzunfl von Gelatine (ohne Arzneimittel)

A) Wirkung von /5CH07 und Reaktionszeit

Abbauzeit bei 37⁰C /HCHO7 Reaktionszeit Temperatur _tägliche Gesamt-

Abgabe

zeit

25°C 25°C 25°C 25 C

25C 25°C 25⁰C

Wirkung einer Erniedrigung der Beaktionstemperatur

0,25 %	20	min
0,50 1>	20	min
0,75 1>	20	min
0,1 *	20	min
0,25 #	60	min
0,50 fo	60	min
0,75 #	60	min

33	ί	3	Tage
19		5	Tage
7	,5 %	^1	Wp c he
7	,5 %	>1	Woche
25	t	4	Tage
5		^1	Woche
4		>1	Y/oche

Abbau bei 37 C

1,0 *
2,0 ή
2,0 °k

1/3 h
h
h

25°g

4,5⁰C

4,5⁰C

3 Tage

4 Tage

1 Woche

Beispiel 6

Die Abbauzeit für Hydrocortisonacetateinsatze wurde bestimmt als Funktion der Konzentrationen an Formaldehyd und Arzneimittel und der Reaktionstemperaturen und Zeiten.

Gelatine (Pharmacel A grade, Atlantic Gelatin)-Polien, enthaltend entweder 80 Gew.-#, bezogen auf das Trockengewicht Hydrocortisonacetat oder 60 Gew.-4» (Trockengewicht) Hydrocortisonacetat wurden hergestellt, indem man gut gerührte Aufschlämmungen des Arzneimittels in Gelatine auf eine Cellulosetriacetat-Oberfläche aufgoß· Stücke in dor Größe von Augeneinaätzen aus dieser Folie wurden mit Formaldehyd-

- 39 -

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-τ 39 - 1Α-41 911

lösungen bei den in Tabelle VI angegebenen Bedingungen vernetzt. Per pH-Wert betrug 7*0. Das gleiche Volumen von Formal'dehydlösung pro Menge des Films wurde in jedem Falle verwendet. Die Folien wurden dann in Eiswasser 18 h gewaschen, um überschüssiges Formaldehyd zu entfernen, bei Raumtemperatur getrocknet und 16h mit Ithylenoxid sterilisiert» Die Freisetzungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel und die Abbauzeit für den Einsatz wurden nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren bestimmt. Man erhielt die in Tabelle VI angegebenen Werte.

- 40 -

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Tabelle VI

Abbauzeiten für hydrocortisonacetathaltige Einsätze als Funktion der Formaldehyd- und Ar^neimittelkonzentr.ation der Reaktionstemperaturen und Zeiten

	#Arζnei-/#Ge1a mittel	tine Reak- tions- tempera- tur	Gesamtabbauzeit in Tagen Nach HCHO Behandlung von	1h 4 h	6 h 8 h
#HCHO	80/20 60/40 80/20	25°C 250C	i/3h	1-2 d 0,1 d	4 5+ 5 d "6+d
0,05 0,05 0,05	60/40 80/20	250C	1-2 d	6 d 4 1/3 d	6+d 6+d
0,25 0,25	60/40 80/20	25°C 250C	1-2 d	6+d	6+d
0,50 0,50	60/40 80/20	25°C	5 d	6+d 6+d	6+d
0,75	60/40 80/20	4,5°C 4,50C	6+d	0,1 d	5 d 6+d
0,25 0,25	60/40 80/20	4,50C 4,50C		6+d 4,3 d	5 d
0,50 0,50	80/20 80/20	4,50C 4,50C		6+d 6+d	6+d 6+d
0,75 1,0

^M 6+ d = die Einsätze hielten länger als 6 Tage als der Versuch abgebrochen wurde«

- 41 τ

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1A-41 911

	0,50 0,50	0C	Zeit	h h	: 18-24 24-29 42-47 Stunden	66-71	aus den
	0,75 0,75	25 25	1 1	h h	, 66 47 70	43
	0,50 0,50	25 25	1 1	h h	0 43 59	31	Gesamt- Abbau- zeit
	Beispiel 7	4,5 4,5	1			46 50	90-95 -
					34 7+d 7+d
Tabelle VII		35 7+d 7+d
	96 4 d 70 4 d
Hydrocortisonacetat-FreisetZungsgeschwindigkeiten
abbaufähigen Gelatineeinsätzen
Polymerisationsbedingungen Freisetzungs geschwindigkeit des Arznei mittels (/Ug/h) nach:
^Arznei- ^HCHO mittel
80 60
80 60
80 80

500 g Chloramphenicol mit einer Teilchengröße von 50 /um wurden mit einem Polyester umkapselt, der ein PoIyacrylsäurepolymer mit einem Molekulargewicht von 50 000 war und folgendermaßen hergestellt worden war: 250 g der Polyacrylsäure wurden in 2 1 Chloroform gelöst. Die Chloramphenicolteilchen wurden mit Polyacrylsäure unter Anwendung, der Wurster luftsuspensionstechnik überzogen« Die Überzugsdicke wurde zu 30 /um bestimmt.

Ein Phosphatpuffer wurde hergestellt durch Zugabe von 1 1 destilliertem Wasser zu 7,1 g Dinatriumhydrogenphosphat und 6,9 g Natriumdihydrogenphospliatmonohydrat. Der pH-V/ert wurde zu 6,8 bestimmt. Eine Lösung von 0,9 g Glycerin in 40 cm des Phosphatpuffers wurde hergestellt und 0,15 g

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- 42 ·

BAD ORIGINAL

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Chlorbutanol zugegeben und gelöst. 9 g Gelatine (Atlantic Pharmagel 250 Bloom Type A USP) wurden langsam zu der wie oben hergestellten Pufferlösung bei 90⁰C zugegeben.

3 g der Ghloramphenicolmikrokapseln wurden in der Gelatinelösung beim Abkühlen auf ungefähr 50⁰O dispergiert. Das Gemisch wurde auf eine Folie aus Polyvinylchlorid aufgegossen. Es wurde ein ungefähr 1 mia (40 mils) dicke Schicht gezogen. Die Schicht wurde 1 Tag bei Raumtemperatur getrocknet» Eine Lösung von 1 Gew.-?6 Formaldehyd wurde hergestellt durch Zugabe von 13_f1 g einer 38 #-igen Formaldehydlösung zu 487 g Phosphatpuffer (pH 6,8). Dieses Volumen

reichte aus zur Behandlung der wie oben hergestellten Menge der Folie bzw. der Schicht. Die Gelatineschicht wurde in diese gepufferte Formaldehydlösung 20 min bei Hauiatemperatur eingetaucht, schnell mit V/asser gespült und 2 h in -ßiswasser getaucht. Sie wurde aus dem Eiswasser entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann einige Minuten in Wasser getaucht und die Einsätze aus der flexiblen Folie mit einem elliptischen Lochstempel ausgestanzt und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Augeneinsätze waren 11,5 mm lang und 0,5 mm dick. Beim Einführen in den menschlichen Augensack gab der entstehende Einsatz kontinuierlich Chloramphenicol mit einer geregelten Geschwindigkeit über eine Zeitdauer von mehr als 3 Tagen ab und wurde anschließend im Auge vollständig abgebaut.

Beispiel 8

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei 3 g Epinephrinmikrokapseln mit einer mittleren Teilchengröße von 30 /um, die in einer Dicke von 10/um mitChplesterinpalmitat überzogen waren, anstelle der 3 g Chloramphenicolmikrokapseln des Beispiels 7 verwendet wurden. Beim Ein-

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führen, in das Auge setzte der wie oben hergestellte Einsatz das Arzneimittel kontinuierlich mit einer geregelten Geschwindigkeit über eine längere Zeitdauer frei und wurde anschließend im Auge vollständig abgebaute

Beispiel 9

Ein biologisch abbaubarer Augeneinsatz, enthaltend Chloramphenicol, wurde folgenderweise hergestellt: 1) Polymilchsäure wurde hergestellt aus dem cyclischen Lactid (R. K. Kulkarni, et al in J. of Biomed. Mater. Res« 5, 169-191 (1971).

2o 10 g des Polymers wurden in 100 cm Methylenchlorid gelöst»

3) 2,0 g Chloramphenicol wurden unter Rühren zugegeben. 4") Die Masse aus dem Polymer und dem Arzneimittel wurde auf einer Glasplatte ausgezogen. -Uie überzogene Platte wurde zunächst bei Raumtemperatur, dann bei 40 C getrocknet. 5) Aus der entstehenden Folie wurden kreisförmige Einsätze mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Dicke von 0,5 mm ausgestanzte Jeder Einsatz enthielt ungefähr 2,3 mg Chloramphenicol pro cm ο Beim Einsetzen in. das Auge von Affen wurde aus dem Einsatz das Arzneimittel kontinuierlich mit geregelter Geschwindigkeit über eine lange Zeit freigesetzt und anschließend der Einsatz im Auge vollständig abgebaut.

Beispiel 10

Ein biologisch abbaubarer Augeneinsatz, enthaltend Pilocarpin, wurde folgendermaßen hergestellt! 1) Polyglykolsäure wurde aus Hydroxyessigsäure hergestellt (US-PS 2 676 945) und mit Hilfe einer Carver Presse bei 24O⁰C und einem Druck von 1-410 kg/cm (20 000 psi) zu einer 75 /um (3,mil) starken Folie gepreßt.

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2) Eine Folie aus dem arzneimittelhaltigen Kern wurde hergestellt durch:

a) Lösen von 10 g Polyvinylalkohol (duPont Elvanol 52-22) in 90 ei⁵ destilliertem Wasser bei 70⁰C.

b) Abkühlen dieser Lösung und Zugabe von 20 g Pilocarpin in Form der freien Base unter Rühren.

c) Ausziehen dieser Lösung auf einer Glasplatte zu einer Filmdicke von 150 /um (6 mils) und Trocknen des Films bei Kaumtemperatur innerhalb von 24 h·

d) Ausstanzen von 4,5 mm großen Scheiben, die das Pilocarpin enthielten.

3) Die kreisförmigen Kerne wurden zwischen zwei PoIyglykolsäurenfolien, die wie oben hergestellt worden waren» gelegt, und in der Hitze bei 25O⁰C 1 see lang mit Hilfe eim kreisförmigen Stempels von 6 mm 0 versiegelt.

Beim Einsetzen in das Auge von Affen wurde aus dem Einsatz das Arzneimittel über eine lange Zeit freigesetzt und anschließend der.Einsatz vollständig biologisch abgebaut«

Patentansprüche

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Claims (1)

1. Patent a n>s ρ r ü c h e

   Ι»,/ Biologisch abbaubarer Augeneinsatz zur geregelten kontinuierlichen Verabreichung einer vorher bestimmten Dosis eines Arzneimittels an das Auge, gekennzeichnet durch einen oder mehrere Reservoirs des Arzneimittels, die verteilt sind innerhalb eines biologisch abbaubaren, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels regelnden Materials, das kontinuierlich den Fluß einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels aus dem Reservoir an das Auge mit einer geregelten Geschwindigkeit über eine lange Zeit abmißt, wobei der Einsatz ursprünglich eine solche Form besitzt, daß er in den Augensack eingesetzt und dort festgehalten werden kann und sich in dem Milieu des Auges gleichzeitig mit der Freisetzung oder zu einem Zeitpunkt nach der Freisetzung der vorher bestimmten Dosis des Arzneimittels auflöste - ·

   2o Augeneinsatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel in einem , Körper, aus einem biologisch abbaubaren, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bestimmenden'Material eingeschlossen ist.

   3β Augeneinsatz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Freisetzungsdauer 8 h bi3 30 Tage beträgt.

   - 46 -

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   4β Augeneinsatz nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel in einer
   Vielzahl von Reservoirs vorhanden ist, die in dem biologisch abbaubaren, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bestimmenden Matex-ial, verteilt sind, wobei die kontinuierliche Abgabe der therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels an das Auge in erster Linie durch einen geregelten Erosionsfreisetzungsmechanismus bestimmt wird.

   5· Augeneinsatz nach Anspruch 1 bis 4_f dadurch gekennzeichnet , daß das die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Material eine vernetzte Gelatine ist.

   6, Augeneinsatz nach Anspruch 1 bis 5$ dadurch gekennzeichnet , daß das die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Material eine mit einem Aldehyd
   oder Keton vernetzte Gelatine ist.

   7β Augeneinsatz nach Anspruch 1 bis 6, dadurch ge-

   kenn ze i c h η e t , daß das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bestimmende Material eine
   vernetzte Gelatine ist, die hergestellt worden ist durch
   Umsetzung von Gelatine mit 0,01 bis 60 Gew.-$ Formaldehyd, bezogen auf das Gewicht der Gelatine bei einer Temperatur
   von 0,4 bis 35⁰C innerhalb von 0,1 h bis zu 5 Tagen.

   8. Augeneinsatz nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel Epinephrin, Pilocarpin, Hvdrocortison, Hydrocortison-acetat, Idoxuridin, Tetracyclin, Polymixin, Gentamycin, Neomycin, Dexamethason und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat eines dieser Arzneimittel ist.

   - 47 -

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   9β Augeneinsatz nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß das die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Material ein Polyester der allgemeinen Formel

   -to—(W)—CO-f-

   in der W eine -GH₂— oder

   GH
   • Υ 3 Gruppe ist. oder ein Gemisch derartiger Ester ist

   CH— . '

   und Y einen solchen Wert besitzt, daß das Molekulargewicht des Polymers 4 000 bis 100 000 beträgt„

   1Oo Augeneinsatz nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel mit einem Material umhüllt ist, das die Löslichkeit des Arzneimittels in V/asser herabsetzte

   ill·' Augeneinsatz nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß das die Preisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bestimmende Material in Form einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten ist, die in dem Körper aus einer biologisch abbaubaren Matrix verteilt sind, die für das Arzneimittel leichter durchgängig ist als das die Geschwindigkeit bestimmende Material»

   62XXII

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