EP2729133A1 - Quellfähige manteltablette - Google Patents

Quellfähige manteltablette

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Publication number
EP2729133A1
EP2729133A1 EP12735119.5A EP12735119A EP2729133A1 EP 2729133 A1 EP2729133 A1 EP 2729133A1 EP 12735119 A EP12735119 A EP 12735119A EP 2729133 A1 EP2729133 A1 EP 2729133A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
core
drug
drug delivery
delivery system
shell
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12735119.5A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christiane Schiller
Knut SEIDLITZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP2729133A1 publication Critical patent/EP2729133A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
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    • A61K9/2893—Tablet coating processes

Definitions

  • the present invention relates to perorally administrable drug delivery systems having a continuous and sustained release of the drug contained in the drug delivery system.
  • the present invention relates to drug delivery systems which have a longer residence time in the stomach.
  • Absorption windows can be resorbed in the upper small intestine, a long-lasting and uniform release in the stomach or gastrointestinal tract is therapeutically beneficial.
  • Prolonged, continuous drug absorption in the gastrointestinal tract requires a continuous and even release of the drug from the stomach into the small intestine, since only in the small intestine there is a resorption of the drug.
  • An optimal delivery system for drugs should therefore stay as long as possible in the stomach and release the drug in the stomach continuously. Only in this way can the therapeutic advantage of a delayed-onset, uniform and long-lasting effect be achieved.
  • the bioavailability of drugs be improved, for which there is an absorption window in the upper small intestine.
  • the known prolonged residence time drug delivery systems in the stomach intended to provide sustained and even release of the drug in the gastrointestinal tract contained therein may be based on their prolonged residence time
  • Group I Drug delivery systems that have a lower density than water and float on the stomach contents;
  • Group II Drug delivery systems that have a higher density than water and sink into the body of the stomach;
  • Group III Expandable drug delivery systems that expand in the stomach and whose size passes through the stomach
  • Group IV mucoadhesive drug delivery systems that adhere to the stomach wall
  • Group V Drug delivery systems that inhibit gastric emptying through pharmacodynamic or nutritional effects
  • Group VI drug delivery systems that have a particular shape.
  • Ambient conditions are important in that so far no better therapeutic benefit could be achieved solely by an extended residence time of a dosage form in the stomach. Only with adequate control of the flooding of the drug can gastroretentive delivery systems be therapeutically beneficial.
  • the published patent application EP 0 779 807 A1 describes a tablet with an erodible core containing an active substance and a largely erosion-resistant sheath.
  • the enclosure has at least one opening and the core extends with one of its ends to the opening. Due to the special geometry of the core its erosion surface increases with increasing distance from the opening in the enclosure. With the increase in erosion area will be the consequences of a lengthening
  • This dosage form comprises a core having a first polymer matrix in which the active agent is dispersed and a shell of a second polymer matrix completely surrounding the core, which is swellable in water and whose ratio of active ingredient to polymer is substantially less than that of the core ,
  • the dosage form is characterized by the thickness of the shell, the diffusion of the release of the drug as a diffusion barrier controlled from the dosage form. The release of the drug from this dosage form should have a zero order kinetics.
  • the object underlying the present invention was the provision of a gastroretentive drug delivery system which can adequately control the seepage of the drug to be administered and which releases the drug at a constant rate over an extended period of time.
  • a perorally administrable drug delivery system comprising at least one drug-containing core and a sheath surrounding the core, comprising a swellable sheath and a sheath
  • the present invention also provides a process for the manufacture of perorally administrable drug delivery systems comprising a drug-containing core and a sheath surrounding the core comprising a swellable sheath and an elastic coating surrounding the sheath, the sheath comprising at least one opening having.
  • the invention further extends to the use of the perorally administrable drug delivery systems comprising a drug-containing core and a sheath surrounding the core comprising a swellable sheath and an elastic coating surrounding the sheath, the sheath having at least one opening, for the administration of at least one drug and for the treatment of diseases.
  • the present invention relates to a peroral
  • administerable drug delivery system comprising a drug-containing core and a sheath at least partially surrounding the core comprising a swellable sheath and an elastic coating.
  • the elastic coating surrounds the jacket.
  • the shell has at least one Opening over which contained in the drug-containing core
  • Drug can be delivered to the medium containing the
  • the drug delivery system according to the invention is present as a so-called coated tablet in the narrower sense, in which the tablet core is surrounded by a tablet casing.
  • the tablet core is completely surrounded by the tablet casing except for the at least one opening in the envelope.
  • the drug-containing core in these embodiments extends all the way to the at least one opening in the sheath so that it contacts the medium surrounding the drug delivery system.
  • this can also mean that the opening is not only present in the flexible coating, but is also present in the swellable shell, so that a short channel is formed in the shell over which the drug contained in the core are delivered to the medium which surrounds the drug delivery system.
  • the core does not reach to the opening in the elastic coating of the sheath, it may be in contact with the medium surrounding the drug delivery system.
  • the core is not substantially complete, that is, except for the at least one opening in the sheath, surrounded by the sheath but embedded in the sheath. That is, the drug-containing core is surrounded by the swellable material of the sheath as if it were a well.
  • the swellable shell and the drug-containing core are in contact with each other at the base of the core.
  • the swellable shell and the drug-containing core are also in contact with each other at the side margins of the drug-containing core.
  • the upper surface of the core is not covered by the mantle.
  • the upper surface of the core and the upper edge of the rim of the trough-shaped shell may form a common surface extending in the same plane.
  • the drug delivery system may also be configured such that the upper surface of the core is lower or higher than the upper edge of the rim of the trough-shaped shell.
  • the upper end of the rim of the trough-shaped jacket extends inwardly, so that the upper edge of the edge of the trough-shaped shell comprises the embedded core, thereby allowing a better connection of the core and shell.
  • the drug-containing core is soluble or erodible in the gastric juice so that the drug contained in the core can be delivered to the gastric juice.
  • the drug-containing core is a pressed core. That is, the drug-containing core has been prepared by pressing a powder or granule consisting of the ingredients of the core, that is, the drug and the pharmaceutical excipients that substantially determine the physical, chemical, and physicochemical properties of the core.
  • the drug-containing core is a cast core. That is, the drug and any necessary pharmaceutical excipients are mixed with a molten matrix material and filled into molds where they solidify into the cores.
  • the core is in the form of a cylinder or a prism, more preferably the shape of a prism with a triangular base or a substantially triangular base.
  • the core when viewed in plan view, has three side edges which are interconnected by three sides, each of which may be straight, convex or concave.
  • the triangular base may be a base corresponding to an isosceles or equilateral triangle. Even with side view of the core whose top and / or its underside can be straight, so plan, concave or convex.
  • the triangular or substantially triangular is a base corresponding to an isosceles or equilateral triangle.
  • two of the three side edges or all three side edges are in contact with the medium surrounding the drug delivery system. This means that the drug delivery system has two or three openings in the shell surrounding the core, the two or three
  • the triangular or substantially triangular basic shape of the core additionally offers the advantage, especially for the administration of a hydrophilic drug, that, optimally, the decrease in drug release due to the increasing diffusion distance between release front and opening can be compensated by an increase in the release area, by a constant release rate of the drug from the
  • the matrix material of the core in which the drug and optionally pharmaceutical excipients are distributed, dissolved or dispersed is at least soluble or erodible in gastric juice.
  • Preferred matrix materials for the core are selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyethylene oxide, block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, polyacrylates,
  • Polymethacrylates Polylactides, polyglycolides, polyalkylene oxide, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyvinyl chloride, polyvinylpyrrolidone, Macrogolycerol- fatty acid esters, celluloses, cellulose derivatives, starch, starch derivatives and mixtures thereof.
  • the core for the drug delivery system of the invention may contain any orally administrable drug.
  • the core of the drug delivery system of the invention may contain at least one drug selected from the group consisting of ampicillin, digoxin, ketoconazole, fluconazole, griseofulvin, itraconazole, miconazole, metformin hydrochloride, vancomycin hydrochloride, captopril, lisinopril, erythromycin lactobionate,
  • Topiramate oxpentifylline, bromcryptin mesylate, physostigmine, pyridostigmine bromide, rivastigmine, dihydroergotamine, propranolol, oxyprenolol, metropolol, timolol, sotalol, benazepril, cimetidine, furosemide, hydrochlorothiazide, sulindac, diclofenac, flurbiprofen, ketoprofen, indomethacin, acetylsalicylic acid, dexamethasone, budesonide, Beclomethasone, flucticasone, tioxocortol, Oestradiol, cyclosporin, theophylline, salbutamol, isosorbide dinitrate, isosorbide monitrate, nifedipine, nimodipine, diltiazem, aten
  • Drugs are contained in a core.
  • the core of the drug delivery system of the invention may further comprise another or more pharmaceutical excipients.
  • pharmaceutical excipients for example, stabilizers, solubilizers, surfactants, fillers,
  • the core may comprise at least one hygroscopic substance.
  • the hygroscopic substance is selected from the group consisting of sodium chloride and calcium chloride.
  • the core is surrounded by a semipermeable membrane.
  • the semipermeable membrane has at least one opening, wherein the at least one opening in the semi-permeable membrane communicates with the at least one opening in the sheath such that the core is in contact with the medium surrounding the drug delivery system.
  • the semipermeable membrane is a coating constructed of a material selected from the group consisting of
  • auxiliaries such as plasticizers or pigments may be included.
  • the at least one opening also extends across the semipermeable membrane to the core. This means that in this embodiment also the semipermeable membrane has an opening.
  • This embodiment offers particular advantages, especially for the administration of hydrophobic or poorly water-soluble
  • solubility is defined as follows (page 2): The limit for a solubility barrier is based on the highest dose level of an immediate release product that is the subject of a bio-waiver (a drug that can be waived for a bioequivalence study). A drug is considered to be very soluble if the highest dose level in 250 ml or less of an aqueous
  • volume estimation of 250 ml is of common rules for
  • the solubility class boundary is the subject of a biowaiver request.
  • a drug substance is considered to be soluble in 250 ml or less of aqueous media over the pH range of 1 -7.5.
  • the drug delivery system of the present invention comprises a sheath containing a swellable sheath
  • the swellable material is preferably a compound selected from the group consisting of cellulose polymers and their derivatives, polysaccharides and their derivatives, polyalkylene oxides, polyethylene glycols, chitosan,
  • Preferred derivatives of cellulosic polymers are hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and microcrystalline cellulose.
  • coated tablet can be used according to the invention coated tablet
  • Poly (ethylene oxide) is a linear polymer of unsubstituted ethylene oxide.
  • Poly (ethylene oxide) polymers having average molecular weights of about 300,000 g / mole and higher are preferred.
  • auxiliaries may additionally be used, such as flow regulators, lubricants or lubricants, fillers, binders and / or release agents.
  • fillers starch derivatives, sugars such as sucrose or glucose,
  • Sugar substitutes such as xylitol or sorbitol can be used. Particular preference is given to using lactose or microcrystalline cellulose.
  • binders polyvinylpyrrolidone, gelatin, methylcellulose,
  • Ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, polyethylene glycol, starch derivatives are used.
  • Useful lubricants are magnesium stearate,
  • Calcium stearate calcium behenate, glycerol monostearate, stearic acid and its salts, waxes, fumed silica and hydrogenated vegetable fats.
  • substances can be used that control the pH locally
  • the cladding layer may comprise at least one hygroscopic substance.
  • the hygroscopic substance is selected from the group consisting of sodium chloride and calcium chloride.
  • the advantage of a swellable shell is that after oral administration in the stomach, the drug delivery system swells through the gastric juice contained therein and thus increases in volume.
  • the drug delivery system prior to administration has a diameter in the range of at least 5 mm, preferably at least 8 mm in diameter, and more preferably at least 10 mm in diameter.
  • the diameter of the drug delivery system is preferably not more than 20 mm, more preferably not more than 15 mm, and most preferably not more than 13 mm.
  • the drug delivery system preferably has a height in the range of 6 to 11 mm prior to its administration.
  • Swelling index determined. This is calculated from the change in the mass of the tablet at the time t (m t ) after fluid intake in relation to
  • the coated tablet preferably has a swelling index> 2, more preferably> 4.
  • the drug delivery system can leave the stomach only after a considerable time delay, because it can not pass through the stomach outlet in the swollen state.
  • Drug delivery system contained drug is significantly prolonged compared to non-swellable dosage forms.
  • the drug delivery system according to the invention also has a
  • elastic covering which surrounds the sheath except for the opening (s) with which the sheath is provided.
  • the purpose of this coating is to prevent premature erosion of the shell and disintegration of the drug delivery system.
  • the coating must be elastic so that the drug delivery system can increase its volume in the stomach.
  • the coating has a tensile strength in the range of 8 to 50 kg / mm 2 , more preferably in the range of 8 to 40 kg / mm 2 , each determined according to DIN 53504 at 23 ° C / 53% relative humidity.
  • the coating has an elongation at break in the range of 50 to 500%, more preferably in the range of 50 to 450%, each determined according to DIN 53504 at 23 ° C / 53% relative humidity.
  • the choice of tensile strength or elongation at break in the abovementioned ranges ensures that the overcoat layer is sufficiently extensible and elastic to withstand the expansion of the
  • the coating layer is based on a material selected from the group consisting of cellulose ethers, for example hydroxypropylmethylcellulose or ethylcellulose, cellulose esters, for example
  • Polyacrylates and polymethacrylates for example the products commercially available under the trade names Eudragit® RS, Eudragit® RL or Eudragit® NE, polyvinyl derivatives such as polyvinyl alcohol-polyether graft copolymers, polyvinyl acetates such as those commercially available under the trademark Kollicoat® SR 30 D Available aqueous dispersion of polyvinyl acetate, copolymers of polymethyl vinyl ether and malonic acid or their ethyl, isopropyl and n-butyl esters, for example the products commercially available under the trademark Gantrez® AN.
  • Eudragit® RS Eudragit® RL or Eudragit® NE
  • polyvinyl derivatives such as polyvinyl alcohol-polyether graft copolymers
  • polyvinyl acetates such as those commercially available under the trademark Kollicoat® SR 30 D Available aqueous dispersion of polyvinyl acetate, cop
  • the coating layer is based on at least one polyvinyl acetate.
  • the polyvinyl acetate preferably as an aqueous
  • Dispersion can be stabilized by polymeric protective colloids.
  • a protective colloid is preferably polyvinylpyrrolidone (PVP), more preferably PVP K20 to K40, in particular K30.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the K value also referred to as intrinsic viscosity, represents a standard classification in the plastics industry and is directly related to the average molar mass of the polymer. The K value is determined by viscosity measurements of polymer solutions and can be used in the technical field for
  • the K value indirectly implies the degree of polymerization and thus the chain length of the polymer.
  • the protective colloid is preferably used in an amount of 5 to 20% by weight, based on the amount of the vinyl acetate monomers.
  • alkylated, hydroxyalkylated or carboxyalkylated celluloses or starches such as hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, Carboxymethyl starch and polyvinyl alcohols and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers as protective colloids into consideration.
  • An especially preferred material for the preparation of the coating is an aqueous polyvinyl acetate dispersion containing 27% by weight.
  • Sodium dodecyl sulfate is stabilized.
  • Such a material is commercially available, for example, under the trade name Kollicoat®SR 30 D from BASF, Ludwigshafen, DE.
  • the preferred coating also has a plasticizer content, more preferably triethyl citrate
  • Triethyl citrate should be included in the coating in an amount of between 2 and 5% by weight, based on the dry weight of the product
  • a particularly preferred coating has a content of 87.09% by weight of polyvinyl acetate, 8.71% by weight of polyvinylpyrrolidone, 0.97% by weight of sodium dodecylsulfate and 3.23% by weight of triethyl citrate.
  • the coating can be accompanied by suitable auxiliaries with which the properties of the coatings can be influenced.
  • Adjuvants are, for example, plasticizers, wetting agents or pigments in question.
  • plasticizers for example, esters such as triethyl citrate, triacetin, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl tartrate, diethyl sebacate, dimethyl phthalate, diethyl phthalate, dioctyl phthalate, castor oil, sesame oil,
  • Glycerin triacetate, glycerol diacetate, higher alcohols, for example glycerol or 1, 2-propylene glycol, or polyethers, for example polyethylene glycols can be used.
  • the plasticizers are particularly suitable for setting the desired elongation at break. This can be done by adding
  • Softeners increase the elongation at break of the coating layer significantly.
  • Suitable wetting agents are, for example, PEG-400 stearate, sorbitan monooleate and PEG sorbitan monooleate.
  • Suitable pigments are, for example
  • Titanium dioxide and iron oxides are used as excipients, the Properties of the coatings are influenced, since the mechanical
  • the coating has a thickness in the range of 1 mg / cm 2 to 10 mg / cm 2 , more preferably in the range of 2 mg / cm 2 to 6 mg / cm 2 .
  • an elastic coating is sufficiently elastic to ensure swelling of the drug delivery system in the stomach, yet resistant enough not to be destroyed by mechanical stress in the stomach. Due to the elastic coating, the jacket is kept in shape even in the swollen state. Without the elastic coating, the jacket would disintegrate with increasing swelling.
  • the present invention relates to a process for the preparation of perorally administrable drug delivery systems comprising at least one drug-containing core and a core-surrounding sheath comprising a swellable sheath and an elastic coating surrounding the sheath, the sheath comprising at least one Opening has.
  • the drug-containing core may also contain multiple drugs.
  • the method according to the invention comprises the following steps:
  • the core is produced by compressing a mixture of the ingredients of the core.
  • the ingredients of the core are mixed together and the resulting mixture is pressed into cores.
  • This procedure has the advantage that the ingredients do not have to be exposed to thermal stress.
  • Tablet presses of the eccentric or rotary type of powder or granules are pressed.
  • the production of the cores on an eccentric press can be done with a shield-shaped punch tool.
  • the core is made by casting one of the ingredients of the core
  • the matrix material of the core is melted and the drug and optionally additional auxiliaries dissolved or dispersed in the molten matrix material.
  • the still liquid or viscous mass is filled into molds and allowed to solidify there to the cores before the cores are taken out of their molds for further use.
  • Drug molecular disperse can be distributed in the matrix material of the core, so as to achieve the most uniform release of the drug over the entire release period.
  • the drug becomes
  • a mixture of at least one polymer, at least one pharmaceutical active substance and auxiliaries is melted and stably shaped by means of an extruder, namely into the form which the drug-containing core of the drug delivery system according to the invention is intended to have.
  • melt extrusion are the fact that the bioavailability of an active substance, eg an active ingredient which is poorly soluble in gastric juice, can be improved.
  • a stabilized by the polymer solid dispersion can be prepared from a crystalline drug.
  • the size of the individual drug particles can be reduced down to the molecular level, whereby their solubility is increased enormously.
  • Other advantages are that the
  • Melt extrusion is an economical, environmentally friendly and fast, continuous process.
  • the core becomes his
  • the semipermeable membrane Surrounded with a semipermeable membrane before it is provided with the swellable sheath. In order to facilitate the release of the drug from the core and the drug delivery system, the semipermeable membrane is also provided with at least one opening. In a preferred embodiment of the method for producing the
  • the drug delivery system is provided with the at least one opening after the jacket has been provided with the elastic coating.
  • the shell and the possibly present semipermeable membrane is provided in one step with the at least one opening.
  • Sheath material of each tablet preferably half of the sheath material of each tablet, placed in the matrix of a tablet press, preferably an eccentric press or a coated tablet press, which is able to very precisely place the cores in the desired position in die openings partially filled with powder or granules position and press with further powder or granules to the coated tablet.
  • the jacket material can be present as granules or powder.
  • the entire shell material of a tablet is first filled into the matrix of a tablet press, preferably an eccentric press or a jacket tablet press. Subsequently, a prefabricated core is placed on the jacket material and carried out the actual pressing process. After the drug-containing core has been provided with the swellable sheath, the resulting
  • Semipermeable membrane provided with the at least one opening.
  • only the elastic coating of the shell can be provided with the at least one opening, or both the elastic coating and the swellable shell.
  • the at least one opening extends through the sheath, as through the elastic coating and optionally also the sheath, as well as through the optionally present semipermeable membrane, to the drug-containing core, such that the drug contained in the core via the at least one opening in the Medium can be released, which surrounds the drug delivery system.
  • the at least one opening can be created by means of a punching iron, a drill, a laser, by cutting, rasping or filing.
  • providing the drug delivery system with at least one orifice is accomplished by stamping, drilling, laser cutting, scraping, or filing the material to be removed.
  • the present invention also extends to the use of the drug delivery systems of the invention for the peroral administration of at least one drug, in particular for the administration of a drug
  • Small intestine should develop, which has a relatively short half-life in the gastrointestinal tract and / or for which there is a narrow absorption window in the upper small intestine to a long-lasting and uniform release of the
  • the drug delivery system remains in the stomach for at least 6 hours, preferably for at least 8 hours and more preferably for at least 12 hours.
  • the residence time in the stomach is most preferably up to 16 hours.
  • the swollen material of the sheath may also exit through the at least one opening from the drug delivery system such that the material of the sheath and the remainder of the coating, as well as the optionally present semipermeable membrane, flow across the digestive tract of the Patients can be excreted.
  • Figure 1A is a schematic cross-sectional view of an embodiment of the drug delivery system according to the invention in plan view.
  • Drug delivery system 1 is in the form of a coated tablet comprising a core 2 and a sheath 3, which essentially surrounds the core 2
  • Drug delivery system 1 a coating 4, the jacket 3 in the
  • FIG. 1B shows a schematic sectional view (longitudinal section) of a drug delivery system 1 also shown in FIG. 1A.
  • the drug delivery system 1 is shown in a non-swollen state as it is prior to peroral administration.
  • Figure 1 C shows the drug delivery system 1 shown in Figure 1 B in the swollen state, as it may be present in the stomach after peroral administration.
  • the jacket 3 has swollen due to the entry of gastric juice and has thus increased in volume.
  • a part of the core 2 has already gone into solution and has released the part of the drug which was contained in the part of the core 2 which had already dissolved.
  • the surface of the core 2 which is in contact with the medium is the release front 6, which in the course of the release period is achieved by dissolution of the core 2
  • Figure 2 is a schematic drawing of a particular embodiment 10 of the drug delivery system of the invention in plan view. In the illustrated embodiment, the core 2 is so in the shell. 3
  • the shell 3 surrounds the core 2 like a tub.
  • the core 2 is surrounded by a semipermeable membrane 7. Both surrounded by a semipermeable membrane 7 core 2 and the jacket 3 are enveloped by a common elastic coating 4.
  • the drug delivery system 10 has an opening 5 in the elastic coating 4 and the semipermeable membrane 7, through which the drug contained in the core 2 can be released into the environment.
  • FIGS 3 and 4 are graphs showing the release of certain drugs from certain embodiments of the invention.
  • Coated tablets were made with a core containing caffeine as a model drug for slightly water-soluble drugs. Parallel cores and pressed cores were produced.
  • the cores had the following compositions: Ingredient mass (g) mass (wt .-%)
  • Table 1 Composition of coated tablet cores containing caffeine
  • the cast cores were prepared by melting the polyethylene glycol in a water bath and dispersing / dissolving the caffeine in the indicated amount in the melt. The resulting mass was filled into triangular molds. After solidification of the mass, the cores were removed from the molds.
  • the ingredients were mixed in the specified amounts and made a granulate from the mixture.
  • the granules were pressed on a tablet press by means of a shield-shaped stamp set to triangular tablet cores.
  • the stamp set had a diameter of 7 mm, based on the circle that connects the vertices of a stamp of the plate-shaped stamp set together (enveloping circle).
  • the coat was also produced in two different variants whose compositions differed from one another.
  • the Compositions of the two variants are listed in the following table:
  • the ingredients of the shell were granulated in an ethanolic solution of polyvinylpyrrolidone, screened after drying and pressed with the previously prepared cores to biconvex coated tablets with a diameter of 1 1 mm. For this purpose, half of the shell granules for each jacket tablet was placed in the die of an eccentric press. For every
  • a pellet was positioned a core on the shell pellets presented, filled the second half of the shell granules for each tablet over the respective core and performed the pressing process.
  • coated tablets were then treated with about 3 mg / cm 2 of a
  • Coated tablet coating had the following composition: Ingredient mass (g) mass (wt .-%)
  • Kollicoat®SR 30 D is the trade name for an aqueous polyvinyl acetate dispersion containing 27% by weight of polyvinyl acetate and stabilized with 2.7% by weight of polyvinylpyrrolidone and 0.3% by weight of sodium dodecylsulfate , Kollicoat® SR 30 D is commercially available from BASF, Ludwigshafen, DE. At the point with the least distance of a corner of the core for coating the jacket tablet was punched with a punching iron (diameter 2 mm) a hole in the coating and the jacket, so that the core comes into contact with the medium surrounding the jacket tablet.
  • the release rate for caffeine was determined using a paddle stirrer-release apparatus for pressed-core coated tablets and a jacket having a composition according to Variant 2.
  • 1 000 ml of a simulated gastric fluid sine pepsin (pH 1, 2) equilibrated to 37 ⁇ 0.5 ° C. was used at a stirring speed of 75 revolutions per minute.
  • 3 coated tablets were examined.
  • One, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 24 hours after the start of the experiment samples of the artificial gastric fluid were taken and their content of caffeine was determined.
  • the size of the coated tablets increased from an initial 1 1 mm diameter to about 25 mm diameter.
  • the results of the release of caffeine from the coated tablet are shown graphically in FIG. It is clear from the graph that caffeine was released evenly and at a constant rate from the coated tablets.
  • composition of coated tablet cores containing furosemide Pluronic® F 68 is the trade name for a commercially available block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide from BASF, Ludwigshafen, DE, which has the following physical properties:
  • Gelucire®50 / 13 is a non-ionic, water-dispersible detergent composed of PEG esters, a small glyceride fraction and free PEG.
  • Gelucire®50 / 13 (stearyl macrogolglycerides Ph. Eur. Mono-, di- and triglycerides, as well as mono- and diesters of polyethylene glycol) has CAS no. 121548-05-8 and is commercially available, for example, from the Fa.
  • the stated amount of Pluronic® F 68 was comminuted in a mortar, sieved through a 0.8 mm hand screen and then mixed with furosemide, polyethylene oxide and magnesium stearate. From this mixture, the cores were pressed on an eccentric press with a shield-shaped punch (enveloping circle diameter: 7 mm).
  • the preparation of the cores with Gelucire®50 / 10 was carried out by a homogeneous Distribution of the active ingredient in the molten gelucire base. After solidification, the mixture was crushed, sieved through a 0.8 mm hand screen and then mixed with polyethylene oxide and sodium chloride. From this mixture cores were pressed on an eccentric press with a shield-shaped punch (envelope circle diameter: 7 mm). Subsequently, the cores were treated with a semipermeable coating based on
  • the material for the jacket had the composition specified for Variant 2 in Table 2.
  • the ingredients of the shell were granulated in an ethanolic solution of polyvinylpyrrolidone, sieved after drying and pressed with the previously prepared cores to biconvex coated tablets with a diameter of 1 1 mm.
  • coated tablets were then treated with about 3 mg / cm 2 of a
  • Coating tablet surrounds can come in contact and the furosemide contained in the core can be released.
  • the rate of release of furosemide was determined using a paddle stirrer-release device for the core coated capsules according to Variant 2, both for the type of coated tablet in which the core was centered in the jacket and for the type in which the core was placed on the jacket was.
  • 1 000 ml of an acetate buffer, pH 4.5, heated to 37 ⁇ 0.5 ° C. was used at a stirring speed of 75 revolutions per minute.
  • 3 coated tablets were examined.
  • samples of the acetate buffer were taken and their content of furosemide determined.
  • the size of the coated tablets increased from an initial 1 1 mm diameter to about 25 mm diameter.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt peroral verabreichbare Arzneistoffabgabesysteme und Verfahren zur Herstellung von peroral verabreichbaren Systemen bereit, die einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern umgebende Hülle aufweisen, die einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug umfasst, der den zumindest den Mantel umgibt, wobei die Hülle mindestens eine Öffnung aufweist.

Description

Quellfähige Manteltablette
Die vorliegende Erfindung betrifft peroral verabreichbare Arzneistoffabgabe- systeme mit einer kontinuierlichen und lang anhaltenden Freisetzung des in dem Arzneistoffabgabesystem enthaltenen Arzneistoffs. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Arzneistoffabgabesysteme, die eine längere Verweildauer im Magen aufweisen.
Für eine Reihe von Arzneistoffen ist es wünschenswert, wenn diese nach peroraler Verabreichung der Arzneiform, die diesen Arzneistoff enthält, gleichmäßig und über einen längeren Zeitraum hinweg aus der Arzneiform freigesetzt werden. Insbesondere für Arzneistoffe, die zur Behandlung von Erkrankungen des Magens dienen oder die nur über ein relativ enges
Absorptionsfenster im Bereich des oberen Dünndarms resorbiert werden können, ist eine lang anhaltende und gleichmäßige Freisetzung im Magen oder Magen-Darm-Trakt therapeutisch vorteilhaft.
Das primäre klinische Ziel der Anwendung gastroretentiver Systeme, d. h. von Systemen, die eine längere Verweildauer im Magen haben, ist eine lang anhaltende und kontinuierliche Freisetzung des Arzneistoffes im Magen und damit die Möglichkeit der lokalen Therapie im Magen oder der Resorption im oberen Dünndarm. Eine lang anhaltende, kontinuierliche Arzneistoffresorption im Magen-Darm-Trakt erfordert eine kontinuierliche und gleichmäßige Freisetzung des Arzneistoffs aus dem Magen in den Dünndarm, da nur im Dünn- darm eine Resorption des Arzneistoffs stattfindet. Ein optimales Abgabesystem für Arzneistoffe sollte daher möglichst lange im Magen verweilen und den Arzneistoff im Magen kontinuierlich abgeben. Nur so kann der therapeutische Vorteil einer verzögert einsetzenden, gleichmäßigen und lang anhaltenden Wirkung erzielt werden. Zudem kann die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen verbessert werden, für die ein Absorptionsfenster im oberen Dünndarm existiert.
Die bekannten Arzneistoffabgabesysteme mit verlängerter Verweilzeit im Magen, die eine anhaltende und gleichmäßige Freisetzung des in ihnen enthaltenen Arzneistoffs im Magen-Darm-Trakt bewirken sollen, können auf Grundlage der ihrer verlängerten Verweildauer zugrunde liegenden
mechanischen Prinzipien in zumindest eine der folgenden Gruppen
eingeordnet werden:
Gruppe I: Arzneistoffabgabesysteme, die eine geringere Dichte als Wasser haben und auf dem Mageninhalt schwimmen;
Gruppe II: Arzneistoffabgabesysteme, die eine höhere Dichte als Wasser aufweisen und in den Korpus des Magens absinken; Gruppe III: expandierbare Arzneistoffabgabesysteme, die sich im Magen ausdehnen und deren Größe den Durchtritt durch den
Magenpförtner verhindert;
Gruppe IV: mukoadhäsive Arzneistoffabgabesysteme, die an der Magenwand haften bleiben;
Gruppe V: Arzneistoffabgabesysteme, die über pharmakodynamische oder ernährungsphysiologische Effekte die Entleerung des Magens hemmen; und
Gruppe VI: Arzneistoffabgabesysteme, die eine besondere Form aufweisen.
Für das Erreichen des primären klinischen Ziels bei der Anwendung gastro- retentiver Systeme ist eine Freisetzung des Arzneistoffs aus der Arzneiform mit einer Kinetik zumindest annähernd 0. Ordnung erforderlich. In der Arzneiformerforschung muss also ein System gefunden werden, dass sowohl gastro- retentiv ist, als auch unter den im Magen herrschenden variablen Umgebungsbedingungen eine konstante Freisetzungsrate aufweist. Das bedeutet, dass beispielsweise die Zusammensetzung des Mediums im Magen, dessen pH- Wert und dessen Volumen, als auch die Druckbelastungen und die hydrodynamischen Bedingungen, denen die Arzneiform im Magen ausgesetzt ist, keinen oder allenfalls einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Freisetzung des Arzneistoffs haben dürfen. Die Berücksichtigung der variablen
Umgebungsbedingungen ist insofern von Bedeutung, als dass bislang allein durch eine verlängerte Verweilzeit einer Arzneiform im Magen kein besserer therapeutischer Nutzen erzielt werden konnte. Nur bei adäquater Kontrolle der Anflutung des Wirkstoffs lassen sich gastroretentive Verabreichungssysteme therapeutisch gewinnbringend einsetzen.
In der Offenlegungsschrift EP 0 779 807 A1 wird eine Tablette mit einem Wirkstoff enthaltenden, erodierbaren Kern und einer weitgehend erosions- resistenten Umhüllung beschrieben. Die Umhüllung weist wenigstens eine Öffnung auf und der Kern reicht mit einem seiner Enden an die Öffnung heran. Durch die besondere Geometrie des Kerns nimmt seine Erosionsfläche mit zunehmender Entfernung von der Öffnung in der Umhüllung zu. Mit der Zunahme der Erosionsfläche wird den Folgen eines sich verlängernden
Diffusionsweges zwischen Erosionsfläche und Öffnung bei fortschreitender Erosion des Kerns entgegengewirkt und eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs aus der Tablette angestrebt.
Eine oral verabreichbare Darreichungsform, um einen Wirkstoff im Magen oder oberen Gastrointestinaltrakt kontrolliert freizusetzen, wird in der
WO 01/56544 A2 beschrieben. Diese Darreichungsform umfasst einen Kern mit einer ersten Polymermatrix, in der der Wirkstoff dispergiert ist, und einer Hülle aus einer zweiten Polymermatrix, die den Kern vollständig umgibt, die in Wasser quellfähig ist und deren Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer wesentlich geringer ist als das des Kerns. Die Darreichungsform zeichnet sich durch die Dicke der Hülle aus, die als Diffusionsbarriere die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Darreichungsform kontrolliert. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus dieser Darreichungsform soll eine Kinetik 0. Ordnung aufweisen.
Die Aufgabe, die der vorliegenden Erfindung zugrunde lag, war die Bereit- Stellung eines gastroretentiven Arzneistoffabgabesystems, mit dem sich die Anflutung des zu verabreichenden Arzneistoffs adäquat kontrollieren lässt und das den Arzneistoff über einen längeren Zeitraum in konstanter Rate freisetzt.
Die Aufgabe wird durch ein peroral verabreichbares Arzneistoffabgabesystem gelöst, das wenigstens einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern umgebende Hülle aufweist, die einen quellfähigen Mantel und einen
elastischen Überzug umfasst, der den Mantel umgibt, wobei die Umhüllung mindestens eine Öffnung aufweist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung peroral verabreichbarer Arzneistoff- abgabesysteme, die einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern umgebende Hülle aufweisen, die einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug umfasst, der den Mantel umgibt, wobei die Umhüllung mindestens eine Öffnung aufweist. Die Erfindung erstreckt sich ferner auf die Verwendung der peroral verabreichbarer Arzneistoffabgabesysteme, die einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern umgebende Hülle aufweisen, die einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug umfasst, der den Mantel, umgibt, wobei die Umhüllung mindestens eine Öffnung aufweist, zur Verabreichung mindestens eines Arzneistoffes sowie zur Behandlung von Erkrankungen.
In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein peroral
verabreichbares Arzneistoffabgabesystem, das einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern zumindest teilweise umgebende Hülle aufweist, die einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug umfasst. Der elastische Überzug umgibt den Mantel. Ferner weist die Hülle mindestens eine Öffnung auf, über die der im Arzneistoff enthaltenden Kern enthaltene
Arzneistoff an das Medium abgegeben werden kann, welches das
Arzneistoffabgabesystem umgibt. Gemäß einer Ausführungsform liegt das erfindungsgemäße Arzneistoffabgabe- system als so genannte Manteltablette im engeren Sinne vor, bei denen der Tablettenkern von einem Tablettenmantel umgeben ist. In einer bevorzugten Ausführungform ist der Tablettenkern bis auf die mindestens eine Öffnung in der Hülle vollständig von dem Tablettenmantel umgeben. Das kann bedeuten, dass der Arzneistoff enthaltende Kern bei diesen Ausführungsformen bis an die mindestens eine Öffnung in der Hülle heran reicht, so dass er mit dem Medium in Kontakt steht, welches das Arzneistoffabgabesystem umgibt. Das kann aber auch bedeuten, dass die Öffnung nicht nur in dem flexiblen Überzug vorhanden ist, sondern auch in dem quellfähigen Mantel vorhanden ist, so dass ein kurzer Kanal in der Hülle gebildet wird, über den der im Kern enthaltene Arzneistoff an das Medium abgegeben werden kann, welches das Arzneistoffabgabesystem umgibt. Also auch bei den Ausführungsformen, bei denen der Kern nicht bis an die Öffnung in dem elastischen Überzug der Hülle heranreicht, kann er mit dem Medium in Kontakt stehen, das das Arzneistoffabgabesystem umgibt.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform des Arzneistoffabgabesystems ist der Kern nicht im Wesentlichen vollständig, das heißt bis auf die mindestens eine Öffnung in der Hülle, von dem Mantel umgeben, sondern in den Mantel eingebettet. Das bedeutet, dass der Arzneistoff enthaltende Kern von dem quellfähigen Material des Mantels wie von einer Wanne umgeben wird. Bei dieser Ausgestaltung stehen der quellfähige Mantel und der Arzneistoff enthaltende Kern an der Grundfläche des Kerns in Kontakt miteinander. Der quellfähige Mantel und der Arzneistoff enthaltende Kern stehen auch an den Seitenrändern des Arzneistoff enthaltenden Kerns miteinander in Kontakt. Die obere Fläche des Kerns wird jedoch nicht vom Mantel überdeckt. Auf diese Weise können die obere Fläche des Kerns und die Oberkante des Randes des wannenförmig geformten Mantels eine gemeinsame, sich in derselben Ebene erstreckende Fläche bilden. Das Arzneistoffabgabesystem kann bei diesen Ausführungsformen aber auch derart gestaltet sein, dass die obere Fläche der Kerns tiefer oder höher als die Oberkante des Randes des wannenförmig geformten Mantels liegen. Bei einer besonders bevorzugten Ausgestaltung erweitert sich das obere Ende des Randes des wannenförmig gestalteten Mantels nach innen, so dass die Oberkante des Randes des wannenförmig geformten Mantels den eingebetteten Kern umfasst und dadurch eine bessere Verbindung von Kern und Mantel ermöglicht. Die vorgenannten Ausführungsformen und deren Ausgestaltungen sind insbesondere für Arzneistoffabgabesysteme geeignet, bei denen der Arzneistoff enthaltende Kern von einer semipermeablen Membran umgeben ist, weil sich dadurch eine verbesserte Arzneistofffreisetzung erzielen lässt.
Der Arzneistoff enthaltende Kern ist im Magensaft löslich oder erodierbar, so dass der im Kern enthaltene Arzneistoff an den Magensaft abgegeben werden kann. Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems ist der Arzneistoff enthaltende Kern ein gepresster Kern. Das bedeutet, dass der Arzneistoff enthaltende Kern durch Pressen eines Pulvers oder Granulats hergestellt wurde, das aus den Inhaltsstoffen des Kerns besteht, also dem Arzneistoff und den pharmazeutischen Hilfsstoffen, die die physikalischen, chemischen und physiko-chemischen Eigenschaften des Kerns wesentlich mitbestimmen. In einer alternativen Ausführungsform ist der Arzneistoff enthaltende Kern ein gegossener Kern. Das heißt, der Arzneistoff und gegebenenfalls erforderliche pharmazeutische Hilfsstoffe werden mit einem geschmolzenen Matrixmaterial vermischt und in Gussformen gefüllt, wo sie zu den Kernen erstarren. Bei bevorzugten Ausführungsformen weist der Kern die Form eines Zylinders oder eines Prismas auf, besonders bevorzugt die Form eines Prismas mit dreieckiger Grundfläche oder einer im Wesentlichen dreieckigen Grundfläche. Das bedeutet, dass der Kern bei Aufsicht drei Seitenkanten aufweist, die durch drei Seiten miteinander verbunden sind, von denen jede gerade, konvex geformt oder konkav geformt sein kann. Bei der dreieckigen Grundfläche kann es sich um eine Grundfläche handeln, die einem gleichschenkligen oder einem gleichseitigen Dreieck entspricht. Auch bei Seitenansicht des Kerns kann dessen Oberseite und/oder dessen Unterseite gerade, also plan, konkav oder konvex geformt sein. Die dreieckige oder im Wesentlichen dreieckige
Grundform des Kerns bietet den Vorteil einer präzisen Ausrichtung des Kerns in dem Arzneistoffabgabesystem, so dass zumindest eine Seitenkante des Kerns unterhalb einer Öffnung in der Hülle positioniert ist, damit der Kern über die zumindest eine Seitenkante Kontakt zu dem Medium hat, das das
Arzneistoffabgabesystem umgibt. Bei alternativen Ausführungsformen stehen zwei der drei Seitenkanten oder alle drei Seitenkanten mit dem Medium in Kontakt, dass das Arzneistoffabgabesystem umgibt. Das bedeutet, dass das Arzneistoffabgabesystem zwei beziehungsweise drei Öffnungen in der den Kern umgebenden Hülle hat, wobei die zwei beziehungsweise drei
Seitenkanten unmittelbar mit je einer der Öffnungen in Kontakt stehen.
Die dreieckige oder im Wesentlichen dreieckige Grundform des Kerns bietet zusätzlich den Vorteil, insbesondere für die Verabreichung eines hydrophilen Arzneistoffs, dass in optimaler Weise die Abnahme der Arzneistofffreisetzung aufgrund der zunehmenden Diffusionsstrecke zwischen Freisetzungsfront und Öffnung durch eine Vergrößerung der Freisetzungsfläche kompensierbar ist, um eine gleichbleibende Freisetzungsrate des Arzneistoffs aus dem
Arzneistoffabgabesystem zu realisieren. Durch die Verwendung von Kernen mit konkav und/oder konvex geformten Seiten kann die ist eine besonders feine Steuerung der Arzneistofffreisetzung möglich.
Das Matrixmaterial des Kerns, in dem der Arzneistoff und gegebenenfalls pharmazeutische Hilfsstoffe verteilt, gelöst oder dispergiert wird, ist zumindest im Magensaft löslich oder erodierbar. Bevorzugte Matrixmaterialien für den Kern sind aus der Gruppe ausgewählt, die Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid , Polyacrylate,
Polymethacrylate, Polylaktide, Polyglykolide, Polyalkylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylpyrrplidon, Macrogolycerol- fettsäureester, Cellulosen, Cellulosederivate, Stärke, Stärkederivate und deren Mischungen umfasst.
Dem Grunde nach kann der Kern für das erfindungsgemäße Arzneistoff- abgabesystem jeden beliebigen, oral verabreichbaren Arzneistoff enthalten. Gemäß besonderen Ausführungsformen kann der Kern des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems mindestens einen Arzneistoff enthalten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die Ampicillin, Digoxin, Ketoconazol, Fluconazol, Griseofulvin, Itraconazol, Miconazol, Metforminhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid, Captopril, Lisinopril, Erythromycinlactobionat,
Ranitidinhydrochlorid, Sertralinhydrochlorid, Ticlopidinhydrochlorid, Baclofen, Amoxicillin, Cefuroximaxetil, Cefaclor, Clindamycin, Levodopa, Doxifluridin, Thiamphenicol, Tramadol, Fluoxetin-Hydrochlorid, Ciprofloxacin, Bupropion, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin, Azithromycin, Cinnarizin, Ceftazidim, Aciclovir, Valaciclovir, Ganciclovir, Cyclosporin, Paclitaxel,
Topiramat, Oxpentifyllin, Bromcryptinmesylat, Physostigmin, Pyridostigmin- bromid, Rivastigmin, Dihydroergotamin, Propranolol, Oxyprenolol, Metropolol, Timolol, Sotalol, Benazepril, Cimetidin, Furosemid, Hydrochlothiazid, Sulindac, Diclofenac, Flurbiprofen, Ketoprofen, Indomethazin, Acetylsalicylsäure, Dexamethason, Budesonid, Beclomethason, Flucticason, Tioxocortol, Östradiol, Cyclosporin, Theophyllin, Salbutamol, Isosorbiddinitrat, Isosorbid- monitrat, Nifedipin, Nimodipin, Diltiazem, Atenolol, Cimetropiumbromid,
Chinidin, Verapamil, Procainamid, Lidokain, Methotrexat, Tamoxifen,
Cyclophosphamid, Mercaptopurin, Etoposid, Ergotamin, Glibenclamid,
5-Hydroxytryptamin, Metkephamid, Misoprostol, Prednisolon, Metoclopramid, Pentoxyfillin, Diazepam und Cisaprid umfasst. Es können auch mehrere
Arzneisstoffe in einem Kern enthalten sein.
Der Kern des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems kann zudem einen weiteren oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfassen. Es können beispielsweise Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Tenside, Füllstoffe,
Weichmacher, Hydrophilierungsmittel, Pigmente, Substanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Fließregulierungsmittel, Formtrennmittel und Schmiermittel zugesetzt werden. Ebenfalls kann der Kern wenigstens eine hygroskopische Substanz aufweisen. Bevorzugt wird die hygroskopische Substanz aus der Gruppe bestehend aus Natriumchlorid und Calciumchlorid ausgewählt.
In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Arzneistoffabgabesystems ist der Kern von einer semipermeablen Membran umgeben. Die semipermeable Membran weist zumindest eine Öffnung auf, wobei die zumindest eine Öffnung in der semipermablen Membran mit der zumindest einen Öffnung in der Hülle in Verbindung steht, so dass der Kern mit dem Medium, das das Arzneistoffabgabesystem umgibt, in Kontakt steht. Mit Hilfe der semipermeablen Membran kann der Zutritt von Magensaft zum Kern gesteuert werden.
Vorzugsweise ist die semipermeable Membran ein Überzug, der aus einem Material aufgebaut ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amylosetriacetat, Acetaldehyd- dimethylacetat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatdimethaminoacetat, Celluloseacetatethylcarbonat,
Celluloseacetatchloracetat, Celluloseacetatethyloxalat, Celluloseacetat- methylsulfonat, Celluloseacetatbutylsulfonat, Celluloseether, Celluloseacetatpropionat, Poly(vinylmethyl)ether-Copolynneren, Celluloseacetat- diethylaminoacetat, Celluloseacetacetat, Celluloseacetatlaurat,
Methylcellulose, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Triacetat des Gummi arabicum, Celluloseacetat mit acetylierter Hydroxyethylcellulose, hydroxyliertes Ethlyenvinylacetat, polymere Epoxide, Copolymere eines Alkylenoxyds und Alkylglycidethylether.
Weitere Hilfsstoffe wie Weichmacher oder Pigmente können enthalten sein.
Bei dieser Ausführungsform erstreckt sich die mindestens eine Öffnung auch über die semipermeable Membran hinweg bis zum Kern. Das bedeutet, dass bei dieser Ausführungsform auch die semipermeable Membran eine Öffnung aufweist.
Diese Ausführungsform bietet besondere Vorteile, insbesondere für die Verabreichung von hydrophoben oder schlecht in Wasser löslichen
Arzneistoffen, denn mit Hilfe der semipermeablen Membran kann der Zutritt von Wasser oder Magensaft zum Arzneistoff enthaltenden Kern kontrolliert und so ein Ausfällen des Arzneistoffs in dem Arzneistoffabgabesystem verhindert werden, wenn der Kern erodiert oder in Lösung geht. Die Einteilung in schlecht in Wasser lösliche und gut in Wasser lösliche
Arzneistoffe wird entsprechend den Richtlinien für die Industrie (Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER) vom August 2000) vorgenommen. In dieser Richtlinie wird die Löslichkeit wie folgt definiert (Seite 2): Die Grenze für eine Löslichkeitskiasse basiert auf der höchsten Dosisstärke eines Produkts mit sofortiger Freisetzung, welches Gegenstand eines Biowaivers (Arzneimittel, bei dem auf eine Bioäquivalenzstudie verzichtet werden kann) ist. Ein Arzneistoff wird als sehr gut löslich angesehen, wenn die höchste Dosisstärke in 250 ml oder weniger eines wässrigen
Mediums über einen pH-Bereich von 1 bis 7,5 löslich ist. Die
Volumenschätzung von 250 ml ist von gebräuchlichen Vorschriften für
Bioäquivalenzstudien abgeleitet, die eine Verabreichung eines Arzneistoffs an nüchterne Freiwillige mit einem Glas Wasser (etwa 8 Unzen) vorgeben. (Im englischen Original:„A- Solubility
The solubility class boundary is based on the highest dose strength of an IR product that is the subject of a biowaiver request. A drug substance is considered highly soluble when the highest dose strength is soluble in 250 ml or less of aqueous media over the pH ränge of 1 -7.5. The volume estimate of 250 ml is derived from typical BE study protocols that prescribe administration of a drug product to fasting human volunteers with a glass (about 8 ounces) of water."). Das erfindungsgemäße Arzneistoffabgabesystem weist eine Hülle auf, die einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug aufweist. Der Mantel besteht aus einem quellfähigen Material oder einer quellfähigen Materialmischung, die mindestens ein quellfähiges Material enthält. Das quellfähige Material ist vorzugsweise eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cellulose-Polymeren und ihren Derivaten, Polysacchariden und ihren Derivaten, Polyalkylenoxiden, Polyethylenglycolen, Chitosan,
Polyvinylalkoholen, Xanthangummi, Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, Polyvinylpyrrolidonen, Stärke und Stärke-basierten Polymeren, Maltodextrinen, Poly(2-ethyl-2-oxazolinen), Poly(ethylenaminen), Polyurethan-Hydrogelen, vernetzten Polyacrylsäuren und ihren Derivaten, Hydrocolloiden, Alginaten einschließlich Natrium- und Calciumalginat und Tonerden.
Bevorzugte Derivate von Cellulosepolymeren sind Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose und mikrokristalline Cellulose.
Besonders bevorzugte Beispiele für Polyalkylenoxide, die in der
erfindungsgemäßen Manteltablette verwendet werden können, sind
Poly(ethylenoxid) und Poly(propylenoxid). Poly(ethylenoxid) ist ein lineares Polymer aus unsubstituiertem Ethylenoxid. Poly(ethylenoxid)-Polymere mit durchschnittlichen Molekulargewichten von etwa 300.000 g/mol und höher sind bevorzugt.
Für die Herstellung der Mantelschicht können zusätzlich weitere geeignete Hilfsstoffe eingesetzt werden, wie beispielsweise Fließregulierer, Schmier- oder Gleitmittel, Füllstoffe, Bindemittel und/oder Trennmittel. Als Füllstoffe können Stärkederivate, Zucker wie Sucrose oder Glucose,
Zuckeraustauschstoffe wie Xylitol oder Sorbitol verwendet werden. Besonders bevorzugt werden Lactose oder mikrokristalline Cellulose verwendet. Als Bindemittel können Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Methylcellulose,
Ethylcellulose, Gummi arabicum, Traganth, Polyethylenglykol, Stärkederivate verwendet werden. Einsetzbare Gleitmittel sind Magnesiumstearat,
Calciumstearat, Calciumbehenat, Glycerinmonostearat, Stearinsäure und ihre Salze, Wachse, hochdisperses Siliciumdioxid und hydrierte Pflanzenfette. Ferner können Stoffe zum Einsatz kommen, die den pH-Wert lokal
beeinflussen können, wie beispielsweise Zitronensäure oder Algedrat.
Ebenfalls kann die Mantelschicht wenigstens eine hygroskopische Substanz aufweisen. Bevorzugt wird die hygroskopische Substanz aus der Gruppe bestehend aus Natriumchlorid und Calciumchlorid ausgewählt. Der Vorteil eines quellfähigen Mantels besteht darin, dass das Arzneistoff- abgabesystem nach peroraler Verabreichung im Magen durch den sich darin befindlichen Magensaft aufquillt und somit an Volumen zunimmt. Vorzugsweise weist das Arzneistoffabgabesystem vor der Verabreichung einen Durchmesser im Bereich von mindestens 5 mm, vorzugsweise einen Durchmesser von mindestens 8 mm, und besonders bevorzugt von mindestens 10 mm auf. Der Durchmesser des Arzneistoffabgabesystems beträgt vorzugsweise nicht mehr als 20 mm auf, besonders bevorzugt nicht mehr als 15 mm, und ganz besonders bevorzugt nicht mehr als 13 mm. Das Arzneistoffabgabesystem weist vor seiner Verabreichung vorzugsweise eine Höhe im Bereich von 6 bis 1 1 mm auf.
Nach Quellung im Magen oder in einem Freisetzungsmedium wird der
Quellungsindex bestimmt. Dieser wird aus der Änderung der Masse der Tablette zur Zeit t (mt) nach Flüssigkeitsaufnahme im Verhältnis zur
Ausgangsmasse (m0) ermittelt:
mt - m0
Quellungsindex = .
m0
Vorzugsweise weist die Manteltablette nach 4 Stunden einen Quellungsindex >2 besonders bevorzugt >4 auf.
Durch diese Vergrößerung kann das Arzneistoffabgabesystem den Magen erst mit erheblicher zeitlicher Verzögerung verlassen, weil es im gequollenen Zustand den Magenausgang nicht passieren kann. Die Verweildauer eines derartigen Arzneistoffabgabesystems im Magen, während der in dem
Arzneistoffabgabesystem enthaltene Arzneistoff freigesetzt werden kann, ist verglichen mit nicht quellfähigen Darreichungsformen deutlich verlängert. Das erfindungsgemäße Arzneistoffabgabesystem weist ferner einen
elastischen Überzug auf, der den Mantel mit Ausnahme der Öffnung(en), mit der/denen die Hülle versehen wird, umgibt. Die Aufgabe dieses Überzugs besteht darin, ein vorzeitiges Erodieren des Mantels und eine Desintegration des Arzneistoffabgabesystems zu verhindern. Der Überzug muss elastisch sein, damit das Arzneistoffabgabesystem sein Volumen im Magen vergrößern kann.
Vorzugsweise weist der Überzug eine Zugfestigkeit im Bereich von 8 bis 50 kg/mm2, besonders bevorzugt im Bereich von 8 bis 40 kg/mm2, jeweils bestimmt nach DIN 53504 bei 23°C/53 % relative Feuchte. Vorzugsweise weist der Überzug eine Reißdehnung im Bereich von 50 bis 500 % auf, besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 450 %, jeweils bestimmt nach DIN 53504 bei 23°C/53 % relative Feuchte. Die Wahl der Zugfestigkeit bzw. der Reißdehnung in den vorstehend genannten Bereichen stellt sicher, dass die Überzugsschicht ausreichend dehnbar und elastisch ist, um bei der Ausdehnung der
Mantelschicht nicht zu zerreißen, und gleichzeitig der Manteltablette
ausreichend Stabilität verleiht. Vorzugsweise basiert die Überzugsschicht auf einem Material, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseethern, beispielsweise Hydroxypropyl- methylcellulose oder Ethylcellulose, Celluloseestern, beispielsweise
Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetatpropionat,
Polyacrylaten und Polymethacrylaten, beispielsweise die im Handel unter den Warenzeichen Eudragit® RS, Eudragit® RL oder Eudragit® NE erhältlichen Produkte, Polyvinylderivate, wie beispielsweise Polyvinylalkohol-Polyether- Pfropfcopolymere, Polyvinylacetate, wie beispielsweise die im Handel unter dem Warenzeichen Kollicoat® SR 30 D erhältliche wässrige Dispersion von Polyvinylacetat, Copolymerisate aus Polymethylvinylether und Malonsäure oder deren Ethyl-, Isopropyl- und n-Butylester, beispielsweise die im Handel unter dem Warenzeichen Gantrez® AN erhältlichen Produkte.
Besonders bevorzugt basiert die Überzugsschicht auf wenigstens einem Polyvinylacetat. Das Polyvinylacetat, das vorzugsweise als wässrige
Dispersion verwendet wird, kann durch polymere Schutzkolloide stabilisiert sein. Als Schutzkolloid eignet sich bevorzugt Polyvinylpyrrolidon (PVP), besonders bevorzugt PVP K20 bis K40, insbesondere K30. Der auch als Eigenviskosität bezeichnete K-Wert stellt eine in der Kunststoffindustrie übliche Klassifikation dar und steht in direktem Zusammenhang mit der mittleren molaren Masse des Polymers. Der K-Wert wird über Viskositätsmessungen von Polymer-Lösungen bestimmt und kann im technischen Bereich zur
Bestimmung der molaren Masse von Polymeren verwendet werden, denn der K-Wert ist bei konstanten Messbedingungen, hinsichtlich Lösungsmittel, Lösungsmittelkonzentration und der Temperatur, nur abhängig von der mittleren molaren Masse der untersuchten Polymere. Er wird über die
Beziehung K-Wert = 1000 / nach der Fikentscher-Gleichung berechnet, in der r\r = relative Viskosität (dynamische Viskosität der Lösung/dynamische
Viskosität des Lösungsmittel) und c = Massenkonzentration an Polymer in der Lösung in g/cm3 bedeuten. Die Fikentscher Gleichung lautet:
1 ,5 lg rtr - 1 ±. Jl + {| + 2 l,51g )■ l,51g??.r
K = 1000 · k = 1000
150 + 300c
Damit lässt sich aus dem K-Wert indirekt auf den Grad der Polymerisation und damit die Kettenlänge des Polymers schließen.
Das Schutzkolloid wird vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Menge der Vinylacetatmonomeren, eingesetzt.
Weiterhin kommen aber alkylierte, hydroxyalkylierte oder carboxyalkylierte Cellulosen bzw. Stärken wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylstärke sowie Polyvinylalkohole und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymere als Schutzkolloide in Betracht.
Ein ganz besonders bevorzugtes Material für die Herstellung des Überzugs ist eine wässrige Polyvinylacetat-Dispersion, enthaltend 27 Gew.-%
Polyvinylacetat, die mit 2,7 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 0,3 Gew.-%
Natriumdodecylsulfat stabilisiert ist. Ein derartiges Material ist beispielsweise unter dem Handelsnamen Kollicoat®SR 30 D kommerziell von der Firma BASF, Ludwigshafen, DE, erhältlich. Der bevorzugte Überzug weist zudem einen Gehalt an Weichmacher auf, besonders bevorzugt Triethylcitrat
(Citronensäuretriethylester). Triethylcitrat sollte in dem Überzug in einer Menge von zwischen 2 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht des
Überzugs, enthalten sein. Ein besonders bevorzugter Überzug weist einen Gehalt von 87,09 Gew.-% Polyvinylacetat, 8,71 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 0,97 Gew-% Natriumdodecylsulfat und 3,23 Gew.-% Triethylcitrat auf.
Darüber hinaus können dem Überzug geeignete Hilfsstoffe beigefügt sein, mit denen die Eigenschaften der Überzüge beeinflusst werden können. Als
Hilfsstoffe kommen beispielsweise Weichmacher, Netzmittel oder Pigmente in Frage. Als Weichmacher können beispielsweise Ester wie Triethylcitrat, Triacetin, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutyltartrat, Diethylsebacat, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dioctylphthalat, Rizinusöl, Sesamöl,
Glycerintriacetat, Glycerindiacetat, höhere Alkohole, beispielsweise Glycerin oder 1 ,2-Propylenglykol, oder Polyether, beispielsweise Polyethylenglykole, verwendet werden. Die Weichmacher eignen sich insbesondere zur Einstellung der gewünschten Reißdehnung. So lässt sich durch Zugabe von
Weichmachern die Reißdehnung der Überzugsschicht deutlich erhöhen.
Geeignete Netzmittel sind zum Beispiel PEG-400-Stearat, Sorbitanmonooleat und PEG-Sorbitanmonooleat. Geeignete Pigmente sind beispielsweise
Titandioxid und Eisenoxide. Durch den Einsatz derartiger Hilfsstoffe können die Eigenschaften der Überzüge beeinflusst werden, da die mechanischen
Eigenschaften wie Flexibilität, Elastizität, Sprödigkeit und Festigkeit
Vorzugsweise weist der Überzug eine Stärke im Bereich von 1 mg/cm2 bis 10 mg/cm2 auf, besonders bevorzugt im Bereich von 2 mg/cm2 bis 6 mg/cm2.
Ein elastischer Überzug, insbesondere auf Basis von Kollicoat®SR 30 D ist hinreichend elastisch, um das Quellen des Arzneistoffabgabesystems im Magen zu gewährleisten, aber dennoch widerstandsfähig genug, um durch die mechanische Belastung im Magen nicht zerstört zu werden. Durch den elastischen Überzug wird der Mantel auch im gequollenen Zustand in Form gehalten. Ohne den elastischen Überzug würde der Mantel bei zunehmender Quellung desintegrieren. In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung peroral verabreichbarer Arzneistoffabgabesysteme, die mindestens einen Arzneistoff enthaltenden Kern und eine den Kern umgebende Hülle aufweisen, welche einen quellfähigen Mantel und einen elastischen Überzug umfasst, der den Mantel umgibt, wobei die Hülle mindestens eine Öffnung aufweist. Der Arzneistoff enthaltende Kern kann selbstverständlich auch mehrere Arzneistoffe enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
a) Herstellen eines Arzneistoff enthaltenden Kerns,
b) Versehen des Arzneistoff enthaltenden Kerns mit einem quellfähigen
Mantel,
c) Beschichten des quellfähigen Mantels mit einem elastischen Überzug, und d) Versehen der Hülle mit mindestens einer Öffnung. Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Kern durch Verpressen einer Mischung der Inhaltsstoffe des Kerns hergestellt.
Hierfür werden die Inhaltsstoffe des Kerns miteinander vermischt und die resultierende Mischung zu Kernen gepresst. Dieses Vorgehen hat den Vorteil, dass die Inhaltsstoffe keiner thermischen Belastung ausgesetzt werden müssen. Dazu können die wirkstoffhaltigen Kerne auf konventionellen
Tablettenpressen des Exzenter- oder Rundläufertyps aus Pulver oder Granulat gepresst werden. Die Herstellung der Kerne auf einer Exzenterpresse kann mit einem schildförmigen Stempelwerkzeug erfolgen.
Bei einer alternativen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Kern durch Gießen einer aus den Inhaltsstoffen des Kerns
bestehenden Schmelze hergestellt. Hierfür wird das Matrixmaterial des Kerns geschmolzen und der Arzneistoff sowie optional zusätzliche Hilfsstoffe in dem geschmolzenen Matrixmaterial gelöst oder dispergiert. Die noch flüssige oder viskose Masse wird in Gießformen gefüllt und man lässt sie dort zu den Kernen erstarren, bevor die Kerne zur weiteren Verwendung aus ihren Gießformen genommen werden. Diese Ausführungsform hat den Vorteil, dass der
Arzneistoff molekular dispers in dem Matrixmaterial des Kerns verteilt werden kann, um so eine möglichst gleichförmige Freisetzung des Arzneistoffs über die gesamte Freisetzungsdauer zu erreichen.
In einer weiteren, alternativen Ausführungsform wird der Arzneistoff
enthaltende Kern mit Hilfe eines Schmelzextrusionsverfahrens hergestellt. Dazu wird eine Mischung aus mindestens einem Polymer, mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff sowie Hilfsstoffen geschmolzen und mithilfe eines Extruders stabil in Form gebracht, nämlich in die Form, die der Arzneistoff enthaltende Kern des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems aufweisen soll. Die Vorteile einer Herstellung von Kernen mittels
Schmelzextrusion liegen darin, dass die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs, z.B. eines Wirkstoffs der im Magensaft schlecht löslich ist, verbessert werden kann. So lässt sich eine durch das Polymer stabilisierte feste Dispersion aus einem kristallinen Wirkstoff herstellen. Die Größe der einzelnen Wirkstoffpartikel kann bis auf die molekulare Ebene reduziert werden, wodurch deren Löslichkeit enorm gesteigert wird. Weitere Vorteile bestehen darin, dass die
Schmelzextrusion ein wirtschaftliches, umweltfreundliches und schnelles, kontinuierliches Verfahren ist.
In einem zusätzlichen, optionalen Schritt, wird der Kern nach seiner
Herstellung mit einer semipermeablen Membran umgeben, bevor er mit dem quellfähigen Mantel versehen wird. Um die Freisetzung des Arzneistoffs aus dem Kern und dem Arzneistoffabgabesystem zu ermöglichen, wird auch die semipermeable Membran mit mindestens einer Öffnung versehen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung des
Arzneistoffabgabesystems wird das Arzneistoffabgabesystem mit der mindestens einen Öffnung versehen, nachdem der Mantel mit dem elastischen Überzug versehen wurde. Hierbei wird die Hülle und die gegebenenfalls vorhandene semipermeable Membran in einem Arbeitsschritt mit der mindestens einen Öffnung versehen.
Für das Versehen des Arzneistoff enthaltenden Kerns mit einem quellfähigen Mantel wird gemäß einer besonderen Ausführungsform ein Teil des
Mantelmaterials einer jeden Tablette, vorzugsweise die Hälfte des Mantelmaterials einer jeden Tablette, in die Matrize einer Tablettenpresse gegeben, vorzugsweise einer Exzenterpresse oder einer Manteltablettenpresse, die in der Lage ist, die Kerne sehr präzise in die gewünschte Position in mit Pulver oder Granulat teilbefüllte Matrizenöffnungen zu positionieren und mit weiterem Pulver oder Granulat zur Manteltablette zu pressen. Das Mantelmaterial kann als Granulat oder Pulver vorliegen. Nachdem der Kern auf das in die Matrize gegebene Mantelmaterial positioniert und das restliche Mantelmaterial je Tablette aufgefüllt wurde, wird der eigentliche Pressvorgang durchgeführt. Manteltablettenpressen, welche die notwendige Präzision bei der
Kern Übertragung besitzen, sind beispielsweise in der DE 40 25 484
beschrieben.
Gemäß einer anderen Ausführungsform des Verfahrens wird für die
Herstellung der Arzneistoffabgabesysteme, bei denen der Arzneistoff enthaltende Kern nicht im Wesentlichen vollständig von dem quellfähigen Mantelmaterial umgeben wird, sondern mit dem quellfähigen Mantelmaterial verbunden ist, wird zunächst das gesamte Mantelmaterial einer Tablette in die Matrize einer Tablettenpresse, vorzugsweise einer Exzenterpresse oder einer Manteltablettenpresse gefüllt. Anschließend wird ein vorgefertigter Kern auf das Mantelmaterial platziert und der eigentliche Pressvorgang durchgeführt. Nachdem der Arzneistoff enthaltende Kern mit dem quellfähigen Mantel versehen beziehungsweise verbunden wurde, wird die resultierende
Manteltablette mit einem elastischen Überzug versehen bzw. beschichtet, bevor die Manteltablette mit einer oder mehreren Öffnung versehen wird. Bei diesem Schritt wird die Hülle und die gegebenenfalls vorhanden
semipermeable Membran mit der mindestens einen Öffnung versehen. Je nach Ausgestaltung des Arzneistoffabgabesystems kann nur der elastische Überzug der Hülle mit der mindestens einen Öffnung versehen werden, oder sowohl der elastische Überzug als auch der quellfähige Mantel. Die mindestens eine Öffnung erstreckt sich durch die Hülle, als durch den elastischen Überzug und optional auch den Mantel, sowie durch die optional vorhandene semipermeable Membran, bis zum Arzneistoff enthaltenden Kern, so dass der in dem Kern enthaltene Arzneistoff über die mindestens eine Öffnung in das Medium freigesetzt werden kann, welches das Arzneistoffabgabesystem umgibt. Die mindestens eine Öffnung kann mit Hilfe eines Stanzeisens, eines Bohrers, eines Lasers, durch Abschneiden, Abraspeln oder Abfeilen erzeugt werden. Das bedeutet, dass das Versehen des Arzneistoffabgabesystems mit mindestens einer Öffnung durch Stanzen, Bohren, Lasern, Abschneiden, Abraspeln oder Abfeilen des zu entfernenden Materials erfolgt. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesysteme zur peroralen Verabreichung mindestens eines Arzneistoffs, insbesondere zur Verabreichung eines
Arzneistoffs, der seine therapeutische Wirkung im Magen oder oberen
Dünndarm entfalten soll, der eine relativ kurze Halbwertszeit im Magen/Darm- Trakt hat und/oder für den ein enges Resorptionsfenster im oberen Dünndarm existiert, um eine lang anhaltende und gleichmäßige Freisetzung des
Arzneistoffs im Magen zu erzielen, vorzugsweise eine Freisetzung mit einer Kinetik 0. Ordnung. Vorzugsweise verweilt das Arzneistoffabgabesystem für mindestens 6 Stunden, vorzugsweise für mindestens 8 Stunden und besonders bevorzugt für mindestens 12 Stunden im Magen. Die Verweildauer im Magen beträgt ganz besonders bevorzugt bis zu 16 Stunden. Nachdem sich der Kern aufgelöst hat oder erodiert ist, kann auch das gequollene Material des Mantels durch die mindestens eine Öffnung aus dem Arzneistoffabgabesystem austreten, so dass das Material des Mantels und der als Rest übrig bleibende Überzug sowie die optional vorhandene semipermeable Membran über den Verdauungstrakt des Patienten ausgeschieden werden können. Durch das erfindungsgemäße Arzneistoffabgabesystem gelingt eine besonders schonende Verabreichung des Arzneistoffs.
Die Erfindung wird nachfolgend an Hand der Zeichnungen und der
Ausführungsbeispiele näher erläutert, wobei die Zeichnungen und Ausführungsbeispiele lediglich der Veranschaulichung dienen, die Erfindung aber nicht einschränken.
Figur 1A ist eine schematische Schnittzeichnung einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems in Aufsicht. Das
Arzneistoffabgabesystem 1 liegt in Form einer Manteltablette vor, die einen Kern 2 und einen Mantel 3 umfasst, der den Kern 2 im Wesentlichen
vollständig, d. h. bis auf die Öffnung 5, umhüllt. Ferner umfasst das
Arzneistoffabgabesystem 1 einen Überzug 4, der den Mantel 3 im
Wesentlichen vollständig umgibt. Das Arzneistoffabgabesystem 1 weist ferner eine Öffnung 5 auf, die den Mantel 3 und den Überzug 4 durchbricht, so dass der Kern 2 in Kontakt mit dem Medium steht, das das Arzneistoffabgabesystem 1 umgibt. Figur 1 B zeigt eine schematische Schnittzeichnung (Längsschnitt) eines auch in Fig. 1A dargestellten Arzneistoffabgabesystems 1 . Das Arzneistoffabgabesystem 1 ist in nicht gequollenem Zustand dargestellt, wie er vor einer peroralen Verabreichung vorliegt. Figur 1 C zeigt das in Figur 1 B dargestellte Arzneistoffabgabesystem 1 in gequollenen Zustand, wie er nach peroraler Verabreichung im Magen vorliegen kann. Hierbei ist der Mantel 3 durch Zutritt von Magensaft gequollen und hat somit an Volumen zugenommen. Ein Teil des Kerns 2 ist bereits in Lösung gegangen und hat den Teil des Arzneistoffs freigesetzt, der in dem bereits in Lösung gegangenen Teil des Kerns 2 enthalten war. Die mit dem Medium in Kontakt stehende Fläche des Kerns 2 ist die Freisetzungsfront 6, die sich im Verlauf der Freisetzungsdauer durch In-Lösung-Gehen des Kerns 2
zunehmend von der Öffnung 5 entfernt, so dass die Distanz zwischen
Freisetzungsfront 6 und Öffnung 5, über die der Arzneistoff aus dem System 1 freigesetzt wird, größer wird. Figur 2 ist eine schematische Zeichnung einer besonderen Ausführungsform 10 des erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabesystems in Aufsicht. Bei der dargestellten Ausführungsform ist der Kern 2 derart in den Mantel 3
eingebettet, dass der Mantel 3 den Kern 2 wie eine Wanne umgibt. Bei der dargestellten Ausführungsform ist der Kern 2 von einer semipermeablen Membran 7 umgeben. Sowohl der von einer semipermeablen Membran 7 umgebene Kern 2 als auch der Mantel 3 sind von einem gemeinsamen elastischen Überzug 4 umhüllt. Das Arzneistoffabgabesystem 10 weist eine Öffnung 5 in dem elastischen Überzug 4 und der semipermeablen Membran 7 auf, über die der in dem Kern 2 enthaltene Arzneistoff in die Umgebung freigesetzt werden kann.
Die Figuren 3 und 4 zeigen Diagramme mit der Freisetzung bestimmten Arzneistoffen aus bestimmten Ausführungsformen erfindungsgemäßer
Arzneistoffabgabesysteme.
Beispiele Beispiel 1 - Herstellung einer quellfähigen Manteltablette enthaltend
Coffein
Es wurden Manteltabletten (Arzneistoffabgabesysteme) mit einem Kern hergestellt, der Coffein als Modellwirkstoff für leicht wasserlösliche Arzneistoffe enthielt. Es wurden parallel gegossene Kerne und gepresste Kerne hergestellt. Die Kerne wiesen folgende Zusammensetzungen auf: Inhaltsstoff Masse (g) Masse (Gew.-%)
Gegossener Kern Coffein 0,3 3,0
Polyethylenglykol 9,7 97,0
1500
Summe: 10,0 100,0
Gepresster Kern Coffein 0,3 3,0
Mikrokristalline 9,6 96,0
Cellulose
Magnesiumstearat 0,1 1 ,0
Summe: 10,0 100,0
Tabelle 1 : Zusammensetzung von Manteltablettenkernen, enthaltend Coffein Die gegossenen Kerne wurden hergestellt, indem das Polyethylenglykol in einem Wasserbad geschmolzen und das Coffein in der angegebenen Menge in der Schmelze dispergiert/gelöst wurde. Die resultierende Masse wurde in dreiecksförmige Gießformen gefüllt. Nach dem Erstarren der Masse wurden die Kerne aus den Gießformen genommen.
Zur Herstellung gepresster Kerne wurden die Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen gemischt und ein Granulat aus der Mischung hergestellt.
Anschließend wurde das Granulat auf einer Tablettenpresse mittels eines schildförmigen Stempelsatzes zu dreieckigen Tablettenkernen verpresst. Der Stempelsatz wies einen Durchmesser von 7 mm auf, bezogen auf den Kreis, der die Eckpunkte eines Stempels des schildförmigen Stempelsatzes miteinander verbindet (Hüllkreis).
Auch der Mantel wurde in zwei unterschiedlichen Varianten hergestellt, deren Zusammensetzungen sich voneinander unterschieden. Die Zusammensetzungen der beiden Varianten sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Inhaltsstoff Masse (g) Masse (Gew.-%)
Variante 1 Natriumalginat 290,00 72,50
Lactose- 100,00 25,00
Monohydrat
Siliciumdioxid 8,00 2,00
Magnesiumstearat 2,00 0,50
Summe: 400,00 100,00
Variante 2 Hypromellose 12,65 5,06
Polyethylenoxid 163,075 65,23
Natriumchlorid 73,675 29,47
Magnesiumstearat 0,60 0,24
Summe 250,00 100,00 Tabelle 2: Zusammensetzungen von quellfähigen Mantelschichten
Die Inhaltsstoffe des Mantels wurden in einer ethanolischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert, nach dem Trocknen gesiebt und mit den zuvor hergestellten Kernen zu bikonvexen Manteltabletten mit einem Durchmesser von 1 1 mm verpresst. Dazu wurde die Hälfte des Mantelgranulats für jede Manteltablette in die Matrize einer Exzenterpresse gegeben. Für jede
Manteltablette wurde ein Kern auf das vorgelegte Mantelgranulat positioniert, die zweite Hälfte des Mantelgranulats für jede Tablette über dem jeweiligen Kern aufgefüllt und der Pressvorgang durchgeführt.
Die Manteltabletten wurden anschließend mit etwa 3 mg/cm2 eines
Tablettenüberzugs beschichtet. Der Überzug wies folgende Zusammensetzung auf: Inhaltsstoff Masse (g) Masse (Gew.-%)
Kollicoat®SR 30 D 2,00 19,96
Aceton 8,00 79,84
Triethylcitrat 0,02 0,20
Summe: 10,02 100,00
Tabelle 3: Zusammensetzung des Überzugs für Manteltablette Kollicoat®SR 30 D ist der Handelsname für eine wässrige Polyvinylacetat- Dispersion, enthaltend 27 Gew.-% Polyvinylacetat und stabilisiert mit 2,7 Gew.- % Polyvinylpyrrolidon und 0,3 Gew.-% Natriumdodecylsulfat. Kollicoat®SR 30 D ist kommerziell von der Firma BASF, Ludwigshafen, DE, erhältlich. An der Stelle mit dem geringsten Abstand einer Ecke des Kerns zum Überzug der Manteltablette wurde mit einem Stanzeisen (Durchmesser 2 mm) ein Loch in den Überzug und den Mantel gestanzt, so dass der Kern mit dem Medium in Kontakt tritt, welches die Manteltablette umgibt. Die Freisetzungsrate für Coffein wurde mit einer Blattrührerfreisetzungs- apparatur für Manteltabletten mit gepresstem Kern und einem Mantel mit einer Zusammensetzung gemäß Variante 2 bestimmt. Dazu wurden 1 .000 ml einer auf 37 ± 0,5°C temperierte artifizielle Magenflüssigkeit (Simulated Gastric Fluid sine Pepsin), pH 1 ,2, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 Umdrehungen pro Minute verwendet. Es wurden jeweils 3 Manteltabletten untersucht. Eine, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 24 Stunden nach Versuchsbeginn wurden Proben der artifiziellen Magenflüssigkeit entnommen und deren Gehalt an Coffein bestimmt. Im Laufe der Freisetzungsversuche wurden beobachtet, dass die Größe der Manteltabletten von anfänglich 1 1 mm Durchmesser auf etwa 25 mm Durchmesser anstieg. Die Ergebnisse der Freisetzung von Coffein aus der Manteltablette sind in Fig. 3 graphisch dargestellt. Aus der Graphik wird deutlich, dass Coffein gleichmäßig und mit konstanter Rate aus den Manteltabletten freigesetzt wurde.
Beispiel 2 - Herstellung einer quellfähigen Manteltablette enthaltend
Furosemid
Es wurden zwei Sorten von Manteltabletten (Arzneistoffabgabesysteme) hergestellt, deren Kerne Furosemid (4-Chlor-2-furfurylamino- 5-sulfamoyl- benzoesäure) als Arzneistoff enthielten. Die Zusammensetzung der Kerne ist in Tabelle 4 angegeben.
Inhaltsstoff Masse (g) Masse (Gew.-%)
Variante 1 Furosemid 10,00 10,00
Polyethylenoxid 44,75 44,75
PluronicOF 68 44,75 44,75
Magnesiumstearat 0,50 0,50
Summe: 100,0 100,0
Variante 2 Furosemid 30,00 20,00
Polyethylenoxid 29,49 19,66
Gelucire®50/13 82,005 54,67
Natriumchlorid 8,505 5,67
Summe: 150,00 100,00
Tabelle 4: Zusammensetzung Manteltablettenkernen, enthaltend Furosemid Pluronic® F 68 ist die Handelsbezeichnung für ein von der Firma BASF, Ludwigshafen, DE, kommerziell erhältliches Blockcopolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid, das die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweist:
Tabelle 5: physikalische Eigenschaften von Pluronic® F 68
Gelucire®50/13 ist ein nicht-ionisches, in Wasser dispergierbares Detergens, das sich aus PEG-estern, einer kleinen Glycerid-Fraktion und freiem PEG zusammensetzt. Gelucire®50/13 (Stearyl Macrogolglyceride Ph. Eur.; Mono-, Di- und Triglyceride, sowie Mono- und Diester von Polyethylenglykol) hat die CAS-Nr. 121548-05-8 und ist kommerziell beispielsweise von der Fa.
Gattefosse, Lyon, FR, erhältlich.
Für die Herstellung der Kerne gemäß Variante 1 wurde die angegebene Menge Pluronic® F 68 in einem Mörser zerkleinert, über ein 0,8 mm Handsieb gesiebt und anschließend mit Furosemid, Polyethylenoxid und Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung wurde die Kerne auf einer Exzenterpresse mit einem schildförmigen Stempel (Hüllkreisdurchmesser: 7 mm) gepresst. Die Herstellung der Kerne mit Gelucire®50/10 erfolgte durch eine homogene Verteilung des Wirkstoffs in der geschmolzenen Gelucire-Grundlage. Nach dem Erstarren wurde die Mischung zerkleinert, über ein 0,8 mm Handsieb gesiebt und anschließend mit Polyethylenoxid, und Natriumchlorid vermischt. Aus dieser Mischung wurden Kerne auf einer Exzenterpresse mit einem schildförmigen Stempel (Hüllkreisdurchmesser: 7 mm) gepresst. Anschließend wurden die Kerne mit einem semipermeablen Überzug auf Basis von
Celluloseacetat versehen, der zu einer semipermeablen Membran führt. Die Beschichtungsmasse für den Überzug der Kerne hatte folgende, in Tabelle 6 angegeben:
Tabelle 6: Zusammensetzung für den Kernüberzug aus Celluloseacetat
Es wurden zwei Sorten Manteltabletten hergestellt. Für die eine Sorte wurde zunächst die Hälfte des Mantelgranulats für jede Manteltablette in die Matrize einer Exzenterpresse gegeben. Für jede Manteltablette wurde ein Kern auf das vorgelegte Mantelgranulat positioniert, die zweite Hälfte des Mantelgranulates für jede Tablette über dem jeweiligen Kern aufgefüllt und der Pressvorgang durchgeführt. Für die andere Sorte Manteltablette wurde das gesamte
Mantelgranulat in die Matrize einer Exzenterpresse gegeben und der Kern mittig auf das vorgelegte Granulat positioniert und anschließend der
Pressvorgang durchgeführt. Das Material für den Mantel wies die für Variante 2 in Tabelle 2 angegebene Zusammensetzung auf. Die Inhaltsstoffe des Mantels wurden in einer ethanolischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert, nach dem Trocknen gesiebt und mit den zuvor hergestellten Kernen zu bikonvexen Manteltabletten mit einem Durchmesser von 1 1 mm verpresst.
Die Manteltabletten wurden anschließend mit etwa 3 mg/cm2 eines
Tablettenüberzugs gemäß Tabelle 3 beschichtet. Anschließend wurde bei den Manteltabletten, bei denen der Kern allseits vom Mantel umgeben war, mit einem Stanzeisen (Durchmesser 2 mm) an der Stelle mit dem geringsten
Abstand einer Ecke des Kerns zum Überzug der Manteltablette ein Loch in den Überzug, den Mantel und den semipermeablen Kernüberzug gestanzt, so dass der Kern mit dem Medium, welches die Manteltablette umgibt, in Kontakt treten und das im Kern enthaltene Furosemid freigesetzt werden kann. Bei den Manteltabletten, bei denen der Kern auf das vorgelegte Granulat positioniert und die Tablette anschließend verpresst wurde, so dass die obere Fläche des Kern in direktem Kontakt mit dem Überzug stand, wurde mittig in dem Bereich, in dem der Kern mit dem Überzug in Kontakt stand, mit dem Stanzeisen
(Durchmesser 2 mm) ein Loch in den Überzug und den semipermeablen Kernüberzug gestanzt, so dass der Kern mit dem Medium, welches die
Manteltablette umgibt, in Kontakt treten und das im Kern enthaltene Furosemid freigesetzt werden kann.
Die Freisetzungsrate für Furosemid wurde mit einer Blattrührerfreisetzungs- apparatur für die Manteltabletten mit Kern gemäß Variante 2 bestimmt, sowohl für die Sorte Manteltablette, bei der der Kern zentriert im Mantel vorlag, als auch für die Sorte, bei der der Kern auf dem Mantel liegend angeordnet war. Dazu wurden 1 .000 ml eines auf 37 ± 0,5°C temperierten Acetatpuffers, pH 4,5, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 Umdrehungen pro Minute verwendet. Es wurden jeweils 3 Manteltabletten untersucht. Eine, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 24 Stunden nach Versuchsbeginn wurden Proben des Acetatpuffers entnommen und deren Gehalt an Furosemid bestimmt. Im Laufe der Freisetzungsversuche wurden beobachtet, dass die Größe der Manteltabletten von anfänglich 1 1 mm Durchmesser auf etwa 25 mm Durchmesser anstieg.
Die Ergebnisse der Freisetzung von Furosemid aus den Manteltabletten sind in Fig. 4 graphisch dargestellt. Aus der Graphik wird deutlich, dass Fusoremid gleichmäßig und mit konstanter Rate freigesetzt wurde, wobei bei den
Manteltabletten, bei denen der Kern zentriert im Mantel vorlag (offene Kreise) eine Latenzphase erkennbar ist, in der kein Furosemid im Acetatpuffer nachweisbar war. Bei dem Freisetzungsexperiment mit der Sorte von
Manteltabletten, bei denen der Kern auf dem Mantelmaterial liegend mit diesem verbunden vorlag (geschlossene Kreise) eine solche Latenzphase nicht beobachtet wurde.

Claims

Ansprüche
1 . Peroral verabreichbares Arzneistoffabgabesystenn (1 , 10), das wenigstens einen Arzneistoff enthaltenden Kern (2) und eine den Kern (2) zumindest teilweise umgebende Hülle aufweist, die einen quellfähigen Mantel (3) und einen elastischen Überzug (4) umfasst, der zumindest den Mantel (3) umgibt, wobei die Hülle mindestens eine Öffnung (5) aufweist.
2. Arzneistoffabgabesystem gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Kern (2) bis auf die mindestens eine Öffnung (5) in der Hülle vollständig von dem Mantel (3) umgeben ist.
3. Arzneistoffabgabesystem gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Kern (2) so in den Mantel (3) eingebettet ist, dass eine Seite des Kerns (2) mit dem elastischen Überzug (4) in Kontakt steht.
4. Arzneistoffabgabesystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern (2) von einer semipermeablen Membran (7) umgeben ist, die zumindest eine Öffnung aufweist.
5. Arzneistoffabgabesystem gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine Öffnung in der semipermeablen Membran (7) mit der zumindest einen Öffnung (5) in der Hülle in Verbindung steht.
6. Arzneistoffabgabesystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern (2) in Form eines Prismas mit dreieckiger oder im Wesentlichen dreieckiger Grundfläche vorliegt.
7. Arzneistoffabgabesystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der elastische Überzug (4) einen Gehalt von 87,09 Gew.-% Polyvinylacetat, 8,71 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 0,97 Gew-% Nathumdodecylsulfat und 3,23 Gew.-% Triethylcitrat aufweist.
8. Verfahren zur Herstellung eines peroral verabreichbaren Arzneistoff- abgabesystems (1 , 10), das wenigstens einen Arzneistoff enthaltenden Kern (2) und eine den Kern (2) zumindest teilweise umgebende Hülle aufweist, welche einen quellfähigen Mantel (3) und einen elastischen Überzug (4) umfasst, der zumindest den Mantel (3) umgibt, wobei die Hülle mindestens eine Öffnung (5) aufweist, und wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
a) Herstellen des Arzneistoff enthaltenden Kerns (2),
b) Versehen des Arzneistoff enthaltenden Kerns (2) mit dem quellfähigen Mantel (3),
c) Beschichten des quellfähigen Mantels (3) mit dem elastischen
Überzug (4), und
d) Versehen der Hülle mit mindestens einer Öffnung (5).
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, der Arzneistoff enthaltende Kern (2) mit einer semipermeablen Membran (7) umgeben wird, bevor er mit dem quellfähigen Mantel (3) versehen wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der
Arzneistoff enthaltende Kern (2) durch Verpressen einer Mischung der Inhaltsstoffe des Kerns (2), durch Gießen einer aus den Inhaltsstoffen des Kerns bestehenden Schmelze, oder durch Extrusion einer aus den Inhaltsstoffen des Kerns bestehenden Schmelze hergestellt wird.
1 1 . Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, dass das Versehen des Arzneistoffabgabesystems (1 , 10) mit mindestens einer Öffnung (5) durch Stanzen, Bohren, Lasern, Abschneiden, Abraspeln oder Abfeilen des zu entfernenden Materials erfolgt.
Verwendung eines Arzneistoffabgabesystems gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 7 zur peroralen Verabreichung eines Arzneistoffs für eine lang anhaltende und gleichmäßige Freisetzung des Arzneistoffs im Magen.
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