EP2729133A1

EP2729133A1 - Quellfähige manteltablette

Info

Publication number: EP2729133A1
Application number: EP12735119.5A
Authority: EP
Inventors: Christiane Schiller; Knut SEIDLITZ
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2011-07-07
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2014-05-14
Also published as: CA2845665A1; WO2013004813A1; JP2014518245A; CN103813787A; US20140242168A1; DE102011051653A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt peroral verabreichbare Arzneistoffabgabesysteme und Verfahren zur Herstellung von peroral verabreichbaren Systemen bereit, die einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern umgebende Hülle aufweisen, die einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug umfasst, der den zumindest den Mantel umgibt, wobei die Hülle mindestens eine Öffnung aufweist.

Description

Quellfähige Manteltablette

Die vorliegende Erfindung betrifft peroral verabreichbare Arzneistoffabgabe- systeme mit einer kontinuierlichen und lang anhaltenden Freisetzung des in dem Arzneistoffabgabesystem enthaltenen Arzneistoffs. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Arzneistoffabgabesysteme, die eine längere Verweildauer im Magen aufweisen.

Für eine Reihe von Arzneistoffen ist es wünschenswert, wenn diese nach peroraler Verabreichung der Arzneiform, die diesen Arzneistoff enthält, gleichmäßig und über einen längeren Zeitraum hinweg aus der Arzneiform freigesetzt werden. Insbesondere für Arzneistoffe, die zur Behandlung von Erkrankungen des Magens dienen oder die nur über ein relativ enges

Absorptionsfenster im Bereich des oberen Dünndarms resorbiert werden können, ist eine lang anhaltende und gleichmäßige Freisetzung im Magen oder Magen-Darm-Trakt therapeutisch vorteilhaft.

Das primäre klinische Ziel der Anwendung gastroretentiver Systeme, d. h. von Systemen, die eine längere Verweildauer im Magen haben, ist eine lang anhaltende und kontinuierliche Freisetzung des Arzneistoffes im Magen und damit die Möglichkeit der lokalen Therapie im Magen oder der Resorption im oberen Dünndarm. Eine lang anhaltende, kontinuierliche Arzneistoffresorption im Magen-Darm-Trakt erfordert eine kontinuierliche und gleichmäßige Freisetzung des Arzneistoffs aus dem Magen in den Dünndarm, da nur im Dünn- darm eine Resorption des Arzneistoffs stattfindet. Ein optimales Abgabesystem für Arzneistoffe sollte daher möglichst lange im Magen verweilen und den Arzneistoff im Magen kontinuierlich abgeben. Nur so kann der therapeutische Vorteil einer verzögert einsetzenden, gleichmäßigen und lang anhaltenden Wirkung erzielt werden. Zudem kann die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen verbessert werden, für die ein Absorptionsfenster im oberen Dünndarm existiert.

Die bekannten Arzneistoffabgabesysteme mit verlängerter Verweilzeit im Magen, die eine anhaltende und gleichmäßige Freisetzung des in ihnen enthaltenen Arzneistoffs im Magen-Darm-Trakt bewirken sollen, können auf Grundlage der ihrer verlängerten Verweildauer zugrunde liegenden

mechanischen Prinzipien in zumindest eine der folgenden Gruppen

eingeordnet werden:

Gruppe I: Arzneistoffabgabesysteme, die eine geringere Dichte als Wasser haben und auf dem Mageninhalt schwimmen;

Gruppe II: Arzneistoffabgabesysteme, die eine höhere Dichte als Wasser aufweisen und in den Korpus des Magens absinken; Gruppe III: expandierbare Arzneistoffabgabesysteme, die sich im Magen ausdehnen und deren Größe den Durchtritt durch den

Magenpförtner verhindert;

Gruppe IV: mukoadhäsive Arzneistoffabgabesysteme, die an der Magenwand haften bleiben;

Gruppe V: Arzneistoffabgabesysteme, die über pharmakodynamische oder ernährungsphysiologische Effekte die Entleerung des Magens hemmen; und

Gruppe VI: Arzneistoffabgabesysteme, die eine besondere Form aufweisen.

Für das Erreichen des primären klinischen Ziels bei der Anwendung gastro- retentiver Systeme ist eine Freisetzung des Arzneistoffs aus der Arzneiform mit einer Kinetik zumindest annähernd 0. Ordnung erforderlich. In der Arzneiformerforschung muss also ein System gefunden werden, dass sowohl gastro- retentiv ist, als auch unter den im Magen herrschenden variablen Umgebungsbedingungen eine konstante Freisetzungsrate aufweist. Das bedeutet, dass beispielsweise die Zusammensetzung des Mediums im Magen, dessen pH- Wert und dessen Volumen, als auch die Druckbelastungen und die hydrodynamischen Bedingungen, denen die Arzneiform im Magen ausgesetzt ist, keinen oder allenfalls einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Freisetzung des Arzneistoffs haben dürfen. Die Berücksichtigung der variablen

Umgebungsbedingungen ist insofern von Bedeutung, als dass bislang allein durch eine verlängerte Verweilzeit einer Arzneiform im Magen kein besserer therapeutischer Nutzen erzielt werden konnte. Nur bei adäquater Kontrolle der Anflutung des Wirkstoffs lassen sich gastroretentive Verabreichungssysteme therapeutisch gewinnbringend einsetzen.

In der Offenlegungsschrift EP 0 779 807 A1 wird eine Tablette mit einem Wirkstoff enthaltenden, erodierbaren Kern und einer weitgehend erosions- resistenten Umhüllung beschrieben. Die Umhüllung weist wenigstens eine Öffnung auf und der Kern reicht mit einem seiner Enden an die Öffnung heran. Durch die besondere Geometrie des Kerns nimmt seine Erosionsfläche mit zunehmender Entfernung von der Öffnung in der Umhüllung zu. Mit der Zunahme der Erosionsfläche wird den Folgen eines sich verlängernden

Diffusionsweges zwischen Erosionsfläche und Öffnung bei fortschreitender Erosion des Kerns entgegengewirkt und eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs aus der Tablette angestrebt.

Eine oral verabreichbare Darreichungsform, um einen Wirkstoff im Magen oder oberen Gastrointestinaltrakt kontrolliert freizusetzen, wird in der

WO 01/56544 A2 beschrieben. Diese Darreichungsform umfasst einen Kern mit einer ersten Polymermatrix, in der der Wirkstoff dispergiert ist, und einer Hülle aus einer zweiten Polymermatrix, die den Kern vollständig umgibt, die in Wasser quellfähig ist und deren Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer wesentlich geringer ist als das des Kerns. Die Darreichungsform zeichnet sich durch die Dicke der Hülle aus, die als Diffusionsbarriere die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Darreichungsform kontrolliert. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus dieser Darreichungsform soll eine Kinetik 0. Ordnung aufweisen.

Die Aufgabe, die der vorliegenden Erfindung zugrunde lag, war die Bereit- Stellung eines gastroretentiven Arzneistoffabgabesystems, mit dem sich die Anflutung des zu verabreichenden Arzneistoffs adäquat kontrollieren lässt und das den Arzneistoff über einen längeren Zeitraum in konstanter Rate freisetzt.

Die Aufgabe wird durch ein peroral verabreichbares Arzneistoffabgabesystem gelöst, das wenigstens einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern umgebende Hülle aufweist, die einen quellfähigen Mantel und einen

elastischen Überzug umfasst, der den Mantel umgibt, wobei die Umhüllung mindestens eine Öffnung aufweist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung peroral verabreichbarer Arzneistoff- abgabesysteme, die einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern umgebende Hülle aufweisen, die einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug umfasst, der den Mantel umgibt, wobei die Umhüllung mindestens eine Öffnung aufweist. Die Erfindung erstreckt sich ferner auf die Verwendung der peroral verabreichbarer Arzneistoffabgabesysteme, die einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern umgebende Hülle aufweisen, die einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug umfasst, der den Mantel, umgibt, wobei die Umhüllung mindestens eine Öffnung aufweist, zur Verabreichung mindestens eines Arzneistoffes sowie zur Behandlung von Erkrankungen.

In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein peroral

verabreichbares Arzneistoffabgabesystem, das einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern zumindest teilweise umgebende Hülle aufweist, die einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug umfasst. Der elastische Überzug umgibt den Mantel. Ferner weist die Hülle mindestens eine Öffnung auf, über die der im Arzneistoff enthaltenden Kern enthaltene

Arzneistoff an das Medium abgegeben werden kann, welches das

Arzneistoffabgabesystem umgibt. Gemäß einer Ausführungsform liegt das erfindungsgemäße Arzneistoffabgabe- system als so genannte Manteltablette im engeren Sinne vor, bei denen der Tablettenkern von einem Tablettenmantel umgeben ist. In einer bevorzugten Ausführungform ist der Tablettenkern bis auf die mindestens eine Öffnung in der Hülle vollständig von dem Tablettenmantel umgeben. Das kann bedeuten, dass der Arzneistoff enthaltende Kern bei diesen Ausführungsformen bis an die mindestens eine Öffnung in der Hülle heran reicht, so dass er mit dem Medium in Kontakt steht, welches das Arzneistoffabgabesystem umgibt. Das kann aber auch bedeuten, dass die Öffnung nicht nur in dem flexiblen Überzug vorhanden ist, sondern auch in dem quellfähigen Mantel vorhanden ist, so dass ein kurzer Kanal in der Hülle gebildet wird, über den der im Kern enthaltene Arzneistoff an das Medium abgegeben werden kann, welches das Arzneistoffabgabesystem umgibt. Also auch bei den Ausführungsformen, bei denen der Kern nicht bis an die Öffnung in dem elastischen Überzug der Hülle heranreicht, kann er mit dem Medium in Kontakt stehen, das das Arzneistoffabgabesystem umgibt.

Gemäß einer alternativen Ausführungsform des Arzneistoffabgabesystems ist der Kern nicht im Wesentlichen vollständig, das heißt bis auf die mindestens eine Öffnung in der Hülle, von dem Mantel umgeben, sondern in den Mantel eingebettet. Das bedeutet, dass der Arzneistoff enthaltende Kern von dem quellfähigen Material des Mantels wie von einer Wanne umgeben wird. Bei dieser Ausgestaltung stehen der quellfähige Mantel und der Arzneistoff enthaltende Kern an der Grundfläche des Kerns in Kontakt miteinander. Der quellfähige Mantel und der Arzneistoff enthaltende Kern stehen auch an den Seitenrändern des Arzneistoff enthaltenden Kerns miteinander in Kontakt. Die obere Fläche des Kerns wird jedoch nicht vom Mantel überdeckt. Auf diese Weise können die obere Fläche des Kerns und die Oberkante des Randes des wannenförmig geformten Mantels eine gemeinsame, sich in derselben Ebene erstreckende Fläche bilden. Das Arzneistoffabgabesystem kann bei diesen Ausführungsformen aber auch derart gestaltet sein, dass die obere Fläche der Kerns tiefer oder höher als die Oberkante des Randes des wannenförmig geformten Mantels liegen. Bei einer besonders bevorzugten Ausgestaltung erweitert sich das obere Ende des Randes des wannenförmig gestalteten Mantels nach innen, so dass die Oberkante des Randes des wannenförmig geformten Mantels den eingebetteten Kern umfasst und dadurch eine bessere Verbindung von Kern und Mantel ermöglicht. Die vorgenannten Ausführungsformen und deren Ausgestaltungen sind insbesondere für Arzneistoffabgabesysteme geeignet, bei denen der Arzneistoff enthaltende Kern von einer semipermeablen Membran umgeben ist, weil sich dadurch eine verbesserte Arzneistofffreisetzung erzielen lässt.

Der Arzneistoff enthaltende Kern ist im Magensaft löslich oder erodierbar, so dass der im Kern enthaltene Arzneistoff an den Magensaft abgegeben werden kann. Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems ist der Arzneistoff enthaltende Kern ein gepresster Kern. Das bedeutet, dass der Arzneistoff enthaltende Kern durch Pressen eines Pulvers oder Granulats hergestellt wurde, das aus den Inhaltsstoffen des Kerns besteht, also dem Arzneistoff und den pharmazeutischen Hilfsstoffen, die die physikalischen, chemischen und physiko-chemischen Eigenschaften des Kerns wesentlich mitbestimmen. In einer alternativen Ausführungsform ist der Arzneistoff enthaltende Kern ein gegossener Kern. Das heißt, der Arzneistoff und gegebenenfalls erforderliche pharmazeutische Hilfsstoffe werden mit einem geschmolzenen Matrixmaterial vermischt und in Gussformen gefüllt, wo sie zu den Kernen erstarren. Bei bevorzugten Ausführungsformen weist der Kern die Form eines Zylinders oder eines Prismas auf, besonders bevorzugt die Form eines Prismas mit dreieckiger Grundfläche oder einer im Wesentlichen dreieckigen Grundfläche. Das bedeutet, dass der Kern bei Aufsicht drei Seitenkanten aufweist, die durch drei Seiten miteinander verbunden sind, von denen jede gerade, konvex geformt oder konkav geformt sein kann. Bei der dreieckigen Grundfläche kann es sich um eine Grundfläche handeln, die einem gleichschenkligen oder einem gleichseitigen Dreieck entspricht. Auch bei Seitenansicht des Kerns kann dessen Oberseite und/oder dessen Unterseite gerade, also plan, konkav oder konvex geformt sein. Die dreieckige oder im Wesentlichen dreieckige

Grundform des Kerns bietet den Vorteil einer präzisen Ausrichtung des Kerns in dem Arzneistoffabgabesystem, so dass zumindest eine Seitenkante des Kerns unterhalb einer Öffnung in der Hülle positioniert ist, damit der Kern über die zumindest eine Seitenkante Kontakt zu dem Medium hat, das das

Arzneistoffabgabesystem umgibt. Bei alternativen Ausführungsformen stehen zwei der drei Seitenkanten oder alle drei Seitenkanten mit dem Medium in Kontakt, dass das Arzneistoffabgabesystem umgibt. Das bedeutet, dass das Arzneistoffabgabesystem zwei beziehungsweise drei Öffnungen in der den Kern umgebenden Hülle hat, wobei die zwei beziehungsweise drei

Seitenkanten unmittelbar mit je einer der Öffnungen in Kontakt stehen.

Die dreieckige oder im Wesentlichen dreieckige Grundform des Kerns bietet zusätzlich den Vorteil, insbesondere für die Verabreichung eines hydrophilen Arzneistoffs, dass in optimaler Weise die Abnahme der Arzneistofffreisetzung aufgrund der zunehmenden Diffusionsstrecke zwischen Freisetzungsfront und Öffnung durch eine Vergrößerung der Freisetzungsfläche kompensierbar ist, um eine gleichbleibende Freisetzungsrate des Arzneistoffs aus dem

Arzneistoffabgabesystem zu realisieren. Durch die Verwendung von Kernen mit konkav und/oder konvex geformten Seiten kann die ist eine besonders feine Steuerung der Arzneistofffreisetzung möglich.

Das Matrixmaterial des Kerns, in dem der Arzneistoff und gegebenenfalls pharmazeutische Hilfsstoffe verteilt, gelöst oder dispergiert wird, ist zumindest im Magensaft löslich oder erodierbar. Bevorzugte Matrixmaterialien für den Kern sind aus der Gruppe ausgewählt, die Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid , Polyacrylate,

Polymethacrylate, Polylaktide, Polyglykolide, Polyalkylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylpyrrplidon, Macrogolycerol- fettsäureester, Cellulosen, Cellulosederivate, Stärke, Stärkederivate und deren Mischungen umfasst.

Dem Grunde nach kann der Kern für das erfindungsgemäße Arzneistoff- abgabesystem jeden beliebigen, oral verabreichbaren Arzneistoff enthalten. Gemäß besonderen Ausführungsformen kann der Kern des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems mindestens einen Arzneistoff enthalten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die Ampicillin, Digoxin, Ketoconazol, Fluconazol, Griseofulvin, Itraconazol, Miconazol, Metforminhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Captopril, Lisinopril, Erythromycinlactobionat,

Ranitidinhydrochlorid, Sertralinhydrochlorid, Ticlopidinhydrochlorid, Baclofen, Amoxicillin, Cefuroximaxetil, Cefaclor, Clindamycin, Levodopa, Doxifluridin, Thiamphenicol, Tramadol, Fluoxetin-Hydrochlorid, Ciprofloxacin, Bupropion, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin, Azithromycin, Cinnarizin, Ceftazidim, Aciclovir, Valaciclovir, Ganciclovir, Cyclosporin, Paclitaxel,

Topiramat, Oxpentifyllin, Bromcryptinmesylat, Physostigmin, Pyridostigmin- bromid, Rivastigmin, Dihydroergotamin, Propranolol, Oxyprenolol, Metropolol, Timolol, Sotalol, Benazepril, Cimetidin, Furosemid, Hydrochlothiazid, Sulindac, Diclofenac, Flurbiprofen, Ketoprofen, Indomethazin, Acetylsalicylsäure, Dexamethason, Budesonid, Beclomethason, Flucticason, Tioxocortol, Östradiol, Cyclosporin, Theophyllin, Salbutamol, Isosorbiddinitrat, Isosorbid- monitrat, Nifedipin, Nimodipin, Diltiazem, Atenolol, Cimetropiumbromid,

Chinidin, Verapamil, Procainamid, Lidokain, Methotrexat, Tamoxifen,

Cyclophosphamid, Mercaptopurin, Etoposid, Ergotamin, Glibenclamid,

5-Hydroxytryptamin, Metkephamid, Misoprostol, Prednisolon, Metoclopramid, Pentoxyfillin, Diazepam und Cisaprid umfasst. Es können auch mehrere

Arzneisstoffe in einem Kern enthalten sein.

Der Kern des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems kann zudem einen weiteren oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfassen. Es können beispielsweise Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Tenside, Füllstoffe,

Weichmacher, Hydrophilierungsmittel, Pigmente, Substanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Fließregulierungsmittel, Formtrennmittel und Schmiermittel zugesetzt werden. Ebenfalls kann der Kern wenigstens eine hygroskopische Substanz aufweisen. Bevorzugt wird die hygroskopische Substanz aus der Gruppe bestehend aus Natriumchlorid und Calciumchlorid ausgewählt.

In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen

Arzneistoffabgabesystems ist der Kern von einer semipermeablen Membran umgeben. Die semipermeable Membran weist zumindest eine Öffnung auf, wobei die zumindest eine Öffnung in der semipermablen Membran mit der zumindest einen Öffnung in der Hülle in Verbindung steht, so dass der Kern mit dem Medium, das das Arzneistoffabgabesystem umgibt, in Kontakt steht. Mit Hilfe der semipermeablen Membran kann der Zutritt von Magensaft zum Kern gesteuert werden.

Vorzugsweise ist die semipermeable Membran ein Überzug, der aus einem Material aufgebaut ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amylosetriacetat, Acetaldehyd- dimethylacetat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatdimethaminoacetat, Celluloseacetatethylcarbonat,

Celluloseacetatchloracetat, Celluloseacetatethyloxalat, Celluloseacetat- methylsulfonat, Celluloseacetatbutylsulfonat, Celluloseether, Celluloseacetatpropionat, Poly(vinylmethyl)ether-Copolynneren, Celluloseacetat- diethylaminoacetat, Celluloseacetacetat, Celluloseacetatlaurat,

Methylcellulose, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Triacetat des Gummi arabicum, Celluloseacetat mit acetylierter Hydroxyethylcellulose, hydroxyliertes Ethlyenvinylacetat, polymere Epoxide, Copolymere eines Alkylenoxyds und Alkylglycidethylether.

Weitere Hilfsstoffe wie Weichmacher oder Pigmente können enthalten sein.

Bei dieser Ausführungsform erstreckt sich die mindestens eine Öffnung auch über die semipermeable Membran hinweg bis zum Kern. Das bedeutet, dass bei dieser Ausführungsform auch die semipermeable Membran eine Öffnung aufweist.

Diese Ausführungsform bietet besondere Vorteile, insbesondere für die Verabreichung von hydrophoben oder schlecht in Wasser löslichen

Arzneistoffen, denn mit Hilfe der semipermeablen Membran kann der Zutritt von Wasser oder Magensaft zum Arzneistoff enthaltenden Kern kontrolliert und so ein Ausfällen des Arzneistoffs in dem Arzneistoffabgabesystem verhindert werden, wenn der Kern erodiert oder in Lösung geht. Die Einteilung in schlecht in Wasser lösliche und gut in Wasser lösliche

Arzneistoffe wird entsprechend den Richtlinien für die Industrie (Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER) vom August 2000) vorgenommen. In dieser Richtlinie wird die Löslichkeit wie folgt definiert (Seite 2): Die Grenze für eine Löslichkeitskiasse basiert auf der höchsten Dosisstärke eines Produkts mit sofortiger Freisetzung, welches Gegenstand eines Biowaivers (Arzneimittel, bei dem auf eine Bioäquivalenzstudie verzichtet werden kann) ist. Ein Arzneistoff wird als sehr gut löslich angesehen, wenn die höchste Dosisstärke in 250 ml oder weniger eines wässrigen

Mediums über einen pH-Bereich von 1 bis 7,5 löslich ist. Die

Volumenschätzung von 250 ml ist von gebräuchlichen Vorschriften für

Bioäquivalenzstudien abgeleitet, die eine Verabreichung eines Arzneistoffs an nüchterne Freiwillige mit einem Glas Wasser (etwa 8 Unzen) vorgeben. (Im englischen Original:„A- Solubility

The solubility class boundary is based on the highest dose strength of an IR product that is the subject of a biowaiver request. A drug substance is considered highly soluble when the highest dose strength is soluble in 250 ml or less of aqueous media over the pH ränge of 1 -7.5. The volume estimate of 250 ml is derived from typical BE study protocols that prescribe administration of a drug product to fasting human volunteers with a glass (about 8 ounces) of water."). Das erfindungsgemäße Arzneistoffabgabesystem weist eine Hülle auf, die einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug aufweist. Der Mantel besteht aus einem quellfähigen Material oder einer quellfähigen Materialmischung, die mindestens ein quellfähiges Material enthält. Das quellfähige Material ist vorzugsweise eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cellulose-Polymeren und ihren Derivaten, Polysacchariden und ihren Derivaten, Polyalkylenoxiden, Polyethylenglycolen, Chitosan,

Polyvinylalkoholen, Xanthangummi, Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, Polyvinylpyrrolidonen, Stärke und Stärke-basierten Polymeren, Maltodextrinen, Poly(2-ethyl-2-oxazolinen), Poly(ethylenaminen), Polyurethan-Hydrogelen, vernetzten Polyacrylsäuren und ihren Derivaten, Hydrocolloiden, Alginaten einschließlich Natrium- und Calciumalginat und Tonerden.

Bevorzugte Derivate von Cellulosepolymeren sind Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose und mikrokristalline Cellulose.

Besonders bevorzugte Beispiele für Polyalkylenoxide, die in der

erfindungsgemäßen Manteltablette verwendet werden können, sind

Poly(ethylenoxid) und Poly(propylenoxid). Poly(ethylenoxid) ist ein lineares Polymer aus unsubstituiertem Ethylenoxid. Poly(ethylenoxid)-Polymere mit durchschnittlichen Molekulargewichten von etwa 300.000 g/mol und höher sind bevorzugt.

Für die Herstellung der Mantelschicht können zusätzlich weitere geeignete Hilfsstoffe eingesetzt werden, wie beispielsweise Fließregulierer, Schmier- oder Gleitmittel, Füllstoffe, Bindemittel und/oder Trennmittel. Als Füllstoffe können Stärkederivate, Zucker wie Sucrose oder Glucose,

Zuckeraustauschstoffe wie Xylitol oder Sorbitol verwendet werden. Besonders bevorzugt werden Lactose oder mikrokristalline Cellulose verwendet. Als Bindemittel können Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Methylcellulose,

Ethylcellulose, Gummi arabicum, Traganth, Polyethylenglykol, Stärkederivate verwendet werden. Einsetzbare Gleitmittel sind Magnesiumstearat,

Calciumstearat, Calciumbehenat, Glycerinmonostearat, Stearinsäure und ihre Salze, Wachse, hochdisperses Siliciumdioxid und hydrierte Pflanzenfette. Ferner können Stoffe zum Einsatz kommen, die den pH-Wert lokal

beeinflussen können, wie beispielsweise Zitronensäure oder Algedrat.

Ebenfalls kann die Mantelschicht wenigstens eine hygroskopische Substanz aufweisen. Bevorzugt wird die hygroskopische Substanz aus der Gruppe bestehend aus Natriumchlorid und Calciumchlorid ausgewählt. Der Vorteil eines quellfähigen Mantels besteht darin, dass das Arzneistoff- abgabesystem nach peroraler Verabreichung im Magen durch den sich darin befindlichen Magensaft aufquillt und somit an Volumen zunimmt. Vorzugsweise weist das Arzneistoffabgabesystem vor der Verabreichung einen Durchmesser im Bereich von mindestens 5 mm, vorzugsweise einen Durchmesser von mindestens 8 mm, und besonders bevorzugt von mindestens 10 mm auf. Der Durchmesser des Arzneistoffabgabesystems beträgt vorzugsweise nicht mehr als 20 mm auf, besonders bevorzugt nicht mehr als 15 mm, und ganz besonders bevorzugt nicht mehr als 13 mm. Das Arzneistoffabgabesystem weist vor seiner Verabreichung vorzugsweise eine Höhe im Bereich von 6 bis 1 1 mm auf.

Nach Quellung im Magen oder in einem Freisetzungsmedium wird der

Quellungsindex bestimmt. Dieser wird aus der Änderung der Masse der Tablette zur Zeit t (m_t) nach Flüssigkeitsaufnahme im Verhältnis zur

Ausgangsmasse (m₀) ermittelt:

m_t - m₀

Quellungsindex = .

m₀

Vorzugsweise weist die Manteltablette nach 4 Stunden einen Quellungsindex >2 besonders bevorzugt >4 auf.

Durch diese Vergrößerung kann das Arzneistoffabgabesystem den Magen erst mit erheblicher zeitlicher Verzögerung verlassen, weil es im gequollenen Zustand den Magenausgang nicht passieren kann. Die Verweildauer eines derartigen Arzneistoffabgabesystems im Magen, während der in dem

Arzneistoffabgabesystem enthaltene Arzneistoff freigesetzt werden kann, ist verglichen mit nicht quellfähigen Darreichungsformen deutlich verlängert. Das erfindungsgemäße Arzneistoffabgabesystem weist ferner einen

elastischen Überzug auf, der den Mantel mit Ausnahme der Öffnung(en), mit der/denen die Hülle versehen wird, umgibt. Die Aufgabe dieses Überzugs besteht darin, ein vorzeitiges Erodieren des Mantels und eine Desintegration des Arzneistoffabgabesystems zu verhindern. Der Überzug muss elastisch sein, damit das Arzneistoffabgabesystem sein Volumen im Magen vergrößern kann.

Vorzugsweise weist der Überzug eine Zugfestigkeit im Bereich von 8 bis 50 kg/mm², besonders bevorzugt im Bereich von 8 bis 40 kg/mm², jeweils bestimmt nach DIN 53504 bei 23°C/53 % relative Feuchte. Vorzugsweise weist der Überzug eine Reißdehnung im Bereich von 50 bis 500 % auf, besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 450 %, jeweils bestimmt nach DIN 53504 bei 23°C/53 % relative Feuchte. Die Wahl der Zugfestigkeit bzw. der Reißdehnung in den vorstehend genannten Bereichen stellt sicher, dass die Überzugsschicht ausreichend dehnbar und elastisch ist, um bei der Ausdehnung der

Mantelschicht nicht zu zerreißen, und gleichzeitig der Manteltablette

ausreichend Stabilität verleiht. Vorzugsweise basiert die Überzugsschicht auf einem Material, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseethern, beispielsweise Hydroxypropyl- methylcellulose oder Ethylcellulose, Celluloseestern, beispielsweise

Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetatpropionat,

Polyacrylaten und Polymethacrylaten, beispielsweise die im Handel unter den Warenzeichen Eudragit® RS, Eudragit® RL oder Eudragit® NE erhältlichen Produkte, Polyvinylderivate, wie beispielsweise Polyvinylalkohol-Polyether- Pfropfcopolymere, Polyvinylacetate, wie beispielsweise die im Handel unter dem Warenzeichen Kollicoat® SR 30 D erhältliche wässrige Dispersion von Polyvinylacetat, Copolymerisate aus Polymethylvinylether und Malonsäure oder deren Ethyl-, Isopropyl- und n-Butylester, beispielsweise die im Handel unter dem Warenzeichen Gantrez® AN erhältlichen Produkte.

Besonders bevorzugt basiert die Überzugsschicht auf wenigstens einem Polyvinylacetat. Das Polyvinylacetat, das vorzugsweise als wässrige

Dispersion verwendet wird, kann durch polymere Schutzkolloide stabilisiert sein. Als Schutzkolloid eignet sich bevorzugt Polyvinylpyrrolidon (PVP), besonders bevorzugt PVP K20 bis K40, insbesondere K30. Der auch als Eigenviskosität bezeichnete K-Wert stellt eine in der Kunststoffindustrie übliche Klassifikation dar und steht in direktem Zusammenhang mit der mittleren molaren Masse des Polymers. Der K-Wert wird über Viskositätsmessungen von Polymer-Lösungen bestimmt und kann im technischen Bereich zur

Bestimmung der molaren Masse von Polymeren verwendet werden, denn der K-Wert ist bei konstanten Messbedingungen, hinsichtlich Lösungsmittel, Lösungsmittelkonzentration und der Temperatur, nur abhängig von der mittleren molaren Masse der untersuchten Polymere. Er wird über die

Beziehung K-Wert = 1000 / nach der Fikentscher-Gleichung berechnet, in der r\_r = relative Viskosität (dynamische Viskosität der Lösung/dynamische

Viskosität des Lösungsmittel) und c = Massenkonzentration an Polymer in der Lösung in g/cm³ bedeuten. Die Fikentscher Gleichung lautet:

1 ,5 lg r_tr - 1 ±. Jl + {| + 2 l,51g )^■ l,51g??._r

K = 1000 · k = 1000

150 + 300c

Damit lässt sich aus dem K-Wert indirekt auf den Grad der Polymerisation und damit die Kettenlänge des Polymers schließen.

Das Schutzkolloid wird vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Menge der Vinylacetatmonomeren, eingesetzt.

Weiterhin kommen aber alkylierte, hydroxyalkylierte oder carboxyalkylierte Cellulosen bzw. Stärken wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylstärke sowie Polyvinylalkohole und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymere als Schutzkolloide in Betracht.

Ein ganz besonders bevorzugtes Material für die Herstellung des Überzugs ist eine wässrige Polyvinylacetat-Dispersion, enthaltend 27 Gew.-%

Polyvinylacetat, die mit 2,7 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 0,3 Gew.-%

Natriumdodecylsulfat stabilisiert ist. Ein derartiges Material ist beispielsweise unter dem Handelsnamen Kollicoat®SR 30 D kommerziell von der Firma BASF, Ludwigshafen, DE, erhältlich. Der bevorzugte Überzug weist zudem einen Gehalt an Weichmacher auf, besonders bevorzugt Triethylcitrat

(Citronensäuretriethylester). Triethylcitrat sollte in dem Überzug in einer Menge von zwischen 2 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht des

Überzugs, enthalten sein. Ein besonders bevorzugter Überzug weist einen Gehalt von 87,09 Gew.-% Polyvinylacetat, 8,71 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 0,97 Gew-% Natriumdodecylsulfat und 3,23 Gew.-% Triethylcitrat auf.

Darüber hinaus können dem Überzug geeignete Hilfsstoffe beigefügt sein, mit denen die Eigenschaften der Überzüge beeinflusst werden können. Als

Hilfsstoffe kommen beispielsweise Weichmacher, Netzmittel oder Pigmente in Frage. Als Weichmacher können beispielsweise Ester wie Triethylcitrat, Triacetin, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutyltartrat, Diethylsebacat, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dioctylphthalat, Rizinusöl, Sesamöl,

Glycerintriacetat, Glycerindiacetat, höhere Alkohole, beispielsweise Glycerin oder 1 ,2-Propylenglykol, oder Polyether, beispielsweise Polyethylenglykole, verwendet werden. Die Weichmacher eignen sich insbesondere zur Einstellung der gewünschten Reißdehnung. So lässt sich durch Zugabe von

Weichmachern die Reißdehnung der Überzugsschicht deutlich erhöhen.

Geeignete Netzmittel sind zum Beispiel PEG-400-Stearat, Sorbitanmonooleat und PEG-Sorbitanmonooleat. Geeignete Pigmente sind beispielsweise

Titandioxid und Eisenoxide. Durch den Einsatz derartiger Hilfsstoffe können die Eigenschaften der Überzüge beeinflusst werden, da die mechanischen

Eigenschaften wie Flexibilität, Elastizität, Sprödigkeit und Festigkeit

Vorzugsweise weist der Überzug eine Stärke im Bereich von 1 mg/cm² bis 10 mg/cm² auf, besonders bevorzugt im Bereich von 2 mg/cm² bis 6 mg/cm².

Ein elastischer Überzug, insbesondere auf Basis von Kollicoat®SR 30 D ist hinreichend elastisch, um das Quellen des Arzneistoffabgabesystems im Magen zu gewährleisten, aber dennoch widerstandsfähig genug, um durch die mechanische Belastung im Magen nicht zerstört zu werden. Durch den elastischen Überzug wird der Mantel auch im gequollenen Zustand in Form gehalten. Ohne den elastischen Überzug würde der Mantel bei zunehmender Quellung desintegrieren. In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung peroral verabreichbarer Arzneistoffabgabesysteme, die mindestens einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern umgebende Hülle aufweisen, welche einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug umfasst, der den Mantel umgibt, wobei die Hülle mindestens eine Öffnung aufweist. Der Arzneistoff enthaltende Kern kann selbstverständlich auch mehrere Arzneistoffe enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

a) Herstellen eines Arzneistoff enthaltenden Kerns,

b) Versehen des Arzneistoff enthaltenden Kerns mit einem quellfähigen

Mantel,

c) Beschichten des quellfähigen Mantels mit einem elastischen Überzug, und d) Versehen der Hülle mit mindestens einer Öffnung. Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Kern durch Verpressen einer Mischung der Inhaltsstoffe des Kerns hergestellt.

Hierfür werden die Inhaltsstoffe des Kerns miteinander vermischt und die resultierende Mischung zu Kernen gepresst. Dieses Vorgehen hat den Vorteil, dass die Inhaltsstoffe keiner thermischen Belastung ausgesetzt werden müssen. Dazu können die wirkstoffhaltigen Kerne auf konventionellen

Tablettenpressen des Exzenter- oder Rundläufertyps aus Pulver oder Granulat gepresst werden. Die Herstellung der Kerne auf einer Exzenterpresse kann mit einem schildförmigen Stempelwerkzeug erfolgen.

Bei einer alternativen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Kern durch Gießen einer aus den Inhaltsstoffen des Kerns

bestehenden Schmelze hergestellt. Hierfür wird das Matrixmaterial des Kerns geschmolzen und der Arzneistoff sowie optional zusätzliche Hilfsstoffe in dem geschmolzenen Matrixmaterial gelöst oder dispergiert. Die noch flüssige oder viskose Masse wird in Gießformen gefüllt und man lässt sie dort zu den Kernen erstarren, bevor die Kerne zur weiteren Verwendung aus ihren Gießformen genommen werden. Diese Ausführungsform hat den Vorteil, dass der

Arzneistoff molekular dispers in dem Matrixmaterial des Kerns verteilt werden kann, um so eine möglichst gleichförmige Freisetzung des Arzneistoffs über die gesamte Freisetzungsdauer zu erreichen.

In einer weiteren, alternativen Ausführungsform wird der Arzneistoff

enthaltende Kern mit Hilfe eines Schmelzextrusionsverfahrens hergestellt. Dazu wird eine Mischung aus mindestens einem Polymer, mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff sowie Hilfsstoffen geschmolzen und mithilfe eines Extruders stabil in Form gebracht, nämlich in die Form, die der Arzneistoff enthaltende Kern des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems aufweisen soll. Die Vorteile einer Herstellung von Kernen mittels

Schmelzextrusion liegen darin, dass die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs, z.B. eines Wirkstoffs der im Magensaft schlecht löslich ist, verbessert werden kann. So lässt sich eine durch das Polymer stabilisierte feste Dispersion aus einem kristallinen Wirkstoff herstellen. Die Größe der einzelnen Wirkstoffpartikel kann bis auf die molekulare Ebene reduziert werden, wodurch deren Löslichkeit enorm gesteigert wird. Weitere Vorteile bestehen darin, dass die

Schmelzextrusion ein wirtschaftliches, umweltfreundliches und schnelles, kontinuierliches Verfahren ist.

In einem zusätzlichen, optionalen Schritt, wird der Kern nach seiner

Herstellung mit einer semipermeablen Membran umgeben, bevor er mit dem quellfähigen Mantel versehen wird. Um die Freisetzung des Arzneistoffs aus dem Kern und dem Arzneistoffabgabesystem zu ermöglichen, wird auch die semipermeable Membran mit mindestens einer Öffnung versehen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung des

Arzneistoffabgabesystems wird das Arzneistoffabgabesystem mit der mindestens einen Öffnung versehen, nachdem der Mantel mit dem elastischen Überzug versehen wurde. Hierbei wird die Hülle und die gegebenenfalls vorhandene semipermeable Membran in einem Arbeitsschritt mit der mindestens einen Öffnung versehen.

Für das Versehen des Arzneistoff enthaltenden Kerns mit einem quellfähigen Mantel wird gemäß einer besonderen Ausführungsform ein Teil des

Mantelmaterials einer jeden Tablette, vorzugsweise die Hälfte des Mantelmaterials einer jeden Tablette, in die Matrize einer Tablettenpresse gegeben, vorzugsweise einer Exzenterpresse oder einer Manteltablettenpresse, die in der Lage ist, die Kerne sehr präzise in die gewünschte Position in mit Pulver oder Granulat teilbefüllte Matrizenöffnungen zu positionieren und mit weiterem Pulver oder Granulat zur Manteltablette zu pressen. Das Mantelmaterial kann als Granulat oder Pulver vorliegen. Nachdem der Kern auf das in die Matrize gegebene Mantelmaterial positioniert und das restliche Mantelmaterial je Tablette aufgefüllt wurde, wird der eigentliche Pressvorgang durchgeführt. Manteltablettenpressen, welche die notwendige Präzision bei der

Kern Übertragung besitzen, sind beispielsweise in der DE 40 25 484

beschrieben.

Gemäß einer anderen Ausführungsform des Verfahrens wird für die

Herstellung der Arzneistoffabgabesysteme, bei denen der Arzneistoff enthaltende Kern nicht im Wesentlichen vollständig von dem quellfähigen Mantelmaterial umgeben wird, sondern mit dem quellfähigen Mantelmaterial verbunden ist, wird zunächst das gesamte Mantelmaterial einer Tablette in die Matrize einer Tablettenpresse, vorzugsweise einer Exzenterpresse oder einer Manteltablettenpresse gefüllt. Anschließend wird ein vorgefertigter Kern auf das Mantelmaterial platziert und der eigentliche Pressvorgang durchgeführt. Nachdem der Arzneistoff enthaltende Kern mit dem quellfähigen Mantel versehen beziehungsweise verbunden wurde, wird die resultierende

Manteltablette mit einem elastischen Überzug versehen bzw. beschichtet, bevor die Manteltablette mit einer oder mehreren Öffnung versehen wird. Bei diesem Schritt wird die Hülle und die gegebenenfalls vorhanden

semipermeable Membran mit der mindestens einen Öffnung versehen. Je nach Ausgestaltung des Arzneistoffabgabesystems kann nur der elastische Überzug der Hülle mit der mindestens einen Öffnung versehen werden, oder sowohl der elastische Überzug als auch der quellfähige Mantel. Die mindestens eine Öffnung erstreckt sich durch die Hülle, als durch den elastischen Überzug und optional auch den Mantel, sowie durch die optional vorhandene semipermeable Membran, bis zum Arzneistoff enthaltenden Kern, so dass der in dem Kern enthaltene Arzneistoff über die mindestens eine Öffnung in das Medium freigesetzt werden kann, welches das Arzneistoffabgabesystem umgibt. Die mindestens eine Öffnung kann mit Hilfe eines Stanzeisens, eines Bohrers, eines Lasers, durch Abschneiden, Abraspeln oder Abfeilen erzeugt werden. Das bedeutet, dass das Versehen des Arzneistoffabgabesystems mit mindestens einer Öffnung durch Stanzen, Bohren, Lasern, Abschneiden, Abraspeln oder Abfeilen des zu entfernenden Materials erfolgt. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesysteme zur peroralen Verabreichung mindestens eines Arzneistoffs, insbesondere zur Verabreichung eines

Arzneistoffs, der seine therapeutische Wirkung im Magen oder oberen

Dünndarm entfalten soll, der eine relativ kurze Halbwertszeit im Magen/Darm- Trakt hat und/oder für den ein enges Resorptionsfenster im oberen Dünndarm existiert, um eine lang anhaltende und gleichmäßige Freisetzung des

Arzneistoffs im Magen zu erzielen, vorzugsweise eine Freisetzung mit einer Kinetik 0. Ordnung. Vorzugsweise verweilt das Arzneistoffabgabesystem für mindestens 6 Stunden, vorzugsweise für mindestens 8 Stunden und besonders bevorzugt für mindestens 12 Stunden im Magen. Die Verweildauer im Magen beträgt ganz besonders bevorzugt bis zu 16 Stunden. Nachdem sich der Kern aufgelöst hat oder erodiert ist, kann auch das gequollene Material des Mantels durch die mindestens eine Öffnung aus dem Arzneistoffabgabesystem austreten, so dass das Material des Mantels und der als Rest übrig bleibende Überzug sowie die optional vorhandene semipermeable Membran über den Verdauungstrakt des Patienten ausgeschieden werden können. Durch das erfindungsgemäße Arzneistoffabgabesystem gelingt eine besonders schonende Verabreichung des Arzneistoffs.

Die Erfindung wird nachfolgend an Hand der Zeichnungen und der

Ausführungsbeispiele näher erläutert, wobei die Zeichnungen und Ausführungsbeispiele lediglich der Veranschaulichung dienen, die Erfindung aber nicht einschränken.

Figur 1A ist eine schematische Schnittzeichnung einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems in Aufsicht. Das

Arzneistoffabgabesystem 1 liegt in Form einer Manteltablette vor, die einen Kern 2 und einen Mantel 3 umfasst, der den Kern 2 im Wesentlichen

vollständig, d. h. bis auf die Öffnung 5, umhüllt. Ferner umfasst das

Arzneistoffabgabesystem 1 einen Überzug 4, der den Mantel 3 im

Wesentlichen vollständig umgibt. Das Arzneistoffabgabesystem 1 weist ferner eine Öffnung 5 auf, die den Mantel 3 und den Überzug 4 durchbricht, so dass der Kern 2 in Kontakt mit dem Medium steht, das das Arzneistoffabgabesystem 1 umgibt. Figur 1 B zeigt eine schematische Schnittzeichnung (Längsschnitt) eines auch in Fig. 1A dargestellten Arzneistoffabgabesystems 1 . Das Arzneistoffabgabesystem 1 ist in nicht gequollenem Zustand dargestellt, wie er vor einer peroralen Verabreichung vorliegt. Figur 1 C zeigt das in Figur 1 B dargestellte Arzneistoffabgabesystem 1 in gequollenen Zustand, wie er nach peroraler Verabreichung im Magen vorliegen kann. Hierbei ist der Mantel 3 durch Zutritt von Magensaft gequollen und hat somit an Volumen zugenommen. Ein Teil des Kerns 2 ist bereits in Lösung gegangen und hat den Teil des Arzneistoffs freigesetzt, der in dem bereits in Lösung gegangenen Teil des Kerns 2 enthalten war. Die mit dem Medium in Kontakt stehende Fläche des Kerns 2 ist die Freisetzungsfront 6, die sich im Verlauf der Freisetzungsdauer durch In-Lösung-Gehen des Kerns 2

zunehmend von der Öffnung 5 entfernt, so dass die Distanz zwischen

Freisetzungsfront 6 und Öffnung 5, über die der Arzneistoff aus dem System 1 freigesetzt wird, größer wird. Figur 2 ist eine schematische Zeichnung einer besonderen Ausführungsform 10 des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems in Aufsicht. Bei der dargestellten Ausführungsform ist der Kern 2 derart in den Mantel 3

eingebettet, dass der Mantel 3 den Kern 2 wie eine Wanne umgibt. Bei der dargestellten Ausführungsform ist der Kern 2 von einer semipermeablen Membran 7 umgeben. Sowohl der von einer semipermeablen Membran 7 umgebene Kern 2 als auch der Mantel 3 sind von einem gemeinsamen elastischen Überzug 4 umhüllt. Das Arzneistoffabgabesystem 10 weist eine Öffnung 5 in dem elastischen Überzug 4 und der semipermeablen Membran 7 auf, über die der in dem Kern 2 enthaltene Arzneistoff in die Umgebung freigesetzt werden kann.

Die Figuren 3 und 4 zeigen Diagramme mit der Freisetzung bestimmten Arzneistoffen aus bestimmten Ausführungsformen erfindungsgemäßer

Arzneistoffabgabesysteme.

Beispiele Beispiel 1 - Herstellung einer quellfähigen Manteltablette enthaltend

Coffein

Es wurden Manteltabletten (Arzneistoffabgabesysteme) mit einem Kern hergestellt, der Coffein als Modellwirkstoff für leicht wasserlösliche Arzneistoffe enthielt. Es wurden parallel gegossene Kerne und gepresste Kerne hergestellt. Die Kerne wiesen folgende Zusammensetzungen auf: Inhaltsstoff Masse (g) Masse (Gew.-%)

Gegossener Kern Coffein 0,3 3,0

Polyethylenglykol 9,7 97,0

1500

Summe: 10,0 100,0

Gepresster Kern Coffein 0,3 3,0

Mikrokristalline 9,6 96,0

Cellulose

Magnesiumstearat 0,1 1 ,0

Summe: 10,0 100,0

Tabelle 1 : Zusammensetzung von Manteltablettenkernen, enthaltend Coffein Die gegossenen Kerne wurden hergestellt, indem das Polyethylenglykol in einem Wasserbad geschmolzen und das Coffein in der angegebenen Menge in der Schmelze dispergiert/gelöst wurde. Die resultierende Masse wurde in dreiecksförmige Gießformen gefüllt. Nach dem Erstarren der Masse wurden die Kerne aus den Gießformen genommen.

Zur Herstellung gepresster Kerne wurden die Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen gemischt und ein Granulat aus der Mischung hergestellt.

Anschließend wurde das Granulat auf einer Tablettenpresse mittels eines schildförmigen Stempelsatzes zu dreieckigen Tablettenkernen verpresst. Der Stempelsatz wies einen Durchmesser von 7 mm auf, bezogen auf den Kreis, der die Eckpunkte eines Stempels des schildförmigen Stempelsatzes miteinander verbindet (Hüllkreis).

Auch der Mantel wurde in zwei unterschiedlichen Varianten hergestellt, deren Zusammensetzungen sich voneinander unterschieden. Die Zusammensetzungen der beiden Varianten sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Inhaltsstoff Masse (g) Masse (Gew.-%)

Variante 1 Natriumalginat 290,00 72,50

Lactose- 100,00 25,00

Monohydrat

Siliciumdioxid 8,00 2,00

Magnesiumstearat 2,00 0,50

Summe: 400,00 100,00

Variante 2 Hypromellose 12,65 5,06

Polyethylenoxid 163,075 65,23

Natriumchlorid 73,675 29,47

Magnesiumstearat 0,60 0,24

Summe 250,00 100,00 Tabelle 2: Zusammensetzungen von quellfähigen Mantelschichten

Die Inhaltsstoffe des Mantels wurden in einer ethanolischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert, nach dem Trocknen gesiebt und mit den zuvor hergestellten Kernen zu bikonvexen Manteltabletten mit einem Durchmesser von 1 1 mm verpresst. Dazu wurde die Hälfte des Mantelgranulats für jede Manteltablette in die Matrize einer Exzenterpresse gegeben. Für jede

Manteltablette wurde ein Kern auf das vorgelegte Mantelgranulat positioniert, die zweite Hälfte des Mantelgranulats für jede Tablette über dem jeweiligen Kern aufgefüllt und der Pressvorgang durchgeführt.

Die Manteltabletten wurden anschließend mit etwa 3 mg/cm² eines

Tablettenüberzugs beschichtet. Der Überzug wies folgende Zusammensetzung auf: Inhaltsstoff Masse (g) Masse (Gew.-%)

Kollicoat®SR 30 D 2,00 19,96

Aceton 8,00 79,84

Triethylcitrat 0,02 0,20

Summe: 10,02 100,00

Tabelle 3: Zusammensetzung des Überzugs für Manteltablette Kollicoat®SR 30 D ist der Handelsname für eine wässrige Polyvinylacetat- Dispersion, enthaltend 27 Gew.-% Polyvinylacetat und stabilisiert mit 2,7 Gew.- % Polyvinylpyrrolidon und 0,3 Gew.-% Natriumdodecylsulfat. Kollicoat®SR 30 D ist kommerziell von der Firma BASF, Ludwigshafen, DE, erhältlich. An der Stelle mit dem geringsten Abstand einer Ecke des Kerns zum Überzug der Manteltablette wurde mit einem Stanzeisen (Durchmesser 2 mm) ein Loch in den Überzug und den Mantel gestanzt, so dass der Kern mit dem Medium in Kontakt tritt, welches die Manteltablette umgibt. Die Freisetzungsrate für Coffein wurde mit einer Blattrührerfreisetzungs- apparatur für Manteltabletten mit gepresstem Kern und einem Mantel mit einer Zusammensetzung gemäß Variante 2 bestimmt. Dazu wurden 1 .000 ml einer auf 37 ± 0,5°C temperierte artifizielle Magenflüssigkeit (Simulated Gastric Fluid sine Pepsin), pH 1 ,2, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 Umdrehungen pro Minute verwendet. Es wurden jeweils 3 Manteltabletten untersucht. Eine, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 24 Stunden nach Versuchsbeginn wurden Proben der artifiziellen Magenflüssigkeit entnommen und deren Gehalt an Coffein bestimmt. Im Laufe der Freisetzungsversuche wurden beobachtet, dass die Größe der Manteltabletten von anfänglich 1 1 mm Durchmesser auf etwa 25 mm Durchmesser anstieg. Die Ergebnisse der Freisetzung von Coffein aus der Manteltablette sind in Fig. 3 graphisch dargestellt. Aus der Graphik wird deutlich, dass Coffein gleichmäßig und mit konstanter Rate aus den Manteltabletten freigesetzt wurde.

Beispiel 2 - Herstellung einer quellfähigen Manteltablette enthaltend

Furosemid

Es wurden zwei Sorten von Manteltabletten (Arzneistoffabgabesysteme) hergestellt, deren Kerne Furosemid (4-Chlor-2-furfurylamino- 5-sulfamoyl- benzoesäure) als Arzneistoff enthielten. Die Zusammensetzung der Kerne ist in Tabelle 4 angegeben.

Inhaltsstoff Masse (g) Masse (Gew.-%)

Variante 1 Furosemid 10,00 10,00

Polyethylenoxid 44,75 44,75

PluronicOF 68 44,75 44,75

Magnesiumstearat 0,50 0,50

Summe: 100,0 100,0

Variante 2 Furosemid 30,00 20,00

Polyethylenoxid 29,49 19,66

Gelucire®50/13 82,005 54,67

Natriumchlorid 8,505 5,67

Summe: 150,00 100,00

Tabelle 4: Zusammensetzung Manteltablettenkernen, enthaltend Furosemid Pluronic® F 68 ist die Handelsbezeichnung für ein von der Firma BASF, Ludwigshafen, DE, kommerziell erhältliches Blockcopolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid, das die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweist:

Tabelle 5: physikalische Eigenschaften von Pluronic® F 68

Gelucire®50/13 ist ein nicht-ionisches, in Wasser dispergierbares Detergens, das sich aus PEG-estern, einer kleinen Glycerid-Fraktion und freiem PEG zusammensetzt. Gelucire®50/13 (Stearyl Macrogolglyceride Ph. Eur.; Mono-, Di- und Triglyceride, sowie Mono- und Diester von Polyethylenglykol) hat die CAS-Nr. 121548-05-8 und ist kommerziell beispielsweise von der Fa.

Gattefosse, Lyon, FR, erhältlich.

Für die Herstellung der Kerne gemäß Variante 1 wurde die angegebene Menge Pluronic® F 68 in einem Mörser zerkleinert, über ein 0,8 mm Handsieb gesiebt und anschließend mit Furosemid, Polyethylenoxid und Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung wurde die Kerne auf einer Exzenterpresse mit einem schildförmigen Stempel (Hüllkreisdurchmesser: 7 mm) gepresst. Die Herstellung der Kerne mit Gelucire®50/10 erfolgte durch eine homogene Verteilung des Wirkstoffs in der geschmolzenen Gelucire-Grundlage. Nach dem Erstarren wurde die Mischung zerkleinert, über ein 0,8 mm Handsieb gesiebt und anschließend mit Polyethylenoxid, und Natriumchlorid vermischt. Aus dieser Mischung wurden Kerne auf einer Exzenterpresse mit einem schildförmigen Stempel (Hüllkreisdurchmesser: 7 mm) gepresst. Anschließend wurden die Kerne mit einem semipermeablen Überzug auf Basis von

Celluloseacetat versehen, der zu einer semipermeablen Membran führt. Die Beschichtungsmasse für den Überzug der Kerne hatte folgende, in Tabelle 6 angegeben:

Tabelle 6: Zusammensetzung für den Kernüberzug aus Celluloseacetat

Es wurden zwei Sorten Manteltabletten hergestellt. Für die eine Sorte wurde zunächst die Hälfte des Mantelgranulats für jede Manteltablette in die Matrize einer Exzenterpresse gegeben. Für jede Manteltablette wurde ein Kern auf das vorgelegte Mantelgranulat positioniert, die zweite Hälfte des Mantelgranulates für jede Tablette über dem jeweiligen Kern aufgefüllt und der Pressvorgang durchgeführt. Für die andere Sorte Manteltablette wurde das gesamte

Mantelgranulat in die Matrize einer Exzenterpresse gegeben und der Kern mittig auf das vorgelegte Granulat positioniert und anschließend der

Pressvorgang durchgeführt. Das Material für den Mantel wies die für Variante 2 in Tabelle 2 angegebene Zusammensetzung auf. Die Inhaltsstoffe des Mantels wurden in einer ethanolischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert, nach dem Trocknen gesiebt und mit den zuvor hergestellten Kernen zu bikonvexen Manteltabletten mit einem Durchmesser von 1 1 mm verpresst.

Die Manteltabletten wurden anschließend mit etwa 3 mg/cm² eines

Tablettenüberzugs gemäß Tabelle 3 beschichtet. Anschließend wurde bei den Manteltabletten, bei denen der Kern allseits vom Mantel umgeben war, mit einem Stanzeisen (Durchmesser 2 mm) an der Stelle mit dem geringsten

Abstand einer Ecke des Kerns zum Überzug der Manteltablette ein Loch in den Überzug, den Mantel und den semipermeablen Kernüberzug gestanzt, so dass der Kern mit dem Medium, welches die Manteltablette umgibt, in Kontakt treten und das im Kern enthaltene Furosemid freigesetzt werden kann. Bei den Manteltabletten, bei denen der Kern auf das vorgelegte Granulat positioniert und die Tablette anschließend verpresst wurde, so dass die obere Fläche des Kern in direktem Kontakt mit dem Überzug stand, wurde mittig in dem Bereich, in dem der Kern mit dem Überzug in Kontakt stand, mit dem Stanzeisen

(Durchmesser 2 mm) ein Loch in den Überzug und den semipermeablen Kernüberzug gestanzt, so dass der Kern mit dem Medium, welches die

Manteltablette umgibt, in Kontakt treten und das im Kern enthaltene Furosemid freigesetzt werden kann.

Die Freisetzungsrate für Furosemid wurde mit einer Blattrührerfreisetzungs- apparatur für die Manteltabletten mit Kern gemäß Variante 2 bestimmt, sowohl für die Sorte Manteltablette, bei der der Kern zentriert im Mantel vorlag, als auch für die Sorte, bei der der Kern auf dem Mantel liegend angeordnet war. Dazu wurden 1 .000 ml eines auf 37 ± 0,5°C temperierten Acetatpuffers, pH 4,5, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 Umdrehungen pro Minute verwendet. Es wurden jeweils 3 Manteltabletten untersucht. Eine, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 24 Stunden nach Versuchsbeginn wurden Proben des Acetatpuffers entnommen und deren Gehalt an Furosemid bestimmt. Im Laufe der Freisetzungsversuche wurden beobachtet, dass die Größe der Manteltabletten von anfänglich 1 1 mm Durchmesser auf etwa 25 mm Durchmesser anstieg.

Die Ergebnisse der Freisetzung von Furosemid aus den Manteltabletten sind in Fig. 4 graphisch dargestellt. Aus der Graphik wird deutlich, dass Fusoremid gleichmäßig und mit konstanter Rate freigesetzt wurde, wobei bei den

Manteltabletten, bei denen der Kern zentriert im Mantel vorlag (offene Kreise) eine Latenzphase erkennbar ist, in der kein Furosemid im Acetatpuffer nachweisbar war. Bei dem Freisetzungsexperiment mit der Sorte von

Manteltabletten, bei denen der Kern auf dem Mantelmaterial liegend mit diesem verbunden vorlag (geschlossene Kreise) eine solche Latenzphase nicht beobachtet wurde.

Claims

Ansprüche

1 . Peroral verabreichbares Arzneistoffabgabesystenn (1 , 10), das wenigstens einen Arzneistoff enthaltenden Kern (2) und eine den Kern (2) zumindest teilweise umgebende Hülle aufweist, die einen quellfähigen Mantel (3) und einen elastischen Überzug (4) umfasst, der zumindest den Mantel (3) umgibt, wobei die Hülle mindestens eine Öffnung (5) aufweist.

2. Arzneistoffabgabesystem gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Kern (2) bis auf die mindestens eine Öffnung (5) in der Hülle vollständig von dem Mantel (3) umgeben ist.

3. Arzneistoffabgabesystem gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Kern (2) so in den Mantel (3) eingebettet ist, dass eine Seite des Kerns (2) mit dem elastischen Überzug (4) in Kontakt steht.

4. Arzneistoffabgabesystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern (2) von einer semipermeablen Membran (7) umgeben ist, die zumindest eine Öffnung aufweist.

5. Arzneistoffabgabesystem gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine Öffnung in der semipermeablen Membran (7) mit der zumindest einen Öffnung (5) in der Hülle in Verbindung steht.

6. Arzneistoffabgabesystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern (2) in Form eines Prismas mit dreieckiger oder im Wesentlichen dreieckiger Grundfläche vorliegt.

7. Arzneistoffabgabesystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der elastische Überzug (4) einen Gehalt von 87,09 Gew.-% Polyvinylacetat, 8,71 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 0,97 Gew-% Nathumdodecylsulfat und 3,23 Gew.-% Triethylcitrat aufweist.

8. Verfahren zur Herstellung eines peroral verabreichbaren Arzneistoff- abgabesystems (1 , 10), das wenigstens einen Arzneistoff enthaltenden Kern (2) und eine den Kern (2) zumindest teilweise umgebende Hülle aufweist, welche einen quellfähigen Mantel (3) und einen elastischen Überzug (4) umfasst, der zumindest den Mantel (3) umgibt, wobei die Hülle mindestens eine Öffnung (5) aufweist, und wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

a) Herstellen des Arzneistoff enthaltenden Kerns (2),

b) Versehen des Arzneistoff enthaltenden Kerns (2) mit dem quellfähigen Mantel (3),

c) Beschichten des quellfähigen Mantels (3) mit dem elastischen

Überzug (4), und

d) Versehen der Hülle mit mindestens einer Öffnung (5).

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, der Arzneistoff enthaltende Kern (2) mit einer semipermeablen Membran (7) umgeben wird, bevor er mit dem quellfähigen Mantel (3) versehen wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der

Arzneistoff enthaltende Kern (2) durch Verpressen einer Mischung der Inhaltsstoffe des Kerns (2), durch Gießen einer aus den Inhaltsstoffen des Kerns bestehenden Schmelze, oder durch Extrusion einer aus den Inhaltsstoffen des Kerns bestehenden Schmelze hergestellt wird.

1 1 . Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch

gekennzeichnet, dass das Versehen des Arzneistoffabgabesystems (1 , 10) mit mindestens einer Öffnung (5) durch Stanzen, Bohren, Lasern, Abschneiden, Abraspeln oder Abfeilen des zu entfernenden Materials erfolgt.

Verwendung eines Arzneistoffabgabesystems gemäß einem der

Ansprüche 1 bis 7 zur peroralen Verabreichung eines Arzneistoffs für eine lang anhaltende und gleichmäßige Freisetzung des Arzneistoffs im Magen.