DE69225695T2

DE69225695T2 - Pflaster zur transdermalen Applikation mit einem wirkstoffhaltigem Polymerfilm

Info

Publication number: DE69225695T2
Application number: DE69225695T
Authority: DE
Inventors: Wayne C. Riverton New Jersey 08077 Pollock; Ludwig J. Burlington Vermont 05401 Weimann; John Essex Junction Vermont 05452 Wick
Original assignee: Bertek Inc
Current assignee: Mylan Technologies Inc
Priority date: 1992-04-01
Filing date: 1992-08-13
Publication date: 1999-01-21
Anticipated expiration: 2012-08-14
Also published as: US5676969A; ES2118124T3; MX9206090A; JPH06335532A; DE69225695D1; KR930021198A; CA2075517C; US5679373A; CA2075517A1; US5662926A; ATE166574T1; EP0563507A1; BR9203172A; EP0563507B1; JP3354185B2; KR960005143B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffes an einen Wirt. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Pflaster zur transdermalen Verabreichung mit einer monolithischen Polymerträgerschicht, in die der Wirkstoff schmelzgemischt ist. Insbesondere betrifft die Erfindung transdermale Vorrichtungen zur topischen Applikation von Wirkstoffen wie Nikotin.
Transdermale Verabreichungssysteme sind im Fachgebiet wohlbekannt. Occlusive transdermale Pflaster zur Verabreichung eines Wirkstoffes an die Haut oder Schleimhaut sind in den US-Patenten Nr. 4 573 996, 4 597 961 und 4 839 174 beschrieben.
Zudem ist in EP 0 338 819 ein transdermales Medikamenten-Verabreichungssystem offenbart, einschließlich einer Thermoplastmatrix, die einen medizinisch aktiven Inhaltsstoff enthält.
Ein Typ eines transdermalen Pflasters ist eine Polymermatrix oder eine monolithische Vorrichtung, wobei der Wirkstoff in einem Polymermatrixfilm gelöst oder suspendiert ist, durch den der Wirkstoff in die Haut diffundiert. Diese Pflaster sind bevorzugt, da sie sich gegenüber Vorrichtungen vom Reservoir-Typ relativ einfacher herstellen lassen. Transdermale Pflaster mit einer monolithischen Polymerfilmschicht, in der der Wirkstoff gelöst oder suspendiert ist, werden in dem vorstehend erwähnten US-Patent Nr. 4 839 174 sowie den US- Patenten Nr. 4 908 213 und 4 943 435 offenbart.
Die US-Patente Nr. 4 839 174 und 4 943 435 offenbaren, daß der Wirkstoff in die monolithische Polymerfilmschicht eingebracht wird, indem der Wirkstoff und das Polymer in einem gewöhnlichen Lösungsmittel gelöst werden, und der Film dann aus der entstandenen Lösung lösungsmittelgegossen wird. Bei dem Lösungsmittelgießen der monolithischen Polymerfilm schichten muß das Lösungsmittel gewöhnlich aus dem gegossenen Film verdampft werden. Dies hat sich jedoch als problematisch erwiesen. Da der Film bei Hautkontakt-Endgebrauchsanwendungen eingesetzt wird, muß das Lösungsmittel vollständig entfernt werden. Für das Entfernen des Lösungsmittels muß der Polymerfilm erhöhten Temperaturen ausgesetzt werden. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Hitze-Verdampfen kann die Komponenten mit niedrigem Molekulargewicht, einschließlich dem Wirkstoff, sogar bei Temperaturen aus dem Film ausdämpfen, die niedriger sind als diejenigen, bei denen sich diese niedermolekularen Komponenten verflüchtigen. Das Senken der Verdampfungstemperaturen auf Werte, bei denen die niedermolekularen Komponenten nicht ausdämpfen, vergrößert jedoch die für das Verdampfen nötige Dauer und ergibt Filme, die noch erhebliche Mengen an Rest-Lösungsmittel enthalten.
Ein transdermales Pflaster zur Verabreichung eines Wirkstoffes mit einer monolithischen Polymerfilmschicht, in der der Wirkstoff gelöst oder suspendiert ist, ohne die Verwendung von Lösungsmitteln wäre höcht wünschenswert.
Diese Forderung wird von der vorliegenden Erfindung erfüllt. Man hat jetzt entdeckt, daß Wirkstoffe mit den Matrixpolymeren schmelzgemischt werden können, ohne daß das Polymer und der Wirkstoff zuerst in einem gewöhnlichen Lösungsmittel gelöst werden müssen.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird daher eine Vorrichtung zur kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffes an die Haut oder Schleimhaut eines Wirtes bereitgestellt, wobei die Vorrichtung umfaßt ein Laminat aus einer Trägerschicht mit einem aktiven Inhaltsstoff, einer rückseitigen Schicht mit einer Innenfläche und einer Außenfläche, wobei die Innenfläche an das Laminat derart befestigt ist, daß der Wirkstoff aus der Trägerschicht durch die Außenfläche der rückseitigen Schicht nicht hindurchtreten kann, und eine Einrichtung, um das Laminat an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes zu befestigen, sodaß der Wirkstoff kontinuierlich aus der Vorrichtung freige setzt werden kann. Die Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerschicht eine monolithische Trägerschicht mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche umfaßt, wobei die monolithische Trägerschicht einen Wirkstoff umfaßt, der mit einem Matrix-Thermoplastpolymer, das zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs befähigt ist, schmelzvermischt ist, wobei das Polymer eine Schmelztemperatur von etwa 170ºC bis etwa 200ºC aufweist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyetherblockamiden, Ethylenmethacrylsäurecopolymeren, Ethylenacrylsäurecopolymer, Copolymeren aus Polyetherprepolymeren mit Polybutylenterephthalat, Copolymeren aus Polyetherprepolymeren mit Polyisobutylenterephthalat und Polyetherpolyurethanen, und wobei der Wirkstoff bei der Schmelztemperatur des Matrixpolymers hitzestabil ist und er ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wirkstoffen, Verstärkern von Wirkstoffen und deren Mischungen.
Der Wirkstoff wird vor dem Durchdringen der rückseitigen Schicht bewahrt, indem entweder eine rückseitige Schicht verwendet wird, die für den Wirkstoff undurchlässig ist, oder indem die rückseitige Schicht mit einer für den Wirkstoff undurchlässigen Klebeschicht an die Trägerschicht laminiert wird, oder durch beides.
Bei bevorzugten Aspekten dieser Ausführungsform beinhaltet die für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht, mit der die Trägerschicht an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes befestigt wird, Einrichtungen zum Regulieren der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus der ersten Fläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, wobei die geschwindigkeitsregulierende Einrichtung an der ersten Fläche der Trägerschicht befestigt ist. Gemäß einem Aspekt dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform kann die für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht die Geschwindigkeit regulieren, mit der der Wirkstoff von der ersten Fläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, und dient sowohl als Einrichtung, mit der das Laminat an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes befestigt wird, und als Einrichtung mit der die Geschwindigkeit reguliert wird, mit der der Wirkstoff von der ersten Fläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird.
Die geschwindigkeitsregulierende Einrichtung kann ersatzweise durch eine geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht bereitgestellt werden, die an die erste Fläche der Trägerschicht befestigt ist und die die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff von der ersten Fläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, regulieren kann. Die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht kann aus dem gleichen Polymer wie die Polymermatrix der Trägerschicht, anderen kompatiblen. Polymeren oder sogar mit inkompatiblen Polymeren hergestellt werden. Die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht kann mit einer für den Wirkstoff permeablen Klebeschicht an die Trägerschicht laminiert werden. Die Klebeschicht kann die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff von der ersten Fläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, regulieren oder nicht. Wenn die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht aus dem gleichen Polymer oder einem kompatiblen Polymer besteht, lassen sich die beiden Schichten durch Extrusion oder Coextrusion laminieren.
Gleichgültig, wie die beiden Schichten laminiert sind, wird das laminierte Pflaster an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes mit einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht befestigt, die so angelegt ist, daß sie das Laminat an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes befestigt, und die an der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht auf der Fläche befestigt ist, die der Trägerschicht gegenüberliegt. Diese Klebeschicht kann wiederum die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff von der ersten Oberfläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, regulieren oder nicht.
Das erfindungsgemäße Laminat enthält vorzugsweise auch ein Transportmittel oder einen Verstärker, mit dem der Durchtritt des Wirkstoffes durch die Haut gefördert wird. Wirkstoffverstärker, die sich für die Verwendung in Pflastern für die transdermale Verabreichung eignen sind wohlbekannt und beschrieben im US-Patent Nr. 4 573 996, dessen Offenbarung hier durch Bezugnaheme aufgenommen ist. Der Verstärker kann mit irgendeinem von Thermoplast-Matrixpolymer, geschwindigkeitsregulierendem Polymer, wenn zugegen, und für die Wirkstoffe durchlässigen Klebstoffen oder allen schmelzgemischt sein. Verstärker, die sich für die erfindungsgemäße Verwendung eignen, sind bei der Schmelztemperatur des Polymers, mit dem sie kombiniert werden, hitzestabil.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung reicht die rückseitige Schicht der vorstehend erörterten Ausführungsform in die Umgebung über die Trägerschicht hinaus über ihre gesamte Umgebung, so daß eine vergrößerte Umgebungsfläche der rückseitigen Schicht erzeugt wird, wobei die Innenfläche dieser vergrößerten Umgebungsfläche der rückseitigen Schicht mit einer Klebeschicht laminiert ist, damit das Laminat an der Haut oder Schleimhaut des Wirts haftet. In bevorzugten Ausführungsformen ist die rückseitige Schicht an der zweiten Fläche der Trägerschicht mit dieser Klebeschicht befestigt, so daß die Klebeschicht gemeinsam mit der gesamten Innenfläche der rückseitigen Schicht verläuft. Die Klebeschicht kann eine für den Wirkstoff undurchlässige Klebeschicht sein oder nicht, je nachdem ob es gewünscht wird, daß der Wirkstoff daran gehindert wird, daß er durch die Klebeschicht, die auf die vergößerte Umgebungsfläche der rückseitigen Schicht aufgetragen ist, radial nach außen freigesetzt wird.
In noch einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform werden eine Vielzahl der vorstehend beschriebenen Laminate auf einer einzigen Vorrichtung vereint, wodurch ein Mehrkompartimenten-System zur Applikation einer Vielzahl von Wirkstoffen auf die Haut oder Schleimhaut eines Wirtes bereitge stellt wird. Systeme gemäß dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform vereinigen eine entfernbare Deckschicht mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche, wobei eine Bodenschicht eine erste Fläche und eine zweite Fläche aufweist, und mehr als eines der erfindungsgemäßen Laminate dazwischen. Die erste Fläche der Deckschicht ist eine abtrennbare Fläche, die an wenigstens einer Stelle zwischen den Laminaten hitzeversiegelt ist, so daß die Laminate vor der Beseitigung der entfernbaren Deckschicht von der Bodenschicht physikalisch abgetrennt werden, wodurch bei Entfernung der entfernbaren Deckschicht die Hitzeversiegelung beseitigt wird.
Die Laminate umfassen sämtliche Aspekte beider Ausführungsformen des vorstehend beschriebenen Laminates einer monolithischen Trägerschicht, einer rückseitigen Schicht und Einrichtungen, mit denen das Laminat an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes befestigt wird. Die rückseitige Schicht jedes Laminates ist an der ersten Fläche der Bodenschicht befestigt, und die Einrichtungen, mit denen jedes Laminat an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes befestigt wird, sind an der ersten Fläche der Deckschicht befestigt. In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zum Zusammenbau einer Vorrichtung zur regulierten Abgabe eines Wirkstoffs an die Haut oder Schleimhaut eines Wirts bereitgestellt, wobei das Verfahren durch die Schritte gekennzeichnet ist: Schmelzmischen eines Matrix-Thermoplastpolymers, das zur regulierbaren Freisetzung eines aktiven Inhaltsstoffs befähigt ist, mit einem aktiven Inhaltsstoff, der bei der Schmelztemperatur des Matrixpolymers hitzestabil ist, sodaß eine Schmelzmischung des aktiven Inhaltsstoffs und des Matrix-Thermoplastpolymers ausgebildet wird, wobei das Polymer eine Schmelztemperatur von etwa 170ºC bis etwa 200ºC aufweist und ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Polyetherblockamiden, Ethylenmethacrylsäurecopolymeren, Ethylenacrylsäurecopolymeren, Copolymeren aus Polyetherprepolymeren mit Polybutylenterephtalat, Copolymeren aus Polyetherpre polymeren mit Polyisobutylenterephthalat und Polyetherpolyurethanen, und wobei der aktive Inhaltsstoff bei der Schmelztemperatur des Matrixpolymers hitzestabil ist und er ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wirkstoffen, Verstärkern von Wirkstoffen und deren Mischungen; Formen der Schmelzmischung zu einer monolithischen Trägerschicht mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche; Bereitstellen einer rückseitigen Schicht mit einer Innenfläche und einer Außenfläche und Laminieren der zweiten Fläche der Trägerschicht an die Innenfläche der rückseitigen Schicht, sodaß ein Laminat aus der Trägerschicht und der rückseitigen Schicht ausgebildet wird, wobei der aktive Inhaltsstoff von der zweiten Fläche der Trägerschicht nicht zur Außenfläche der rückseitigen Schicht durchdringen kann; und Ausstatten des Laminats mit einer Einrichtung, mit der das Laminat an der Haut oder Schleimhaut des Wirts befestigt wird, sodaß der aktive Inhaltsstoff von der ersten Fläche der Trägerschicht in die Haut oder Schleimhaut in regulierter Weise abgegeben wird.
Gemäß einem Aspekt dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform umfaßt der Schritt für die Ausstattung des Laminates mit einer Einrichtung zum Befestigen des Laminates an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes, den Schritt: Laminieren einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht an die erste Fläche der Trägerschicht. Gemäß einem weiteren Aspekt dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform umfaßt das Verfahren weiterhin den Schritt: Befestigen einer Einrichtung zur Regulierung der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff von der ersten Fläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, an der ersten Fläche der Trägerschicht. Die geschwindigkeitsregulierende Einrichtung läßt sich bereitstellen, indem eine für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht eingesetzt wird, die die Geschwindigkeit regulieren kann, mit der Wirkstoff von der ersten Fläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird.
Ersatzweise kann die geschwindigkeitsregulierende Einrichtung bereitgestellt werden, indem an die erste Fläche der Trägerschicht eine geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht laminiert wird, die die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff von der ersten Fläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, regulieren kann. Der Laminierungsschritt kann den Schritt umfassen: Laminieren der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht an die Trägerschicht mit einem für den Wirkstoff durchlässigen Klebstoff, oder wenn die beiden Polymerschichten kompatibel sind, umfaßt der Laminierungsschritt den Schritt: Extrudieren und vorzugsweise Coextrudieren der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht zusammen mit der Trägerschicht. Die Laminierungsschritte umfassen jeweils weiterhin den Schritt: Auftragen auf die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht auf der Fläche gegenüber der Trägerschicht einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht, die so ausgelegt ist, daß sie das Laminat an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes heftet. Der für den Wirkstoff durchlässige Klebstoff kann die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus der ersten Fläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, regulieren oder nicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform umfaßt der Schritt "Laminieren der zweiten Fläche der Trägerschicht an die Innenfläche der rückseitigen Schicht" den Schritt: Laminieren der zweiten Fläche der Trägerschicht an die Innenfläche einer rückseitigen Schicht mit einer größeren Fläche als die Trägerschicht, sodaß die größere Fläche der rückseitigen Schicht in die Umgebung über die Trägerschicht hinaus über ihre gesamte Umgebung reicht, so daß eine vergrößerte Umgebungsfläche der rückseitigen Schicht erzeugt wird. Der Schritt Ausstatten des Laminates mit Einrichtungen zum Befestigen der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirts umfaßt dann den Schritt Laminieren der vergrößerten Um gebungsfläche der Innenfläche der rückseitigen Schicht mit einer Klebeschicht, damit das Laminat daran haftet.
Gemäß einem weiteren Aspekt dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Wirkstoff-Verstärker in eines oder mehrere der geschwindigkeitsregulierenden Polymere oder in die für den Wirkstoff durchlässigen Klebstoffe, vorzugsweise durch Schmelzmischen eingebracht. Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Ausführungsform umfaßt der Wirkstoff des Matrix- Thermoplastpolymers einen Wirkstoff-Verstärker, und das Verfahren umfaßt ferner die Schritte:
(a) Schmelzmischen eines geschwindigkeitsregulierenden Thermoplastpolymers, das einen Wirkstoff kontrollierbar freisetzen kann, der bei der Schmelztemperatur des geschwindigkeitregulierenden Polymers hitzestabil ist, so daß eine Schmelzmischung des Wirkstoffes und des geschwindigkeitsregulierenden Thermoplast-Polymers gebildet wird;
(b) Formen der Schmelzmischung, die den Wirkstoff enthält, zu einer monolithischen geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht mit einer Innenfläche und einer Außenfläche; und
(c) Laminieren der Innenfläche der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht an die erste Fläche der Trägerschicht;
wobei der Schritt Ausstatten des Laminates mit einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht zum Befestigen des Laminates an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes das Beschichten der Außenfläche der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht mit einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht zum Befestigen des Laminates an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes vorsieht, so daß der Wirkstoff- Verstärker stetig von der ersten Fläche der Trägerschicht durch die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht freigesetzt wird, und anschließend mit dem Wirkstoff von der Außenfläche der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht durch die Klebeschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren bereitgestellt für das Vereinen einer Vielzahl der vorstehend beschriebenen Laminate auf einer einzelnen Vorrichtung, so daß ein Mehr- Kompartimenten-System zum Aufbringen einer Vielzahl von Wirkstoffen auf die Haut oder Schleimhaut eines Wirtes bereitgestellt wird. Verfahren gemäß diesem Aspekt dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform umfassen die Schritte:
(a) Bereitstellen einer entfernbaren Deckschicht mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche, wobei die erste Fläche der Deckschicht eine entfernbare Oberfläche ist;
(b) Bereitstellen einer Bodenschicht mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche;
(c) Anordnen von mehr als einem Laminat für die kontrollierte Abgabe eines Wirkstoffes an die Haut oder Schleimhaut eines Wirtes zwischen der ersten Fläche der Bodenschicht und der ersten Fläche der Deckschicht, wobei die rückseitige Schicht jedes Laminates an der ersten Fläche der Bodenschicht befestigt ist, und die Einrichtung zum Befestigen jedes Laminates an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes an der Deckschicht befestigt ist; und
(d) ablösbares Hitzeversiegeln der ersten Fläche der Deckschicht an die erste Fläche der Bodenschicht an wenigstens einer Stelle zwischen zwei der Laminate, so daß wenigstens zwei der Laminate vor dem Entfernen der entfernbaren Deckschicht von der Bodenschicht physikalisch abgetrennt werden, wodurch bei Entfernen der Deckschicht die Hitzeversiegelung beseitigt wird.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die Entdeckung, daß sich Thermoplast-Polymere, die sich als Trägerschichten und geschwindigkeitsregulierende Schichten eignen, mit Wirkstoffen und Wirkstoff-Verstärkern, die bei der Schmelztemperatur des Polymers hitzestabil sind, schmelzvermischen lassen. Die Polymermischungen können zu Trägerschichten und geschwindigkeitsregulierenden Polymerschichten geformt werden, die in ein Pflaster zur transdermalen Verabreichung eingebracht werden, von dem der Wirkstoff kontrollierbar freigesetzt wird. Die so bereitgestellten Polymerschichten werden ohne vorheriges Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffes oder Wirkstoff- Verstärkers mit dem Polymer in einem gewöhnlichen Lösungsmittel gewonnen, wodurch die daher rührenden ungewünschten Eigenschaften beseitigt werden. Die Pflaster zur transdermalen Applikation, die die erfindungsgemäßen Polymerlaminate enthalten, lassen sich auch wirtschaftlicher herstellen, da für die gewünschte Dosierungsmenge eine geringere Menge Wirkstoff erforderlich ist.
Die Erfindung und viele andere beabsichtigte Vorteile lassen sich anhand der nachstehenden eingehenden Beschreibung zusammen mit den nachstehenden Zeichnungen leichter verstehen. Es zeigt/zeigen:
Fig. 1 eine Seitenansicht im Querschnitt einer erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Fig. 2-2a Seitenansichten im Querschnitt von zwei anderen verwandten erfindungsgemäßen Ausführungsformen.
Fig. 3 eine Seitenansicht im Querschnitt einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform.
Fig. 4 eine partielle Draufsicht im Aufriß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform, die deren Deckschicht veranschaulicht.
Fig. 5 eine Seitenansicht im Querschnitt der erfindungsgemäßen Ausführungsform aus Fig. 4.
Fig. 6-6a Seitenansichten im Querschnitt von zwei anderen verwandten erfindungsgemäßen Ausführungsformen.
Fig. 7 eine partielle Draufsicht im Aufriß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform, die deren Deckschicht veranschaulicht.
Fig. 8 eine Seitenansicht im Querschnitt der erfindungsgemäßen Ausführungsform aus Fig. 7.
Fig. 9 eine Seitenansicht im Querschnitt einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform.
Fig. 10 eine partielle Draufsicht im Aufriß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform, die deren Deckschicht veranschaulicht.
Fig. 11 eine Seitenansicht im Querschnitt der erfindungsgemäßen Ausführungsform aus Fig. 10.
Fig. 12 eine Seitenansicht im Querschnitt einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform.
Fig. 13 die Nikotinabgabegeschwindigkeit zweier Vorrichtungen, die gemäß gesonderter erfindungsgemäßer Ausführungsformen hergestellt wurden, verglichen mit einer Kontroll- Vorrichtung.
Fig. 14 die Nikotin-Diffusionsgeschwindigkeit der beiden Vorrichtungen, die gemäß gesonderter erfindungsgemäßer Ausführungsformen hergestellt wurden, verglichen mit einer Kontroll-Vorrichtung.
Fig. 15 die Nikotin-Abgabegeschwindigkeit der drei erfindungsgemäß hergestellten Vorrichtungen.
Man beachte, daß die Zeichnungen nicht notwendigerweise maßstäblich sind. Bestimmte Elemente sind jedoch so vergrößert, daß sie die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung und ihre Vorteile deutlicher hervorheben.
Bei den Figuren stehen gleiche Bezugszahlen für gleiche Teile. Die Fig. 1 zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung. Die Fig. 1 zeigt einen Querschnitt der gesamten erfindungsgemäßen Pflastervorrichtung 10 zur transdermalen Verabreichung, im versiegelten Zustand. Der aktive Inhaltsstoff, der u. a. ein Wirkstoff, ein Wirkstoff-Verstärker oder beides sein kann, ist in einer monolithischen Thermoplastpolymer- Matrixträgerschicht 12 enthalten. Der Wirkstoff-Verstärker fördert die Durchdringung des Wirkstoffes durch die Haut. Eine für den Wirkstoff durchlässige Hautkontakt-Klebeschicht 14 wird auf die Fläche 15 der Trägerschicht 12 aufgebracht, und stellt eine Einrichtung bereit, mit der die Vorrichtung an der Haut oder Schleinmhaut des Wirtes befestigt wird. Die rückseitige Schicht 16 ist mit der Klebeschicht 18 an der Fläche 17 der Trägerschicht 12 befestigt, die der für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht 14 gegenüberliegt. Entweder sollte die rückseitige Schicht 16 oder die Klebeschicht 18 oder beide für den aktiven Inhaltstoff undurchlässig sein, so daß dieser nicht durch die rückseitige Fläche 10 der rückseitigen Schicht nach außen gelangen kann.
Stattdessen wird der aktive Inhaltsstoff kontinuierlich von der Fläche 15 der Trägerschicht 12 durch die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Hautkontakt-Klebeschicht 14 an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben. Die Schutzdeckschicht 20 bedeckt die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Hautkontakt-Klebeschicht 14 vor dem Gebrauch, um die Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes zu unterbinden und um die Hautkontakt-Klebeschicht - einen Haftkleber - vor der Inaktivierung durch Umgebungsstaub oder andere Verunreinigungen zu bewahren.
Die in Fig. 2 gezeigte Ausführungsform unterscheidet sich von der in Fig. 1 nur dadurch, daß eine geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht 22 über eine für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Klebeschicht 24 an der Fläche 15 der Trägerschicht 12, so daß eine Einrichtung zur Regulation der Geschwindigkeit bereitgestellt wird, mit der der aktive Inhaltsstoff von der Fläche 15 der Trägerschicht 12 an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird. In den Fig. 1 und 2 kann/können eine oder sämtliche Klebeschicht(en) 14 oder 24 oder die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht 22 gegebenenfalls einen Wirkstoffverstärker umfassen, der die Durchdringung des Wirkstoffes durch die Haut fördert.
Die für den Wirkstoff durchlässige Hautkontakt- Klebeschicht 14 wird auf die der Trägeschicht 12 gegenüberliegenden Fläche der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht 22 aufgetragen, so daß eine Einrichtung bereitgestellt wird, mit der die Vorrichtung an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes befestigt wird. Eine Einrichtung zur Regulierung der Geschwindigkeit, mit der der aktive Inhalts stoff von der Fläche 15 der Trägerschicht 12 an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, kann auch bei der Ausführungsform der Fig. 1 eingesetzt werden, indem als für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Hautkontakt-Klebeschicht 14 ein Klebstoff verwendet wird, der die Geschwindigkeit, mit der der aktive Inhaltsstoff von der Fläche 15 der Trägerschicht 12 an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, regulieren kann.
Die in der Fig. 2a gezeigte Ausführungsform unterscheidet sich von der in Fig. 2 dadurch, daß die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht 22 an der Oberfläche 15 der Trägerschicht 12 durch Extrusion oder vorzugsweise Coextrusion der beiden Schichten befestigt wird. Eine Einrichtung zum Befestigen der Vorrichtung an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes wird durch die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Hautkontakt-Klebeschicht 14 bereitgestellt, die auf der Fläche der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht 22 gegenüber der Trägerschicht 12 aufgebracht ist.
Die in den Fig. 3 und 4 gezeigte Vorrichtung 110 ähnelt der in Fig. 1 gezeigten. Die monolithische Matrix- Polymer-Trägerschicht 112, die den aktiven Inhaltsstoff enthält, hat eine rückseitige Schicht 116, die über die Klebeschicht 118 an die Oberfläche 117 gebunden ist. Wiederum sollten entweder die rückseitige Schicht 116 oder die Klebeschicht 118 oder beide für den Wirkstoff undurchlässig sein. Die rückseitige Schicht 116 und die Klebeschicht 118 haben eine hinreichende Oberfläche und sind so geformt, daß sie, wenn sie an die Trägerschicht 112 gebunden sind, diese vollständig überdecken. Die Klebefläche haftet somit derart an der Trägerschicht 112, daß die Klebeschicht 118 den Umfang der Trägerschicht 112 umgibt, und die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Hautkontakt-Klebeschicht 114 an deren Fläche 115 befestigt ist.
Die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Klebeschicht 114 und die Klebeschicht 118 sind so angeordnet, daß die beiden Klebeschichten auf die Haut oder Schleimhaut aufgebracht werden können, wenn die schützende Deckschicht 120 entfernt wird, und dienen somit als Einrichtung zum Befestigen der Vorrichtung an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes. Der aktive Inhaltsstoff wird somit von der Oberfläche 115 der Trägerschicht 112 durch die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Hautkontakt-Klebeschicht 114 freigesetzt, so daß eine kontinuierliche Dosis des aktiven Inhaltsstoffes hindurchtreten kann, die jedoch nicht durch die rückseitige Schicht 116 oder - wenn die Klebeschicht 118 für den aktiven Inhalttstoff undurchlässig ist - radial nach außen hindurchtreten kann.
Die in der Fig. 5 gezeigte Ausführungsform unterscheidet sich von der in den Fig. 3 und 4 gezeigten nur dadurch, daß eine geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht 122 über eine für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Klebeschicht 124 an die Oberfläche 115 der Trägerschicht 112 gebunden ist, wodurch eine Einrichtung zur Regulierung der Geschwindigkeit bereitgestellt wird, mit der der aktive Inhaltsstoff von der Fläche 115 der Trägerschicht 112 an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird.
Die Oberfläche der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht 122 und der für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Klebeschicht 124 ist derart, daß die rückseitige Schicht 116 und die Klebeschicht 118 die Umkreise der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht 122 und der für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Klebeschicht 124 ebenfalls überlappen und umgeben.
Eine Einrichtung zum Regulieren der Geschwindigkeit, mit der der aktive Inhaltsstoff von der Fläche 115 der Trägerschicht 112 an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, kann auch bei der Ausführungsform der Fig. 3 und 4 eingerichtet werden, indem als die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Hautkontakt-Klebeschicht 114 ein Klebstoff eingesetzt wird, der die Geschwindigkeit, mit der der aktive Inhaltsstoff von der Fläche 115 der Trägerschicht 112 an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird, regulieren kann. Die in den Fig. 3 bis 5 gezeigten Vorrichtungen können gegebenenfalls einen Verstärker beinhalten, der die Durchdringung des aktiven Inhaltsstoffes durch die Haut fördert. Der Verstärker kann in einer oder in allen der Trägerschicht 112, der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht 122 oder den Klebeschichten 114 oder 124, je nachdem welche zugegen sind, enthalten sein.
Die in der Fig. 6 gezeigte Ausführungsform unterscheidet sich von der in den Fig. 3 und 4 nur dadurch, daß die rückseitige Schicht 116 an der Fläche 117 der monolithischen Matrix-Polymer-Trägerschicht 112 durch Extrusion und vorzugsweise Coextrusion der beiden Schichten befestigt ist. Die rückseitige Schicht 116 ist daher für den aktiven Inhaltsstoff undurchlässig, so daß dieser nicht dadurch nach außen dringt. Eine Einrichtung zur Befestigung der Vorrichtung an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes wird bereitgestellt durch die Klebeschicht 118, die den Umfang der Trägerschicht 112 umgibt, und die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Hautkontakt-Klebeschicht 114, die an der Fläche 115 der Trägerschicht 112 befestigt sind und so zur Klebeschicht 118 angeordnet sind, daß die beiden Klebeschichten auf die Haut oder Schleimhaut aufgetragen werden können, wenn die schützende Deckschicht 120 entfernt worden ist.
Die in Fig. 6a gezeigte Ausführungsform unterscheidet sich von der in Fig. 6 gezeigten dadurch, daß die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht 122 an der Fläche 115 der Trägerschicht 112 durch Extrusion und vorzugsweise durch Coextrusion der beiden Schichten befestigt ist. Eine Einrichtung zur Befestigung der Vorrichtung an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes wird bereitgestellt durch die Klebeschicht 118, die den Umfang der Trägerschicht 112 wie in Fig. 6 umgibt, und die Polymerschicht 122, sowie die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässige Hautkontakt-Klebeschicht 114, die auf die Fläche 115 der Trägerschicht 112 zusätzlich zur Klebeschicht 118 aufgetragen ist.
Die in den Fig. 6 und 6a gezeigten Vorrichtungen können gegebenenfalls auch einen Wirkstoff-Verstärker mit einem oder sämtlichen der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht 122 oder der Klebeschicht 114 enthalten, je nachdem welche zugegen sind.
Die in den Fig. 7 und 8 gezeigte Vorrichtung 210 zeigt den Ersatz der Ausführungsform der Fig. 1, wobei die Schutzdeckschicht entfernt ist, d. h. die Kombination von rückseitiger Schicht, Trägerschicht und Klebeschicht, für die wirkstofftragenden Elemente der im gemeinsam offenbarten US- Patent Nr. 5 064 422 offenbarten Vorrichtung, wobei diese Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Die in den Fig. 7 und 8 gezeigte Ausführungsform stellt eine Mehr- Kompartimenten-System zum Auftragen einer Vielzahl von Wirkstoffen oder Verstärkern dafür auf die Haut oder Schleimhaut eines Wirtes bereit, wobei jedes Kompartiment eine monolithische Matrix-Thermoplastpolymer-Trägerschicht aufweist, die den Wirkstoff oder Wirkstoff-Verstärker in regulierter Weise freisetzen kann. Die Fig. 7 zeigt eine partielle Draufsicht im Aufriß der Vorrichtung, wobei die Deckschicht partiell dargestellt ist, und Fig. 8 zeigt einen Querschnitt der gesamten Vorrichtung in versiegelter Konfiguration.
In Bezug zunächst auf Fig. 8, dient die Schutzdeckschicht 220 wie in den vorhergenden Ausführungsformen dem Schutz der Wirkstoffe sowie jeder Polymer- oder Klebeschicht in der erfindungsgemäßen Vorrichtung vor dem Gebrauch, und dazu, sie transportfähig zu machen und gleichzeitig nicht ihre endgültige Anwendung zu beeinträchtigen. Die Deckschicht 220 muß erfindungsgemäß zudem mit der Bodenschicht 226 hitzeversiegelt werden, damit nicht nur die Wirkstoffe und Verstärker - wenn zugegen - geschützt werden, sondern auch, um sie getrennt voneinander zu halten, so daß die Vorrichtung kompartimentiert ist.
Die Deckschicht 220 muß eine Innenfläche 228 besitzen, die bezüglich der Materialien oder Schichten, mit denen sie zu Beginn in Kontakt steht, d. h. den für den Wirkstoff durchlässigen Hautkontakt-Klebeschichten 214a und 214b auf den wirkstofftragenden Elementen 230a und 230b, ablösbar ist. Die Deckschicht 220 sollte daher eine Trennschicht aufweisen, die im Wesentlichen herkömmlich ist.
Die wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b sind über Klebeschichten 232a und 232b an der Bodenschicht 226 befestigt. Die Bodenschicht 226 sollte hinreichend elastisch sein, daß sie sich generell der Kontur des Wirtsbereiches anpaßt, auf den die Vorrichtung aufgebracht werden soll. Sie sollte jedoch dagegen hinreichend Festigkeit und Substanz aufweisen, so daß sie die wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b ohne Runzelbildung hält. In der in Fig. 8 gezeigten Ausführungsform umfassen die wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b grundlegend monolithische Trägerschichten 212a und 212b aus gleichen oder unterschiedlichen aktiven Inhaltsstoffen, die mit zur regulierten Freisetzung der aktiven Inhaltsstoffe befähigten Matrix-Thermoplastpolymeren schmelzgemischt sind. Eine der monolithischen Trägerschichten 212a und 212b kann einen Wirkstoff-Verstärker für den in der anderen Trägerschicht enthaltenen Wirkstoff enthalten. Wie in der Ausführungsform der Fig. 1 und 2 sind die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Hautkontakt-Klebeschichten 214a und 214b auf die Flächen 215a und 215b der Trägerschichten 212a und 212b aufgebracht, was eine Einrichtung zum Aufbringen der Trägerschichten auf die Haut oder Schleimhaut des Wirtes bereitstellt. Die rückseitigen Schichten 216a und 216b sind über die Klebeschichten 218a und 218b an die Flächen 217a und 217b der Trägerschichten 212a und 212b gegenüber den für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Hautkontakt-Klebeschichten 214a und 214b befestigt. Wiederum sollten entweder die rückseitigen Schichten 216a und 216b oder die Klebeschichten 218a und 218b für den aktiven Inhaltsstoff undurchlässig sein. Der Wirkstoff-Verstärker kann mit einer oder beiden Klebeschichten 214a und 214b gemischt werden. Die Schutzdeckschicht 220 bedeckt die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Hautkontakt-Klebeschichten 214a und 214b.
Die wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b müssen über die Klebeschichten 232a und 232b mit der Bodenschicht 226 hinreichend fest gebunden werden, daß sie diese halten, wenn die wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b freigelegt oder nicht mehr von ihrer Deckschicht 220 bedeckt sind.
Gleichzeitig muß diese Bindung jedoch relativ schwach sein, damit sich die Bodenschicht 226 leicht von den wirkstofftragenden Elementen 230a und 230b abziehen oder entfernen läßt, nachdem die wirkstofftragenden Elemente mit den Klebeschichten 214a und 214b auf die Haut aufgetragen worden sind. Dies wird erreicht durch das Kräfteverhältnis der Klebeschichten 232a und 232b einerseits und 214a und 214b andererseits. Die Klebeschichten 232a und 232b haben diesbezüglich einen niedrigeren Klebekoeffizienten als die Klebeschichten 214a und 214b. Beim Aufbringen der wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b auf den Patienten mit den Klebeschichten 214a und 214b, haften diese auf dem Patienten und werden gleichzeitig von der Trägerschicht mit den Klebeschichten 232a und 232b entfernt.
Zur Erzeugung der in Fig. 7 gezeigten Gesamtvorrichtung werden die Deckschicht 220 und die Bodenschicht 226 mit den Vorderseiten aneinander in Kontakt gebracht, wobei sich die wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b dazwischen befinden. Obgleich die Deckschicht 220 mit den Klebeschichten 214a und 214b befestigt ist, die die Vorderseiten der wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b bedecken, die einen beträchtliche Anteil der Fläche abdecken, die von der Bodenschicht 226 dargestellt wird, werden ebenfalls Hitzeversiegelungen zwischen der Deckschicht 220 und der Bodenschicht 226 an einer Stelle zwischen den wirkstofftragenden Elementen 230a und 230b bereitgestellt. Die Stelle der Hitzeversiege lung ist mit der Bezugszahl 234 in Fig. 7 angegeben. Die Hitzeversiegelung wird als "abziehbare Versiegelung" zwischen der Deckschicht 220 und der Bodenschicht 226 bereitgestellt.
Wenngleich die genauen Zusammensetzungen der Träger- und der Deckschichten genauer in dieser Anmeldung erörtert werden, ist die Art der gegenüberliegenden Flächen 228 und 236 (gezeigt in Fig. 8) dieser beiden Schichten für die Erzeugung einer "abziehbaren Versiegelung" wichtig. Diesbezüglich sollte man beachten, daß bspw. die Erzeugung einer solchen "abziehbaren Versiegelung" auf die in US-Patent Nr. 4 710 191 beschrieben Weise erfolgt, wenn die beiden gegenüberliegenden Schichten innere Polyethylenschichten umfassen, wobei diese Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
In diesem Patent ist insbesondere offenbart, daß eine "abziehbare Versiegelung" durch Aufbringen einer Trennschicht auf die Innenfläche einer Schicht, wie der Deckschicht 220, erzeugt werden kann, so daß der hitzeversiegelte Bereich dann zwischen diesen beiden Schichten - in diesem Fall zwischen der Deckschicht 220 und der Bodenschicht 226 - erzeugt wird, indem die darin erzeugte thermische Bindung geschwächt wird. In diesem Patent wird ebenfalls offenbart, daß eine Alternative zur Erzielung dieses Ergebnisses der Einsatz zweier unterschiedlicher Materialien als Innenschichten für die Deckschicht 220 und die Bodenschicht 226 ist, die Polyethylen und Polypropylen usw. In diesem Fall wäre die Trennschicht auf der Innenfläche der Deckschicht 220 erforderlich, zumindest, um eine "abziehbare Versiegelung" an diesen Stellen zu erzeugen.
Der Zweck der "abziehbaren Versiegelung ist gewöhnlich nicht nur die Aufteilung der Vorrichtung in einzelne Kompartimente 237a und 237b, die die wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b tragen. Diese "abziehbaren Versiegelungen" ermöglichen gleichzeitig die leichte Abtrennung der Deckschicht 220 und der Trägerschicht 226. Werden bspw. zwei Polyethylenschichten miteinander in der vorstehend beschriebenen Weise ohne eine dazwischen befindliche Trennschicht, wie eine Sili ciumschicht, hitzeversiegelt, würden die beiden Schichten im Wesentlichen verschmelzen, und die Abtrennung würde nicht einfach bewerkstelligt. Die Beschaffenheit dieser "abziehbaren Versiegelungen" ist somit ein bedeutendes Merkmal der vorliegenden Erfindung.
Der Fig. 7 zufolge befinden sich die "abziehbaren Versiegelungen", die die beiden wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b entscheidend trennen, nicht nur dazwischen, sondern erstrecken sich längs dem Pfad 238, so daß sie sowohl das wirkstofftragende Element 230a als auch das wirkstofftragende Element 230b umgeben. Zudem umgibt eine von der Hitzeversiegelung 238 gesonderte Hitzeversiegelung 240 die gesamte Vorrichtung, die beide wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b beinhaltet.
Auf diese Weise werden die wirkstofftragenden Elemente jeweils vor der Abtrennung der Deckschicht 220 von der Bodenschicht 226 isoliert. Die Bedeutung dieser Trennung ist, daß bei der Verabreichung unterschiedlicher Wirkstoffe in Zusammenhang mit den wirkstofftragenden Elementen 230a und 230b jede der Formulierung für jeden Wirkstoff sorgfältig spezifiziert werden muß. Die Abgabegeschwindigkeit ist ein entscheidendes Element bei der Verwendung eines solchen Wirkstoffs, und jegliche vorherige Wanderung oder Mischung der Wirkstoffe verändert die Abgabegeschwindigkeit mit eindeutig ungünstigen Folgen. Die Plazierung der vorstehend beschriebenen Hitzeversiegelungen zwischen die wirkstofftragenden Elemente 230a und 230b verhindert jedoch ein solches Wandern oder Mischen, und ermöglicht so die Erhaltung der entscheidenden und sorgfältig ausgearbeiteten Abgabegeschwindigkeiten und die Stärke für jeden der gesonderten Wirkstoffe darin, und wirkt sich gleichzeitig nicht nachteilig auf die Verwendung dieser Vorrichtung aus, d. h. die Träger- und Deckschicht werden noch leicht getrennt, wenn man sich entscheidet, diese Wirkstoffe auf die Haut des Patienten aufzubringen.
Es wird weiterhin festgestellt, daß die Plazierung einer solchen Hitzeversiegelung zwischen die Wirkstoffe eine dazwischen befindliche Fläche bereitstellt, die zur Aufteilung der Vorrichtung in gesonderte Vorrichtungen verwendet werden kann. Dies läßt sich erleichtern, indem lediglich die Fläche dieser abziehbaren Versiegelung zwischen den wirkstofftragenden Elementen vergrößert wird, bspw. indem ein ¼ inch Hitzversiegelungsstreifen dazwischen bereitgestellt wird. Durch Verwendung einer Schere, mit der diese vergrößerten Flächen 238 vor der Abtrennung der Trägerschicht von der Deckschicht durchschnitten werden, lassen sich leicht zwei gesonderte Vorrichtungen aus einer einzelnen, darin eingearbeiteten Vorrichtung bereitstellen.
Die in Fig. 9 gezeigte Vorrichtung unterscheidet sich von der in den Fig. 7 und 8 gezeigten nur dadurch, daß die geschwindigkeitsregulierenden Polymerschichten 222a und 222b über für den Wirkstoff durchlässige Klebeschichten 224a und 224b an den Flächen 215a und 215b der Trägerschichten 212a und 212b befestigt sind, so daß eine Einrichtung zur Regulierung der Geschwindigkeit bereitgestellt wird, mit der die aktiven Inhaltsstoffe von den Flächen 215a und 215b der Trägerschichten 212a und 212b an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben werden. Die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Hautkontakt-Klebeschichten 214a und 214b sind auf die Fläche der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschichten 222a und 222b gegenüber den Trägerschichten 212a und 212b aufgebracht, so daß eine Einrichtung bereitgestellt wird, mit der die Vorrichtungen an die Haut oder Schleimhaut des Wirts befestigt werden. Wirkstoff-Verstärker können auch mit dem Polymer der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschichten 222a und 222b und mit den für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Klebeschichten vermischt werden. Wenn das geschwindigkeitsregulierende Polymer und das Trägerpolymer kompatibel sind, lassen sich die beiden Schichten miteinander extrudieren und vorzugsweise coextrudieren.
Eine Einrichtung zur Regulierung der Geschwindigkeit, mit der die Wirkstoffe von den Flächen 215a und 215b der Trägerschichten 212a und 212b an die Haut oder Schleimhaut des Wirts abgegeben werden, läßt sich auch bei den Ausführungsformen in den Fig. 7 und 8 bereitstellen, indem als die für den Wirkstoff durchlässigen Hautkontakt-Klebeschichten 214a und 214b ein Klebstoff verwendet wird, der die Geschwindigkeit, mit der die Wirkstoffe von den Flächen 215a und 215b der Trägerschichten 212a und 212b an die Haut oder Schleimhaut abgegeben werden, regulieren kann. Ein oder alle wirkstofftragenden Elemente können eine Polymer- oder Klebstoff- Einrichtung beinhalten, die geschwindigkeitsregulierend ist.
Die in den Fig. 10 und 11 gezeigte Ausführungsform vereint die Elemente der in den Fig. 3, 4, 7 und 8 gezeigten Ausführungsformen. Die Trägerschichten 312a und 312b, die den gleichen oder unterschiedliche aktive Inhaltsstoffe enthalten, haben rückseitige Schichten 316a und 316b, die über die Klebeschichten 318a und 318b an die Flächen 317a und 317b befestigt sind. Wiederum sollten entweder die rückseitigen Schichten 316a und 316b oder die Klebeschichten 318a und 318b oder beide für den aktiven Inhaltsstoff undurchlässig sein. Die rückseitigen Schichten 316a und 316b und die Klebeschichten 318a und 318b haben hinreichende Oberflächen und sind derart geformt, daß sie wenn sie an den Trägerschichten 312a und 312b befestigt sind, diese vollständig überlappen. Die Klebeflächen haften somit derart an den Trägerschichten, daß die Klebeschichten 318a und 318b die Umkreise der Trägerschichten 312a und 312b und die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Hautkontakt-Klebeschichten 314a und 314b, die auf deren Flächen 315a und 315b aufgetragen sind, umgeben.
Die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Hautkontakt-Klebeschichten 314a und 314b und die Klebeschichten 318a und 318b sind so angeordnet, daß die Klebeschichten, wenn die Schutzdeckschicht 320 entfernt wird, auf die Haut oder Schleimhaut aufgetragen werden können, und somit als Einrich tung zum Befestigen der Vorrichtung an die Haut oder Schleimhaut des Wirts dienen. Die aktiven Inhaltsstoffe werden somit von den Flächen 315a und 315b der Trägerschichten 312a und 312b durch die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Hautkontakt-Klebeschichten 314a und 314b freigesetzt, so daß die aktiven Inhaltsstoffe kontinuierlich dadurch dosiert werden. Sie können jedoch nicht durch die für den aktiven Inhaltsstoff undurchlässigen rückseitigen Schichten 316a und 316b dringen, oder, wenn die Klebeschichten 318a und 318b für den aktiven Inhaltsstoff undurchlässig sind, radial dadurch nach außen treten. Entsprechend den anderen gezeigten Ausführungsformen können die Wirkstoff-Verstärker mit einer oder allen Klebeschichten 314a und 314b vermischt werden.
Die in Fig. 12 gezeigte Ausführungsform unterscheidet sich von der in den Fig. 10 und 11 gezeigten nur dadurch, daß die geschwindigkeitsregulierenden Polymerschichten 322a und 322b über die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Klebeschichten 324a und 324b wie vorstehend anhand der Ausführungsform der Fig. 5 beschrieben an den Flächen 315a und 315b der Trägerschichten 312a und 312b befestigt sind. Die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässigen Hautkontakt- Klebeschichten 314a und 314b der Fig. 10 und 11 können für die Ausführungsform der Fig. 10 und 11, wie vorstehend anhand der Ausführungsform der Fig. 3 und 4 beschrieben, ebenfalls als Einrichtung zur Regulierung der Geschwindigkeit eingesetzt werden, mit der der aktive Inhaltsstoff von den Flächen 315a und 315b der Trägerschichten 312a und 312b an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes abgegeben wird. Entsprechend lassen sich die Ausführungsformen der Fig. 6 und 6a an die Ausführungsform der Fig. 10 und 11 anpassen. Ein Wirkstoff-Verstärker läßt sich wie bei den Ausführungsformen der Fig. 5, 6a und 9 mit dem Polymer der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht mischen.
Die in den Fig. 2, 5, 6a, 9 und 12 gezeigten Ausführungsformen können auch so formuliert und zusammengebaut wer den, daß der Wirkstoff in der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht enthalten ist, wenn ein Wirkstoff-Verstärker in der Trägerschicht enthalten ist. Der Wirkstoff kann somit der Fig. 2 zufolge in der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht 22 enthalten sein, wobei ein Wirkstoff-Verstärker in der monolithischen Matrix-Thermoplastpolymer-Trägerschicht 12 enthalten ist. Entsprechend kann der Wirkstoff in den in den Fig. 5 und 6a gezeigten Ausführungsformen in der Polymerschicht 122 enthalten sein, und ein Wirkstoff-Verstärker in der Trägerschicht 112 enthalten sein. Der Wirkstoff kann sich auch in den Polymerschichten 222a und 222b und 322a und 322b der Fig. 9 und 12 befinden, wobei sich ein Wirkstoff- Verstärker in den Trägerschichten 212a und 212b oder 312a und 312b befindet.
Der Wirkstoff kann auch in der Trägerschicht und der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht enthalten sein. Diese erfindungsgemäßen Ausführungsformen können Laminate beinhalten, die keinen Wirkstoff-Verstärker verwenden, sowie Laminate, die einen Wirkstoff-Verstärker in einer oder mehreren der Trägerschicht, der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht und der für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschichten, enthalten.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Ausführungsformen, bei denen der Wirkstoff oder der Wirkstoff-Verstärker in Schichten enthalten ist, in die sie nicht schmelzvermischt worden sind, wobei die Schichten auch nichtpolymer sein können. Diese Schichten werden stattdessen durch herkömmliche Verfahren hergestellt und in das Laminat eingearbeitet, wobei Materialien des Standes der Technik verwendet werden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Die erfindungsgemäßen Laminate umfassen jedoch wenigstens eine Trägerschicht aus einem Matrix-Thermoplastpolymer, das mit einem Wirkstoff, einem Wirkstoff-Verstärker oder beiden schmelzgemischt ist.
Die vorliegende Erfindung umfaßt zudem Ausführungsformen, bei denen mehr als eine Trägerschicht vorhanden ist, oder mehr als eine geschwindigkeitsbesitmmende Polymerschicht vorhanden ist, oder beides, in jeder beliebigen Reihenfolge, vorausgesetzt, mindestens eine geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht befindet sich - wenn zugegen - zwischen einer Trägerschicht und der Haut oder der Schleimhaut des Wirtes. Wenigstens eine Trägerschicht ist mit einem Wirkstoff, Wirkstoff-Verstärker oder beiden schmelzgemischt, ansonsten können die anderen Schichten einen Wirkstoff, Wirkstoff- Verstärker oder beide enthalten oder im wesentlichen keinen Wirkstoff oder Wirkstoff-Verstärker enthalten. Der Wirkstoff oder Wirkstoff-Verstärker kann mit den anderen Schichten schmelzgemischt sein, oder mit ihnen durch herkömmliche Verfahren vereinigt werden.
Ist der Wirkstoff oder der Wirkstoff-Verstärker in mehr als einer Schicht zugegen, können der Wirkstoff oder der Wirkstoff-Verstärker in jeder Schicht gleich oder verschieden sein. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Ausführungsformen, in denen mehr als ein Wirkstoff oder Wirkstoff- Verstärker in einer Trägerschicht oder geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht vorhanden ist.
Die rückseitige Schicht ist vorzugsweise ein dünner Film oder eine dünne Folie. Wegen der Hautfläche, auf die die Vorrichtung geheftet werden soll, ist die Vorrichtung und somit die rückseitige Schicht aus kosmetischen Gründen in vielen Fällen hautfarben. Sie ist vorzugsweise eine klare Polyesterschicht, die für den Wirkstoff oder das Medikament undurchlässig ist. Sie kann jedoch in verschiedenen Farben gefärbt sein, oder es kann ein Muster darauf gedruckt sein. Die rückseitige Schicht dient gewöhnlich als Stütze und als Schutzschicht für die Vorrichtung.
Die rückseitige Schicht besteht vorzugsweise aus einem Material oder einer Kombination von Materialien, die für die Schicht oder den Schichten, mit denen sie in Kontakt stehen kann, d. h. zur Trägerschicht und dem darin enthaltenen Wirkstoff, den Klebstoffen usw. im Wesentlichen undurchlässig ist. Eine Hauptaufgabe ist jedoch die Verhinderung des Austretens des Wirkstoffes durch die rückseitige Schicht der Vorrichtung, so daß - wenn die rückseitige Schicht über eine für den Wirkstoff undrchlässige Klebeschicht in Kontakt mit der restlichen Vorrichtung auf die Fläche aufgebracht worden ist - diese undurchlässige Klebeschicht diesen Zweck erfüllt, selbst wenn die rückseitige Schicht für den Wirkstoff nicht vollständig undurchlässig ist. Es ist somit nicht in allen Fällen notwendig, daß die rückseitige Schicht für den Wirkstoff durchlässig ist, obwohl sie es in den meisten Fällen gewöhnlich ist. Wenn es sich dabei nicht um eine Schicht handelt, die diese Schrankenfunktion bereitstellt, wie eine für den Wirkstoff undurchlässige Klebeschicht, befindet sie sich zwischen der rückseitigen Schicht und der Trägerschicht. Im Wesentlichen undurchlässig bedeutet, daß die anderen, mit der rückseitigen Schicht oder der in Frage kommenden Komponente in Kontakt stehenden Komponenten, während der gewöhnlichen Gebrauchsdauer und Lagerung der Vorrichtung nicht merklich durch diese Schicht oder Komponente treten.
Das eigentliche Material, das für die Außenflächenschicht verwendet wird, d. h. bspw. die rückseitige Schicht 16 in Fig. 1, hängt von den Eigenschaften des damit in Kontakt stehenden Materials ab. Einige geeignete Materialien sind u. a. bspw. Cellophan, Celluloseacetat, Ethylcellulose, weichgemachte Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymere, Ethylen- Vinylacetat-Copolymer, Polyethylenterephthalat, Nylon, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylidenchlorid (z. B. SARAN), Papier, Stoff und Aluminiumfolie. Das verwendete Material ist vorzugsweise für den Wirkstoff undurchlässig. Das Material, das diese rückseitige Schicht ausmacht, kann elastisch oder nicht-elastisch sein. Vorzugsweise wird eine elastische rückseitige Schicht eingesetzt, die sich der Gestalt des Körperteils anpaßt, auf das die Vorrichtung befestigt wird.
Das Material, das die rückseitige Schicht ausmacht, wie die Schicht 16 in Fig. 1, ist vorzugsweise ein Film oder Filmverbund. Der Verbundstoff kann ein metallisierter (z. B. aluminierter) Film oder ein Laminat aus zwei oder mehreren Filmen sein, oder eine Kombination sein. Bspw. kann ein Laminat aus Polyethylenterephthalat und Polyethylen oder Polyethylen/metallisiertes Polyethylenterephthalat/Polyethylen- Laminat eingesetzt werden. Die bevorzugten Polymere sind u. a. Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyethylenterephthalat und Polyvinylidenchlorid (SARAN). Insbesondere verwendet eine sehr bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform starl occlusive Schichten aus Polyethylenterephthalat oder Polyvinylidenchlorid (SARAN) als rückseitige Schicht, wie das rückseitige Element 16 der Fig. 1, zusammen mit einer Trägerschicht, wie Trägerschicht 12 der Fig. 1 der nachstehend erörterten PEBAX-Materialien. Die Polyethylenterephthalat- oder SARAN-Komponente ist zwar für die betreffenden Materialien stark undurchlässig, es ist aber auch relativ steif oder hart, und daher stellt der Gebrauch eines sehr weichen und elastischen Films, wie das nachstehend erörterte PEBAX, für eine Trägerschicht, wie Trägerschicht 12 der Fig. 1, eine ausgezeichnete Kombination aus der Sicht der Bequemlichkeit und Anwendung für der Verbraucher bereit.
Wie vorstehend beschrieben, ist die rückseitige Schicht über eine Klebeschicht an die Trägerschicht befestigt. Der Fig. 1 zufolge ist bspw. die rückseitige Schicht 16 über eine Klebeschicht 18 an die Fläche 17 der Trägerschicht 12 gebunden. Der Fig. 3 zufolge ist die rückseitige Schicht 116 über eine Klebeschicht 118 an die Fläche 117 der Trägerschicht 112 gebunden. In beiden Ausführungsformen kann die Klebeschicht wie vorstehend erörtert für den Wirkstoff undurchlässig sein, so daß ein Austreten des Wirkstoffes aus der Trägerschicht an die rückseitige Schicht vermieden wird. Sie sollte für den Wirkstoff undurchlässig sein, wenn es die rückseitige Schicht nicht ist. In der Ausführungsform von Fig. 3 reichen die Klebeschicht 118 und die rückseitige Schicht 116 in die Umgebung über die Trägerschicht 112 hinaus über ihre gesamte Umgebung, so daß eine vergrößerte Umgebungsfläche der rückseitigen Schicht 116 erzeugt wird, wobei die Klebeschicht 118 in die Umgebung über die Trägerschicht 112 hinaus reicht und gemeinsam mit der vergrößerten Umgebungsfläche der rückseitigen Schicht 116 verläuft. Ein weiterer Zweck der Klebeschicht 118 in der Ausführungsform von Fig. 3 ist daher das Befestigen der Vorrichtung an die Haut oder Schleimhaut.
Jeder Klebstoff, der die Anhaftung der rückseitigen Schicht an die Trägerschicht bewirken kann, ist für den Gebrauch mit der erfindungsgemäßen Ausführungsform der Fig. 1 geeignet. Jeder dieser Klebestoffe, der auch die Anhaftung an die Haut oder Schleimhaut bewirken kann, ist auch für den Gebrauch mit der erfindungsgemäßen Ausführungsform der Fig. 3 geeignet. Der Durchlässigkeitsgrad der Klebeschicht für den Wirkstoff hängt vom Wirkstoff und der rückseitigen Schicht ab. Die Klebeschicht ist vorzugsweise ein Haft-Klebstoff, der sich für den Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut eignet, d. h. dermatologisch verträglich ist.
Die für den Wirkstoff undurchlässigen Klebstoffe werden auf die Träger- oder die rückseitige Schicht gewöhnlich in flüssiger Form aufgebracht. Die flüssige Form der Klebstoffe wird durch Auflösen oder Suspendieren der Klebstoffkomponenten in einem flüssigen Träger oder durch Emulgieren oder Erhitzen eines Thermoplastklebstoffes über seine Schmelztemperatur gewonnen. Die Klebeschicht wird dann entweder durch Verdampfen des flüssigen Vehikels oder der Emulsion getrocknet oder durch Abkühlen des Thermoplastmaterials unter seine Schmelztemperatur gehärtet. Die für den Wirkstoff undurchlässigen Klebestoffe sind so definiert, daß sie für den Wirkstoff undurchlässig sind, wenn die Klebeschicht im Wesentlichen getrocknet oder gehärtet ist.
Beispiele geeigneter Haftkleber für den erfindungsgemäßen Gebrauch als für den Wirkstoff undurchlässige Klebeschicht sind u. a. einige Naturkautschuk- und Synthesekautschuk-Klebstoffe und vernetzbare Laminierungs-Klebstoffe.
Beispiele für geeignete Naturkautschuk-Klebstoffe sind u. a. R-1072 von B. F. Goodrich CO. Nr. 735 von C. L. Hathaway, und Nr. 5702 von Evans St. Clair. Beispiele für Synthesekautschuk-Klebstoffe sind u. a. Jowatherem 270-00 und Jowatherem S-3202 von Jowat Corp. und 70-9416 von National Starch. Andere geeignete Laminierungsklebstoffe sind u. a. die Laminierungs-Silikonklebstoffe von Dow Corning und die Laminierungsklebstoffe der Tycel 7900-Serie der Lord Corporation. Die Klebstoffe, die für die meisten. Wirkstoffe am undurchlässigsten sind, sind vernetzbare Laminierungsklebstoffe, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind.
Wenn beim Gebrauch der Haftkleber die Dicke der Klebeschicht, die die rückseitige Schicht an der Trägerschicht befestigt, vergrößert wird, steigt auch die Undurchlässigkeit der Klebeschicht gegenüber dem Wirkstoff. Die Klebeschicht wird für den Wirkstoff undurchlässig gemacht, indem die Dicke der für den Wirkstoff undurchlässigen Klebeschicht 18 der Fig. 1 oder 118 der Fig. 3 diejenige Dicke ist, die eine hinreichende Undurchlässigkeit gegenüber dem Wirkstoff gewährt (und gegebenenfalls auch gegenüber anderen Komponenten der Vorrichtung, mit denen die undurchlässige Klebeschicht in Kontakt steht), so daß der Wirkstoff wies vorstehend erklärt nicht aus der Vorrichtung dringt. Zur Erzielung der Undurchlässigkeit für den Wirkstoff hat die undurchlässige Klebeschicht, mit der die rückseitige Schicht an der Klebeschicht befestigt ist, üblicherweise eine Dicke zwischen etwa zwei und etwa fünf Mil, und hat vorzugsweise eine Dicke von etwa 2 Mil.
Vernetzbare Haftkleber bieten sogar eine noch stärkere Undurchlässigkeit der Klebeschicht gegenüber Wirkstoffen und Verstärkern. Durch Vergrößerung der Vernetzungsdichte der Klebeschicht wird eine noch größere Barriere gegenüber Wirkstoffdiffusion bereitgestellt.
Bei den Strukturen der in den Ausführungsformen der Fig. 3 und 4 gezeigten Vorrichtungen ist die Breite der Klebeschicht 118, die in die Umgebung über die Trägerschicht 112 hinaus über ihre gesamte Umgebung reicht und gemeinsam mit der rückseitigen Schicht 116 verläuft, diejenige Breite, die zusammem mit der für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht 114 zumindest eine hinreichende Anheftung der Vorrichtung an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes gewährleistet. Die Undurchlässigkeit gegenüber dem Wirkstoff (und wenn nötig auch gegenüber anderen Komponenten der Vorrichtung, mit denen die Klebeschicht in Kontakt steht), steigt mit steigender Breite der Schicht, so daß der Wirkstoff nicht aus der Vorrichtung treten kann.
Geeignete Breiten variieren je nach dem Wirkstoff und dem Ausmaß an herabgesetzter Undurchlässigkeit, und reichen von 1/16 bis 2 inch, und vorzugsweise von 1/8 bis 1 inch. In den meisten Fällen reicht die Breite von ¼ bis ½ inch je nach dem spezifischen Gebrauch. Die Breite muß nicht einheitlich sein, und variiert um den Durchmesser der Vorrichtung, um bspw. eine spezielle geometrische Form oder einen Streifen zum Entfernen einer Schutzschicht bereitzustellen.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können auch eine für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht zwischen der Trägerschicht und der Haut oder Schleimhaut des Wirtes umfassen, die die Vorrichtung daran befestigt. Die für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht wird durch die Schicht 14 in den Fig. 1 und 2, die Schicht 114 in den Fig. 3-6, die Schicht 214 in den Fig. 7-9 und die Schicht 314 in den Fig. 10-12 veranschaulicht. Bestimmte Ausführungsformen verwenden eine zweite für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht. Die für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht 24 befestigt wie bspw. in Fig. 2 gezeigt die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht 22 an die Fläche 15 der Trägerschicht 12. Die Vorrichtung wird dann an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes über die für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht 14 befestigt, die an der Fläche der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht 22 gegenüber der Trägerschicht 12 angebracht ist. Eine solche zweite für den Wirk stoff durchlässige Klebeschicht wird auch durch die Schicht 124 in Fig. 5, die Schicht 224 in Fig. 9 und die Schicht 324 in Fig. 12 veranschaulicht.
Die für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht, die die Vorrichtung mit der Haut oder Schleimhaut des Wirtes verbindet, ist vorzugsweise dermatologisch verträglich. Jede für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht ist vorzugsweise ein Haftkleber. In der vorliegenden Erfindung lassen sich jegliche bekannten, dermatologisch verträglichen Haftkleber verwenden, die den Durchtritt von Medikamenten dadurch ermöglichen.
Einige geeignete durchlässige Klebstoffe sind u. a. Acrylsäure- oder Methacrylsäureharze, wie Polymere von Alkoholestern von Acryl- oder Methacrylsäuren und Alkoholen wie n- Butanol, Isopentanol, 2-Methylbutanol, 1-Methylbutanol, 1- Methylpentanol, 2-Methylpentanol, 3-Methylpentanol, 2- Ethylbutanol, Isooctanol, n-Decanol oder n-Dodecanol, alleine oder copolymerisiert mit ethylenisch ungesättigten Monomeren wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamiden, N- Alkoxymethylacrylamiden, N-Alkoxymethylmethacrylamiden, N- tert.-Butylacrylamid, Itakonsäure, Vinylacetat, N-verzweigten Alkylmaleamsäuren, bei denen der Alkylrest 10-24 Kohlenstoffatome enthält, Glycoldiacrylaten oder Gemischen dieser Monomere; Polyurethanelastomere; Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat; Harnstoff-Formaldehyd-Harze; Phenol- Formaldehyd-Harze, Resorcinol-Formaldehyd-Harze; Cellulose- Derivate wie Ethylcellulose, Methylcellulose, Nitrocellulose, Celluloseacetatbutyrat und Carboxymethylcellulose; und Naturkautschuke wie Guar, Gummiarabicum, Pektine, Stärke, Destria, Gelatine, Casein usw. Andere geeignete Haftkleber sind u. a. Polyisobutylen-Haftkleber, Kautschuk-Haftkleber und Silikon- Haftkleber. Die Klebstoffe können auch mit im Fachgebieten bekannten Klebrigmachern und Stabilisatoren kompoundiert werden.
Klebstoffe, die wegen ihrer Wirkstoffdurchlässigkeit bevorzugt sind, beinhalten Acrylsäure-Copolymer-Klebstoffe wie AS-351 HSX von Avery Chemical Company, vorzugsweise bei einem Auflagegewicht zwischen 25 und 35 g/m². Dieser Haftkleber ist ein vernetzbares Polymer, das einen dauerhaft klebrigen Film mit einem Gesamtfeststoffgehalt von etwa 52% einer Brookfield-Viskosität (LVT/Spindel Nr. 4/12 U/min @ 25ºC) von etwa 15000 bis 25000 cps bei einem Gewicht je Gallone von etwa 7,4 Pfd. bereitstellt. Er läßt sich auch mit Hexan oder Toluol auf einen gewünschten Feststoff- und/oder Viskositätsbereich insbesondere für die Verwendung bei herkömmlicher Beschichtungsausrüstung verdünnen.
Weiter Klebstoffe, die auch für diese Zwecke verwendet werden können, sind u. a ein Acryl-Haftkleber, der unter der Bezeichnung DUROTAK 80-1054 von National Adhesives verkauft wird. Dieser Klebstoff hat einen Feststoffgehalt von 47,5%, eine Viskosität von 3000 cps und eine Formbarkeit (Williams) von 2,9 mm. Er wird gewöhnlich mit einem Lösungsmittel-System verwendet, das Ethylacetat, Heptan, Isopropylalkohol und Toluol beinhaltet. Ein weiterer Klebstoff wird von Monsanto unter der Bezeichnung GELVA Multipolymer Emulsion 2484 verkauft und umfaßt einen stabilen wäßrigen Acryl-Emulsions-Haftkleber mit einem Feststoffgehalt von 55% und einer Viskosität von 1500 bis 2300 cps. Beispiele für andere Acrylklebstoffe sind u. a. Gelva 788 und 733 von Monsanto, PS-41 von C. L.-Hathaway, Vr-0833 von H. B. Fuller, Adcot 73A207A von Morton Chemical, Nr. 80-2404, 80-1054, 72-9056 und 72-9399 von National Starch, Nr. E-2015, E-2067 und E-1960 von Rohm und Haas, M-6112 von Uniroyal Inc. und Daratak 74 L von W. R. Grace. Geeignete Kautschuk-Klebstoffe sind u. a. Durotak 36-6172 von National Starch und Morstik 118 von Morton Chemical. Ein Beispiel für einen geeigneten Silikonklebstoff ist X7-4502 von Dow Corning.
Die für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschichten enthalten vorzugsweise etwas Wirkstoff, wenn die Vorrichtung auf der Haut angebracht wird. Dadurch ist von Beginn an Wirkstoff auf der Haut oder Schleimhaut zugegen, so daß eine Verzögerung bei der Absorption des Wirkstoffes oder bei topischer Anwendung, falls dies gewünscht wird, umgangen wird. Der Wirkstoff ist somit unmittelbar für den Wirt zugänglich. Die von Beginn an vorhandene Wirkstoffpräsenz kann auf die Wanderung durch die Klebeschicht oder -schichten und, wenn vorhanden, die geschwindigkeitregulierende Schicht, zurückzuführen sein, oder auf eine Menge an Wirkstoff, die während der Herstellung mit der für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht oder -schichten oder geschwindigkeitsregulierenden Schicht vermischt wird. Während entweder der Wirkstoff oder Wirkstoff-Verstärker oder beide in einigen der verwendeten Laminatschichten zugegen sein kann, kann dies somit auf den Einbau der Inhaltsstoffe in nur eine der Schichten zurückzuführen sein, gefolgt von der Wanderung der Inhaltsstoffe zu anderen Schichten.
Die Menge an Wirkstoff oder Wirkstoff-Verstärker, die in der/den durchlässigen Klebeschicht oder -schichten zugegen ist, hängt von der gewünschten anfänglichen Medikamentenpräsenz ab, z. B. für eine Impulsdosierung. Das US-Patent 4 031 894 offenbart bspw., daß 10 bis 200 ug Scopolaminbasis pro cm² wirksamer Oberfläche eine geeignete anfängliche Menge an Wirkstoff in der durchlässigen Klebeschicht darstellt.
Die Breite (d. h. die Oberfläche) und die Dicke der durchlässigen Klebeschicht für den Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut ist diejenige Breite und Dicke, die für den Wirkstoff oder Wirkstoff-Verstärker eine hinreichende Permeabilität und eine geeignete Oberfläche bereitstellt, so daß die gewünschte Dosierungsgeschwindigkeit auf die Haut oder Schleimhaut ermöglicht wird. Diese Breiten und Dicken sind im Fachgebiet üblich und müssen hier daher nicht eingehend abgehandelt werden.
Die Fig. 3 bis 6 und 10 bis 12 zeigen äußere Klebeschichten in direktem Kontakt mit der durchlässigen Klebeschicht und/oder in deren Nähe. Dies ist jedoch nicht notwendig, und es kann sich, wenn gewünscht, ein Zwischenraum zwi schen der äußeren Klebeschicht und der durchlässigen Klebeschicht befinden.
Die Dicken und Formen der äußeren und der durchlässigen Klebeschichten in den Vorrichtungen, die in den Fig. 3 bis 6 und 10 bis 12 der erfindungsgemäßen Ausführungsformen gezeigt sind, müssen nicht gleich sein oder einander entsprechen. Dies ist dahingehend ein besonderer Vorteil dieser erfindungsgemäßen Ausführungsformen, daß die Vorrichtung an spezielle Bereiche der Haut oder Schleimhaut mit einer primären Einrichtung der äußeren Klebeschichten geheftet werden kann, ohne daß die Oberfläche der durchlässigen Klebeschicht, durch die der Wirkstoff tritt, beeinträchtigt wird (d. h. die Form der Vorrichtung läßt sich verändern, ohne daß die Oberfläche der durchlässigen Klebeschicht geändert wird, die die Menge des Wirkstoffes bestimmt, der an die Haut oder Schleimhaut abgegeben wird).
Hinsichtlich der Wirkstoff-Trägerschichten, wie der Trägerschicht 12 der Fig. 1-2, der Trägerschicht 112 der figuren 3-5, der Trägerschicht 212 der Fig. 6-8 und der Trägerschicht 312 der Fig. 9-11, missen diese Schichten monolithische Polymer-Wirkstoffträgerschichten sein. Diese monolithischen Wirkstoffträgerschichten umfassen im Wesentlichen somit vorwiegend eine Thermoplastpolymermatrix, die mit der Wirkstoff- oder Medikamentenkomponente oder den Wirkstoff- Verstärkern oder beiden gemischt wird. Entgegen den monolithischen Polymermatrixträgerschichten des Standes der Technik, bei denen der Wirkstoff mit einem Matrixpolymer in einem gewöhnlichen Lösungsmittel gemischt wird und dann das Lösungsmittel verdampft wird, um einen Kunststoff-Film herzustellen, werden die Trägerschichten der vorliegenden Erfindung hergestellt, indem ein Matrix-Thermoplastpolymer mit dem Wirkstoff bei einer erhöhten Temperatur gemischt wird, oberhalb der das Polymer weich wird und schmilzt. Das Polymer ist bei dieser Temperatur geschmolzen und flüssig. Dieses Verfahren wird für erfindungsgemäße Zwecke als Schmelzmischen bezeichnet.
Der Durchschnittsfachmann weiß, daß der Schritt Schmelzmischen die Verwendung eines Thermoplastpolymers erfordert, d. h. eines, welches beim Aussetzen gegenüber Wärme weich wird und schmilzt und beim Abkühlen in den ursprünglichen Zustand zurückkehrt. Das Schmelzmischen des Matrixthermoplastpolymers und des Wirkstoffes wird nachstehend eingehender erläutert.
Zu den geeigneten Matrixthermoplastpolymeren für die Trägerschicht, insbesondere für aminhaltige Wirkstoffe wie Nikotin, gehört die Klasse der Elastomerharze, welche Polyetherblockamide sind, die kommerziell mit dem Warenzeichen PE- BAX bezeichnet sind. Die Struktur dieser Polymere läßt sich allgemein mit der Formel darstellen:
in der PA ein festes Polyamidsegment darstellt und PE ein relativ weiches Polyethersegment darstellt. Eine weitere Klasse an geeigneten Matrixthermoplastpolymeren ist die der Thermoplasturethane. Aus dieser Klasse sind die Polyetherpolyurethane bevorzugt. Hierzu gehören kommerzielle Polyurethan-Zusammensetzungen wie PELLETHAN von Dow Chemical Company, einschließlich seinem 2363-80 AE-Grad; Q-THANE von K. J. Quin; ESTANE von B. F. Goodrich; TXIN von Mobay Chemical Company, und andere.
Geeignete Matrix-Thermoplastpolymere beinhalten auch verschiedene Polyester, wie die Copolymere verschiedener zyklischer Polyester, einschließlich HYTREL von DuPont und dessen 4056-Grad, und LOMOD von General Electric, die beide Copolymere von Polyetherpräpolymeren und Polybutylenterephthalat bzw. Polyisobutylenterephthalat sind, sowie PCCE von Eastman Chemical. Andere geeignete Polymere sind u. a. Ethylenmethacrylsäure- und Acrylsäurecopolymere. Bspw. ist die Ethylenmethacrylsäure mit der kommerziellen Bezeichnung NUCREL 699 besonders geeignet als Matrixthermoplastpolymer für Östradiol.
Der Durchschnittsfachmann weiß, daß die für die erfindungsgemäße Verwendung geeigneten Wirkstoffe bei der Schmelztemperatur des Matrixpolymers hitzestabil sein müssen, und nicht mit dem Matrixpolymer bei dieser Temperatur reagieren sollen. Als Wirkstoffe werden sämtliche Stoffe definiert, die topisch auf oder durch die Haut abgegeben werden sollen. Gewöhnlich müssen die Wirkstoffe Temperaturen im Bereich von etwa 170ºC bis etwa 200ºC für den Einbau in die Harzmatrix während des Schmelzmischverfahrens standhalten.
Die Wirkstoffe müssen in der Polymermatrix relativ gut löslich sein, oder sie können vor dem Schmelzmisch-Schritt in wärmebeständigen Flüssigträgern, die mit der Polymermatrix kompatibel sind, solubilisiert werden, wie wärmebeständige flüssige Weichmacher, die sich für den Gebrauch bei den dem Durchschnittsfachmann wohlbekannten pharmazeutischen Hautkontaktzusammensetzungen eignen. Für erfindungsgemäße Zwecke dauert die Hitzestabilität gewöhnlich einige Minuten, wenn ein unwesentlicher Grad an thermischem Abbau des Materials innerhalb des Temperaturenbereiches des Schmelzmischens während des Zeitraums erfolgt, der für das Schmelzmischen erforderlich ist. Wirkstoffe, die wärmeempfindlich sind, aber keine schnelle thermische Zersetzung erleiden, können durch Vordispergieren in den oben beschriebenen wärmebeständigen Flüssigträgern vor Wärme geschützt werden und für den erfindungsgemäßen Gebrauch geeignet gemacht werden. Die Definition eines Wirkstoffes, der bei der Schmelztemperatur des Matrixpolymers wärmestabil ist, beinhaltet Wirkstoffe, die durch Dispergieren in einem kompatiblen wärmebeständigen Flüssigträger vor dem Schmelzmischen mit dem Matrixpolymer kompatibel oder wärmestabil gemacht werden.
Die Wirkstoffe können bspw. systemische oder topische Medikamente sein. Einzelne Wirkstoffe oder Gemische davon können, wenn gewünscht, eingesetzt werden. Jedes Medikament, das durch die Haut oder Schleimhaut gelangt, kann für die interne Verabreichung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung eingesetzt werden, solange das Medikament durch die vorhandene(n) durchlässige(n) Klebeschicht oder -schichten gelangt und bei der Schmelztemperatur des Matrixpolymers wärmestabil ist.
Geeignete systemische Medikamente für die Verabreichung durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind u. a. psychoaktive Substanzen wie Nikotin, Koffein, Mesocarb, Mefexamid, Cannabinole, wie THC und dergleichen, Sedativa wie Diazepam, Mepiridin, Uldazepam, Tybamat, Metaclazepam, Tetrabarbitol, und dergleichen, Antidepressiva wie Amitriptylin, Imipramin, Desipramin, Nialamid, Melitracen, Isocarboxazid und dergleichen, Antikonvulsiva wie Phenobarbitol, Carbamazepin, Methsuximid, 2-Ethyl-2-phenylmalonamid (PEMA), Phenytoin und dergleichen, Steroide wie Progesteron, Testosteron, Pregnandiol, Progestin, Östradiol, anabole Steroide und dergleichen, Analgetika, einschließlich narkotischen Analgetika, wie Codein, Morphin, Analorphin, Demeral und dergleichen und Analgetika wie Acetaminophen, Aspirin, Alprazolam und dergleichen, antimikrobielle Mittel, wie Sulconazol, Siccamin, Silbersulfadiazin, Bentiazid und dergleichen, Tranquilizer wie Meprobamat und dergleichen, antineoplastische Mittel wie Sulfosfamid, Rufocromomycin und dergleichen, und Antibiotika, wie Tetracyclin, Penicillin, Streptozocin und dergleichen.
Die Menge an Wirkstoff, die in der Matrix-Thermoplastpolymerträgerschicht zugegen ist, ist diejenige Menge, die zur Bereitstellung einer pharmazeutisch oder physiologisch wirksamen Dosierungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes an einen Wirt, der diesen benötigt, ausreicht. Diese Menge kann leicht vom Durchschnittsfachmann ohne übermäßige Experimentierung, wie in den nachstehend erläuterten Beispielen beschrieben, bestimmt werden.
Der Wirkstoff ist gewöhnlich in der Matrix-Thermoplastpolymerschicht in Mengen zwischen etwa 2 Gew.-% und etwa 10 Gew.-% zugegen. Ist der Wirkstoff Nikotin, eignet sich eine Nikotinkonzentration in der Matrix-Thermoplastpolymerschicht zwischen etwa 4 und etwa 12 Gew.-%, und eine Konzentration zwi schen etwa 8 Gew.-% und etwa 10 Gew.-% ist bevorzugt. Eine Nikotinkonzentration von etwa 9 Gew.-% ist am stärksten bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen beinhalten gegebenenfalls eine geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht, die in Fig. 2 als Schicht 22, in Fig. 5 als Schicht 122, in Fig. 9 als Schicht 222 und in Fig. 12 als Schicht 322 bezeichnet ist. Die für die Verwendung als geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht geeigneten Polymere sind im Fachgebiet üblich und müssen hier nicht näher erörtert werden. Einige bevorzugte Materialien sind u. a. bspw. Polyethylen, Polypropylen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA), Copolyester (z. B. HYTREL) und Polyurethane. Wie nachstehend genauer erörtert wird, können der Wirkstoff und das Matrix-Thermoplastpolymer in einem Extruder schmelzgemischt werden und dann durch Extrusion in die Trägerschicht geformt werden. Gemäß diesem erfindungsgemäßen Aspekt entfällt bei den am stärksten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, die eine geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht enthalten, die für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht, mit der die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht an die Trägerschicht befestigt wird. Stattdessen werden die beiden Schichten miteinander coextrudiert.
Die Durchdringungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes durch die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht hängt von Faktoren ab, wie der Affinität des Wirkstoffes für die Polymerschicht, der Molekülgröße des Wirkstoffes, der Polymerstruktur der Trägerschicht und der Dicke der Schicht. Das geeignete geschwindigkeitsregulierende Polymermaterial und seine Dicke hängen vom verwendeten Wirkstoff und der gewünschten Durchdringungsgeschwindigkeit ab. Die Auswahl einer Polymerschicht und ihrer Dicke schafft eine Einrichtung, mit der, wenn gewünscht die Dosierungsgeschwindigkeit an die Haut oder Schleimhaut reguliert wird.
Wie vorstehend erwähnt, kann ein Verstärker zur Förderung der Durchdringung des Wirkstoffes durch die Haut entwe der in der Trägerschicht, der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht oder den für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschichten vorhanden sein. Der Verstärker kann in diese Schichten durch Lösungsmittelmischen oder, noch stärker bevorzugt, durch Schmelzmischen durch das gleiche Verfahren eingebracht werden, mit dem der Wirkstoff in entweder die Trägerschicht oder die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht eingebracht wird.
Geeignete Verstärker sind u. a. solche, die im vorstehend zitierten US-Patent Nr. 4 573 996, beschrieben sind, bspw. die folgenden Verstärker mit einem hinreichend hohen Siedepunkt: einwertige, gesättigte und ungesättigte aliphatische und cycloaliphatische Alkohole mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohexanol, Laurylalkohol und dergleichen; aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Mineralöle; cycloaliphatische und aromatische Aldehyde und Ketone, wie Cyclohexanon; N,N-Di- (Niederalkyl)-acetamide, wie N,N- Diethylacetamid, N,N-Dimethylacetamid, N-(2-Hydroxyethyl)- acetamid, und dergleichen; aliphatische und cycloaliphatische Ester, wie Isopropylmyristat und Lauricidin; N,N-Di-(Niederalkyl)sulfoxide, wie Decylmethylsulfoxid; essentielle Öle; nitrierte aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie N-Methyl-2-pyrrolidon, Azon; Salicylate, Polyalkylenglycolsilicate; aliphatische Säuren wie Ölsäure und Laurinsäure, Terpene wie Cineol, Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, Siloxane, wie Hexamethylsiloxan; Gemische der vorstehend genannten Materialien und dergleichen.
Soll der Wirkstoff-Verstärker mit der Trägerschicht, der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht oder der für den Wirkstoff durchlässigen Klebeschicht schmelzgemischt werden, sollte der Verstärker ein Wirkstoff-Verstärker sein, der bei der Schmelztemperatur des Trägerpolymers, des geschwindigkeitsregulierenden Polymers oder des für für den Wirkstoff durchlässigen Klebstoffes, in den er schmelzgemischt wird, hitzestabil ist. Der Wirkstoff-Verstärker sollte gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa 170ºC und etwa 200ºC hitzestabil sein. Wie die Wirkstoffe, können die Wirkstoff-Verstärker zuerst mit einem kompatiblen hitzebeständigen Flüssigträger dispergiert werden, um den Verstärker mit dem Polymer oder dem Klebstoff kompatibel zu machen oder um die Hitzebeständigkeit des Verstärkers zu verbessern.
Beispiele für hitzebeständige Flüssigträger, die sich zum Schmelzmischen mit Polymeren oder Klebstoffen eignen, sind u. a. Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyester und Polyetherpolyole, epoxidierte Leinsamenöle und einfache Flüssigester, wie Triethylcitrat, Dicyclohexylphthalat, Diisodecyladipat und dergleichen. Der bevorzugte Flüssigträger ist Polyethylenglykol.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Vorrichtung eine Schutzdecke, die an der Vorrichtung an den Flächen angebracht ist, die an die Haut oder Schleimhaut geheftet werden sollen, nämlich die für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht und, wenn zugegen, die äußere Klebeschicht. Die Schutzdecke kann aus den gleichen Materialien hergestellt sein, die sich für die Verwendung in der rückseitigen Schicht wie vorstehend erwähnt eignen. Diese Material wird vorzugsweise von der Klebeschicht entfernbar oder ablösbar gemacht durch bspw. herkömmliche Behandlung mit Silizium, Teflon oder eine andere geeignete Beschichtung auf der Oberfläche davon. Die Entfernung der Vorrichtung von der Schutzdecke kann auch durch mechanische Behandlung der Schutzdecke erfolgen, bspw. durch Prägen der Schutzdecke.
Die Schutzdecke kann jedoch verschiedene Schichten umfassen, einschließlich Papier- oder papierhaltige Schichten oder Laminate; verschiedene Thermoplast-Materialien, wie extrudierte Polyolefine, wie Polyethylen, verschiedene Polyesterfilme; Folienverkleidungen, andere derartige Schichten, einschließlich Gewebeschichten, die auf verschiedene Polymere aufgebracht oder laminiert sind, sowie extrudiertes Polyethylen, Polyethylenterephthalat, verschiedene Polyamide, und dergleichen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schutzdecke beinhaltet ein Laminat aus einer äußeren Folienschicht und einer inneren Folienschicht aus Kunststoff, wie Polyethylen oder dergleichen, die nicht nur mittels einer silikonisierten Beschichtung ablösbar gemacht worden ist, sondern auch eine geprägte oder aufgerauhte Oberfläche aufweist. Die Prägung dieser Oberfläche läßt sich durch eine Reihe herkömmlicher Verfahren bewerkstelligen. Gewöhnlich kann die Herstellung einer geprägten Oberfläche durch Verwendung eines Patrizen-Matrizen-Werkzeugs erfolgen, vorzugsweise verstärkt durch die Einwirkung von Wärme. Das Ziel dieses Prägungsverfahrens ist vorwiegend, die Oberfläche aufzurauhen oder sie uneben zu machen, so daß weniger als die gesamte Fläche in physikalischem Kontakt mit der entsprechenden Klebeschicht steht.
Das tatsächliche durchgeführte Prägungsmuster kann variieren, und in einigen Fällen die Prägung großer nebeneinander befindlicher Flächen der Schutzdecke beinhalten. Vorzugsweise werden etwa 30% der Fläche der Schutzdecke so geprägt. Das besondere Design der Prägung, wie die Herstellung einer körnigen Struktur oder dergleichen, kann innerhalb der vorstehend erörterten Parameter gewählt werden. Das Vorliegen der geprägten Oberfläche auf der inneren Oberfläche der Schutzdecke ist somit insofern sehr wichtig, daß es die Schutzdecke vor dem Kleben oder Haften an der Klebeschicht oder den - schichten bewahrt. Dadurch würde sich die Schutzschicht nicht richtig von der Klebeschicht oder den -schichten trennen, wenn man die erfindungsgemäße Vorrichtung verwenden möchte. Diese Leichtigkeit der Handhabung ist ein wichtiges Element bei der Vermarktung dieser Vorrichtungen.
Die Auswahl einer bestimmten Schutzdecke hängt auch von anderen nachdrücklichen Anforderungen der jeweiligen in Frage stehenden Vorrichtung ab, einschließlich ob eine durchsichtige oder opake Schutzschicht usw. gewünscht wird.
Im Wesentlichen steht zwar die gesamte Fläche der Schutzdecke in Kontakt mit der Klebeschicht oder den - schichten, jedoch läßt sich die von der Schutzdecke an der Klebeschicht oder -schichten bereitgestellte Versiegelung "abziehen" oder entfernen, indem lediglich der Rand der Schutzdecke abgezogen wird. Wenn dies erfolgt ist, bleibt/ bleiben gleichzeitig die Klebeschicht oder -schichten für den Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt mit der Oberfläche der Trägerschicht und, wenn vorhanden, mit der in die Umgebung vergrößerten rückseitigen Fläche, da der Klebekoeffizient zwischen den Klebstoffen und diesen Schichten dem Klebekoeffizient zwischen diesen Klebeschichten und der beschichteten Oberfläche der Schutzdecke gegenübersteht.
Die untere Schicht der in den Fig. 7-12 gezeigten Ausführungsformen sollte flexibel genug sein, damit sie sich den Konturen des Bereichs des Wirtes anpassen kann, auf dem Vorrichtung aufgebracht werden soll. Sie sollte jedoch dagegen genügend Festigkeit und Substanz aufweisen, daß sie die wirkstofftragenden Elemente tragen kann, ohne Falten zu werfen usw. Das tatsächliche Material, aus dem die untere Schicht hergestellt werden kann, kann daher eine Vielzahl unterschiedlicher Materialien beinhalten.
Einige geeignete Materialien für diese Schicht sind u. a. bspw. Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylidinchlorid, Polyethylenterephthalat, Polyester, Polyamide und andere, sowie Laminate von zwei oder mehreren dieser Schichten miteinander oder einer oder mehreren dieser Schichten mit zusätzlichen Schichten, wie Folie, Papier, verschiedenen Geweben, usw. In diesen Fällen befindet sich die Polymerschicht vorzugsweise im Inneren, d. h. in Kontakt mit den wirkstofftragenden Elementen, wodurch sie diese trägt. In einem bevorzugten Aspekt dieser erfindungsgemäßen Ausführungsformen, ist die untere Schicht daher ein Laminat aus einer äußeren Folienschicht und einer inneren Kunststoffschicht, wie Polyethylen oder dergleichen.
Die rückseitigen Schichten der wirkstofftragenden Elemente sind auf der unteren Schicht mit einem der vorstehend erwähnten Acryl-, Naturkautschuk-, oder Synthesekautschuk- Haftklebstoffen angeordnet. Die Dicke der Klebeschicht wird in herkömmlicher Weise reguliert, so daß gewährleistet ist, daß die wirkstofftragenden Elemente vorzugsweise an der Haut oder Schleimhaut des Wirtes über der unteren Schicht haften.
Der Wirt, an den der Wirkstoff mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung verabreicht wird, kann ein beliebiger Wirt sein, auf den ein Medikament oder ein anderer Wirkstoff die gewünschte Wirkung hat. Der Wirt kann bspw. ein Säugetier sein, wie ein Mensch, oder für diesen Zweck irgendein warmblütiges oder kaltblütiges Tier. Die Vorteile der Verabreichung des Wirkstoffes können therapeutisch oder experimentell sein. Die erfindungsgemäße Vorrichtung läßt sich auch für jeden anderen vorteilhaften Zweck verwenden.
Die verschiedenen Schichten der erfindungsgemäßen Vorrichtung können durch im Fachgebiet herkömmliche Verfahren vereinigt werden, so daß ein Laminat gebildet wird. Die vorliegende Erfindung beinhaltet ein erfindungsgemäßes Verfahren, mit dem der Wirkstoff und ein Matrix-Thermoplastpolymer durch Schmelzmischen der beiden Komponenten vereinigt werden, sowie ein erfindungsgemäßes Verfahren, mit dem die Polymerschichten durch Extrusion, vorzugsweise Coextrusion miteinander vereinigt werden.
Der Wirkstoff und das Matrix-Thermoplastpolymer können unter Verwendung jedes beliebigen Verfahrens zum Mischen von Polymeren mit Additiven schmelzgemischt werden. Das Matrix- Thermoplastpolymer wird im Wesentlichen mit dem Wirkstoff bei einer Temperatur oberhalb des Erweichungspunktes des Polymers mit jeder beliebigen herkömmlichen Schmelzmisch-Vorrichtung, einschließlich Extrudern, Kalandern, Knetern, Mischern mit Sigmaschaufel, wie Mischer vom Brabender-Typ, Mischer vom Banbury-Typ und dergleichen, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 170ºC und etwa 200ºC schmelzgemischt.
Der Wirkstoff kann auch mit dem geschwindigkeitsregulierenden Polymer durch das vorstehend beschriebene Verfahren schmelzgemischt werden. Der Wirkstoff-Verstärker kann durch das vorstehend beschriebene Verfahren auch entweder mit dem Matrix-Thermoplastpolymer oder dem geschwindigkeitsregulierenden Polymer schmelzgemischt werden.
Die Trägerschichten für die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können direkt aus der entstandenen Mischung oder aus daraus gebildeten Filmen ausgestanzt werden. Die erfindungsgemäßen Mischungen aus dem Matrix-Thermoplastpolymer und dem Wirkstoff können durch herkömmliche lösungsmittelfreie Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann wohlbekannt sind, als solche direkt extrudiert, kalandriert, kompressionsgeformt, einspritzgeformt, thermogeformt oder anderweitig geformt werden. Ersatzweise kann die Mischung aus dem Wirkstoff und dem Matrix-Thermoplastpolymer zuerst durch Extrusion zu Pellets für die Aufbewahrung geformt werden, wobei die Pellets anschließend nach irgendeinem der vorstehend erwähnten Formverfahren zur Trägerschicht geformt werden können.
Die erfindungsgemäßen Trägerschichten werden vorzugsweise in Mischungsstrangpressen hergestellt, in denen der Wirkstoff und das Matrix-Thermoplastpolymer schmelzgemischt werden können, und die fertige Schmelzmischung zu den vorstehend genannten Pellets oder zu einem Film extrudiert wird, aus dem sich die Trägerschichten herstellen lassen, oder zu den tatsächlichen Trägerschichten. Für ein anderes Polymer oder einen anderen Wirkstoff als den gegebenenfalls kompatiblen hitzebeständigen Flüssigträger erfolgt das gesamte Verfahren, ohne daß das Polymer, der Wirkstoff oder die Mischung aus Wirkstoff und Polymer in einem Lösungsmittel gelöst wird.
Die monolithische Trägerschicht, kann, sobald sie erst einmal gebildet worden ist, sofort ausgestanzt werden und über eine Fläche mit der rückseitigen Schicht verbunden werden. Die Schichten können ersatzweise auch vor dem Stanzen vereint werden. Die rückseitige Schicht wird entweder über eine Klebeschicht auf die Trägerschicht laminiert, oder durch gemeinsames Extrudieren der rückseitigen Schicht und der Trägerschicht. Dem Durchschnittsfachmann ist es leicht verständlich, daß - wenn die rückseitige Schicht und die Trägerschicht ohne eine für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht gemeinsam extrudiert werden - es wichtig ist, daß die rückseitige Schicht aus einem für den Wirkstoff undurchlässigen Material hergestellt wird.
Die Klebeschicht, die eine Einrichtung zum Befestigen der Vorrichtung an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes bereitstellt, wird jeweils auf die Trägerschicht und die extrudierte Umgebungsfläche der rückseitigen Schicht, wenn zugegen, aufgebracht. Wenn eine geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht an der Trägerschicht befestigt wird, dann wird jegliche auf der Trägerschicht zu befestigende Klebeschicht stattdessen an der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht angebracht. Diese Klebeschichten können vor oder nach dem Verlaminieren der Trägerschicht und der rückseitigen Schicht aufgebracht werden.
Das Ausstanzen erfolgt, wann immer es erwähnt ist, durch im Laminierungs-Fachgebiet bekannte Verfahren.
Bestimmte Ausführungsformen beinhalten wie vorstehend erwähnt eine geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht, die an der Trägerschicht auf der Fläche befestigt ist, die auf die Haut oder Schleimhaut eines Wirtes aufgebracht werden soll. Diese Polymerschicht wird entweder an die Trägerschicht über eine für den Wirkstoff durchlässige Klebeschicht gebunden, oder diese Schicht kann auch mit der Trägerschicht allein oder mit der rückseitigen Schicht extrudiert werden. Wie der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Polymerherstellung weiß, werden Schichten aus den gleichen oder unterschiedlichen Polymeren herkömmlich miteinander extrudiert. Zwei oder mehrere der Trägerschicht, rückseitigen Schicht und geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht können gemeinsam in einem einzigen Schritt coextrudiert werden. Werden alle drei Schichten gemein sam coextrudiert, heftet die einzige notwendige Klebeschicht die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht und somit das Laminat an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes.
Die Vorrichtung kann, sobald sie hergestellt worden ist, in einer luftdichten Tasche vor dem Gebrauch verschlossen aufbewahrt werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird auf die gleiche Weise verwendet wie die Vorrichtungen des Standes der Technik. In den meisten Fällen wird die lösbare Schutzdecke, die auf der hautseitigen Fläche der Klebeschicht oder -schichten der Vorrichtung zum Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut des Wirtes befestigt ist, entfernt, und die Oberfläche der Klebeschicht oder -schichten wird auf die gewünschte Fläche der Haut oder Schleimhaut geklebt.
Die nachstehenden nicht-einschränkenden Beispiele, die nachstehend vorgestellt werden, veranschaulichen bestimmte Aspekte der Erfindung, sollen aber keineswegs den Umfang der Erfindung einschränken. Sämtliche Teile und Prozentangaben beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht, und sämtliche Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

BEISPIELE

BEISPIEL 1

Ein Gemisch aus 5,5 Pfd. PEBAX-4033 Polyetherpolyamid- Blockcopolymerharz wurde mit 2278 Nikotin in einem Werner- Pfleiderer Model ZSK-30 30 mm Doppelschnecken-Mischungsstrangpresse schmelzgemischt. Die beiden Komponenten wurden bei 170ºC schmelzgemischt und zu Pellets extrudiert. Der Nikotingehalt der Pellets wurde durch Methanolextraktion auf 8,20% bestimmt.
Ein Film mit einer durchschnittlichen Dicke von 9,6 Mil wurde mit einer Carver-Laborpresse bei einem Druck von 1500 psi und einer Schmelztemperatur von 350ºF aus den Pellets gewalzt. Aus dem ausgewalzten Film wurden 10 cm² Scheiben mit einer durchschnittlichen Dicke von 9,6 Mil und einem durchschnittlichen Gewicht von 242,3 mg gestanzt.
Aus den PEBAX-Nikotinscheiben wurden Einzelscheiben hergestellt, indem die 10 cm² PEBAX-Scheiben mit einem 3,1 Mil dicken Gelva 737-Acrylhaftkleber (Monsanto) auf 10 cm² occlusiven SARAN/HYTREL-Filmscheiben von 1,5 Mil Dicke befestigt wurden. Die gegenüber befindliche Seite der Scheibe wurde wurde dann mit einer 1,7 Mil dicken Gelva 737-Schicht beschichtet, welches ein Hautkontakt-Haftkleber ist. Der Klebstoff wurde dann mit einer Trennschicht bedeckt.
Doppelscheiben wurden ebenfalls wie in Fig. 3-4 hergestellt, wobei ein 1,5 Mil dicker occlusiver SARAN/HYTREL-Film mit 20 cm² als die rückseitige Schicht 116 eingesetzt wurde, die mit einer 3,1 Mil dicken Schicht von Gelva 737 Acrylhaftkleber beschichtet war, der als Klebeschicht 118 diente. Die 10 cm² PEBAX-Nikotinscheibe diente als Trägerschicht 112. Eine 1,7 Mil dicke Schicht aus Gelva 737 Haftkleber diente als Klebeschicht 114. Der Hautkontaktkleber war zudem mit einer Trennschicht geschützt.
Der Nikotingehalt dieser beiden Pflastertypen wurde durch Methanolextraktion bestimmt, wobei ein NICOTINELL-TTS 20-Pflaster (Ciba-Geigy) als Kontrolle gemessen wurde. Das NICOTINELL-TTS-20-Pflaster ist ein Laminat von 0,5 Mil eines occlusiven Films an einer 6,0 Mil Cellulosevlies-Schicht mit einem 4, 5 Mil Acryl-Haftkleber. Die Cellulosevlies-Schicht ist mit Nikotin imprägniert. Die der Celluloseschicht gegenüberiegende Seite wird dann mit einer 8,5 Mil Schicht eines vernetzten Acrylhautkontakthaftkleber beschichtet, der dann mit einer Trennschicht bedeckt wird. Die drei Pflaster wurden 16 Std. bei Raumtemperatur in 40 ml Methanol extrahiert und anschließend ½ Std. mit Ultraschall behandelt. Bei der Ultraschallbehandlung erzeugen die Ultraschallwellen in polaren Medien, wie Wasser oder Methanol, Hochenergie-Vibrationen, die eine rasche Auflösung und raschen Aufschluß untergetauchter Materialien bewirken.
Sowohl bei den Einzelscheiben- als auch bei den Doppelscheibenpflastern wurde mit Hochleistungsflüssigkeitschroma tographie (HPLC) ein Nikotingehalt von 18 mg/10 cm² Pflaster bestimmt. Mit dem gleichen Test wurde bestimmt, daß das NICOTINELL-TTS-20-Pflaster einen Nikotingehalt von 35 mg aufwies.
Die Nikotinabgabe der drei Pflaster wurde durch ein standardisiertes Testverfahren untersucht. Die drei Pflaster wurden jeweils derart mit einem doppelseitigen Klebeband an den Boden eines 250-ml-Bechers befestigt, daß die Hautkontakt-Seite des Pflaster nach oben wies. Jeder Becher wurde mit 100 ml Wasser bei Raumtemperatur beschickt, oben geschlossen, und die Zeit des Testbeginns wurde notiert. Nach 2 Std., 4 Std., 6 Std. und 24 Std. wurde das Wasser in den Bechern 2 Minuten gerührt, und eine 2-3 ml-Probe wurde von jedem Becher für die HPLC-Analyse entnommen. Die Nikotin- Konzentration des Wassers wurde dann mittels Eichstandards bestimmt, so daß Kinetiken der Medikamentenfreisetzung bereitgestellt wurden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I und in Fig. 13 aufgeführt. Die Ergebnisse zeigen, daß sowohl die Einzelscheibe 1 als auch die Doppelscheibe 2 das Nikotin transdermal mit der gleichen Geschwindigkeit abgeben, und mit einer etwas größeren Geschwindigkeit als die Kontrolle 3. TABELLE I
Die Nikotin-Diffusionskinetiken der drei Pflastertypen durch einen Hautersatz wurden ebenfalls mit dem Franz- Diffusionszell-Verfahren gemessen. Bei diesem Verfahren wurde ein Hautstück von Mensch oder Tier mit einem transdermalen Pflaster so beklebt, daß die Klebeseite des Pflaster in Kontakt mit der Haut war. Diese Pflaster/Haut-Laminierung wurde dann auf einer Franz-Diffusionszelle auf die untere, oder Auffang-Kammer der Zelle befestigt, die mit isotonischer Kochsalzlösung bei pH-Wert 7,4 gefüllt war. Diese Kochsalzlösung steht mit der Haut an der Oberseite der Kammer in Kontakt. Die Temperatur der isotonischen Lösung wurde durch einen thermoregulierten Wasserkreislauf durch einen die Auffang-Kammer umgebenden Mantel bei 37ºC gehalten. Die homogene Temperaturverteilung erfolgte durch einen kleinen Magnetrührer. Die Haut wurde somit unter annähernd Lebendbedingungen gehalten. Nach 2 Std., 4 Std., 6 Std. und 24 Std. wurden 1 bis 2 ml der Kochsalzlösung aus der Auffangkammer entnommen und über HPLC analysiert. Die Medikamentenkonzentration in der Kochsalzlösungsprobe wurde mittels Eichstandards berechnet, und somit wurde das Kinetikprofil der Medikamentendurchdringung durch die Haut erhalten.
Der in Beispiel 1 verwendete Hautersatz war Schweine- Xenograft (E-Z Derm, von Bioplasty, Inc., St. Paul, Minnesota). Die Ergebnisse sind in Tabelle I und in Fig. 14 dargestellt. Die Testergebnisse zeigen wiederum, daß sowohl die Einzelscheibe als auch die Doppelscheibe das Nikotin in nahezu der gleichen Geschwindigkeit 4 und bei einer etwas größeren Geschwindigkeit als die Kontrolle 5 transdermal abgeben.

BEISPIEL 2

Einzelscheibenpflaster mit geschwindigkeitsregulierenden Polymerschichten wurden wie in Fig. 2 hergestellt, indem die 10 cm² PEBAX-Scheiben von Beispiel 1 über einen 1,8 Mil Gelva 737 Acryl-Haftkleber an einen 1,5 Mil occlusiven SARAN/HYTREL-Film befestigt wurden. Die der PEBAX-Scheibe ge genüberliegende Seite wurde dann mit einer 1,8 Mil Gelva 737 Klebeschicht beschichtet, auf die eine 1,0 Mil geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht laminiert wurde. Dann wurde eine 1,8 Mil Gelva 737-Schicht auf die gegenüberliegende Seite der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht aufgebracht, wobei die Klebeschicht dann mit einer Trennschicht bedeckt wurde. Es wurden Pflaster mit drei verschiedenen geschwindigkeitsregulierenden Polymerschichten hergestellt: Hytrel 4056, Ethylenvinylacetat (EVA) und SURLYN 1702 Ionomerharz. Ein erstes Kontrollpflaster wurde ohne geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht hergestellt. Als zweite Kontrolle wurde ein NICOTINELL-TTS-20-Pflaster verwendet. Die fünf Pflaster wurden dann auf ihre Nikotinfreisetzungsgeschwindigkeiten mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Test untersucht, wobei jedes Pflaster mit doppelseitigem Klebeband am Boden eines 250-ml-Bechers geklebt war und die Hautkontaktseite des Pflasters nach oben wies. Der Test und die Ergebnisse sind in der Tabelle II und in Fig. 15 dargestellt. Die Fig. 15 zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit über die Zeit für Pflaster mit geschwindigkeitsregulierenden Polymerschichten aus SURLYN 1702 7, EVA 8 und HYTREL 4056 9, im Vergleich mit der NICOTINELL-TTS-20-Kontrolle 11.

TABELLE II

Art der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht Freisetzungsgeschwindigkeit mg/cm² nach 24 Std.
keine 1,53
1 Mil Hytrel 4056 0,87
1 Mil EVA 0,42
1 Mil SURLYN 1702 0,00
NICOTINELL-TTS 20 0,95
Die durchlässigste geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht war Hytrel 4056. Das Pflaster mit dieser geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht zeigte eine mit dem NICOTI NELL-TTS-20-Pflaster vergleichbare Freisetzungsgeschwindigkeit. Die Freisetzungsgeschwindigkeit für das Pflaster mit der Hytrel-4056-Schicht betrug bei 24 Std. 0,87 mg/cm², verglichen mit 0,95 mg/cm² für NICOTINELL-TTS 20. Diese Werte werden innerhalb des experimentellen Fehlers als gleich angesehen. EVA zeigte die langsamste Durchlässigkeit, wohingegen Surlyn sich als sehr gute Schranke für Nikotin erwies.
Zusammengefaßt zeigt dieses Beispiel, daß ein Einzelscheibenpflaster mit einer geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht aus 1,0 Mil Hytrel 4056 das Nikotin praktisch mit der gleichen Geschwindigkeit freisetzt wie NICOTINELL-TTS-20.

BEISPIEL 3

Einzelscheibenpflaster, die verschiedene Hautkontakt- Haftkleber enthielten, wurden wie in Fig. 1 hergestellt, indem die 10 cm² PEBAX-Scheibe von Beispiel 1 auf eine 1,5 Mil 10 cm² occlusive SARAN/HYTREL-Filmscheibe mit einer 1,8 Mil Gelva 737-Schicht befestigt wurde. Die gegenüberliegende Seite der PEBAX-Scheibe wurde dann mit einer 1,8 Mil Hautkontakt-Haftklebeschicht beschichtet und mit einer Trennschicht bedeckt. Die Pflaster wurden mit drei verschiedenen Hautkontakt-Haftklebern hergestellt: Gelva 737, Durotak 36-6172 (National Starch and Chemical, Bridgewater, New Jersey) und Morstik 118 (Morton International, Chicago, Illinois). Die Pflaster wurden dann auf ihre Nikotinfreisetzungsgeschwindigkeit durch den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Test untersucht, wobei jedes Pflaster mit einem doppelseitigen Klebeband am Boden eines 250-ml-Bechers befestigt wurde und mit der Hautkontaktseite nach oben wies. Die Ergebnisse der Freisetzungskirietiken sind in der Tabelle III gezeigt.

TABELLE III

Hautkontakt-Haftkleber Freisetzungsgeschwindigkeit nach 24 Std. mg/cm²
NICOTINELL-TTS 20 0,95
Gelva 737 1,53
Durotak 36-6172 1,40
Morstik-118 1,13
Die Ergebnisse in Tabelle III zeigen, daß die Nikotinfreisetzungsgeschwindigkeit durch die Auswahl des Klebstoffes eingestellt werden kann. Die Freisetzungsgeschwindigkeit mit Morstik-118 ist fast genauso wie mit NICOTINELL-TTS 20. Es ist somit erwiesen, daß der Hautkontakt-Haftkleber die Freisetzungsgeschwindigkeit des Nikotins aus der Trägerpolymermatrix reguliert.

BEISPIEL 4

PEBAX-Nikotinpellets wurden wie in Beispiel 1 hergestellt und dann in einen 8,0 Mil Film auf einem Trägergewebe gußextrudiert. Ein 1,0 Mil HYTREL 4033-Film wurde gußextrudiert und an den PEBAX-Film hitzelaminiert. Eine 1,0 Mil occlusive MYLAR-Polyesterschicht wurde an die gegenüberliegende Fläche des PEBAX-Films mit 1,0 Mil GELVA 737 Bindemittel klebemittellaminiert. Ein 1,8 Mil Film aus GELVA 737-Hautkontakt-Kleber wurde dann auf die Unterseite der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht transferbeschichtet. Das Film-Laminat wurde dann in 20 cm² Einzelscheiben gestanzt. Mit diesen Scheiben und Bezugspflastern zweier verschiedener Hersteller wurde dann eine vergleichende Analyseuntersuchung durchgeführt. Die Bezugspflaster waren 10 cm² und 15 cm² NI- CODERMTM Nikotinpflaster (Marion Merrell Dow) und 10 cm² und 30 cm² HABITROLTM Nikotinpflaster (Basel Pharmaceuticals Division of Ciba-Geigy).
Der Nikotingehalt der Pflaster wurde durch Extraktion der Pflaster in Methanol von HPLC-Qualität bestimmt. Der Ni kotingehalt wurde dann durch Analysieren der Extrakte mittels quantitativer HPLC bestimmt. Die Analyse der Auflösungskinetiken erfolgte gemäß der Pharmakopoiea der Vereinigten Staaten, Verfahren USP XXII (724) Nr. 3, Rührarm über Scheibe. Das Nikotin wurde über HPLC quantifiziert. Es erfolgten Franz-Diffusionszell-Tests bei 37ºC mit Hautstücken von einem Nackt-Meerschweinchen. Die Proben wurden nach 24 Std. entnommen und über HPLC quantifiziert. Die Reinheit des in dem extrudierten PEBAX-Film enthaltenen Nikotins wurde durch Extraktion in Methanol von HPLC-Qualität und Acetonitril bestimmt. Drei verschiedene Analyseverfahren wurden verwendet, um zu bestimmen, ob irgendwelche Verunreinigungen oder Abbauprodukte in dem PEBAX-Film zugegen waren, Gaschromatographie, HPLC und UV-VIS-Spektralphotometrie. Die GC- und HPLC- Chromatogramme wurden mit GC- und HPLC-Chromatogrammen von 99%ig reinem freiem basischem Nikotin verglichen und auf zusätzliche Peaks untersucht. Die Absorptionsbanden der UV-VIS- Spektren wurden ebenfalls zwischen dem Extrakt und 99%ig reinem, freiem basischem Nikotin verglichen.
Die PEBAX-Nikotinpflaster wurden in Tüten verpackt, klassifiziert als Kategorie A gemäß USP-Standards, USP XXII (671). Es wurden zwei Lagerbedingungen gewählt, Raumtemperatur und relative Feuchtigkeit, und 40ºC und relative Umgebungsfeuchtigkeit. Das Stabilitätsprogramm wurde für 26 Wochen mit Zwischenuntersuchungen in Intervallen von 4, 8, 13 und 26 Wochen etabliert. Bei jedem Zeitintervall erfolgen die Auflösungskinetiken und die Nikotingehaltverfahren.
Die Ergebnisse des Nikotingehaltes, der Auflösungsuntersuchung, und der Franz-Diffusionszell-Untersuchung sind in Tabelle IV dargestellt. Die PEBAX-Reinheitsergebnisse sind in Tabelle V gezeigt. Hinsichtlich der Stabilitätsuntersuchung des PEBAX-Nikotinpflasters vom 20. Januar 1992, erfolgten 4- und 8-Wochen-Intervall-Untersuchungen, und die Ergebnisse sind in Tabelle VI gezeigt. TABELLE IV

TABELLE V

Reinheit des Nikotin-extrudierten Films

Analyseverfahren ermittelte Peaks durch Verunreinigung/Zersetzung
Gaschromatographie keiner
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie keiner
UV-VIS-Spektralphotometrie keiner TABELLE VI
Das 15 cm² NICODERMTM-Pflaster und das 20 cm² HABITROLTM- Pflaster besitzen die gleiche veröffentlichte in-vivo- Nikotinabgabegeschwindigkeit, 14 mg/Tag, doch ist der Nikotingehalt sehr unterschiedlich. Die Abgabegeschwindigkeit hängt daher nicht direkt vom Nikotingehalt ab. Die in-vivo- Abgabegeschwindigkeit des PEBAX-Pflasters kann nicht allein aus seinem Nikotingehalt bestimmt werden.
Die ausgesetzte Fläche eines Pflasters wurde sowohl für den Auflösungstest als auch den Franz-Diffusionszell-Test aus der Mitte von NICODERMTM- und HABITROLTM-Pflastern gestanzt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit in Wasser zeigt erhebliche Unterschiede zwischen den drei Pflastern. Die in-vivo-Abgabegeschwindigkeit beträgt bekanntlich sowohl für das NICODERMTM- als auch das HABITROLTM-Pflaster 14 mg/Tag. Dies zeigt somit, daß kein Zusammenhang zwischen der Wasser-Freisetzungsgeschwindigkeit und der in-vivo-Abgabegeschwindigkeit für das PEBAX-Nikotinpflaster geschlossen werden kann.
Bei den Franz-Diffusionszell-Ergebnissen zeigt das PEBAX- Nikotinpflaster identische perkutane Absorption durch Nackt- Meerschweinchenhaut wie das NICODERMTM- und das HABITROLTM- Pflaster. Da NICODERMTM- und HABITROLTM-Pflaster identische in- vivo-Abgabegeschwindigkeiten aufweisen, kann man sicher die in- vivo-Abgabegeschwindigkeit des PEBAX-Pflasters übertragen. Berechnete Abgabegeschwindigkeiten für die drei üblichen Standardgrößen von Nikotinpflastern sind in Tabelle VII gezeigt. TABELLE VII Berechnete in-vitro-Diffusionsgeschwindigkeiten von Nikotin für verschiedene Pflastergrößen.
Die Reinheitsergebnisse in Tabelle 5 zeigen, daß das Extrusionsverfahren keineswegs dass Nikotin zersetzt oder Verunreinigungen in den extrudierten PEBAX-Nikotin-Matrixfilm einbringt. Die Ergebnisse der Stabilitätsstudie in Tabelle VI beweisen, daß das transdermale PEBAX-Nikotinsystem unter verschiedenen Lagerungsbedingungen über die Zeit stabil ist.
Das erfindungsgemäße transdermale PEBAX-Nikotinsystem zeigt sehr ähnliche Freisetzungseigenschaften mit anderen transdermalen Bezugs-Nikotinsystemen. Insbesondere stimmt die in-vitro-Freisetzungseigenschaft des PEBAX-Nikotinpflasters durch Meerschweinchenhaut sehr gut mit denen der Bezugspflaster überein. Die innovative physikalische Struktur und der vereinfachte Aufbau des transdermalen PEBAX-Nikotinsystems bewirken, daß dieses System andere kommerzielle Nikotinpflaster übertrifft, indem erhebliche Einsparungen bei den Herstellungskosten erzielt werden.
Es ist leicht ersichtlich, daß zahlreiche Modifikationen und Kombinationen der vorstehend erwähnten Eigenschaften im Rahmen der nachstehenden Patentansprüche möglich sind.

Claims

1. Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs in die Haut oder Schleimhaut eines Wirts, wobei die Vorrichtung umfaßt ein Laminat aus einer Trägerschicht mit einem Wirkstoff (aktiven Inhaltsstoff), einer rückseitigen Schicht (16, 116, 216, 316) mit einer Innenfläche und einer Außenfläche, wobei die Innenfläche an das Laminat derart befestigt ist, daß der Wirkstoff aus der Trägerschicht durch die Außenfläche der rückseitigen Schicht nicht hindurchtreten kann, und eine Einrichtung (14, 114, 214, 314), um das Laminat an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes zu befestigen, sodaß der Wirkstoff kontinuierlich aus der Vorrichtung freigesetzt werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerschicht eine monolithische Trägerschicht (12, 112, 212, 312) mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche aufweist, wobei die monolithische Trägerschicht einen Wirkstoff aufweist, der mit einem Matrix-Thermoplastpolymer, das zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs befähigt ist, schmelzvermischt ist, wobei das Polymer eine Schmelztemperatur von etwa 170ºC bis etwa 200ºC aufweist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyetherblockamiden, Ethylenmethacrylsäurecopolymeren, Ethylenacrylsäurecopolymer, Copolymeren aus Polyetherprepolymeren mit Polybutylenterephthalat, Copolymeren aus Polyetherprepolymeren mit Polyisobutylenterephthalat und Polyetherpolyurethanen, und wobei der Wirkstoff bei der Schmelztemperatur des Matrixpolymers hitzestabil ist und er ausge wählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wirkstoffen, Verstärkern von Wirkstoffen und deren Mischungen.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenfläche der rückseitigen Schicht an die zweite Fläche der Trägerschicht durch eine Klebeschicht (18, 118, 218, 318), die für einen Wirkstoff undurchlässig ist, befestigt ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, weiterhin gekennzeichnet durch eine Einrichtung (122, 222, 224, 322, 324) zur Regulation der Geschwindigkeit, bei der der Wirkstoff aus der ersten Fläche der Trägerschicht in die Haut oder Schleimhaut des Wirtes freigesetzt wird.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die geschwindigkeitsregulierende Einrichtung eine Klebeschicht (122, 222, 322), die für den Wirkstoff durchlässig ist, und die an die erste Fläche der Trägerschicht angebracht ist und so ausgelegt ist, daß die erste Fläche der Trägerschicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes anhaftet, umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Klebeschicht die Geschwindigkeit regulieren kann, mit der der Wirkstoff aus der ersten Oberfläche der Trägerschicht in die Haut oder Schleimhaut freigesetzt wird.

5. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die geschwindigkeitsregulierende Einrichtung eine geschindigkeitsregulierende Polymerschicht (224, 324) umfaßt, die an die erste Fläche der Trägerschicht angebracht ist und die an der Haut oder der Schleimhaut des Wirtes durch eine Klebeschicht (222, 322), die für einen Wirkstoff durchlässig ist, die an die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht auf der der Trägerschicht gegenüberliegenden Fläche befestigt ist, anhaftet.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die rückseitige Schicht in die Umgebung über die Trägerschicht hinaus über ihre gesamte Umgebung reicht, wodurch eine vergrößerte Umgebungsfläche (116) der rückseitigen Schicht festgelegt wird und die Einrichtung zur Befestigung des Laminats an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes eine Klebeschicht (118) umfaßt, die so ausgelegt ist, daß sie die vergrößerte Umgebungsfläche der rückseitigen Schicht an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes anhaftet.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zur Befestigung des Laminats an die Haut oder Schleimhaut des Wirts weiterhin eine Klebeschicht (122, 222, 322), die für einen Wirkstoff durchlässig ist, umfaßt, wobei die Klebeschicht an die erste Fläche der Trägerschicht angebracht ist.

8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin gekennzeichnet durch eine entfernbare Deckschicht (20, 120, 220, 320) mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche, wobei die erste Fläche der Deckschicht eine entfernbare Fläche, eine Bodenschicht (226, 326) mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche, und eine Vielzahl der genannten Laminate, die zwischen der ersten Fläche der Bodenschicht und der ersten Fläche der Deckschicht angeordnet sind, aufweist, wobei die rückseitige Schicht (216, 316) eines jeden der Laminate an die erste Fläche der Bodenschicht befestigt ist, wobei die Einrichtung zur Befestigung eines jeden der Laminate an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes an die Deckschicht angebracht ist, und die erste Fläche der Deckschicht lösbar an die erste Fläche der Bodenschicht an wenigstens einer Stelle zwischen zwei Laminanten hitzeversiegelt ist, um wenigstens zwei Laminate vor Entfernung der entfernbaren Deck schicht von der Bodenschicht physikalisch abzutrennen, wodurch bei Entfernung der entfernbaren Deckschicht die Hitzeversiegelung beseitigt wird.

9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil einen Wirkstoff umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus psychoaktiven Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nikotin, Kaffein, Mesocarb, Mefexamid und Cannabinolen; Sedativa, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diazepam, Mepiridin, Uldazepam, Tybamat, Metaclazepam und Tetrabarbitol; Antidepressiva, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amitryptylin, Imipramin, Desipramin, Nialamid, Melitracen und Isocarboxazid; Antikonvulsiva, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenobarbitol, Carbamazepin, Methsuximid, 2-Ethyl-2-phenylmalonamid und Phenytoin; Steroide, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Progesteron, Testosteron, Pregnandiol, Progestin und Östradiol; narkotische Analgetika, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Codein, Morphin, Analorphin und Demeral; Analgetika, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetaminophen, Aspirin und Alprazolam; antimikrobielle Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sulconazol, Siccamin, Silbersulfadiazen und Bentiacid; Beruhigungsmittel.; antineoplastische Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sulfosfamid und Rufocromomycin; und Antibiotika, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tetracyclin, Penicillin und Streptozocin.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Inhaltsstoff Nikotin umfaßt.

11. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der geschwindigkeitsregulierenden Poly merschichten (224, 324) und beide Klebschichten (222, 322), die für den Wirkstoff durchlässig sind, weiterhin einen Verstärker für den Wirkstoff aufweisen.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Verstärker für den aktiven Bestandteil mit einer oder mehreren der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschichten (224, 324) und beiden Klebschichten (222, 322), die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässig sind, schmelzvermischt wird und er bei einer Schmelztemperatur von etwa 170ºC bis etwa 200ºC hitzestabil ist.

13. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Inhaltsstoff weiterhin einen hitzebeständigen flüssigen Träger aufweist, der mit dem Matrix-Thermoplastenpolymer kompatibel ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Inhaltsstoff der monolithischen Trägerschicht (12, 112, 212, 312) den Verstärker des Wirkstoffs umfaßt, und das Laminat weiterhin eine die Geschwindigkeit regulierende Polymerschicht (224, 324) mit einer Innenfläche und einer Außenfläche umfaßt, wobei die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht einen Wirkstoff umfaßt, der mit einem die Geschwindigkeit regulierenden Thermoplastpolymer, das zur kontrollierbaren Freisetzung des Wirkstoffs befähigt ist, schmelzvermischt ist, wobei der Wirkstoff bei der Schmelztemperatur des geschwindigkeitskontrollierenden Polymers hitzestabil ist, wobei die Innenfläche der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht an die erste Fläche der Trägerschicht befestigt ist; und die Einrichtung zur Befestigung des Laminats an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes eine Klebeschicht (14, 114, 214, 314) umfaßt, die an die Außenfläche der die Geschwindigkeit regulierenden Poly merschicht befestigt ist und für den aktiven Inhaltsstoff und den Verstärker des aktiven Inhaltsstoffs durchlässig ist, sodaß der Verstärker des aktiven Inhaltsstoffs kontinuierlich aus der ersten Fläche der Trägerschicht durch die die Geschwindigkeit regulierende Polymerschicht freigesetzt wird und dann mit dem aktiven Inhaltsstoff von der Außenfläche der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht durch die Klebeschicht, die für den aktiven Inhaltsstoff permeabel ist, zur Haut oder Schleimhaut des Wirtes freigesetzt wird.

15. Verfahren zum Zusammenbau einer Vorrichtung zur regulierten Freisetzung eines Wirkstoffs in die Haut oder Schleimhaut eines Wirts, wobei das Verfahren durch die nachfolgenden Schritte gekennzeichnet ist: Schmelzvermischen eines Matrix-Thermoplastpolymers, das zur regulierbaren Freisetzung eines aktiven Inhaltsstoffs befähigt ist, mit einem aktiven Inhaltsstoff, der bei der Schmelztemperatur des Matrixpolymers hitzestabil ist, sodaß eine Schmelzmischung des aktiven Inhaltsstoffs und des Matrix- Thermoplastpolymers ausgebildet wird, wobei das Polymer eine Schmelztemperatur von etwa 170ºC bis etwa 200ºC aufweist und ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Polyetherblockamiden, Ethylenmethacrylsäurecopolymeren, Ethylenacrylsäurecopolymeren, Copolymeren aus Polyetherprepolymeren mit Polybutylenterephtalat, Copolymeren aus Polyetherprepolymeren mit Polyisobutylenterephthalat und Polyetherpolyurethanen, und wobei der aktive Inhaltsstoff bei der Schmelztemperatur des Matrixpolymers hitzestabil ist und er ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wirkstoffen, Verstärkern von Wirkstoffen und deren Mischungen; Formen der Schmelzmischung zu einer monolithischen Trägerschicht (12, 112, 212, 312) mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche; Bereitstellen einer rückseitigen Schicht (16, 116, 216, 316) mit einer Innen fläche und einer Außenfläche und laminieren der zweiten Fläche der Trägerschicht an die Innenfläche der rückseitigen Schicht, sodaß ein Laminat aus der Trägerschicht und der rückseitigen Schicht ausgebildet wird, wobei der aktive Inhaltsstoff von der zweiten Fläche der Trägerschicht nicht zur Außenfläche der rückseitigen Schicht durchdringen kann; und Bereitstellen des Laminats mit einer Einrichtung (14, 114, 214, 314), um das Laminat an die Haut oder Schleimhaut des Wirts zu befestigen, sodaß der aktive Inhaltsstoff von der ersten Fläche der Trägerschicht in die Haut oder Schleimhaut in regulierter Weise freigesetzt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Matrix-Thermoplastenpolymer und der aktive Inhaltsstoff bei einer Temperatur von etwa 170ºC bis etwa 200ºC schmelzvermischt werden.

17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Formungsschritt die Formung der Schmelzmischung zu einem Film und das Formen der Trägerschicht (12, 112, 212, 312) aus dem Film umfaßt.

18. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Formungsschritt das Extrudieren der Schmelzmischung zu einer monolithischen Trägerschicht (12, 112, 212, 312) umfaßt.

19. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Formungsschritt das Kalandrieren der Schmelzmischung zu einer monolithischen Trägerschicht (12, 112, 212, 312) umfaßt.

20. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Formungsschritt die Kompressionsformung der Schmelzmischung zu einer monolithischen Trägerschicht (12, 112, 212, 312) umfaßt.

21. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Formungsschritt das Spritzgießen der Schmelzmischung zu einer monolithischen Trägerschicht (12, 112, 212, 312) umfaßt.

22. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Formungsschritt die Thermoformung der Schmelzmischung zu einer monolithischen Trägerschicht (12, 112, 212, 312) umfaßt.

23. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Laminierungsschritt das Beschichten der Innenfläche der rückseitigen Schicht (16, 116, 216, 316) mit einer Klebeschicht (18, 118, 218, 318) und das Befestigen der zweiten Fläche der Trägerschicht an die Klebeschicht umfaßt.

24. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, weiterhin gekennzeichnet durch das Befestigen einer Einrichtung (122, 124, 222, 224, 322, 324) zur Regulation der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus der ersten Fläche der Trägerschicht in die Haut oder Schleimhaut des Wirts freigesetzt wird, an die erste Fläche der Trägerschicht.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Befestigungsschritt das Beschichten der ersten Fläche der Trägerschicht mit einer Klebeschicht (14, 114), die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässig ist, und zur Regulation der Geschwindigkeit, mit der der aktive Inhaltsstoff aus der ersten Fläche der Trägerschicht in die Haut oder Schleimhaut des Wirts freigesetzt wird, befähigt ist.

26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Befestigungsschritt das Laminieren der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (22, 122, 222, 322) an die erste Fläche der Trägerschicht umfaßt.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Bereitstellen des Laminat s mit einer Einrichtung zum Halten des Laminats an der Haut oder Schleimhaut des Wirts das Beschichten der geschwindigkeitsregulierenden Polymerschicht (224, 324) an die der Trägerschicht gegenüberliegenden Fläche mit einer Klebeschicht (14, 114), die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässig ist, umfaßt.

28. Verfahren nach Anspruch 15, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß eine entfernbare Deckschicht (220, 320) mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche bereit gestellt wird, wobei die erste Fläche der Deckschicht eine entfernbare Fläche ist; Bereitstellen einer Bodenschicht (226, 326) mit einer ersten Fläche und einer zweiten Fläche; Anordnen einer Vielzahl der genannten Laminate zwischen der ersten Fläche der Bodenfläche und der ersten Fläche der Deckschicht, wobei die rückseitige Schicht (216, 316) eines jeden der Laminate an die erste Fläche der Bodenschicht befestigt wird und die Einrichtung zum Befestigen eines jeden der Laminate an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes an die Deckschicht befestigt wird; und Hitzeversiegeln der ersten Fläche und der Deckschicht in lösbarer Weise an die erste Fläche der Bodenschicht zumindest an einer Stelle zwischen zumindest zwei Laminaten, um die Laminate vor dem Entfernen der entfernbaren Deckschicht von der Bodenschicht physikalisch zu trennen, wobei eine Abtrennung der Deckschicht die Hitzeversiegelung beseitigt.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die rückseitige Schicht eines jeden der Laminate an die erste Fläche der rückseitigen Schicht durch eine Klebeschicht (232, 332) mit einem Klebekoeffizienten befestigt ist, der geringer ist als der Klebekoeffizient der Einrichtung zum Befestigen des Laminats an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes eines jeden der Laminate.

30. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Inhaltsstoff einen Wirkstoff umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nikotin, Kaffein, Mesocarb, Mefexamid und Cannabinolen; Sedativa, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diazepam, Mepiridin, Uldazepam, Tybamat, Metaclazepam und Tetrabarbitol; Antidepressiva, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amitryptylin, Imipramin, Desipramin, Nialamid, Melitracen und Isocarboxazid; Antikonvulsiva, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenobarbitol, Carbamazepin, Methsuximid, 2-Ethyl-2-phenylmalonamid und Phenytoin; Steroide, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Progesteron, Testosteron, Pregnandiol, Progestin und Östradiol; narkotische Analgetika, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Codein, Morphin, Analorphin und Demeral; Analgetika, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetaminophen, Aspirin und Alprazolam; antimikrobielle Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sulconazol, Siccamin, Silbersulfadiazen und Bentiacid; Beruhigungsmittel; antineoplastische Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sulfosfamid und Rufocromomycin; und Antibiotika, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tetracyclin, Penicillin und Streptozocin.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Inhaltsstoff Nikotin umfaßt.

32. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekenn zeichnet, daß die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht (224, 324) ein Material umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polypropylen, Polyethylen, Ethylenvinylacetat, Polyetherurethanen, Ethylenmethacrylsäurecopolymeren, Ehtylenacrylsäurecopolymeren, Polyetherblockamiden und Copolymeren aus Polyetherprepolymeren und Polybutylenterephthalat und Polyisobutylenterephthalat.

33. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Verstärker des aktiven Wirkstoffs ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus einwertigen, gesättigten und ungesättigten aliphatischen und zykloaliphatischen Alkoholen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, aliphatischen und zykloaliphatischen Kohlenwasserstoffen, zykloaliphatischen und aromatischen Aldehyden und Ketonen, N,N-Di(niederalkyl)acetamiden, aliphatischen und zykloaliphatischen Estern, N,N-Di(niederalkyl)sulfoxiden, essentiellen Ölen, aliphatischen und zykloaliphatischen nitrierten Kohlenwasserstoffen, Salicylaten, Polyalkylenglycolsilkaten, Fettsäuren, Terpenen, Tensiden und Siloxane."

34. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, weiterhin gekennzeichnet durch das Schmelzvermischen der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (224, 324) mit einem Verstärker des aktiven Inhaltsstoffs um die Penetration des aktiven Inhaltsstoffs durch die Haut oder Schleimhaut des Wirts zu erhöhen, bevor die die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht an die erste Fläche der Trägerschicht laminiert wird, wobei der Verstärker des Wirkstoffs bei einer Schmelztemperatur von etwa 170ºC bis etwa 200ºC hitzestabil ist, sodaß eine Schmelzmischung des Verstärkers des aktiven Inhaltsstoffs und des Matrix- Thermoplastenpolmers ausgebildet wird.

35. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Inhaltsstoff weiterhin einen hitzebeständigen flüssigen Träger umfaßt, der mit dem Matrix-Thermoplastenpolymer kompatibel ist.

36. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, wobei der mit dem Matrix-Thermoplastenpolymer schmelzvermischte aktive Inhaltsstoff einen Verstärker des Wirkstoffs umfaßt, wobei das Verfahren weiterhin gekennzeichnet ist durch das Schmelzvermischen eines die Geschwindigkeit regulierenden Thermoplastenpolymers (224, 324), das zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs befähigt ist, mit einem Wirkstoff, der bei der Schmelztemperatur des die Geschwindigkeit regulierenden Polymers hitzestabil ist, sodaß eine Schmelzmischung des Wirkstoffs und des die Geschwindigkeit kontrollierenden Thermoplastenpolymers ausgebildet wird; Ausbilden der Schmelzmischung des Wirkstoffs und des die Geschwindigkeit regulierenden Thermoplastenpolymers zu einer die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (224, 324) mit einer Innenfläche und einer Außenfläche; und Laminieren der Innenfläche der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht an die erste Fläche der Trägerschicht; wobei das Bereitstellen des Laminats mit einer Einrichtung, um das Laminat an die Haut oder Schleimhaut des Wirtes zu befestigen, das Beschichten der Außenfläche der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht mit einer Klebeschicht (114, 214, 314), die für den aktiven Bestandteil durchlässig ist, umfaßt, sodaß der Verstärker des Wirkstoffs in der Lage ist, kontinuierlich aus der ersten Fläche der Trägerschicht durch die die Geschwindigkeit regulierende Polymerschicht freigesetzt zu werden und er dann mit dem Wirkstoff aus der Außenfläche der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht durch die Klebeschicht in die Haut oder Schleimhaut des Wirtes freigesetzt wird.

37. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Laminierungsschritt das Befestigen der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (224, 324) an die erste Fläche der Trägerschicht mit einer Klebeschicht (114, 214, 314), die für den aktiven Inhaltsstoff durchlässig ist, umfaßt.

38. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Laminierungsschritt das Zusammen-Extrudieren der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (224, 324) und der Trägerschicht umfaßt.

39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrudierschritt die Coextrusion der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (224, 324) und der Trägerschicht umfaßt.

40. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Laminieren der Innenfläche der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (224, 324) an die erste Fläche der Trägerschicht das Befestigen der Innenfläche der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht an die erste Fläche der Trägerschicht mit einer Klebeschicht (114, 214, 314), die für den Verstärker des Wirkstoffs durchlässig ist, umfaßt.

41. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Laminieren der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (224, 324) an die Trägerschicht das Zusammen-Extrudieren der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht und der Trägerschicht umfaßt.

42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das Extrudieren die Coextrusion der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (224, 324) und der Träger schicht umfaßt.

43. Verfahren nach Anspruch 36, weiter gekennzeichnet durch das Schmelzvermischen der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (224, 324) mit dem Verstärker des Wirkstoffs, um die Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder Schleimhaut des Wirts zu beschleunigen, bevor die geschwindigkeitsregulierende Polymerschicht an die erste Fläche der Trägerschicht laminiert wird, sodaß eine Schmelzmischung des Verstärkers des Wirkstoffs und des Matrix-Thermoplastenpolymers ausgebildet wird.

44. Verfahren nach Anspruch 36, weiterhin umfassend eine Schmelzvermischung des für den Wirkstoff durchlässigen Klebstoffs mit dem Verstärker des Wirkstoffs, um die Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder Schleimhaut des Wirts zu fördern, bevor das Beschichten der die Geschwindigkeit regulierenden Polymerschicht (224, 324) auf der der Trägerschicht gegenüberliegenden Fläche stattfindet, sodaß eine Schmelzmischung des Verstärkers des Wirkstoffs und des Klebstoffs ausgebildet wird.